專利名稱：可用于治療和預防糖尿病、血脂異常和動脈粥樣硬化的新的取代的芳基己二烯酸及其酯 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及可用于治療血脂異常、動脈粥樣硬化和糖尿病的芳基己二烯酸衍生物、包含它們的藥物組合物和制備這些化合物的方法。
本發(fā)明還涉及這些化合物在制備用于治療血脂異常、動脈粥樣硬化和糖尿病的藥物中的用途。
在大多數(shù)國家，心血管疾病仍然是主要的疾病之一并是主要的死亡原因。約三分之一的男性在60歲前患重要的心血管疾病，而女性顯示具有較低的患病風險(比例1∶10)。隨著年齡增長(65歲后，女性對心血管疾病的易感性與男性等同)，該疾病的比例更為增加。血管疾病如冠心病、中風、再狹窄和外周血管疾病仍然是全世界范圍內(nèi)死亡和殘疾的主要原因。
然而，飲食和生活方式可加速心血管疾病的發(fā)生，導致血脂異常的遺傳性傾向是心血管事件和死亡的主要因素。
動脈粥樣硬化的發(fā)生似乎主要與血脂異常相關聯(lián)，血脂異常意即血漿中脂蛋白水平異常。該功能障礙在冠心病、糖尿病和肥胖癥中特別明顯。
用于解釋動脈粥樣硬化發(fā)生的原理主要集中于膽固醇代謝和甘油三酯代謝。
但是，由于Randle等人(Lancet，1963，785-789)的研究，一種新的原理已經(jīng)提出，即葡萄糖-脂肪酸循環(huán)或Randle循環(huán)，該原理描述了就甘油三酯和膽固醇而言的脂質(zhì)代謝和葡萄糖氧化之間的平衡的調(diào)節(jié)。根據(jù)該原理，本發(fā)明人已經(jīng)開發(fā)了一種新的方案，其目的在于發(fā)現(xiàn)同時作用于脂質(zhì)代謝和葡萄糖代謝的新的化合物。
貝特類藥物是熟知的治療藥，其作用機理是通過“過氧化物酶體增殖子活化受體”。這些受體是肝臟中脂質(zhì)代謝的主要調(diào)節(jié)劑(PPARα同工型)。
近10年來，噻唑烷二酮類藥物已經(jīng)被述為人和動物的強降血糖藥。已報道，噻唑烷二酮類藥物是PPARs的另一種同工型PPARγ的強選擇性激活劑(Lehmann等人，J.Biol.Chem.，1995，270，12953-12956)。
本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一類新的化合物，其為PPARα和PPARγ同工型的強激活劑。由于具有該活性，這些化合物具有顯著的降血脂和降血糖作用。
更具體而言，本發(fā)明涉及式(I)化合物及其可藥用鹽 其中R1代表任選取代的飽和脂族烴基基團；任選取代的飽和和/或芳族碳環(huán)基團；任選取代的飽和和/或芳族雜環(huán)基團；R2代表任選鹵代的飽和脂族烴基基團；任選取代的飽和和/或芳族碳環(huán)基團；被任選取代的芳族碳環(huán)基團取代的飽和脂族烴基基團；或被飽和和/或芳族雜環(huán)基團取代的飽和脂族烴基基團；基團R3彼此獨立地代表任選被鹵代和/或任選被一個或多個O或S原子間隔的飽和脂族烴基基團；鹵素原子；硝基；氰基；任選被一個或多個基團G°取代的(C6-C10)芳氧基；任選被一個或多個基團G°取代的(C6-C10)芳硫基；(C1-C10)烷基磺?；?；其中芳基任選被一個或多個基團G°取代的(C6-C10)芳基磺?；?；包含一個或多個選自O、N和S的雜原子且任選被一個或多個基團G°取代的5-至7-元雜芳基；(C6-C10)芳氧基羰基；(C6-C10)-芳基羰基氨基；(C1-C10)烷氧基羰基；(C1-C10)烷基羰基氨基；二-(C1-C10)烷基氨基；其中芳基任選被一個或多個基團G°取代的(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基；任選被一個或多個基團G°取代的(C6-C10)芳基；(C1-C10)烷基羰基；或其中環(huán)烷基任選被一個或多個基團G°取代的(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C10)烷基；G°選自鹵素；任選鹵代的烷氧基或任選鹵代的烷基；
R代表氫原子；飽和脂族烴基基團；任選被一個或兩個飽和脂族烴基基團取代的氨基；或任選取代的芳族碳環(huán)基團；Z代表O；CHR4，其中R4具有以上對于R給出的任何含義；i代表整數(shù)0、1、2、3或4。
根據(jù)本發(fā)明，術語“鹵素原子”意指氯原子、溴原子、氟原子或碘原子。
術語“脂族烴基基團”意指具有直鏈或支鏈、優(yōu)選含有1至14個碳原子、優(yōu)選1至10個且仍然更優(yōu)選1至6個碳原子、例如1至4個碳原子的烴基基團。
飽和烴基脂族基團的實例為烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、己基、異己基、新己基、1-甲基戊基、3-甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1-甲基-1-乙基-丙基、庚基、1-甲基己基、1-丙基丁基、4，4-二甲基戊基、辛基、1-甲基庚基、2-甲基己基、5，5-二甲基己基、壬基、癸基、1-甲基壬基、3，7-二甲基辛基和7，7-二甲基辛基。
鹵代飽和烴基脂族基團的實例為鹵代烷基，如CF3、-CF2-CF3、-CCl3或-CCl2-CCl3型的全鹵代烷基。
在本發(fā)明的上下文中，表述“飽和和/或芳族環(huán)狀(碳環(huán)或雜環(huán))基團”意指同一基團可包含飽和部分和/或芳族部分。
碳環(huán)和雜環(huán)基團包括單環(huán)和多環(huán)基團，這些基團優(yōu)選表示單-、雙-或三環(huán)基團。對于多環(huán)基團而言，應該理解這些基團由成對稠合的單環(huán)組成(例如單邊稠合或架環(huán)稠合)，即含有至少兩個共用碳原子。每個單環(huán)優(yōu)選為3-至8-元且更優(yōu)選為5-至7-元。
雜環(huán)基團包含通常選自O、N和S的雜原子，包含S和N時任選呈氧化形式。
構成雜環(huán)的每個單環(huán)優(yōu)選包含1至4個雜原子且更優(yōu)選1至3個雜原子。
芳族單環(huán)雜環(huán)基團的實例有5-至7-元單環(huán)雜芳基，如吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、噻唑、異噁唑、異噻唑、呋咱、噠嗪、吡嗪、噻嗪、噁唑、吡唑、噁二唑、三唑和噻二唑。
不飽和單環(huán)雜環(huán)基團的實例有以上所提及芳族單環(huán)雜環(huán)的不飽和衍生物。
飽和5-至7-元單環(huán)雜環(huán)的實例特別是四氫呋喃、二氧戊環(huán)、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、二噁烷、嗎啉、二噻烷、硫代嗎啉、哌嗪、三噻烷、氧雜環(huán)庚三烯和氮雜。
其中每個單環(huán)是5-至7-元的芳族雙環(huán)雜環(huán)基團的實例有中氮茚、吲哚、異吲哚、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并呋咱、苯并硫代呋咱、嘌呤、喹啉、異喹啉、噌啉、2，3-二氮雜萘、喹唑啉、喹喔啉、萘啶、吡唑并三嗪(如吡唑并-1，3，4-三嗪)、吡唑并嘧啶和蝶啶。
這些基團的飽和衍生物為飽和雙環(huán)雜環(huán)基團的實例。
芳族三環(huán)雜環(huán)基團的實例為那些由5-至7元單環(huán)組成的芳族三環(huán)雜環(huán)基團，如吖啶或咔唑。這些基團的飽和衍生物是飽和三環(huán)雜環(huán)基團的實例。
芳族碳環(huán)基團優(yōu)選為(C8-C18)芳族碳環(huán)基團。
在這些基團中，可特別提及苯基、萘基、蒽基和菲基。
可提及的被任選取代的芳族基團取代的飽和脂族烴基基團的實例為任選取代的芐基。
飽和碳環(huán)基團特別是環(huán)烷基、優(yōu)選(C3-C18)環(huán)烷基且更優(yōu)選(C3-C10)環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、金剛烷基或降冰片基。
芳族和/或飽和碳環(huán)核的實例為以下基團 飽和和/或芳族雜環(huán)核的實例為以下基團
其中P°代表O、S或SO2且M代表N或C。優(yōu)選地，在B1中，P°代表O或S；在B2中，P°代表SO2或O且M代表C或N；在B3中，P°代表O；在B4中，P°代表O；在B5中，P°代表O；在B6中，P°代表O；在B7中，P°代表S。
如果M或P°代表N，則該原子優(yōu)選被氫原子或被烷基或烷基羰基取代。
如果任選鹵代的飽和脂族烴基基團被一個或多個氧或硫原子間隔，意即該烴基鏈的一個或多個碳原子被一個或多個氧或硫原子代替，應該理解兩個雜原子在鏈中互不相連。
R1優(yōu)選代表烷基或芳基，例如(C1-C6)烷基如甲基，或(C6-C10)芳基如苯基。
Z的優(yōu)選含義是O。
優(yōu)選地，i是1且位于苯核5位上的R3代表(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或鹵素原子。
優(yōu)選地，R2代表(C1-C6)烷基或芐基。
脂族烴基基團、碳環(huán)基團或雜環(huán)基團上的取代基為例如鹵素原子；氰基；羥基；硝基；任選鹵代的(C1-C10)烷基；任選鹵代的(C1-C10)烷氧基；任選被(C6-C10)芳基磺?；〈?C6-C10)烷硫基，其中芳基任選被一個或多個基團G取代；其中芳基任選被一個或多個基團G取代的(C6-C10)芳氧基；其中芳基任選被一個或多個基團G取代的(C6-C10)芳硫基；(C1-C10)烷基磺酰基；其中芳基任選被一個或多個基團G取代的(C6-C10)芳基磺?；?；
包含一個或多個選自O、N和S的雜原子且任選被一個或多個基團G和/或(C1-C10)-烷基羰基取代的5-至7-元雜芳基；(C1-C10)烷氧基羰基；其中芳基被一個或多個基團G取代的(C6-C10)芳氧基羰基；(C1-G10)烷基羰基氨基；二(C1-C10)-烷基氨基；(C2-C4)亞烷基二氧基；任選被氧代取代的(C3-C5)亞烷基；其中芳基任選被一個或多個基團G取代的(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基；任選被一個或多個基團G取代的(C6-C10)芳基；(C1-C10)烷基羰基、優(yōu)選(C1-C6)烷基羰基；(C3-C8)-環(huán)烷基(C1-C8)烷基，其中環(huán)烷基本身被(C6-C10)-芳基磺?；被〈?，其中芳基任選被鹵代；其中G選自鹵素；羥基；任選鹵代的(C1-C14)-烷氧基、優(yōu)選任選鹵代的(C1-C10)烷氧基；任選鹵代的(C1-C14)烷基、優(yōu)選任選鹵代的(C1-C10)烷基；硝基；氰基；二-(C1-C14)烷基氨基、優(yōu)選二(C1-C10)烷基氨基；任選被鹵代和/或任選被(C1-C14)烷基取代的(C6-C10)芳基。
鹵代飽和脂族烴基基團(或鹵代烷基)的實例為全鹵代基團，如三氟甲基或2，2，3，3，3-五氟乙基。
類似地，鹵代烷氧基的實例為全鹵代基團，如三氟甲氧基。
含有堿性功能基的本發(fā)明式I化合物的鹽可通過加入酸、例如通過使式I化合物與等當量的酸在惰性溶劑如乙醇中反應、隨后蒸發(fā)而獲得。特別適合的酸包括可生成生理可接受的鹽的有機酸或無機酸。
可提及的無機酸包括硫酸、硝酸、氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸，以及氨基磺酸。
可提及的適合的有機酸包括單元或多元脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘單和二磺酸和十二烷基硫酸。
與生理上不可接受的酸形成的鹽為例如苦味酸鹽，其可在本發(fā)明中用于分離和/或純化式I化合物。
含有至少一個酸性功能基的式I化合物可通過與生理上可接受的有機堿例如乙醇胺反應而轉(zhuǎn)化為其相應的鹽。
通過與堿如氫氧化鉀、氫氧化鈉或碳酸鹽反應，也可將它們轉(zhuǎn)化為相應的金屬鹽、特別是堿金屬或堿土金屬鹽或轉(zhuǎn)化為銨鹽。
本發(fā)明化合物的第一優(yōu)選亞組由以下式I化合物組成，其中R1代表任選取代的飽和脂族烴基基團；任選取代的飽和和/或芳族碳環(huán)基團；R2代表任選鹵代的飽和脂族烴基基團；或被任選取代的芳族基團取代的飽和脂族烴基基團；基團R3如以上概括所定義，或更優(yōu)選基團R3彼此獨立地代表任選鹵代和/或任選被一個或多個O或S原子間隔的飽和脂族烴基基團；鹵素原子；任選鹵代的(C1-C10)烷氧基；任選被一個或多個基團G°取代的(C6-C10)芳基；包含一個或多個選自O、N和S的雜原子且任選被一個或多個基團G°取代的5-至7-元雜芳基；二(C1-C10)烷基氨基；其中芳基任選被一個或多個基團G°取代的(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基。
在這些化合物中，更加特別優(yōu)選的是其中基團R3獨立地代表以下基團的那些化合物任選鹵代的(C1-C10)-烷基；任選鹵代的(C1-C10)烷氧基；鹵素原子；任選被一個或多個基團G°取代的苯基；任選取代的雜芳基，如吡啶、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、咪唑、異噁唑、異噻唑或嘧啶；或二(C1-C10)烷基氨基。
優(yōu)選地，在這些化合物中，R1代表任選取代的(C1-C10)烷基；或任選取代的(C6-C10)芳基。
在這些化合物中，特別突出的是其中R2代表C1-C10烷基的化合物。突出的化合物還有其中R2代表芐基的化合物。
本發(fā)明化合物的第二優(yōu)選亞組由以下式I化合物組成，其中R1代表任選取代的飽和和/或芳族雜環(huán)基團；R2代表任選鹵代的飽和脂族烴基基團；或被任選取代的芳族基團取代的飽和脂族烴基基團；基團R3如以上概括所定義，或更優(yōu)選基團R3彼此獨立地代表任選被鹵代和/或任選被一個或多個O或S原子間隔的飽和脂族烴基基團；鹵素原子；任選鹵代的(C1-C10)烷氧基；任選被一個或多個基團G°取代的(C6-C10)芳基；包含一個或多個選自O、N和S的雜原子且任選被一個或多個基團G°取代的5-至7-元雜芳基；二(C1-C10)烷基氨基；其中芳基任選被一個或多個基團G°取代的(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基。
在這些化合物中，更加特別優(yōu)選的是其中基團R3獨立地代表以下基團的那些化合物任選鹵代的(C1-C10)烷基；任選鹵代的(C1-C10)烷氧基；鹵素原子；任選被一個或多個基團G°取代的苯基；任選取代的雜芳基如吡啶、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、咪唑、異噁唑、異噻唑或嘧啶；或二(C1-C10)烷基氨基。
優(yōu)選地，在這些化合物中，R1代表任選取代的(C1-C10)烷基；或任選取代的(C6-C10)芳基。
在這些化合物中，特別突出的是其中R2代表C1-C10烷基的化合物。突出的化合物還有其中R2代表芐基的化合物。
本發(fā)明化合物的第三優(yōu)選亞組由以下式I化合物組成，其中R1代表任選取代的飽和和/或芳族碳環(huán)基團；或任選取代的飽和和/或芳族雜環(huán)基團；R2代表任選鹵代的飽和脂族烴基基團；或被任選取代的芳族基團取代的飽和脂族烴基基團；基團R3如以上概括所定義，或更優(yōu)選基團R3彼此獨立地代表任選被鹵代和/或任選被一個或多個O或S原子間隔的飽和脂族烴基基團；鹵素原子；任選鹵代的(C1-C10)烷氧基；任選被一個或多個基團G°取代的(C6-C10)芳基；包含一個或多個選自O、N和S的雜原子且任選被一個或多個基團G°取代的5-至7-元雜芳基；二(C1-C10)烷基氨基；其中芳基任選被一個或多個基團G°取代的(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基。
在這些化合物中，更加特別優(yōu)選的是其中基團R3獨立地代表以下基團的那些化合物任選鹵代的(C1-C10)烷基；任選鹵代的(C1-C10)烷氧基；鹵素原子；任選被一個或多個基團G°取代的苯基；任選取代的雜芳基如吡啶、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、咪唑、異噁唑、異噻唑或嘧啶；或二(C1-C10)烷基氨基。
優(yōu)選地，在這些化合物中，R1代表任選取代的(C1-C10)烷基；或任選取代的(C6-C10)芳基。
在這些化合物中，特別突出的是其中R2代表C1-C10烷基的化合物。突出的化合物還有其中R2代表芐基的化合物。
本發(fā)明化合物的第四優(yōu)選亞組由以下式I化合物組成，其中R1代表任選取代的飽和脂族烴基基團；任選取代的飽和和/或芳族雜環(huán)基團；R2代表任選鹵代的脂族烴基基團；或被任選取代的芳族基團取代的飽和脂族烴基基團；基團R3如以上概括所定義，或更優(yōu)選基團R3彼此獨立地代表任選鹵代和/或任選被一個或多個O或S原子間隔的飽和脂族烴基基團；鹵素原子；任選鹵代的(C1-C10)烷氧基；任選被一個或多個基團G°取代的(C6-C10)芳基；包含一個或多個選自O、N和S的雜原子且任選被一個或多個基團G°取代的5-至7-元雜芳基；二(C1-C10)烷基氨基；其中芳基任選被一個或多個基團G°取代的(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基。
在這些化合物中，更加特別優(yōu)選的是其中基團R3獨立地代表以下基團的那些化合物任選鹵代的(C1-C10)烷基；任選鹵代的(C1-C10)烷氧基；鹵素原子；任選被一個或多個基團G°取代的苯基；任選取代的雜芳基如吡啶、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、咪唑、異噁唑、異噻唑或嘧啶；或二(C1-C10)烷基氨基。
優(yōu)選地，在這些化合物中，R1代表任選取代的(C1-C10)烷基；或任選取代的(C6-C10)芳基。
在這些化合物中，特別突出的是其中R2代表C1-C10烷基的化合物。突出的化合物還有其中R2代表芐基的化合物。
本發(fā)明化合物的第五優(yōu)選亞組由以下式I化合物組成，其中R1代表任選取代的飽和脂族烴基基團；任選取代的飽和和/或芳族碳環(huán)基團；R2代表任選取代的飽和和/或芳族碳環(huán)基團；或被任選取代的芳族基團取代的飽和脂族烴基基團；基團R3如以上概括所定義，或更優(yōu)選基團R3彼此獨立地代表任選鹵代和/或任選被一個或多個O或S原子間隔的飽和脂族烴基基團；鹵素原子；任選鹵代的(C1-C10)烷氧基；任選被一個或多個基團G°取代的(C6-C10)芳基；包含一個或多個選自O、N和S的雜原子且任選被一個或多個基團G°取代的5-至7-元雜芳基；二(C1-C10)烷基氨基；其中芳基任選被一個或多個基團G°取代的(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基。
在這些化合物中，更加特別優(yōu)選的是其中基團R3獨立地代表以下基團的那些化合物任選鹵代的(C1-C10)烷基；任選鹵代的(C1-C10)烷氧基；鹵素原子；任選被一個或多個基團G°取代的苯基；任選取代的雜芳基如吡啶、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、咪唑、異噁唑、異噻唑或嘧啶；或二(C1-C10)烷基氨基。
優(yōu)選地，在這些化合物中，R1代表任選取代的(C1-C10)烷基；或任選取代的(C6-C10)芳基。
在這些化合物中，特別突出的是其中R2代表C1-C10烷基的化合物。突出的化合物還有其中R2代表芐基的化合物。
本發(fā)明化合物的第六優(yōu)選亞組由以下式I化合物組成，其中R1代表任選取代的飽和和/或芳族雜環(huán)基團；R2代表任選取代的飽和和/或芳族碳環(huán)基團；或被任選取代的芳族基團取代的飽和脂族烴基基團；基團R3如以上概括所定義，或更優(yōu)選基團R3彼此獨立地代表任選鹵代和/或任選被一個或多個O或S原子間隔的飽和脂族烴基基團；鹵素原子；任選鹵代的(C1-C10)烷氧基；任選被一個或多個基團G°取代的(C6-C10)芳基；包含一個或多個選自O、N和S的雜原子且任選被一個或多個基團G°取代的5-至7-元雜芳基；二(C1-C10)烷基氨基；其中芳基任選被一個或多個基團G°取代的(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基。
在這些化合物中，更加特別優(yōu)選的是其中基團R3獨立地代表以下基團的那些化合物任選鹵代的(C1-C10)烷基；任選鹵代的(C1-C10)烷氧基；鹵素原子；任選被一個或多個基團G°取代的苯基；任選取代的雜芳基如吡啶、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、咪唑、異噁唑、異噻唑或嘧啶；或二(C1-C10)烷基氨基。
優(yōu)選地，在這些化合物中，R1代表任選取代的(C1-C10)烷基；或任選取代的(C6-C10)芳基。
在這些化合物中，特別突出的是其中R2代表C1-C10烷基的化合物。突出的化合物還有其中R2代表芐基的化合物。
本發(fā)明化合物的第七優(yōu)選亞組由以下式I化合物組成，其中R1代表任選取代的飽和和/或芳族碳環(huán)基團；或任選取代的飽和和/或芳族雜環(huán)基團；R2代表任選取代的飽和和/或芳族碳環(huán)基團；或被任選取代的芳族基團取代的飽和脂族烴基基團；基團R3如以上概括所定義，或更優(yōu)選基團R3彼此獨立地代表任選鹵代和/或任選被一個或多個O或S原子間隔的飽和脂族烴基基團；鹵素原子；任選鹵代的(C1-C10)烷氧基；任選被一個或多個基團G°取代的(C6-C10)芳基；包含一個或多個選自O、N和S的雜原子且任選被一個或多個基團G°取代的5-至7-元雜芳基；二(C1-C10)烷基氨基；其中芳基任選被一個或多個基團G°取代的(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基。
在這些化合物中，更加特別優(yōu)選的是其中基團R3獨立地代表以下基團的那些化合物任選鹵代的(C1-C10)烷基；任選鹵代的(C1-C10)烷氧基；鹵素原子；任選被一個或多個基團G°取代的苯基；任選取代的雜芳基如吡啶、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、咪唑、異噁唑、異噻唑或嘧啶；或二(C1-C10)烷基氨基。
優(yōu)選地，在這些化合物中，R1代表任選取代的(C1-C10)烷基；或任選取代的(C6-C10)芳基。
在這些化合物中，特別突出的是其中R2代表C1-C10烷基的化合物。突出的化合物還有其中R2代表芐基的化合物。
本發(fā)明化合物的第八優(yōu)選亞組由以下式I化合物組成，其中R1代表任選取代的飽和脂族烴基基團；任選取代的飽和和/或芳族雜環(huán)基團；R2代表任選取代的飽和和/或芳族碳環(huán)基團；或被任選取代的芳族基團取代的飽和脂族烴基基團；基團R3如以上概括所定義，或更優(yōu)選基團R3彼此獨立地代表任選鹵代和/或任選被一個或多個O或S原子間隔的飽和脂族烴基基團；鹵素原子；任選鹵代的(C1-C10)烷氧基；任選被一個或多個基團G°取代的(C6-C10)芳基；包含一個或多個選自O、N和S的雜原子且任選被一個或多個基團G°取代的5-至7-元雜芳基；二(C1-C10)烷基氨基；其中芳基任選被一個或多個基團G°取代的(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基。
在這些化合物中，更加特別優(yōu)選的是其中基團R3獨立地代表以下基團的那些化合物任選鹵代的(C1-C10)烷基；任選鹵代的(C1-C10)烷氧基；鹵素原子；任選被一個或多個基團G°取代的苯基；任選取代的雜芳基如吡啶、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、咪唑、異噁唑、異噻唑或嘧啶；或二(C1-C10)烷基氨基。
優(yōu)選地，在這些化合物中，R1代表任選取代的(C1-C10)烷基；或任選取代(C6-C10)芳基。
在這些化合物中，特別突出的是其中R2代表C1-C10烷基的化合物。突出的化合物還有其中R2代表芐基的化合物。
本發(fā)明優(yōu)選化合物的第九亞組由以下式I化合物組成，其中R1如以上概括所定義；R2代表任選鹵代的飽和脂族烴基基團；或被任選取代的芳族基團取代的飽和脂族烴基基團；基團R3如以上概括所定義，或更優(yōu)選基團R3彼此獨立地代表任選鹵代和/或任選被一個或多個O或S原子間隔的飽和脂族烴基基團；鹵素原子；任選鹵代的(C1-C10)烷氧基；任選被一個或多個基團G°取代的(C6-C10)芳基；包含一個或多個選自O、N和S的雜原子且任選被一個或多個基團G°取代的5-至7-元雜芳基；二(C1-C10)烷基氨基；其中芳基任選被一個或多個基團G°取代的(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基。
在這些化合物中，更加特別優(yōu)選的是其中基團R3獨立地代表以下基團的那些化合物任選鹵代的(C1-C10)烷基；任選鹵代的(C1-C10)烷氧基；鹵素原子；任選被一個或多個基團G°取代的苯基；任選取代的雜芳基如吡啶、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、咪唑、異噁唑、異噻唑或嘧啶；或二(C1-C10)烷基氨基。
優(yōu)選地，在這些化合物中，R1代表任選取代的(C1-C10)烷基；或任選取代的(C6-C10)芳基。
在這些化合物中，特別突出的是其中R2代表C1-C10烷基的化合物，突出的化合物還有其中R2代表芐基的化合物。
本發(fā)明優(yōu)選化合物的第十亞組由以下式I化合物組成，其中R1如以上概括所定義；R2代表任選取代的飽和和/或芳族碳環(huán)基團；或被任選取代的芳族基團取代的飽和脂族烴基基團；基團R3如以上概括所定義，或更優(yōu)選基團R3彼此獨立地代表任選鹵代和/或任選被一個或多個O或S原子間隔的飽和脂族烴基基團；鹵素原子；任選鹵代的(C1-C10)烷氧基；任選被一個或多個基團G°取代的(C6-C10)芳基；包含一個或多個選自O、N和S的雜原子且任選被一個或多個基團G°取代的5-至7-元雜芳基；二(C1-C10)烷基氨基；其中芳基任選被一個或多個基團G°取代的(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基。
在這些化合物中，更加特別優(yōu)選的是其中基團R3獨立地代表以下基團的那些化合物任選鹵代的(C1-C10)烷基；任選鹵代的(C1-C10)烷氧基；鹵素原子；任選被一個或多個基團G°取代的苯基；任選取代的雜芳基如吡啶、呋喃、噻吩、噁唑、噻唑、咪唑、異噁唑、異噻唑或嘧啶；或二(C1-C10)烷基氨基。
優(yōu)選地，在這些化合物中，R1代表任選取代的(C1-C10)烷基；或任選取代的(C6-C10)芳基。
在這些化合物中，特別突出的是其中R2代表C1-C10烷基的化合物。突出的化合物還有其中R2代表芐基的化合物。
本發(fā)明化合物的第十一亞組由以下式I化合物以及其可藥用鹽組成，其中R代表H或(C1-C10)烷基；R1代表任選鹵代的(C1-C10)烷基；或任選取代的(C6-C10)芳基；R2代表任選鹵代的(C1-C10)烷基；或芐基；R3代表任選鹵代的(C1-C10)烷基；任選鹵代的(C1-C10)烷氧基；或鹵素原子；Z代表O或CHR4，其中R4是H或(C1-C10)烷基。
在這些化合物中，特別突出的是其中R2代表任選鹵代的C1-C10烷基的化合物。突出的化合物還有其中R2代表芐基的化合物。
本發(fā)明化合物的第十二亞組由以下式I化合物組成，其中R1代表任選鹵代的(C1-C10)烷基；R3代表任選鹵代的(C1-C10)烷基；任選鹵代的(C1-C10)烷氧基。
本發(fā)明化合物的第十三亞組由以下式I化合物組成，其中R1代表任選鹵代的(C1-C10)烷基；R3代表任選鹵代的(C1-C10)烷基；或鹵素原子。
本發(fā)明化合物的第十四亞組由以下式I化合物組成，其中R1代表任選鹵代的(C1-C10)烷基；R3代表任選鹵代的(C1-C10)烷氧基；或鹵素原子。
本發(fā)明化合物的第十五亞組由以下式I化合物組成，其中R1代表任選鹵代的(C1-C10)烷基；R3代表任選鹵代的(C1-C10)烷基。
本發(fā)明化合物的第十六亞組由以下式I化合物組成，其中R1代表任選鹵代的(C1-C10)烷基；R3代表任選鹵代的(C1-C10)烷氧基。
本發(fā)明化合物的第十七亞組由以下式I化合物組成，其中R1代表任選鹵代的(C1-C10)烷基；R3代表鹵素原子。
本發(fā)明化合物的第十八亞組由以下式I化合物組成，其中R1代表任選取代的(C6-C10)芳基；R3代表任選鹵代的(C1-C10)烷基；或任選鹵代的(C1-C10)烷氧基。
本發(fā)明化合物的第十九亞組由以下式I化合物組成，其中R1代表任選取代的(C6-C10)芳基；R3代表任選鹵代的(C1-C10)烷基；或鹵素原子。
本發(fā)明化合物的第二十亞組由以下式I化合物組成，其中R1代表任選取代的(C6-C10)芳基； R3代表任選鹵代的(C1-C10)烷氧基；或鹵素原子。
本發(fā)明化合物的第二十一亞組由以下式I化合物組成，其中R1代表任選取代的(C6-C10)芳基；R3代表任選鹵代的(C1-C10)烷基。
本發(fā)明化合物的第二十二亞組由以下式I化合物組成，其中R1代表任選取代的(C6-C10)芳基；R3代表任選鹵代的(C1-C10)烷氧基。
本發(fā)明化合物的第二十三亞組由以下式I化合物組成，其中R1代表任選取代的(C6-C10)芳基；R3代表鹵素原子。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物家族是衍生自前述亞組的亞組，但其中滿足一項或多項以下條件i)R3不代表任選鹵代和/或任選被一個或多個O或S原子間隔的飽和脂族烴基基團；ii)R3不代表烷基；iii)R3不代表烷氧基；iv)R3不代表硫代烷氧基；v)R3不代表任選鹵代和/或任選被一個或多個O或S原子間隔的飽和脂族烴基基團；vi)R3不代表硝基；vii)R3不代表氰基；viii)R3不代表任選被一個或多個基團G°取代的(C6-C10)芳氧基；ix)R3不代表任選被一個或多個基團G°取代的(C6-C10)芳硫基；x)R3不代表(C1-C10)烷基磺酰基；xi)R3不代表其中芳基任選被一個或多個基團G°取代的(C6-C10)芳基磺?；?；xii)R3不代表包含一個或多個選自O、N和S的雜原子且任選被一個或多個基團G°取代的5-至7-元雜芳基；xiii)R3不代表(C6-C10)芳氧基羰基；xiv)R3不代表(C6-C10)芳基羰基氨基；xv)R3不代表(C1-C10)烷氧基羰基；xvi)R3不代表(C1-C10)烷基羰基氨基；xvii)R3不代表二(C1-C10)烷基氨基；xviii)R3不代表其中芳基任選被一個或多個基團G°取代的(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基；xix)R3不代表任選被一個或多個基團G°取代的(C6-C10)芳基；xx)R3不代表(C1-C10)烷基羰基；或xxi)R3不代表其中環(huán)烷基任選被一個或多個基團G°取代的(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C10)烷基。
本發(fā)明更具體涉及所有以上所列亞組。
這些亞組可分為三個亞組-通過Z＝O所定義的第一亞組；-通過Z＝CH2所定義的第二亞組；和-通過CHR4所定義的第三亞組，其中R4代表任選鹵代的烷基、優(yōu)選(C1-C6)烷基。
在更為特別的優(yōu)選方式中，可提及以下化合物-(E，E)-6-(2，5-二甲氧基苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸；-(E，E)-6-(2-甲氧基-5-乙基苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸乙酯；-(E，E)-6-(2-甲氧基-5-乙基苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸；-(E，E)-6-(2-甲氧基-5-氯苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸乙酯；-(E，E)-6-(2-甲氧基-5-氯苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸；-(E，E)-6-(2，5-二甲氧基苯基)-6-氧代-3-苯基己-2，4-二烯酸；-(E，E)-6-(2，5-二甲氧基苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸乙酯；-(E，E)-6-(2-芐氧基-5-甲氧基苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸乙酯；-(E，E)-6-(2，5-二甲氧基苯基)-6-氧代-3-丙基己-2，4-二烯酸乙酯；
-(E，E)-6-(2，5-二甲氧基苯基)-6-氧代-3-丙基己-2，4-二烯酸；-(E，E)-6-(2-羥基-5-甲氧基苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸；-6-(2-異丁氧基-5-甲氧基苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸乙酯；和-6-(2-異丁氧基-5-甲氧基苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸。
本發(fā)明的化合物可通過實施以下方法制備，該方法包括使式II化合物 其中i、R3、R2和Z如以上對于式I所定義，與式III化合物反應， 其中R1和R如以上對于式I所定義，不同的是R不代表氫原子且A或B之一代表-CHO，另一個代表 其中L1和L2為(C1-C6)烷基且M+代表單價陽離子。
根據(jù)本發(fā)明的一項優(yōu)選實施方案，用作試劑II或III且攜帶功能基-CH-P(O)(OL1)(OL2)，M+的鹽由相應的攜帶功能基-CH2-P(O)(OL1)(OL2)的化合物原位制備。
其中鹽是式II化合物的情形與其中鹽是式III化合物的情形之間存在差異。
如果鹽是式II化合物，其可通過堿作用于相應的式IIa化合物而制備，
其中i、R3、R2和Z如以上對于式II所定義，且A代表-CH2-P(O)(OL1)(OL2)，其中L1和L2為(C1-C6)烷基。
所用的堿可以是無機堿或有機堿，優(yōu)選使用強無機堿如KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、KHCO3或NaHCO3。
通常使用相對于式IIa化合物的量過量的堿。通常，所使用的堿與式IIa化合物的摩爾比為1至5、優(yōu)選1至4、例如1.2至3。
反應優(yōu)選在極性非質(zhì)子溶劑如直鏈或環(huán)狀醚中進行。溶劑的實例為二乙醚、二叔丁基醚、二噁烷、四氫呋喃、二異丙基醚、二甲氧基乙烷和二乙二醇二甲基醚。
反應通常在20至110℃的溫度下進行，溫度取決于-P(O)(OL1)(OL2)的α碳所攜帶質(zhì)子的酸度。
由此獲得所需的其中A代表-CH-P(O)(OL1)(OL2)，M+的式II化合物。
根據(jù)本發(fā)明的一項優(yōu)選實施方案，該化合物不經(jīng)分離，通過向反應介質(zhì)中加入其中B代表-CHO的式III化合物而繼續(xù)反應。
所加入式III化合物的量理論上是化學計算量。但是，在稍微過量的式III化合物存在下進行該反應是可取的。因此，式III化合物與式II化合物的摩爾比通常為1至5、例如1至3、優(yōu)選1.2至1.5。
因此，化合物II和化合物III的反應在如上所定義的醚溶劑中進行。
反應溫度通常為10至30℃、例如15至30℃。
但是，在開始加入時，需要反應介質(zhì)的溫度低至-10至20℃。
如果鹽是式III化合物，其可通過堿作用于相應的式IIIa化合物而制備，
其中R和R1如以上對于式III所定義，且B代表-CH2-P(O)(OL1)(OL2)，其中L1和L2為(C1-C6)烷基。
反應條件基本上與以上對于由式IIa化合物生成化合物II所建議的那些條件相同。
應該注意對于式IIIa化合物而言，化學計算量的堿足以形成化合物III。
類似地，由于式IIIa化合物的高反應性，可在室溫即15至30℃的溫度下獲得陰離子III。
其中R代表H的式I化合物可簡單地由其中R代表飽和脂族烴基基團的相應的式I化合物通過使用堿如以上提及的無機堿之一進行皂化作用而獲得，且可按照常規(guī)方式進行。
優(yōu)選碳酸氫鈉和碳酸氫鉀和氫氧化鈉和氫氧化鉀。
皂化反應可在50至120℃、例如60至100℃的溫度下、在水性醇如低級烷醇和水的混合物中進行。
可提及的低級烷醇的實例包括乙醇、甲醇和丙醇。
通常使用相對于所用式I酯的量大量過量的堿。
例如，堿與式I的酯的摩爾比為1至5、優(yōu)選1至3。
式IIa化合物可如下制備使式IV的亞磷酸酯 其中T1、T2和T3獨立地為飽和脂族烴基如(C1-C6)烷基，與式V化合物反應，
其中R3、i、Z和R2如以上對于式I所定義且Hal代表鹵素原子、更優(yōu)選溴。
優(yōu)選使用化學計算量的化合物IV和V。反應優(yōu)選在70至200℃、例如90至160℃、更優(yōu)選110至150℃的溫度下進行。
該反應可于無溶劑存在下進行。
如果Hal是溴原子，式V化合物可通過溴作用于式VI化合物而制備， 其中R3、i和R2如以上對于式I所定義。
所使用的溴的摩爾量相對于存在的化合物VI的量有利地為1至1.2當量?；瘜W計算量通常是足夠的。
反應溶劑有利地為極性非質(zhì)子溶劑，如鹵代脂族烴或鹵代芳族烴。溶劑的優(yōu)選實例為氯仿。但是，也可選擇其他溶劑如氯苯、四氯化碳或二氯甲烷。
反應溫度通常為20至120℃、例如40至110℃。
式VI化合物自身可容易地由式VII化合物通過與烷基化劑作用而制備， 其中i和R3如上所定義。
可提及的烷基化劑為式VIII的鹵化物Hal-R2VIII其中Hal為鹵素原子且R2如以上對于式I所定義。
該烷基化反應優(yōu)選在氫化物如氫化鈉存在下進行。
溶劑通常為高極性非質(zhì)子溶劑、例如酰胺，如乙酰胺或二甲基甲酰胺。
氫化物與式VII化合物的摩爾比為1至1.5且優(yōu)選為1至1.2。
該烷基化反應通常在15至130℃、優(yōu)選20至80℃的溫度下進行。
式IIIa化合物可容易地由相應的式IX化合物通過與式X的亞磷酸酯作用而制備， 其中R1和R如以上對于式IIIa所定義且Hal代表鹵素原子， 其中P1、P2和P3為C1-C6烷基。
優(yōu)選地，式IX化合物與式X化合物的摩爾比為1至1.2、優(yōu)選1至1.1。
反應有利地在以上所定義的直鏈或環(huán)狀醚溶劑中進行。優(yōu)選選擇環(huán)狀醚如四氫呋喃或二噁烷。
反應溫度保持在例如80至140℃、例如90至120℃。
如果Hal為Br，則式IX化合物可通過使N-溴代琥珀酰亞胺與相應的式XV化合物反應而獲得， 其中R1和R如以上對于式I所定義。
該反應為自由基反應，因此需要向反應介質(zhì)中加入自由基反應引發(fā)劑，例如偶氮化合物如偶氮二異丁腈或2，2′-偶氮二(2-甲基丙腈)或過氧化物如過氧化叔丁基。
反應優(yōu)選在四氯化碳中進行。
引發(fā)劑的量為催化量。
N-溴代琥珀酰亞胺與式XV化合物的摩爾比優(yōu)選為1至5、例如1至3。
反應溫度有利地為40至130℃、例如60至80℃。
引發(fā)劑的用量為催化量。
作為一種變通方式，式IX化合物可如下獲得使式XI化合物 其中R1如上所定義，與式XII化合物反應， 其中R如以上對于式IX所定義，L3和L4獨立地代表(C1-C6)烷基，且MM+代表單價陽離子。
式XII化合物通過氫化物如氫化鈉作用于相應的式XIII化合物而獲得， 其中R、L3和L4如上所定義。
氫化鈉的用量通常為1至5當量、例如1至3當量。
形成陰離子的反應通常在溶劑如直鏈或環(huán)狀醚中進行。
例如，優(yōu)選二噁烷和四氫呋喃。
反應溫度優(yōu)選為30至100℃、例如40至60℃。
如果陰離子XII通過氫化鈉的作用形成，則MM+為Na+陽離子。
根據(jù)本發(fā)明的一項優(yōu)選實施方案，中間體陰離子XII不經(jīng)分離，將酮XI加入反應介質(zhì)，酮XI與化合物XII的摩爾比優(yōu)選為1至1.5或更通常為1至3。
加入優(yōu)選在低溫、例如-10℃至+20℃下進行。然后將溫度調(diào)至15至40℃。
其中A代表-CHO的式II化合物可通過氧化劑如氧化硒作用于相應的式XIV化合物而制備， 其中i、R3和R2如以上對于式I所定義。
反應有利地在醚和水的混合物中進行，醚為以上所定義環(huán)狀或直鏈醚之一。優(yōu)選的混合物為二噁烷和水的混合物。
氧化硒的量優(yōu)選為1至3當量、優(yōu)選1至1.5當量。
反應溫度為例如30至110℃、優(yōu)選50至90℃。
本發(fā)明還涉及包含藥學有效量的以上所定義的式(I)化合物以及一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物。
這些組合物可以以速釋或緩釋片劑、凝膠膠囊或顆粒形式口服施用、以注射用溶液形式靜脈內(nèi)施用、以粘附性透皮裝置形式透皮施用或以溶液、乳膏或凝膠形式局部施用。
通過向活性成分加入填充劑以及適當時的粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑或增味劑并且通過將混合物制成片劑、包衣片、顆粒、粉末或膠囊而制備用于口服施用的固體組合物填充劑的實例包括乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、晶態(tài)纖維素和二氧化硅，粘合劑的實例包括聚(乙烯醇)、聚(乙烯醚)、乙基纖維素、甲基纖維素、阿拉伯膠、黃耆膠、明膠、紫膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、檸檬酸鈣、糊精和果膠。潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、二氧化硅和硬化植物油。著色劑可以是允許用于藥物的任何著色劑。增味劑的實例包括可可粉、草藥形式的薄荷、芳香粉、油形式的薄荷、冰片和肉桂粉。顯然，片劑或顆?？蛇m宜地用糖、明膠等包衣。
包含本發(fā)明化合物作為活性成分的注射用形式酌情按照常規(guī)方法通過將所述化合物與pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、助懸劑、增溶劑、穩(wěn)定劑和等張劑和/或防腐劑混合并將混合物轉(zhuǎn)化為靜脈內(nèi)、皮下或肌肉內(nèi)注射的形式。所得注射用形式可酌情通過標準方法凍干。
助懸劑的實例包括甲基纖維素、聚山梨酯80、羥乙基纖維素、阿拉伯膠、粉狀西黃耆膠、羧甲基纖維素鈉和聚乙氧基化的失水山梨糖醇單月桂酸酯。
增溶劑的實例包括用聚氧乙烯固化的蓖麻油、聚山梨酯80、煙酰胺、聚乙氧基化的失水山梨糖醇單月桂酸酯和蓖麻油脂肪酸的乙基酯。
此外，穩(wěn)定劑包括亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉和醚，防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯基[sic]、甲酚和氯甲酚。
本發(fā)明還涉及選自以上所定義的式(I)化合物的活性成分在制備用于預防或治療血脂異常、動脈粥樣硬化和糖尿病的藥物中的用途。
本發(fā)明的化合物優(yōu)選以每劑量單位約0.1至100mg、特別是1至10mg的劑量施用。
日劑量優(yōu)選為每公斤體重0.001至10mg盡管如此，對于每個患者而言，有效劑量取決于各種因素如所施用具體化合物的功效、患者的年齡、體重、一般健康狀況和性別、所采取的飲食、施用途徑、所遵循的劑量方案、活性成分的排泄率、可能的聯(lián)用藥物和待治療具體病癥的嚴重性。
本發(fā)明的化合物優(yōu)選口服施用。
根據(jù)Lehmann等人(1995，J.Biol.Chem.27012953-12956)所述的技術對PPAR活化進行測量。
將CV-1細胞(猴腎細胞)用嵌合蛋白PPARα-Gal4或PPARγ-Gal4的表達載體和允許熒光素酶基因表達的“報道”質(zhì)粒共同轉(zhuǎn)染，所述熒光素酶基因的表達受控于含有Gal4響應單元的啟動子。
將細胞接種于96孔微量培養(yǎng)板并使用市售試劑、用報道質(zhì)粒(pG5-tk-pGL3)和嵌合蛋白(PPARα-Gal4或PPARγ-Gal4)的表達質(zhì)粒共同轉(zhuǎn)染。培養(yǎng)4小時后，將完全培養(yǎng)基(包含10％胎牛血清)加入孔中。24小時后，除去培養(yǎng)基并用包含供試產(chǎn)物(終濃度50μM)的完全培養(yǎng)基替換。
使產(chǎn)物與細胞接觸18小時。然后將細胞溶解并使用發(fā)光劑測量熒光素酶活性。然后借助產(chǎn)物誘導的報道基因表達的活化可計算PPAR活化因子(相對于沒有接受任何產(chǎn)物的對照細胞)。
例如，濃度為50μM的6-(2，5-二甲氧基苯基)-6-氧代-3-丙基己-2，4-二烯酸乙酯將嵌合蛋白PPARγ-Gal-4激活5倍，將嵌合蛋白PPARα-Gal4激活7倍。在PPARα或γ配體的結(jié)合區(qū)(僅表達Gal4的載體)不存在時，在該產(chǎn)物存在下所測量的熒光素酶活性為零。
以下實施例以非限制方式闡述了本發(fā)明。
在質(zhì)子核磁共振數(shù)據(jù)(NMR)中，使用了以下縮寫s表示單峰，d表示雙峰，t表示三重峰，q表示四重峰，o表示八重峰，m表示復雜多重峰。化學位移δ以ppm表示；m.p.代表熔點，b.p.代表沸點。
實施例實施例1步驟a)1-(2-異丁氧基-5-甲氧基苯基)乙酮將10g(0.06mol)2′-羥基-5′-甲氧基苯乙酮、2.6g(0.066mol)60％氫化鈉和150ml二甲基甲酰胺的混合物在80℃加熱1小時。滴加7.2ml(0.066mol)1-溴-2-甲基丙烷。將該混合物在80℃加熱10小時，然后傾至冰水中并用醚萃取。將醚溶液用氫氧化鈉標準溶液(normal solution)洗滌。將經(jīng)干燥(Na2SO4)的有機相在減壓下蒸發(fā)(8.2g，62％)。
步驟b)2-溴-1-(2-異丁氧基-5-甲氧基苯基)乙酮將2.1ml(0.045mol)溴滴加至10g(0.045mol)1-(2-異丁氧基-5-甲氧基苯基)乙酮在100ml回流四氯化碳中的溶液中。在四氯化碳的回流點繼續(xù)加熱1小時。用水洗滌并將有機相干燥(Na2SO4)后，在減壓下蒸出溶劑(15g)。將殘余物通過快速色譜法(70/30庚烷/二氯甲烷)純化(用二異丙基醚重結(jié)晶的11.7g黃色固體，73％)。
步驟c)[2-(2-異丁氧基-5-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]膦酸乙酯將8g(0.0266mol)2-溴-1-(2-異丁氧基-5-甲氧基-苯基)乙酮和4.6ml(0.0266mol)磷酸三乙酯的混合物在140℃加熱。冷卻后，將產(chǎn)物通過快速色譜法(40/60庚烷/乙酸乙酯)純化(3.2g，34％)。
步驟d)6-(2-異丁氧基-5-甲氧基苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸乙酯將溶于20ml四氫呋喃中的3g(8.4mmol)[2-(2-異丁氧基-5-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-膦酸乙酯滴加至1.41g(12.6mmol)叔丁醇鉀在30ml四氫呋喃中的懸液中，加熱至50℃。在50℃繼續(xù)加熱20分鐘，然后將混合物冷卻至0℃，滴加溶于20ml四氫呋喃中的1.8g(12.6mmol)3-甲基-4-氧代巴豆酸乙酯。然后將反應混合物在25℃攪拌72小時。加入水并將所得混合物用醚萃取。干燥(Na2SO4)后，蒸出溶劑并將殘余物通過快速色譜法(二氯甲烷)純化(2.58g黃色油，89％)。1H NMR(CDCl3)0.99(6H，d，J＝6.78Hz)；1.30(3H，t，J＝7.16Hz)；2.06(1H，m)；2.32(3H，m)；3.74(2H，d，J＝6.41Hz)；3.79(3H，s)；4.20(2H，q，J＝7.16Hz)；6.09(1H，m)；6.88(1H，m)；7.01(1H，m)；7.18(1H，m)；7.28(2H，m)。
實施例26-(2-異丁氧基-5-甲氧基苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸將1g(2.9mmol)6-(2-異丁氧基-5-苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸乙酯、30ml乙醇、0.24g氫氧化鉀和10ml水混合在一起并回流3小時。蒸出溶劑后，將殘余物傾至水中、用鹽酸標準溶液酸化并用醚萃取。將有機相干燥(Na2SO4)，蒸出溶劑并將所得糊狀產(chǎn)物重結(jié)晶(10/6己烷/乙酸乙酯)(0.3g黃色固體，33％)。
1H NMR(CDCl3)0.99(6H，d，J＝6.78Hz)；2.06(1H，m)；2.35(3H，m)；3.75(2H，d，J＝6.78Hz)；3.79(3H，s)；6.13(1H，m)；6.89(1H，m)；7.02(1H，m)；7.19(1H，m)；7.22-7.41(2H，m)。
N.B.未觀察到H-酸。
實施例3步驟a)(2，5-二甲氧基苯基)-2-氧代乙醛將3.66g(33mmol)二氧化硒、1ml水和25ml二噁烷的混合物加熱至60℃。加入5.4g(30mmol)2′，5′-二甲氧基苯乙酮并將混合物回流16小時。蒸出溶劑(橙色油，6g)并將所得產(chǎn)物通過快速色譜法(二氯甲烷)純化(3.1g黃色油，53％)。
步驟b)(E)-3-苯基丁-2-烯酸乙酯將10g(0.25mol)氫化鈉和四氫呋喃的混合物加熱至50℃，然后在30分鐘內(nèi)滴加48ml(0.19mol)二乙基膦酰乙酸乙酯在80ml四氫呋喃中的溶液。在0℃滴加28.4g(0.24mol)苯乙酮在60ml四氫呋喃中的溶液并將混合物在25℃攪拌16小時。在0℃加入250ml飽和氯化鈉溶液并用醚萃取所得混合物。將有機相干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸出溶劑。將所得46.6g產(chǎn)物通過快速色譜法純化(90/10環(huán)己烷/二異丙基醚)(29g，63％)。
步驟c)(E)-4-溴-3-苯基丁-2-烯酸乙酯將14g(74mmol)(E)-3-苯基丁-2-烯酸乙酯、0.47g 2，2′-偶氮二(2-甲基丙腈)和330ml四氯化碳的混合物加熱至75℃。在該溫度下分批加入19.8g(111mmol)N-溴代琥珀酰亞胺。然后將混合物回流5小時。在25℃濾出不溶物。將濾液用水洗滌并經(jīng)Na2SO4干燥，蒸出溶劑(橙色油19.7g，99％)。
步驟d)(E)-4-(二乙氧基磷?；?-3-苯基丁-2-烯酸乙酯將14.6g(0.054mol)(E)-4-溴-3-苯基丁-2-烯酸乙酯、9.6g(0.058mol)三乙基膦和200ml二噁烷的混合物在100℃加熱11小時。加入水并用二氯甲烷萃取混合物。經(jīng)靜置分離有機相并經(jīng)Na2SO4干燥。蒸出溶劑(橙色油，19.5g)并將產(chǎn)物通過快速色譜法純化(乙酸乙酯)(13.7g，78％)。
步驟e)(2Z，4E)-6-(2，5-二甲氧基苯基)-6-氧代-3-苯基己-2，4-二烯酸乙酯將1.32g(11.8mmol)叔丁醇鉀和30ml四氫呋喃在25℃混合在一起。然后滴加3.85g(11.8mmol)(E)-4-(二乙氧基磷?；?-3-苯基丁-2-烯酸乙酯在30ml四氫呋喃中的溶液。在25℃滴加3g(15.4mmol)(2，5-二甲氧基苯基)-2-氧代乙醛溶于30ml四氫呋喃中的溶液。將混合物在25℃攪拌16小時。將其傾入水中并用醚萃取。將有機相干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸出溶劑。將所得4g產(chǎn)物通過快速色譜法純化(80/20庚烷/乙酸乙酯)(黃色油，0.46g)。
步驟f)(2Z，4E)-6-(2，5-二甲氧基苯基)-6-氧代-3-苯基己-2，4-二烯酸將0.45g(1.22mmol)(2Z，4E)-6-(2，5-二甲氧基苯基)-6-氧代-3-苯基己-2，4-二烯酸乙酯、20ml乙醇、0.206g(2.44mmol)碳酸氫鈉和20ml水混合在一起并回流3小時。蒸出溶劑后，將殘余物傾至水中，用鹽酸標準溶液酸化并用二氯甲烷萃取。將有機相干燥(Na2SO4)，蒸出溶劑并將所得糊狀產(chǎn)物通過快速色譜法純化(20/80庚烷/乙酸乙酯)(黃色固體，二異丙基醚，m.p.165℃，170mg)并重結(jié)晶(10/6己烷/乙酸乙酯)(0.3g黃色固體，22％)。1H NMR-CHCl3-δ(ppm)(98765-98792)。
實施例4至9使用類似于以上所述之一的方法，制備下表中的化合物
權利要求
1.式(I)化合物及其可藥用鹽， 其中R1代表任選取代的飽和脂族烴基基團；任選取代的飽和和/或芳族碳環(huán)基團；任選取代的飽和和/或芳族雜環(huán)基團；R2代表任選鹵代的飽和脂族烴基基團；任選取代的飽和和/或芳族碳環(huán)基團；被任選取代的芳族碳環(huán)基團取代的飽和脂族烴基基團；或被飽和和/或芳族雜環(huán)基團取代的飽和脂族烴基基團；基團R3彼此獨立地代表任選被鹵代和/或任選被一個或多個O或S原子間隔的飽和脂族烴基基團；鹵素原子；硝基；氰基；任選被一個或多個基團Go取代的(C6-C10)芳氧基；任選被一個或多個基團Go取代的(C6-C10)芳硫基；(C1-C10)烷基磺?；?；其中芳基任選被一個或多個基團Go取代的(C6-C10)芳基磺?；话粋€或多個選自O、N和S的雜原子且任選被一個或多個基團Go取代的5-至7-元雜芳基；(C6-C10)芳氧基羰基；(C6-C10)-芳基羰基氨基；(C1-C10)烷氧基羰基；(C1-C10)烷基羰基氨基；二-(C1-C10)烷基氨基；其中芳基任選被一個或多個基團Go取代的(C6-C10)芳基(C1-C10)烷基；任選被一個或多個基團Go取代的(C6-C10)芳基；(C1-C10)烷基羰基；或其中環(huán)烷基任選被一個或多個基團Go取代的(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C10)烷基；Go選自鹵素；任選鹵代的烷氧基或任選鹵代的烷基；R代表氫原子；飽和脂族烴基基團；任選被一個或兩個飽和脂族烴基基團取代的氨基；或任選取代的芳族碳環(huán)基團；Z代表O；CHR4，其中R4具有以上對于R給出的任何含義；i代表整數(shù)0、1、2、3或4。
2.根據(jù)權利要求1的式I化合物，其中R代表H或(C1-C10)烷基；R1代表任選鹵代的(C1-C10)烷基或任選取代的(C6-C10)芳基；R2代表任選鹵代的(C1-C10)烷基；R3代表任選鹵代的(C1-C10)烷基；任選鹵代的(C1-C10)-烷氧基；或鹵素原子；Z代表O或CHR4，其中R4是H或(C1-C10)烷基。
3.根據(jù)權利要求1或2的式I化合物，其中R1代表-CH3或-苯基。
4.根據(jù)權利要求1至3任一項的式I化合物，其中Z代表O。
5.根據(jù)權利要求1至4任一項的式I化合物，其中i＝1且位于苯核5位上的R3代表(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷氧基；或鹵素原子。
6.根據(jù)權利要求1至5任一項的式I化合物，其中R2代表(C1-C6)烷基。
7.根據(jù)權利要求1的式I化合物，選自以下化合物-(E，E)-6-(2，5-二甲氧基苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸；-(E，E)-6-(2-甲氧基-5-乙基苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸乙酯；-(E，E)-6-(2-甲氧基-5-乙基苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸；-(E，E)-6-(2-甲氧基-5-氯苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸乙酯；-(E，E)-6-(2-甲氧基-5-氯苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸；-(E，E)-6-(2，5-二甲氧基苯基)-6-氧代-3-苯基己-2，4-二烯酸；-(E，E)-6-(2，5-二甲氧基苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸乙酯；-(E，E)-6-(2-芐氧基-5-甲氧基苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸乙酯；-(E，E)-6-(2，5-二甲氧基苯基)-6-氧代-3-丙基己-2，4-二烯酸乙酯；-(E，E)-6-(2，5-二甲氧基苯基)-6-氧代-3-丙基己-2，4-二烯酸；-(E，E)-6-(2-羥基-5-甲氧基苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸；-6-(2-異丁氧基-5-甲氧基苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸乙酯；和-6-(2-異丁氧基-5-甲氧基苯基)-6-氧代-3-甲基己-2，4-二烯酸。
8.制備根據(jù)權利要求1至7任一項的式I化合物的方法，包括使式II化合物 其中i、R3、R2和Z如以上權利要求1中對于式I所定義，與式III化合物反應， 其中R1和R如以上權利要求1中對于式I所定義，不同的是R不代表氫原子，且A或B之一代表-CHO，另一個代表 其中L1和L2為(C1-C6)烷基且M+代表單價陽離子。
9.藥物組合物，包含一種或多種根據(jù)權利要求1至7任一項的式I化合物以及一種或多種可藥用賦形劑。
10.根據(jù)權利要求1至7任一項的化合物在制備可用于治療和預防血脂異常、動脈粥樣硬化和糖尿病的藥物組合物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其可藥用鹽、制備它們的方法和包含它們的藥物組合物，其可特別用于治療和預防血脂異常、動脈粥樣硬化和糖尿病。
文檔編號A61P9/10GK1688534SQ03823653
公開日2005年10月26日 申請日期2003年8月11日 優(yōu)先權日2002年10月1日
發(fā)明者M·布呂內(nèi), J－J·澤耶, G·費朗, Y·博諾姆 申請人:默克專利有限公司