專(zhuān)利名稱：促進(jìn)唾液分泌的喹諾酮衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及促進(jìn)唾液分泌的藥物組合物及其用途。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及促進(jìn)唾液分泌的藥物組合物，所述藥物組合物包含作為活性成分的下式(1)的喹諾酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R為鹵素原子，所述喹諾酮核上取代基的取代位是3位或4位，且喹諾酮核的3位與4位間的鍵為單鍵或雙鍵，或者所述藥物組合物優(yōu)選包含作為活性成分的2-(4-氯苯甲?；被?-3-(2-喹諾酮-4-基)丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且還涉及所述喹諾酮化合物促進(jìn)唾液分泌以及預(yù)防和/或治療口腔干燥的用途，以及促進(jìn)唾液分泌或者預(yù)防和/或治療口腔干燥的方法，所述方法包括對(duì)需要患者口服給予所述喹諾酮化合物。
背景技術(shù)：
唾液在維護(hù)口腔環(huán)境和口腔功能方面起著十分重要的作用。也就是說(shuō)，唾液有兩種功能飲食攝入功能和維護(hù)口腔環(huán)境功能。就唾液的飲食攝入功能來(lái)說(shuō)，唾液具有消化作用(例如形成食團(tuán))和消化酶作用，或者通過(guò)溶解促味劑或分泌胃泌素(gastin)(其為碳酸脫氫酶)具有維護(hù)味覺(jué)的功能。就維護(hù)口腔環(huán)境功能來(lái)說(shuō)，唾液對(duì)牙齒或粘膜具有自我清潔作用、牙齒的再鈣化作用、抗菌作用、免疫作用、通過(guò)生長(zhǎng)因子等促進(jìn)組織修復(fù)作用以及抗炎作用。
最近，由各種原因引起的唾液分泌減少患者的數(shù)量有所增加。因此，對(duì)其治療的社會(huì)需求也越來(lái)越大。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)唾液分泌減少與放射治療或腮腺炎以及代謝疾病(例如巴塞多氏病、糖尿病等)或其他疾病(例如膠原病)引起的唾液腺本身異常有關(guān)，另外，唾液分泌減少還可能是精神緊張或各種藥物的副作用引起的。在目前老齡化社會(huì)里，唾液腺的功能隨著年齡衰老而退化，以及治療老齡人群伴隨的各種并發(fā)病的各種藥物使用，因此，人們認(rèn)為將來(lái)唾液分泌減少患者的數(shù)量會(huì)空前增加。
唾液分泌減少時(shí)，舌頭變紅，而且由于口腔干燥，舌頭有時(shí)出現(xiàn)干裂，唾液分泌減少患者抱怨吃東西時(shí)疼痛，還有的抱怨咀嚼或吞咽困難。已知唾液分泌減少還引起口腔不適或味覺(jué)障礙和發(fā)音障礙，還引起托牙不穩(wěn)、齲齒、牙槽膿溢發(fā)作、口炎、肺炎和消化性機(jī)能障礙。
治療唾液分泌減少時(shí)可局部應(yīng)用人造唾液，但其作用短暫且有限。已知為毒蕈鹼受體激動(dòng)劑的茴三硫和鹽酸西維美林用作唾液分泌促進(jìn)劑，而它們又有一些不足，例如其功效不穩(wěn)定并且對(duì)消化系統(tǒng)有副作用，例如惡心、嘔吐、厭食、腹部不適。針對(duì)這些情況，迫切需要一種治療唾液分泌減少的新型藥物。
JP-B-63-35623公開(kāi)了上述式(1)的喹諾酮化合物及其制備方法，該文獻(xiàn)還公開(kāi)了這些化合物可用作治療潰瘍的藥物。它還公開(kāi)了喹諾酮化合物可用于治療多種疾病，例如用作治療胃炎的藥物(參見(jiàn)JP-A-3-74329)，或用作治療糖尿病的藥物(參見(jiàn)JP-A-5-148143)。此外，該文獻(xiàn)還公開(kāi)了這些化合物具有增加生長(zhǎng)抑素的作用或抑制生長(zhǎng)抑素減少的作用(參見(jiàn)JP-A-6-509587)。另外，該文獻(xiàn)還公開(kāi)了本發(fā)明化合物可用作保護(hù)腸粘膜病癥的藥物(參見(jiàn)JP-A-6-211662)，用作脲酶抑制劑(參見(jiàn)JA-A-7-101862)、用作白介素-8抑制劑(參見(jiàn)JP-A-8-12578)、用作癌癥抑制劑(參見(jiàn)JP-A-9-71532)以及用作治療眼病的藥物(參見(jiàn)JP-A-9-301866)。此外，公開(kāi)了喹諾酮化合物可用作ADP-核糖基化抑制劑(參見(jiàn)JP-A-10-231246)、用作治療活體毒素型細(xì)菌感染的藥物(參見(jiàn)JP-A-10-231247)以及用作NADase抑制劑(參見(jiàn)JP-A-11-228413)。
發(fā)明公開(kāi)如上所述，唾液分泌功能下降對(duì)口腔衛(wèi)生來(lái)說(shuō)可能是一個(gè)嚴(yán)重問(wèn)題，此外為了提高數(shù)量日益劇增的老年人的生活質(zhì)量，因此需要開(kāi)發(fā)更有效的唾液分泌促進(jìn)劑，或者開(kāi)發(fā)更有效的預(yù)防或治療口腔干燥的藥物。
本發(fā)明人為了發(fā)現(xiàn)促進(jìn)唾液分泌的新藥作了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)上述式(1)的喹諾酮化合物，尤其是2-(4-氯苯甲?；被?-3-(2-喹諾酮-4-基)丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽具有良好的唾液分泌促進(jìn)活性，并對(duì)口腔干燥也有良好的預(yù)防和/或治療作用，最終完成了本發(fā)明。
也就是說(shuō)，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種促進(jìn)唾液分泌的藥物組合物，所述藥物組合物包含作為活性成分的上述式(1)的喹諾酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的常規(guī)稀釋劑或載體，所述藥物組合物尤其適用于預(yù)防或治療唾液分泌減少患者。本發(fā)明還提供了一種預(yù)防和/或治療口腔干燥的藥物組合物，所述藥物組合物包含作為活性成分的上述式(1)的喹諾酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的常規(guī)稀釋劑或載體。此外，本發(fā)明提供了式(1)的喹諾酮化合物在制備用于促進(jìn)唾液分泌以及預(yù)防和/或治療口腔干燥的藥物中的用途，并且還提供了一種對(duì)需要患者給予式(1)的喹諾酮化合物以促進(jìn)唾液分泌以及預(yù)防和/或治療口腔干燥的方法。
本發(fā)明包括以下實(shí)施方案。
1.一種用于口服給藥的促進(jìn)唾液分泌的藥物組合物，所述藥物組合物包含作為活性成分的式(1)的喹諾酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的常規(guī)稀釋劑或載體。
2.上述1的用于口服給藥的促進(jìn)唾液分泌的藥物組合物，所述藥物組合物中所述活性成分為2-(4-氯苯甲?；被?-3-(2-喹諾酮-4-基)丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.上述1或2的用于口服給藥的促進(jìn)唾液分泌的藥物組合物，所述藥物組合物為預(yù)防或治療口腔干燥的藥物。
4.上述1或2的用于口服給藥的促進(jìn)唾液分泌的藥物組合物，所述藥物組合物為預(yù)防和/或治療伴隨干燥綜合征的口腔干燥或唾液分泌減少的藥物。
5.一種用于口服給藥的預(yù)防和/或治療口腔干燥的藥物組合物，所述藥物組合物包含作為活性成分的式(1)的喹諾酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的常規(guī)稀釋劑或載體。
6.上述5的用于口服給藥的預(yù)防和/或治療口腔干燥的藥物組合物，所述藥物組合物中所述口腔干燥為伴隨干燥綜合征的口腔干燥。
7.上述5或6的用于口服給藥的預(yù)防和/或治療口腔干燥的藥物組合物，所述藥物組合物中活性成分為2-(4-氯苯甲?；被?-3-(2-喹諾酮-4-基)丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.式(1)的喹諾酮化合物在制備用于促進(jìn)唾液分泌以及預(yù)防和/或治療口腔干燥的藥物中的用途。
9.上述8的用途，其中所述活性成分為2-(4-氯苯甲?；被?-3-(2-喹諾酮-4-基)丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.一種促進(jìn)唾液分泌的方法，所述方法包括對(duì)需要患者口服給予式(1)的喹諾酮化合物。
11.一種預(yù)防和/或治療口腔干燥的方法，所述方法包括對(duì)需要患者口服給予式(1)的喹諾酮化合物。
12.上述10或11的方法，其中所述活性成分為2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹諾酮-4-基)丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
發(fā)明詳述促進(jìn)唾液分泌或者預(yù)防和/或治療口腔干燥的本發(fā)明藥物組合物包含作為活性成分的上述式(1)的喹諾酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，并且可制備為常規(guī)藥物制劑。
藥物制劑可用藥學(xué)上可接受的常規(guī)稀釋劑或載體制備，所述稀釋劑或載體例如充填劑、增稠劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑等。藥物制劑可根據(jù)所需用途選取各種形式，代表性形式為片劑、丸劑、散劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、粒劑、膠囊劑、糖漿劑等。另外，本發(fā)明藥物組合物可與樹(shù)脂混合制備以增加持續(xù)釋放特性。促進(jìn)唾液分泌或者預(yù)防和/或治療口腔干燥的本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選制備成用于全身給藥的藥物組合物形式，尤其是口服給予的藥物組合物形式，例如片劑、丸劑、散劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、粒劑、糖漿劑和膠囊劑等。
為了制成片劑，使用公知的藥學(xué)上可接受的載體，例如賦形劑(例如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、木糖醇、甘露糖醇、赤蘚醇、山梨醇、碳酸鈣、白陶土、晶狀纖維素、硅酸等)、粘合劑(例如水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲(chóng)膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等)、崩解劑(例如干淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉、昆布素粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、甘油單硬脂酸酯、淀粉、乳糖等)、崩解抑制劑(例如白糖、硬脂、可可脂、氫化油等)、吸收促進(jìn)劑(例如季銨堿、月桂基硫酸鈉等)、濕潤(rùn)劑(例如甘油、淀粉等)、吸附劑(例如淀粉、乳糖、白陶土、皂粘土、膠態(tài)硅酸鹽等)、潤(rùn)滑劑(例如精制滑石粉、硬脂酸鹽、硼酸粉、聚乙二醇等)等。而且，片劑還可為常規(guī)包衣片形式，例如糖包衣片劑、明膠包衣片劑、腸包衣片劑、膜包衣片劑或者雙層或多層片劑。
制備丸劑時(shí)，可使用藥學(xué)上可接受的常規(guī)載體，包括例如賦形劑(例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氫化植物油、白陶土、滑石粉等)、粘合劑(例如阿拉伯樹(shù)膠粉、黃芪膠粉、明膠、乙醇等)、崩解劑(例如昆布素粉、瓊脂等)等。膠囊劑可通過(guò)常規(guī)方法填充活性成分與上述載體的混合物到硬質(zhì)明膠膠囊、軟質(zhì)膠囊或羥丙基甲基纖維素膠囊(HPMC膠囊劑)中。
沒(méi)有規(guī)定摻入本發(fā)明藥物組合物中的喹諾酮化合物(1)或其藥學(xué)上可接受鹽的量，但可選自較寬范圍，但通常優(yōu)選占組合物總重量的約0.001-70％重量、更優(yōu)選約0.005-50％重量。在特別優(yōu)選的口服給予促進(jìn)唾液分泌或者預(yù)防和/或治療口腔干燥的組合物中，活性化合物(1)或其藥學(xué)上可接受的鹽的量?jī)?yōu)選占組合物總重量的約0.005-5％重量、更優(yōu)選0.01-3％重量。
給予本發(fā)明組合物的合適方法可根據(jù)下列因素確定制劑的各種形式；患者的年齡、性別和其他因素；疾病的嚴(yán)重程度等。例如口服給予片劑、丸劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、粒劑、糖漿劑和膠囊劑。
本發(fā)明藥物的劑量可根據(jù)下列因素選取用法；患者的年齡、性別和其他因素；疾病的嚴(yán)重程度等，但喹諾酮化合物(1)或其藥學(xué)上可接受的鹽的量通常為0.01-50mg/kg體重/天。另外，單一劑量單位可包含1-1000mg活性成分。
發(fā)明效果促進(jìn)唾液分泌或者預(yù)防和/或治療口腔干燥的本發(fā)明藥物組合物可促進(jìn)唾液分泌，和/或通過(guò)對(duì)唾液分泌減少患者給藥而預(yù)防和/或治療口腔干燥，因此，本發(fā)明藥物組合物可用作預(yù)防或治療可導(dǎo)致諸如口腔灼燒感、味覺(jué)障礙、舌痛、牙周病等多種口腔疾病的口干癥(或口腔干燥)或者唾液分泌減少的藥物。
促進(jìn)唾液分泌或者預(yù)防和/或治療口腔干燥的本發(fā)明藥物組合物通過(guò)毒蕈鹼M3受體(CHRM3)介導(dǎo)的活性非常弱，因此，當(dāng)口服給予組合物時(shí)，與促進(jìn)淚腺分泌比較，它更能有效促進(jìn)唾液分泌或者預(yù)防和/或治療口腔干燥。此外，本發(fā)明組合物副作用較小，尤其是對(duì)消化道的副作用(例如惡心、嘔吐、厭食、腹部不適)較小，因此使用時(shí)較為安全。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式可以上述各種形式制備以及使用適于口服給藥以促進(jìn)唾液分泌或者預(yù)防和/或治療口腔干燥的本發(fā)明藥物組合物，本發(fā)明通過(guò)下列制備方法和藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)舉例說(shuō)明，但它們不限制本發(fā)明。
制備12-(4-氯苯甲?；被?-3-(2-喹諾酮-4-基)丙酸 150gAvicel(微晶纖維素，商標(biāo)，Asahi Kasei Corporation制造)40g玉米淀粉30g硬脂酸鎂2g羥丙基甲基纖維素10g聚乙二醇-6000 3g蓖麻油 40g甲醇40g將本發(fā)明活性化合物、Avicel、玉米淀粉和硬脂酸鎂混合后捏合，用常規(guī)搗具(R 10mm)將混合物制成糖包衣片。將這樣獲得的片用涂膜劑(由羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇-6000、蓖麻油和乙醇組成)涂覆獲得膜包衣片劑。
制備22-(4-氯苯甲?；被?-3-(2-喹諾酮-4-基)丙酸 150g檸檬酸 1.0g
乳糖33.5g磷酸二鈣70.0gPullonic F-68 30.0g聚乙烯吡咯烷酮 15.0g聚乙二醇(Carbowax 1500) 4.5g聚乙二醇(Carbowax 6000) 45.0g玉米淀粉30.0g干燥月桂基硫酸鈉3.0g干燥硬脂酸鎂3.0g乙醇適量將本發(fā)明活性化合物、檸檬酸、乳糖、磷酸二鈣、Pullonic F-68和月桂基硫酸鈉混合。用第60號(hào)篩(No.60 screen)篩選混合物，然后與乙醇溶液(含聚乙烯吡咯烷酮、Carbowax 1500和Carbowax 6000)制粒。如果需要，加入乙醇以便將粉末狀混合物制成糊膏狀。將玉米淀粉加入混合物，持續(xù)混合混合物以形成均勻微粒。所得微粒經(jīng)過(guò)第10號(hào)篩后裝入托盤(pán)中，在烘箱中于100℃干燥12-14小時(shí)。干燥的微粒經(jīng)第16號(hào)篩篩選，然后加入干燥月桂基硫酸鈉和干燥硬脂酸鎂，將混合物壓成所需形狀的片劑。將這樣制備的片芯粉飾(vanish)并撒滑石粉防潮。在片芯上施用底涂層(undercoating)。為了口服給予片劑，將片芯粉飾若干次。為了獲得圓形和光滑表面的片劑，還應(yīng)用含潤(rùn)滑劑的底涂層和包衣。另外，用有色涂覆材料涂覆片直到獲得所需顏色片。干燥后，拋光涂覆片獲得所需均勻重量的片劑。
實(shí)驗(yàn)1本發(fā)明活性化合物對(duì)麻醉大鼠的唾液分泌效果研究如下所述。
實(shí)驗(yàn)方法1)制備實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ透鶕?jù)Masunaga等人(Masunaga，H.，等人，Long-lasting salivationinduced by a novel Muscarinic receptor agonist SNI-201 in rats and dogs.Eur.J.Pharmacol.，3391-9，1997)的方法制備研究唾液分泌的模型。
具體地說(shuō)，大鼠從實(shí)驗(yàn)前1天開(kāi)始禁食，只給予水，用Nembutal(戊巴比妥鈉)麻醉大鼠。將大鼠背部朝下放置，從頸部中線切開(kāi)。將6Fr.的ATOM羊水吸管插入氣管以保持氣管(airway)清楚。然后，將含10U/ml肝素生理鹽水溶液的聚乙烯管(SP55 Natsume)插入頸動(dòng)脈以便給予藥物。
2)測(cè)量唾液分泌量受試化合物(2-(4-氯苯甲?；被?-3-(2-喹諾酮-4-基)丙酸；通用名Rebamipide瑞巴派特)溶于2％碳酸氫鈉水溶液的0.03mg/ml或0.1mg/ml溶液，溶媒(2％碳酸氫鈉水溶液)作為對(duì)照溶液使用，將受試化合物溶液和對(duì)照溶液以1ml/kg的量經(jīng)插入頸動(dòng)脈的聚乙烯管分別靜脈內(nèi)給藥。然后，用棉拭子測(cè)量20分鐘每10分鐘的唾液分泌量，從這期間的唾液分泌總量計(jì)算每分鐘的唾液分泌量。
在該測(cè)量中，這樣測(cè)量唾液分泌量將干燥棉拭子(其重量已稱量)插入大鼠口中，每10分鐘更換成干燥的新棉拭子，由插入大鼠口中前后棉拭子的重量差計(jì)算唾液分泌總量。
結(jié)果根據(jù)溶媒處理組(5只大鼠)、受試化合物(0.03mg/kg)處理組(5只大鼠)和受試化合物(0.1mg/kg)處理組(4只大鼠)的測(cè)量計(jì)算平均唾液分泌量，計(jì)算受試化合物處理組為溶媒處理組的平均唾液分泌量的倍數(shù)百分率。結(jié)果見(jiàn)表1。
如表1所示，溶媒處理組的唾液分泌量的平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差為0.128±0.008mg/min(n＝5)，而受試化合物(0.03mg/kg)處理組和受試化合物(0.1mg/kg)處理組的唾液分泌量的平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差分別為0.262±0.084mg/min(n＝5)和0.305±0.097mg/min(n＝4)。因此，以0.03或0.1mg/kg的量靜脈內(nèi)給予受試化合物，觀測(cè)到的唾液分泌量與溶媒處理組的唾液分泌量比較結(jié)果是分別增加到205％和239％。
表1

唾液分泌量以平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差表達(dá)，而與溶媒處理組的唾液分泌量的比較倍數(shù)以％表達(dá)。
結(jié)論由上述結(jié)果顯而易見(jiàn)，通過(guò)靜脈內(nèi)給予麻醉大鼠受試化合物的唾液分泌量隨劑量增加而增加。因此，證明全身給予的受試化合物具有促進(jìn)唾液分泌的活性。
實(shí)驗(yàn)2對(duì)非麻醉大鼠胃內(nèi)給予本發(fā)明活性化合物的唾液分泌效果研究如下所述。
實(shí)驗(yàn)方法收集非麻醉清醒大鼠吞入安放在食管憩室中的唾液4小時(shí)，測(cè)量唾液分泌量(g)。
當(dāng)食管憩室固定(set)時(shí)，胃內(nèi)給予1次溶媒(0.5％羧甲基纖維素鈉溶液)或瑞巴派特10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg，結(jié)果是溶媒處理組的唾液分泌量的平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差為0.88±0.23g(n＝7)、瑞巴派特(10mg/kg)處理組的唾液分泌量的平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差為0.99±0.21g(n＝8)、瑞巴派特(30mg/kg)處理組的唾液分泌量的平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差為1.37±0.26g(n＝7)，而瑞巴派特(100mg/kg)處理組的唾液分泌量的平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤差為1.72±0.40g(n＝8)。
結(jié)論由上述結(jié)果顯而易見(jiàn)，通過(guò)胃內(nèi)給予非麻醉大鼠瑞巴派特的唾液分泌量隨劑量增加而增加。因此，證明胃內(nèi)給予的本發(fā)明活性化合物具有促進(jìn)唾液分泌的活性。
實(shí)驗(yàn)3對(duì)干燥綜合征患者測(cè)試本發(fā)明活性化合物對(duì)口腔干燥的效果。
(1)將要測(cè)試的患者對(duì)根據(jù)干燥綜合征的Revised Diagnosis Standard(Ministry ofHealth出版，Labour and Welfare，Japan，1999)確診為干燥綜合征的21個(gè)患者(年齡27-85歲，全部為女性)進(jìn)行測(cè)試。
(2)給予方法飯后立即口服含2-(4-氯苯甲?；被?-3-(2-喹諾酮-4-基)丙酸的片(100mg/片)，1片/次，3次/天，共8周。
(3)評(píng)估方法i)根據(jù)患者給予片劑前、給予片劑4周后和8周后的自覺(jué)癥狀(例如感覺(jué)口干、自溺狂、口疼痛、味覺(jué)障礙、攝食困難、唾液異常)分別評(píng)估。在研究時(shí)間內(nèi)基于總分，根據(jù)以下公式計(jì)算改善百分率 其中自覺(jué)癥狀的改善劃分為以下4級(jí)0無(wú)改善
1輕度改善2中度改善3高度改善ii)此外，根據(jù)Saxon測(cè)試分別測(cè)量給予片劑前、給予片劑4周后和8周后的唾液分泌量(唾液分泌體積)?；谶@樣測(cè)量的唾液分泌量，根據(jù)以下公式計(jì)算唾液分泌增加百分率 受試化合物的效果基于改善自覺(jué)癥狀和唾液分泌量二者評(píng)估，效果分為如下3級(jí)“顯著效果”自覺(jué)癥狀改善百分率和唾液分泌增加百分率大于50％；“有效”自覺(jué)癥狀改善百分率和唾液分泌增加百分率二者中一個(gè)大于50％；“無(wú)效”既沒(méi)有改善自覺(jué)癥狀也沒(méi)有增加唾液分泌。
根據(jù)Wilcoxon氏等級(jí)測(cè)試統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)估實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
(4)結(jié)果給予片劑前自覺(jué)癥狀總分為9.6±4.1、給予片劑4周后自覺(jué)癥狀總分為6.6±3.2、給予片劑8周后自覺(jué)癥狀總分為5.2±2.6。因此，自覺(jué)癥狀通過(guò)給予本發(fā)明活性化合物明顯改善。
此外，給予片劑前唾液分泌量為1.29±1.00g，但給予片劑4周后唾液分泌量為1.95±1.21g以及給予片劑8周后唾液分泌量為1.93±1.14g，因此，唾液分泌量通過(guò)給予本發(fā)明活性化合物也明顯增加。
全面評(píng)價(jià)如下(i)給予片劑4周后
“顯著效果”2個(gè)患者“有效”9個(gè)患者“無(wú)效”10個(gè)患者(ii)給予片劑8周后“顯著效果”6個(gè)患者“有效”7個(gè)患者“無(wú)效”8個(gè)患者給予片劑4周后的有效率為52.4％，而給予片劑8周后的有效率為61.9％。
實(shí)驗(yàn)4本發(fā)明化合物2-(4-氯苯甲?；被?-3-(2-喹諾酮-4-基)丙酸對(duì)伴隨干燥綜合征的口干燥患者的效果(1)患者女性，27歲。
(2)主訴棉花口(cotton mouth)，眼膿。
(3)患者記錄1999年2月前后，患者由于口干和流淚困難就診。當(dāng)時(shí)，根據(jù)抗核抗體診斷為干燥綜合征160次，抗-SSR-A抗體126次，Gum測(cè)試8ml，唾液腺機(jī)能下降，眼部Silmer檢驗(yàn)(右4mm，左3mm)，干燥角膜結(jié)膜炎。給予Sebimerine鹽酸鹽，但由于副作用(例如腹部不適和胃痛)停止。此外，還使用了唾液分泌噴霧劑，但是無(wú)效后中止。結(jié)婚搬家后，2003年5月1日改換醫(yī)院。改換醫(yī)院前，經(jīng)常使用包含硫酸軟骨素的眼用滴液治療干燥結(jié)膜炎。
(4)在新醫(yī)院檢查時(shí)的癥狀和檢查結(jié)果口干癥狀為舌頭明顯干燥和分泌唾液明顯減少(0.52g，Saxon檢驗(yàn))。無(wú)腮腺腫脹。Silmer檢驗(yàn)為眼干(右2mm，左1mm)，孟加拉玫紅試驗(yàn)(3+)。眼無(wú)炎癥。檢查發(fā)現(xiàn)ESR 17mm/小時(shí)，WBC 5500/μL，RBC 484×104/μL，Hgb 13.4g/dL，T.P.8.4g/dL，Alb 4.4g/dL，AST 17IU/ml，ALT 9IU/ml，Amylase 140IU/L，CK 46IU/L，Cr 0.69mg/dL，BUN 14.0mg/dL，CRP＜0.3mg/dL，ANA 640倍(斑點(diǎn)型)，抗-SS-A抗體126次，抗-SS-B抗體，陰性，IgG 2270mg/dL，IgA 368mg/dL，IgM 132mg/dL和免疫復(fù)合物，Ciq固相法，3.3(陽(yáng)性)。
(5)臨床病程2003年5月1日Saxon檢驗(yàn)的唾液量為0.52g，2003年5月29日的唾液量為0.89g，且患者明顯表現(xiàn)口干燥。2003年5月29日開(kāi)始給予2-(4-氯苯甲?；被?-3-(2-喹諾酮-4-基)丙酸(300mg/天)。2003年6月25日唾液分泌量顯著增加至1.55g，然后自覺(jué)癥狀得到改善。2003年7月23日唾液分泌量進(jìn)一步增加至1.86g，自覺(jué)癥狀進(jìn)一步改善。
工業(yè)適用性促進(jìn)唾液分泌以及預(yù)防和/或治療口腔干燥的本發(fā)明藥物組合物可用于預(yù)防和/或治療唾液分泌減少患者，例如患者出現(xiàn)下列癥狀或全身癥狀如唾液的粘性感覺(jué)或粘度增加等引起的口干，或口燒灼；味覺(jué)障礙；攝食困難，如吞咽功能障礙；舌痛或口粘膜疼痛，例如舌頭紅斑、舌乳頭萎縮、光舌等；脆弱口粘膜；自我清潔功能下降引起的障礙，如傳染性口角炎、念珠菌屬、齲齒、高發(fā)病齲齒、牙周病、口腔粘膜疾病、托牙不適、托牙潰瘍。
唾液分泌減少尤其具有多種癥狀，例如壓力、干燥、發(fā)燒或者重度嘔吐或腹瀉引起的脫水、高溫或口呼吸，或者唾液分泌減少可能于治療中發(fā)作，例如藥物副作用、放射治療或手術(shù)切除唾液腺可能引起唾液分泌減少。此外，本發(fā)明藥物組合物用于預(yù)防和/或治療口腔干燥或伴隨下列疾病的唾液分泌減少干燥綜合征、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮膚緊繃病、多發(fā)性肌炎、全身性紅斑狼瘡、糖尿病、腎衰竭、尿崩癥、神經(jīng)損傷、咀嚼功能缺失、老年唾液腺萎縮。
權(quán)利要求
1.一種用于口服給藥的促進(jìn)唾液分泌的藥物組合物，所述藥物組合物包含作為活性成分的下式(1)的喹諾酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體 其中R為鹵素原子，所述喹諾酮核上取代基的取代位是3位或4位，且喹諾酮核的3位與4位間的鍵為單鍵或雙鍵。
2.權(quán)利要求1的用于口服給藥的促進(jìn)唾液分泌的藥物組合物，其中所述活性成分為2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹諾酮-4-基)丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.權(quán)利要求1或2的用于口服給藥的促進(jìn)唾液分泌的藥物組合物，所述藥物組合物為預(yù)防或治療口腔干燥的藥物。
4.權(quán)利要求1或2的用于口服給藥的促進(jìn)唾液分泌的藥物組合物，所述藥物組合物為預(yù)防和/或治療伴隨干燥綜合征的口腔干燥或唾液分泌減少的藥物。
5.一種用于口服給藥的預(yù)防和/或治療口腔干燥的藥物組合物，所述藥物組合物包含作為活性成分的下式(1)的喹諾酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的常規(guī)稀釋劑或載體 其中R為鹵素原子，所述喹諾酮核上取代基的取代位是3位或4位，且喹諾酮核的3位與4位間的鍵為單鍵或雙鍵。
6.權(quán)利要求5的用于口服給藥的預(yù)防和/或治療口腔干燥的藥物組合物，其中所述口腔干燥為伴隨干燥綜合征的口腔干燥。
7.權(quán)利要求5或6的用于口服給藥的預(yù)防和/或治療口腔干燥的藥物組合物，其中所述活性成分為2-(4-氯苯甲?；被?-3-(2-喹諾酮-4-基)丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
8.下式(1)的喹諾酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于促進(jìn)唾液分泌以及預(yù)防和/或治療口腔干燥的藥物中的用途 其中R為鹵素原子，所述喹諾酮核上取代基的取代位是3位或4位，且喹諾酮核的3位與4位間的鍵為單鍵或雙鍵。
9.權(quán)利要求8的用途，其中所述活性成分為2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-(2-喹諾酮-4-基)丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.一種促進(jìn)唾液分泌的方法，所述方法包括對(duì)需要患者口服給予下式(1)的喹諾酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R為鹵素原子，所述喹諾酮核上取代基的取代位是3位或4位，且喹諾酮核的3位與4位間的鍵為單鍵或雙鍵。
11.一種預(yù)防和/或治療口腔干燥的方法，所述方法包括對(duì)需要患者口服給予下式(1)的喹諾酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R為鹵素原子，所述喹諾酮核上取代基的取代位是3位或4位，且喹諾酮核的3位與4位間的鍵為單鍵或雙鍵。
12.權(quán)利要求10或11的方法，其中所述活性成分為2-(4-氯苯甲?；被?-3-(2-喹諾酮-4-基)丙酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
促進(jìn)唾液分泌以及預(yù)防和/或治療口腔干燥的新型藥物組合物，所述藥物組合物包含作為活性成分的式(1)的喹諾酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R為鹵素原子，所述喹諾酮核上取代基的取代位是3位或4位，且喹諾酮核的3位與4位間的鍵為單鍵或雙鍵。本發(fā)明藥物組合物具有促進(jìn)唾液分泌活性，并可用于預(yù)防或治療口腔干燥或唾液分泌減少。
文檔編號(hào)A61K31/4704GK1859948SQ20048002797
公開(kāi)日2006年11月8日 申請(qǐng)日期2004年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月30日
發(fā)明者長(zhǎng)本尚, 小橋真之, 岡寬 申請(qǐng)人:大塚制藥株式會(huì)社, 學(xué)校法人圣瑪麗安娜醫(yī)科大學(xué)