專利名稱：一種3－氟－5－硝基三氟甲苯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及氟代芳香烴化合物的制備，具體地涉及3-氟-5-硝基三氟甲苯的制備方法。
背景技術(shù)：
含氟芳香族化合物主要用作農(nóng)藥、醫(yī)藥等生理活性化合物的中間體，具有很好的熱穩(wěn)定性及較高的脂溶性。例如，用作除草劑、殺菌劑、抗腫瘤藥物、抗老年癡呆癥藥物、功能染料等等。因?yàn)榉旧砘钚院芨?，在反?yīng)中很難控制，尤其是在特定的位置上引進(jìn)氟原子時(shí)難度更大，所以含氟有機(jī)物的制備仍是一個(gè)很有挑戰(zhàn)性的研究領(lǐng)域，有選擇性地向有機(jī)物中引入氟原子是化學(xué)工業(yè)的重要課題，也是化學(xué)研究和生產(chǎn)領(lǐng)域的一大挑戰(zhàn)。
氟原子引入芳香環(huán)的方法有幾種，最常用的包括Halex法和重氮化/重氮鹽法、鹵交換氟化法。
Halex法 重氮化/重氮鹽法 鹵交換氟化法鹵交換氟化反應(yīng)是向有機(jī)物中引進(jìn)氟元素的常用方法，主要是指在取代的芳香族化合物中，分子中的鹵取代基或其它取代基被氟離子取代，形成相應(yīng)的含氟化合物。
此外還包括用氟元素直接對(duì)芳烴進(jìn)行取代。這種直接取代法是十分激烈的反應(yīng)，一般氟元素必須在氮?dú)饣驓鍤獾南♂屜?，在很低的溫度下通入到芳烴的惰性溶劑稀釋液中進(jìn)行反應(yīng)。這類反應(yīng)機(jī)理類似于其他鹵素分子的親電取代反應(yīng)。由于直接進(jìn)行反應(yīng)不易控制，副反應(yīng)較多，且反應(yīng)條件及對(duì)設(shè)備的要求比較苛刻，因此這類反應(yīng)一般較少用于含氟化合物的合成。
上述反應(yīng)的不足之處在于難以得到間氟芳香族化合物。而且在間硝基芳香族化合物合成間氟芳香族化合物的過程中，由于反應(yīng)體系的復(fù)雜性，會(huì)產(chǎn)生許多副產(chǎn)物。特別是芳環(huán)上具有三氟甲基取代基時(shí)，尤其會(huì)發(fā)生水解等各種副反應(yīng)，難以得到所需要的化合物，因此難以工業(yè)化。
綜上所述，本領(lǐng)域缺乏一種3-氟-5-硝基三氟甲苯制備方法，其中副產(chǎn)物容易分離、同時(shí)可工業(yè)化。因此，本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)3-氟-5-硝基三氟甲苯的降低副產(chǎn)物同時(shí)可工業(yè)化的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于獲得領(lǐng)域一種3-氟-5-硝基三氟甲苯制備方法，其可以降低副產(chǎn)物同時(shí)可工業(yè)化。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種3，5-二硝基三氟甲苯的用途，其用于制備3-氟-5-硝基三氟甲苯。
在本發(fā)明的第一方面，提供了一種氟代芳香烴化合物的制備方法，所述化合物為3-氟-5-硝基三氟甲苯；包括如下步驟(a)提供3，5-二硝基三氟甲苯，在氟化劑和主催化劑存在下在有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到含有3-氟-5-硝基三氟甲苯的混合物；所述主催化劑為羰基衍生物；(b)步驟(a)得到的混合物進(jìn)行分離，然后進(jìn)行收集，得到3-氟-5-硝基三氟甲苯化合物。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，步驟(a)的反應(yīng)溫度為50～250℃。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，3，5-二硝基三氟甲苯與氟化劑的摩爾份數(shù)比為(0.5～1.5)∶(0.1～5)。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，步驟(a)中3，5-二硝基三氟甲苯和所述主催化劑的摩爾份數(shù)比為1∶(0.5-2.0)。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，所述步驟(a)中的羰基衍生物為鄰苯二甲酸羧酸衍生物。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，所述羧酸衍生物為鄰苯二甲酸酐、鄰苯二甲酰氯、鄰苯二甲酰氟或其組合。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，所述步驟(a)中還包括助催化劑，所述助催化劑為相轉(zhuǎn)移催化劑。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，所述3，5-二硝基三氟甲苯與助催化劑的摩爾份數(shù)為1∶(0.001～0.1)。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽或季磷鹽催化劑。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，所述相轉(zhuǎn)移催化劑選自四甲基氯化銨、四丁基溴化銨、芐基三乙基氯化銨、四苯基溴化磷或其組合。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，步驟(a)中所述氟化劑為堿金屬氟化物。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，所述堿金屬氟化物為KF、CsF或其組合。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，步驟(a)中所述有機(jī)溶劑為非質(zhì)子極性溶劑。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，所述非質(zhì)子極性溶劑選自二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二甲基乙酰胺、環(huán)丁砜、N-甲基吡咯烷酮或其組合。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，所述步驟(b)中的分離步驟包括將步驟(a)得到的混合物進(jìn)行以下任一步驟或其組合(i)蒸餾，收集全部餾分，將殘?jiān)鼦壢ィ?ii)精餾，在減壓真空度30-50mmHg下收集90-110℃的餾分；(iii)水洗、干燥，收集有機(jī)相，得到所述的3-氟-5-硝基三氟甲苯。
本發(fā)明的另一方面提供一種3，5-二硝基三氟甲苯的用途，其用于制備3-氟-5-硝基三氟甲苯。


圖1為實(shí)施例1的3-氟-5-硝基三氟甲苯的GC譜圖；圖2為實(shí)施例1的3-氟-5-硝基三氟甲苯的質(zhì)譜圖。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究，通過改進(jìn)制備工藝，獲得了3-氟-5-硝基三氟甲苯的制備方法，并發(fā)現(xiàn)其中副產(chǎn)物含量低，容易分離，特別是一般本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)認(rèn)為從3，5-二硝基三氟甲苯出發(fā)進(jìn)行氟代反應(yīng)時(shí)，芳環(huán)上的三氟甲基基團(tuán)容易水解，而氟代反應(yīng)本身就具有大量的副產(chǎn)物，因此反應(yīng)無法進(jìn)行。而本發(fā)明人克服了本領(lǐng)域技術(shù)人員的偏見，發(fā)現(xiàn)從3，5-二硝基三氟甲苯出發(fā)制備3-氟-5-硝基三氟甲苯時(shí)加入特定組合的催化劑，反應(yīng)產(chǎn)率大幅度提高。在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)想如下以3，5-二硝基三氟甲苯與堿金屬氟化物為原料，在有機(jī)溶劑中，在季銨鹽或季磷鹽和羰基衍生物兩種催化劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)，然后經(jīng)短程蒸餾，精餾，水洗，干燥而制得，它的反應(yīng)式為 式中MF表示堿金屬氟化物，Cat1表示助催化劑，Cat2表示主催化劑。
例如在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式
中，本發(fā)明的3-氟-5-硝基三氟甲苯的制備方法，是以3，5-二硝基三氟甲苯，堿金屬氟化物為原料，在非質(zhì)子極性溶劑中，在助催化劑季銨鹽或季磷鹽和主催化劑羰基衍生物的催化下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度在50～250℃，然后進(jìn)行短程蒸餾，精餾，水洗，干燥便可得3-氟-5-硝基三氟甲苯，含量99.0％以上。
本發(fā)明的制備方法具體描述如下。
產(chǎn)物3-氟-5-硝基三氟甲苯本發(fā)明的3-氟-5-硝基三氟甲苯的分子式為C7H3F4NO2。其分子式如下 其沸點(diǎn)(文獻(xiàn)值)為180.5℃(常壓)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，反應(yīng)物料摩爾比為3，5-二硝基三氟甲苯∶堿金屬氟化物∶助催化劑∶主催化劑＝1∶(0.1～5)∶(0～0.1)∶(0.1～10)，以1∶(1.0～1.5)∶(0～0.01)∶(0.5～2.0)為最佳。
原料3，5-二硝基三氟甲苯本發(fā)明的3，5-二硝基三氟甲苯分子式如下 分子式C7H3F3N2O4；沸點(diǎn)mp47-51℃氟化劑本發(fā)明的氟化劑優(yōu)選以堿金屬氟化物作為氟化劑，其反應(yīng)式如下 式中MF表示堿金屬氟化物，Cat表示催化劑。
反應(yīng)所用的堿金屬氟化物優(yōu)選氟化鉀(KF)、氟化銫(CsF)及其混合物。
而在本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在3，5-二硝基三氟甲苯出發(fā)反應(yīng)制得本發(fā)明的3-氟-5-硝基三氟甲苯時(shí)，加入相轉(zhuǎn)移催化劑后反而收率降低(試驗(yàn)數(shù)據(jù)見實(shí)施例2-8)，和單獨(dú)使用KF的產(chǎn)率接近。但是在加入特定組合的催化劑以后，產(chǎn)率大幅度提高。
溶劑反應(yīng)所用的有機(jī)溶劑是非質(zhì)子極性溶劑，包括二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMAc)、環(huán)丁砜、N-甲基吡咯烷酮(NMP)及其混合物。
本發(fā)明的反應(yīng)機(jī)理應(yīng)為F-取代硝基的親核取代反應(yīng)。而本發(fā)明采用的非質(zhì)子溶劑，由于負(fù)極向外凸出，正極被周圍基團(tuán)包圍，因此不易與F-結(jié)合，利于F-的形成。否則形成難以水解的HF，則所需反應(yīng)難以進(jìn)行。
催化劑反應(yīng)所用的主催化劑是指羰基衍生物，如鄰苯二甲酸酐、鄰苯二甲酰氯、鄰苯二甲酰氟等。
反應(yīng)所用的助催化劑是指相轉(zhuǎn)移催化劑。相轉(zhuǎn)移催化劑包括各種季銨鹽、季磷鹽、大環(huán)多醚類(即冠醚和穴醚)。優(yōu)選季銨鹽、季磷鹽。
季銨鹽的例子包括但不限于四甲基氯化銨、四甲基溴化銨、四乙基溴化銨、四乙基氯化銨、四丙基溴化銨、四丁基溴化銨、四丁基氟硼酸銨、四丁基碘化銨、四丁基高氯酸銨、芐基三甲基氯化銨或其組合。優(yōu)選四甲基氯化銨、四丁基溴化銨、芐基三乙基氯化銨及其組合。
季磷鹽的例子包括但不限于四苯基溴化磷、四苯基溴化胺及其混合物。優(yōu)選四苯基溴化磷。
季銨鹽、季磷鹽也可以混合使用，其混合比例不受限制。
助催化劑和助催化劑中還可以添加其它有利于反應(yīng)的組分經(jīng)過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)用KF或CsF作氟化劑與3，5-二硝基三氟甲苯在季銨鹽或季磷鹽的催化下在非質(zhì)子極性溶劑中反應(yīng)，其反應(yīng)式為 這一方法存在以下缺點(diǎn)反應(yīng)過程中產(chǎn)生的-NO2無法及時(shí)除去而留在反應(yīng)體系中，對(duì)整個(gè)反應(yīng)產(chǎn)生損害，使反應(yīng)收率不高。
反應(yīng)溫度反應(yīng)溫度為50～250℃。
副產(chǎn)物本發(fā)明人控制反應(yīng)溫度與加入相轉(zhuǎn)移催化劑的頻率等措施，使得本發(fā)明的產(chǎn)物主要成分為3-氟-5-硝基三氟甲苯，同時(shí)即使有少量的3，5-二氟代三氟甲苯產(chǎn)生，通過蒸餾，精餾等方法也容易去除。
另一方面，體系中含有大量的硝基負(fù)離子，而硝基負(fù)離子比較活潑，容易進(jìn)攻產(chǎn)物生成一系列副產(chǎn)物
本發(fā)明人采取了加入主催化劑后硝基負(fù)離子和主催化劑反應(yīng)后變成二氧化氮?dú)怏w，從反應(yīng)體系逸出。從而消除了這種不良的影響，使反應(yīng)收率明顯上升。
分離步驟本發(fā)明的分離步驟包括將步驟(a)得到的混合物進(jìn)行以下任一步驟或其組合(i)蒸餾，收集全部的餾分；將體系中的殘?jiān)?包括無機(jī)鹽及焦油狀物質(zhì)等)棄去；(ii)精餾，減壓收集90-110℃℃的餾分；優(yōu)選在30-50mmHg真空度下進(jìn)行減壓蒸餾。
(iii)水洗、干燥，收集有機(jī)相。
以下結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡明本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。比例和百分比基于重量，除非特別說明。
實(shí)施例1向帶有機(jī)械攪拌、回流冷凝器、溫度計(jì)的1000ml四口燒瓶中加入無水DMSO400g，攪拌下加入無水KF69.6g(1.2mol)、鄰苯二甲酸酐118.4g(0.8mol)、3，5-二硝基三氟甲苯236g(1mol)、四甲基氯化銨1.1g(0.01mol)，反應(yīng)體系保持無水狀態(tài)，升溫至140～150℃保溫反應(yīng)，GC跟蹤反應(yīng)過程，直到原料3，5-二硝基三氟甲苯含量≤1％時(shí)結(jié)束反應(yīng)(約需4小時(shí))，稍降溫進(jìn)行減壓短程蒸餾，所收得的餾出物再進(jìn)行精餾，精餾正餾分用適量水洗滌，干燥，得到3-氟-5-硝基三氟甲苯178.9g(含量99.89％)，收率85.6％。
所得產(chǎn)物純度采用GC法進(jìn)行分析。
使用儀器C-1型號(hào)氣相色譜，檢測(cè)器FID，分流進(jìn)樣器，柱類型BD-WAX，柱溫程序升溫第一階段初始溫度(℃)80，初溫保持時(shí)間(min)10，升溫速率(℃/min)20，終止溫度210，終溫保持時(shí)間(min)6.5.
計(jì)算方法面積歸一法譜圖請(qǐng)參見附圖1；所得結(jié)果如下表1表1

實(shí)施例2～實(shí)施例6將溶劑種類或用量進(jìn)行改變，其他同實(shí)施例1，其結(jié)果見表2表2

實(shí)施例7～實(shí)施例10將反應(yīng)溫度進(jìn)行改變，其他同實(shí)施例1，其結(jié)果見表2表3

實(shí)施例11～實(shí)施例15將助催化劑的種類或用量進(jìn)行改變，其他同實(shí)施例1，其結(jié)果見表4表4

實(shí)施例16～實(shí)施例22將主催化劑的種類或用量進(jìn)行改變，其他同實(shí)施例1，其結(jié)果見表5表5

實(shí)施例23～實(shí)施例28將堿金屬氟化物的種類或用量進(jìn)行改變，其他同實(shí)施例1，其結(jié)果見表6表6

對(duì)比實(shí)施例1向帶有回流冷凝器、分水器、攪拌器、溫度計(jì)的1000ml四口瓶中投入DMSO400g，KF69.6g(1.2mol)，3，5-二硝基三氟甲苯236g(1.0mol)，四甲基氯化銨1.1g(0.01mol)攪拌升溫至145℃左右反應(yīng)，GC跟蹤反應(yīng)過程，直至原料3，5-二硝基三氟甲苯含量≤5％時(shí)結(jié)束反應(yīng)，稍稍降溫進(jìn)行減壓短程蒸餾，所得餾分再進(jìn)行精餾，精餾所得餾分再用水洗滌，收集所得淡黃色油狀物，干燥，得到3-氟-5-硝基三氟甲苯成品。
將催化劑用量或種類進(jìn)行改變，其他同對(duì)比實(shí)施例1，其結(jié)果見表7
表7

在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請(qǐng)中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的范圍。
權(quán)利要求
1.一種氟代芳香烴化合物的制備方法，所述化合物為3-氟-5-硝基三氟甲苯；其特征在于，包括如下步驟(a)提供3，5-二硝基三氟甲苯，在氟化劑和主催化劑存在下在有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到含有3-氟-5-硝基三氟甲苯的混合物；所述主催化劑為羰基衍生物；(b)步驟(a)得到的混合物進(jìn)行分離，然后進(jìn)行收集，得到3-氟-5-硝基三氟甲苯化合物。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(a)中的羰基衍生物為鄰苯二甲酸羧酸衍生物。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(a)中還包括助催化劑，所述助催化劑為相轉(zhuǎn)移催化劑。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，所述相轉(zhuǎn)移催化劑為季銨鹽或季磷鹽催化劑。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(a)中所述氟化劑為堿金屬氟化物。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(a)中所述有機(jī)溶劑為非質(zhì)子極性溶劑。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述非質(zhì)子極性溶劑選自二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二甲基乙酰胺、環(huán)丁砜、N-甲基吡咯烷酮或其組合。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(b)中的分離步驟包括將步驟(a)得到的混合物進(jìn)行以下任一步驟或其組合(i)蒸餾，收集全部餾分，將殘?jiān)鼦壢ィ?ii)精餾，在減壓真空度30-50mmHg下收集90-110℃的餾分；(iii)水洗、干燥，收集有機(jī)相，得到所述的3-氟-5-硝基三氟甲苯。
9.一種3，5-二硝基三氟甲苯的用途，其特征在于，用于制備3-氟-5-硝基三氟甲苯。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種氟代芳香烴化合物的制備方法，所述化合物為3－氟－5－硝基三氟甲苯；包括如下步驟(a)3，5－二硝基三氟甲苯，在氟化劑和催化劑存在下，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到含有3－氟－5－硝基三氟甲苯的混合物；(b)步驟(a)得到的混合物進(jìn)行分離，然后進(jìn)行收集，得到3－氟－5－硝基三氟甲苯化合物。本發(fā)明的制備方法中副產(chǎn)物容易分離、同時(shí)可工業(yè)化。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1868999SQ20061002843
公開日2006年11月29日 申請(qǐng)日期2006年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月30日
發(fā)明者唐運(yùn)宏, 張顯飛 申請(qǐng)人:上海萬溯化學(xué)有限公司