專利名稱：一種治療婦科疾病的藥物組合物及其陰道用凝膠劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說是涉及一種治療婦科疾病的莪術(shù)提取物 與苦參提取物組成的藥物組合物，特別是該藥物組合物的凝膠劑。
背景技術(shù)：
婦科疾病是指在非妊娠狀態(tài)下生殖器官各種疾病的總稱，由于女性生殖器 官的特殊性，婦科疾病成為女性的常見病、多發(fā)病。常見的婦科疾病包括宮 頸炎、陰道炎、盆腔炎、子宮肌瘤、卵巢腫瘤等多種類型的疾病。由于婦科疾 病常需長期用藥，中成藥副作用小的特點，所以中成藥在治療婦科疾病方面發(fā) 揮著重要的作用。婦科中成藥市場包括婦科炎癥用藥、調(diào)經(jīng)養(yǎng)血用藥和婦科血 瘀證用藥，其中為婦科炎癥用藥占有較大的市場。婦科炎癥中的陰道炎、宮頸 炎等是最常見的婦科疾病。在正常生理狀態(tài)，陰道的組織解剖學(xué)生物化學(xué)特點 足以預(yù)防外界微生物的侵襲。如果陰道的酸性環(huán)境遇到破壞，則病原菌趁機而 入，導(dǎo)致陰道炎癥。女性生殖健康狀況調(diào)査表明，曾經(jīng)患過陰道炎的成年女性
占53. 86%,其中有9. 4鄉(xiāng)的人反復(fù)發(fā)作達4次以上；宮頸炎是女性生殖器官炎 癥中最常見的一種,發(fā)病率高，約占已婚婦女的半數(shù)以上。
目前治療陰道炎和宮頸炎等婦科疾病藥物分為內(nèi)服藥和外用藥。內(nèi)服藥以 中成藥為主，劑型包括膠囊、滴丸等；外用藥則以化學(xué)藥品為主，劑型以內(nèi)置 的栓劑、片劑居多。婦科用化學(xué)藥品過多使用容易破壞陰道菌群間的制約關(guān)系， 同時使致病菌產(chǎn)生耐藥性，這樣反而導(dǎo)致治療周期延長，使疾病得不到有效治 療。陰道栓劑及片劑使用不方便，易造成陰道內(nèi)有異物感、并易損傷陰道，同 時發(fā)揮藥效相對較慢；栓劑溶化后成為液體易流出陰道，污染衣物，這樣作用時間短、藥物難以全部釋放。
凝膠有較好的粘附性和成膜特性，它能與作用部位保持長時間緊密粘附， 有較好的生物相溶性，并且制作簡單。藥物制成陰道用凝膠劑后，在陰道內(nèi)滯 留時間長，藥物能全部釋放，生物利用度高，且陰道內(nèi)無異物感，不會損傷陰 道，不易污染衣物，因此，陰道用凝膠劑是一種理想的陰道用藥藥物劑型。
莪術(shù)油是從姜科植物莪術(shù)的干燥根莖中提取的揮發(fā)油，其主要成分為多種
倍半萜類，含有莪術(shù)酮、莪術(shù)雙酮、莪術(shù)醇、莪術(shù)烯、呋喃二烯等20多種成分。 研究證明莪術(shù)油具有抗腫瘤、抗病毒細(xì)菌、抗凝血和保肝等多種作用。
苦參為豆科植物苦參的干燥根，具有清熱燥濕，殺蟲利尿的作用。用于熱 痢、便血、黃疸尿閉、赤白帶下、陰腫陰癢、濕疹、濕瘡、皮膚瘙癢、疥癬麻 風(fēng)；外治滴蟲性陰道炎。苦參屮的有效成分為苦參堿和氧化苦參堿，二者皆具 有很好的抗炎作用。
莪術(shù)與苦參二者皆具有很好的抗炎與抗病毒作用，二者提取物組合用于婦 科疾病的治療未見有文獻報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人經(jīng)過試驗，發(fā)現(xiàn)莪術(shù)提取物與苦參提取物具有很好的協(xié)同抗炎作用。
本發(fā)明將莪術(shù)與苦參進行提取并與現(xiàn)代制劑技術(shù)相結(jié)合用于婦科炎癥的治 療，克服了傳統(tǒng)婦科栓劑的缺點，在具有抗菌、抗病毒雙重作用的同時，具有 相容性好，粘附力強，無異物感的優(yōu)點。
本發(fā)明的藥物組合物主要為莪術(shù)提取和苦參提取物，為改善舒適度還可加 入冰片。
本發(fā)明的藥物組合物莪術(shù)提取物主要為莪術(shù)油，苦參提取物主要為苦參總堿。
本發(fā)明的藥物組合物苦參提取物中總生物堿含量不低于50%。 本發(fā)明的藥物組合物可加入藥學(xué)上可接受的載體，制成洗液、栓劑、泡騰 片、陰道用凝膠。
本發(fā)明的目的在于提供一種組方精簡，藥效組分明確，療效確切、劑型先 進的婦科用藥。
本發(fā)明的又一目的是提供該藥物組合物凝膠劑的制備方法。
本發(fā)明可以通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)
1、 莪術(shù)揮發(fā)油的制備
莪術(shù)揮發(fā)油可采用常規(guī)的水蒸氣蒸餾法提取，也可采用二氧化碳超臨界流 體萃取法進行提取。
取規(guī)定重量份的莪術(shù)藥材，加5-8倍量的水，水蒸氣蒸餾法加熱提取揮發(fā) 油4-6小時，得魚腥草揮發(fā)油。
或者取規(guī)定重量份的莪術(shù)藥材，酌予碎斷，加入至超臨界萃取釜中，提
取4-6小時，得莪術(shù)揮發(fā)油。
2、 苦參總生物堿的提取制備 苦參提取物苦參總生物堿(苦參總堿)的制備
取苦參，加水煎煮1-3次，濾過，濾液合并，濃縮至藥液每1毫升約相當(dāng) 于lg生藥，高速離心，離心液上大孔吸附樹脂柱或離子交換樹脂柱，先用去離 子水沖洗，洗至流出液顏色較淡時，再用2-6倍柱體積的20% 80%乙醇洗脫。 收集含醇洗脫液，回收乙醇，濃縮并真空干燥成干浸膏，即得。
3、 陰道用凝膠劑的制備
將卡波姆用適量蒸餾水溶脹，再與適量丙二醇、蒸餾水混合均勻，然后邊攪拌邊加入三乙醇胺使成凝膠基質(zhì)；將莪術(shù)揮發(fā)油溶于95%乙醇中，苦參總生物堿 溶于適量蒸餾水中，在不斷攪拌下將二者其加入凝膠基質(zhì)中，再加入適量水， 調(diào)節(jié)pH值至4.0，混合均勻，置入陰道給藥器內(nèi)，即得。
本發(fā)明將莪術(shù)、苦參經(jīng)過提取、純化后用于婦科炎癥，在抗病原微生物方 面具有較好的效果；本發(fā)明將藥物新劑型與中藥相結(jié)合，在確保藥效的同時，增 加了用藥的舒適性與順應(yīng)性。
下面通過藥效學(xué)實驗例對本發(fā)明作進一步的說明 (1)抗家兔陰道粘膜真菌感染試驗
試藥與方法潔爾陰，(成都恩威藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號070425);本 發(fā)明的莪術(shù)和苦參藥物組合物(KE)陰道用凝膠劑，本公司自制；新西蘭兔， 購自軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院動物實驗中心。
取雌性家兔60只，隨機分成6組，每組10只，其中5組于陰道內(nèi)接種白 色念珠球(從霉菌性陰道炎患者陰道分泌物中分離)菌液0. 2ml (約5億個/ml)， 并造成陰道局部破壞。于接種后24小時開始，每天分別從陰道注入蒸餾水、10%、 50%、 100%的本發(fā)明的藥物組合物(KE)陰道用凝膠各0.5ml，共治療7天。各 組于治療后第二天處死動物作陰道涂片檢査，并采陰道局部分泌物作真菌培養(yǎng)， 最后將陰道作病理切片檢査。結(jié)果見表l。
6表1 本發(fā)明的陰道用凝膠抗陰道粘膜人工真菌感染療效
陰道涂片 細(xì)菌培養(yǎng) 病理切片
組別有無有生無生有炎無炎
菌菌長長癥癥
空白組010010010
模型組100100100
潔爾陰組192819
10% KE組283728
50% KE組192819
100% KE組191919
試驗結(jié)果說明，本發(fā)明的藥物組合物陰道用凝膠劑具有較好的抗家兔陰道 粘膜人工真菌感染作用，其陰道涂片、真菌學(xué)培養(yǎng)、病理切片檢查結(jié)果與潔爾
陰組相比較，無顯著性差異(P>0.05)。 (2)抗二甲苯致小鼠耳腫脹試驗 試藥與方法醋酸氟輕松冰片乳膏(新鄉(xiāng)華青藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號 070806);本發(fā)明的莪術(shù)和苦參藥物組合物(KE)陰道用凝膠劑，本公司自制； Wistar小鼠，購自軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院動物實驗中心。
取小鼠60只，隨機分成5組，每組12只。以二甲苯涂于小鼠右耳前后兩 面，每只0.02ml，半小時后，再按上述劑量和用法在試驗部位涂受試藥物和對 照物。4小時后處死小鼠，用打孔器在小鼠左右耳相同位置分別打下耳片，稱重。 用每只鼠的右耳片減去左耳片重量即為腫脹度。結(jié)果見表2。表2 KE陰道用凝膠對小鼠耳腫脹試驗的影響(X±S)
腫脹度 抑制率(%)
組別 模型對照組 醋酸氟輕松冰片乳膏組 10% KE組 50% KE組 100% KE組
12 12 12 12 12
7. 10±1.62 4. 10土1.6丄** 4. 78 ±1.65 ** 4. 36 ±1.69 ** 4. 25±1.63 **
42. 25 32. 68 38.59 40. 14
注林與模型對照組比較P〈0.01
結(jié)果表明，本發(fā)明的陰道用凝膠3個劑量組均能明顯抑制小鼠耳腫脹試驗 中小鼠的耳腫脹程度，經(jīng)方差分析，與模型對照組比較，有顯著性差異(P〈0. 01)， 與醋酸氟輕松冰片組比較，無顯著性差異(P>0. 05)。
具體實施例方式
實施例l陰道用凝膠劑
處方莪術(shù)4000g 苦參4000g
取莪術(shù)藥材，加入8倍量的蒸餾水，水蒸汽蒸餾提取揮發(fā)油5小時，取揮 發(fā)油液備用；取苦參，加水煎煮3次，濾過，濾液合并，濃縮至藥液每1毫升 約相當(dāng)于lg生藥，高速離心，離心液上AB-8大孔吸附樹脂柱，先用3倍柱體 積的去離子水沖洗，再用4倍柱體積的50%乙醇洗脫。收集含醇洗脫液，回收 乙醇，濃縮并真空干燥成干浸膏，得苦參總生物堿提取物?？ú酚?934用適 量蒸餾水溶脹，再與適量丙二醇、蒸餾水混合均勻,然后邊攪拌邊加入三乙醇胺 使成凝膠基質(zhì)；將莪術(shù)揮發(fā)油溶于95%乙醇中，苦參總生物堿溶于適量蒸餾水中， 在不斷攪拌下將二者其加入凝膠基質(zhì)中，再加入適量水，調(diào)節(jié)pH值至4.0，混 合均勻，置入陰道給藥器內(nèi)，即得。
8實施例2栓劑
處方莪術(shù)4000g 苦參4000g
取莪術(shù)藥材，加入10倍量的蒸餾水，水蒸汽蒸餾提取揮發(fā)油4小時，取揮 發(fā)油液備用；取苦參，加水煎煮2次，濾過，濾液合并，濃縮至藥液每l毫升 約相當(dāng)于lg生藥，高速離心，離心液上大孔吸附樹脂柱，先用3倍柱體積的去 離子水沖洗，再用4倍柱體積的60%乙醇洗脫。收集含醇洗脫液，回收乙醇， 濃縮并真空干燥成干浸膏，得苦參總生物堿提取物。取混合脂肪酸甘油酯、卡 波姆適量，105'C流通蒸汽滅菌30min，待溫度降至低于5CTC時，分別取莪術(shù)揮 發(fā)油、苦參總生物堿提取物浸膏加入，保溫，混勻，注入模具中，冷卻，凝固， 脫模，包裝，即得本發(fā)明的栓劑。
實施例3洗液
處方莪術(shù)2000g 苦參4000g
取莪術(shù)藥材，加入10倍量的蒸餾水，水蒸汽蒸餾提取揮發(fā)油4小時，取揮 發(fā)油液備用；取苦參，加水煎煮2次，濾過，濾液合并，濃縮至藥液每1毫升 約相當(dāng)于lg生藥，高速離心，離心液上大孔吸附樹脂柱，先用3倍柱體積的去 離子水沖洗，再用4倍柱體積的60%乙醇洗脫。收集含醇洗脫液，回收乙醇， 濃縮并真空干燥成干浸膏，得苦參總生物堿提取物。取莪術(shù)揮發(fā)油，用吐溫-80 溶解，再取苦參總生物堿，以水適量溶解，將二溶液混合均均，加水制成6000ml， 分裝，即得。
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權(quán)利要求
1、一種用于婦科炎癥的藥物組合物，其特征在于所用原料主要由莪術(shù)和苦參組成。
2、 權(quán)利要求l所述的藥物組合物，其特征在于其主要有效成分為莪術(shù)揮發(fā)油和 苦參總生物堿提取物。
3、 權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述苦參總生物堿的含量不低于 50%。
4、 權(quán)利要求1-3任一權(quán)利要求的所述的藥物組合物在婦科炎癥藥物中的應(yīng)用。
5、 權(quán)利要求1-3任一權(quán)利要求的所述的藥物組合物，其特征在于其劑型可以是 洗液、栓劑、陰道用凝膠劑。
6、 權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于其劑型為陰道用凝膠劑。
7、 一種用于婦科炎癥的陰道用凝膠劑的制備方法，包括下述步聚(1) 、莪術(shù)揮發(fā)油的制備莪術(shù)揮發(fā)油可采用常規(guī)的水蒸氣蒸餾法提取，也可采用二氧化碳超臨界流體 萃取法進行提取。(2) 、苦參總生物堿的制備 苦參提取物苦參總生物堿(苦參總堿)的制備取苦參，加水煎煮1-3次，濾過，濾液合并，濃縮至藥液每1毫升約相當(dāng) 于lg生藥，高速離心，離心液上大孔吸附樹脂柱或離子交換樹脂柱，先用去離 子水沖洗，洗至流出液顏色較淡時，再用2-6倍柱體積的20% 80%乙醇洗脫。 收集含醇洗脫液，回收乙醇，濃縮并真空干燥成干浸膏，即得。(3) 、陰道用凝膠劑的制備將卡波姆用適量蒸餾水溶脹，再與適量丙二醇、蒸餾水混合均勻，然后邊攪 拌邊加入三乙醇胺使成凝膠基質(zhì)；將莪術(shù)揮發(fā)油溶于95%乙醇中，苦參總生物堿 溶于適量蒸餾水中，在不斷攪拌下將二者加入凝膠基質(zhì)中，再加入適量水，調(diào) 節(jié)pH值至4.0-6.0，混合均勻，置入陰道給藥器內(nèi)，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療婦科炎癥的陰道用凝膠劑及其制備方法。本發(fā)明的陰道用凝膠劑主要以莪術(shù)揮發(fā)油和苦參總生物堿為有效組份制備而成，同時本發(fā)明還公開了該陰道用凝膠劑的制備方法。本發(fā)明的陰道用凝膠劑具有生物相容性好、粘附力強、吸收好、療效高的特點。
文檔編號A61K36/88GK101584831SQ200810112249
公開日2009年11月25日 申請日期2008年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月22日
發(fā)明者劉文堯, 鋒 趙 申請人:北京嘉事聯(lián)博醫(yī)藥科技有限公司