專利名稱：：一類噠嗪酮類化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物學(xué)領(lǐng)域，具體涉及以6-(3-(三氟甲基)苯基)噠嗪-3(2//)-酮為母核的一類全新的噠嗪酮類化合物及其制備方法和用途，上述化合物具有顯著的抗腫瘤活性，尤其是對肝癌的抑制活性。噠嗪酮類化合物顯示了廣泛的生物活性，比如作為抗抑郁藥、血管舒張藥、強(qiáng)心藥、止痛/抗炎藥、抗高血壓藥及在農(nóng)業(yè)上作為殺螨劑、除草劑，其它還有作為乙酰膽堿酯酶、醛糖還原酶、單胺氧化酶、CDKs、COX-2、P38MAP激酶的抑制劑等。也有部分噠嗪酮類化合物顯示了一定的抗腫瘤活性。作為GSK—3P抑制劑，專利文獻(xiàn)US2007/0072866A1報道了一類噠嗪酮化合物，其結(jié)構(gòu)式為A「，可治療代謝疾病或神經(jīng)退化疾病及相關(guān)疾病。專利文獻(xiàn)CN200380105057限定其中A為C(O)NHR和NHC(O)R;US2007/0072866A1中為雜環(huán)取代。專利文獻(xiàn)WO03/059891及WO2005/007632公開了用于治療因P38MAP激酶活性和/或TNF活性失調(diào)引起或加重的疾病或病癥。上述專利文獻(xiàn)中的噠嗪酮類化合物，結(jié)構(gòu)式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>，可用于治療炎性疾病、糖尿病、阿耳
背景技術(shù)：
：茨海默氏病或癌癥。其所述的噠嗪酮類化合物的范圍幾乎將所有取代基覆蓋，但實(shí)際上其R4主要為芳基取代，！^為主要為鹵素，R2為各類較多類型取代，R3僅為H取代。與本申請最為相關(guān)的文獻(xiàn)為抗腫瘤活性專利文獻(xiàn)，為Aventis公司申請的一種魅嗪酮衍生物為CDK2抑制劑，其專利文獻(xiàn)號為W02004/046130，WO2005085231,WO2005/111019和US2007/0173503。其結(jié)構(gòu)為&，其中X為C(O)NHR，NHC(O)R及含氮雜環(huán)，R2為H，113為芳環(huán)及雜環(huán)。另外，專利文獻(xiàn)WO2006/124874中RAF激酶抑制劑可用于抗腫瘤及歐洲專利文獻(xiàn)0655223中抗腫瘤抑制劑也提到噠嗪酮類化合物，但與本申請的所覆蓋的化合物截然不同。此外其他文獻(xiàn)中還描述另外很多噠嗪酮衍生物，它們與本申請化合物的不同之處在于取代模式、部分和/或6-位芳環(huán)的選擇，或者化合物應(yīng)用范圍的不同。眾所周知，肝癌是第五大常見的男性腫瘤疾病，是第八大常見的女性腫瘤疾病。在2007年，估算的新增肝癌患者將有80%在發(fā)展中國家中產(chǎn)生，僅我國就占了總數(shù)的55%。而在發(fā)展中國家，59%的肝癌可歸咎于HBV，33。/。的肝癌可歸咎于HCV。尤其近年來，由于亞太國家乙肝病毒感染肆虐，肝癌發(fā)病率不斷上升，對治療肝癌藥物有巨大的市場需求。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個目的是公開下述結(jié)構(gòu)通式I所示的一類全新的噠嗪酮類化合物。本發(fā)明的另一個目的是公開上述的噠嗪酮類化合物的制備方法。本發(fā)明的又一個目的是公開上述的噠嗪酮類化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)通式I所示的一類噠嗪酮類化合物R為-OH、-SH、取代或未取代的C6-C12的芳基、取代或未取代的芳雜基、取代或未取代的C,-d()的烴基、取代或未取代的C3-C,o的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)基、-ORa、-NHRa、-NRJlb或-SRa，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地為取代或未取代的C,-Cu)的烴基、取代或未取代的Q-Cu)的環(huán)烴基、取代或未取代的C6-C,2的芳基、取代或未取代的芳雜基或者取代或未取代的雜環(huán)基；所述取代基選自鹵素、-OH、-N02、C,-C6烴基、羧基、CrC6烴氧基羰基、Q-d2的芳基、-NH2、Q-CV烴基取代的氨基、羥基取代的C,-C6烴基、羥基取代的C,-C6烴氧基、未取代或C,-C6烴基取代的雜環(huán)基和-CF3;所述芳雜基為5元或6元環(huán)，含有13個選自N、O和S的雜原子；所述雜環(huán)基為3元7元的單環(huán)或8元的二環(huán)，含有13個選自N、O和S的雜原子，且所述雜環(huán)基非必需地被硫代或氧代。優(yōu)選地，上述的結(jié)構(gòu)通式I所示的噠嗪酮類化合物中R為-OH、-SH、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芳雜基、取代或未取代的CVC,o的烷基、取代或未取代的C3-Cu)的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)基、-ORa、-NHRa、-NRaRb或-SRa，其中&和Rb各自獨(dú)立地為取代或未取代的d-d。的垸基、取代或未取代的C3-d。的環(huán)烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芳雜基或者取代或未取代的雜環(huán)基；所述取代基選自鹵素、-OH、-N02、d-C6烷基、羧基、d-C6烷氧基羰基、苯基、-NH2、C,-C6烷基取代的氨基、羥基取代的C,-C6垸基、羥基取代的CVC6烷氧基、未取代或C,-C4垸基取代的雜環(huán)基和-CF3;所述芳雜基為5元或6元環(huán)，含有13個N原子；所述雜環(huán)基為3元~7元的單環(huán)或8元的二環(huán)，含有1~3個N原子，且所述雜環(huán)基非必需地被硫代或氧代。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述化合物具體為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>上述噠嗪酮類化合物顯示了很高的抗腫瘤，特別是抗肝癌活性，如化合物YHHU-646有明顯的動物體內(nèi)抗肝癌療效；并且，該噠嗪酮類化合物對血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖有明顯的抑制活性，說明該類化合物為血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖抑制劑，通過抑制腫瘤血管生成是其抗腫瘤機(jī)制之一；這一作用機(jī)制使上述噠嗪酮類化合物有可能治療多種類型的腫瘤。上述噠嗪酮類化合物可以通過不同的間三氟甲基苯甲醛與丙烯酸甲酯的Setter反應(yīng)得到1，4-二羰基化合物，然后直接向反應(yīng)液中加入肼類化合物"一鍋煮"反應(yīng)成環(huán)，再用CuCl2，2H20脫氫等生成噠嗪酮類化合物。或者通過偶聯(lián)反應(yīng)得到不同取代的苯環(huán)修飾化合物，進(jìn)而得到所要的噠嗪酮類化合物。上述的噠嗪酮類化合物的制備方法具體為方法1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>和，方法3:89上述各制備方法中，R為-OH、-SH、取代或未取代的C6-C,2的芳基、取代或未取代的芳雜基、取代或未取代的C,-C,o的烴基、取代或未取代的CrC10的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)基、-ORa、-NHRa、-NRJRb或-SRa，其中&和Rb各自獨(dú)立地為取代或未取代的C,-Cu)的烴基、取代或未取代的C3-do的環(huán)烴基、取代或未取代的C6-C,2的芳基、取代或未取代的芳雜基或者取代或未取代的雜環(huán)基；所述取代基選自鹵素、-OH、-N02、C,-C6烴基、羧基、d-C6烴氧基羰基、CVd2的芳基、-NH2、C,-C6烴基取代的氨基、羥基取代的Q-CV烴基、羥基取代的C,-C6烴氧基、未取代或d-C6烴基取代的雜環(huán)基和-CF3;所述芳雜基為5元或6元環(huán)，含有13個選自N、O和S的雜原子；所述雜環(huán)基為3元7元的單環(huán)或8元的二環(huán)，含有13個選自N、O和S的雜原子，且所述雜環(huán)基非必需地被硫代或氧代。本發(fā)明的又一目的是公開包含上述噠嗪酮類化合物的藥物組合物。該藥物組合物包含治療有效量的一種或多種上述的噠嗪酮類化合物及藥學(xué)上可接受的輔料。圖1為化合物YHHU-744、YHHU-755、YHHU-756、YHHU-759、YHHU-776和Sorafenib對人肝癌Bel-7402裸小鼠移植瘤的療效。具體實(shí)施例方式下面用實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。實(shí)施例1:重要中間體6-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-噠嗪-3(^0-酮8F的制備8F35。C下，將NaCN(24.5mg，0.5mmol)溶于5ml干燥的DMF中，N"呆護(hù)，滴入4-氟-3-三氟甲基-苯甲醛(1.03g,5mmo1)，滴完后繼續(xù)攪拌30分鐘，再滴入丙烯酸甲酯(0.52g,6mmo1)，反應(yīng)4小時后，直接加入水合肼(0.72g，12.5mmo1)，升高溫度至60。C，反應(yīng)8小時。停止反應(yīng)，溫度降至室溫，加入水20ml，乙酸乙酯(20mlx3)萃取，合并有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌(10mlx3)，無水Na2S04干燥，過濾，減壓蒸干，殘余物過硅膠柱分離，乙酸乙酯-石油醚(l:2)做流動相，得灰白色蓬松固體6-(4-氟-3-三氟甲基)苯基-4,5-二氫-卩達(dá)嗪-3(Zf/)-酮(0.73g，產(chǎn)率56%)。將其溶于乙腈(IOml)中，加入CuCl2'2H20(272mg，2.02mmol)，劇烈攪拌下回流反應(yīng)1小時。冷卻至室溫后，過濾除去剩余的CuCl2，濾液減壓蒸干，殘余物加乙酸乙酯100ml，飽和NaHC03溶液(20ml)洗滌，再用飽和食鹽水洗滌(20mlx2)，無水Na2S04干燥，過濾，減壓蒸干，殘余物過硅膠柱分離，乙酸乙酉旨-二氯甲烷(l:3)做流動相，得目標(biāo)產(chǎn)物8F(130mg，產(chǎn)率50%)。H麗R(DMSO-4300MHz):511.50(1H，bs),8.17(3H,m)，7.63(1H，t,■7=9.8Hz)，7.03(1H,dd，7=5.6,1.1Hz)。實(shí)施例2:6-間三氟甲基-對乙胺基苯基-噠嗪-3(2^)-酮9a的制備稱取8F(100mg,0.4mmo1)于10ml微波反應(yīng)管中，加入3ml70。/。乙胺水溶液，MW(80W，ll(TC,20min)，反應(yīng)結(jié)束后，乙酸乙酯提取，有機(jī)層干燥濃縮后過硅膠柱分離，流動相為乙酸乙酯-二氯甲烷(l:2)，得到目標(biāo)物9a(32.9mg,產(chǎn)率30%)。'HNMR(CDC13,300MHz):511.88(1H,bs),11.42(1H，bs),7.89(1H,s)，7.80(1H，m),7.72(1H,m),7.05(1H,d,J=9.6Hz)，6.79(1H，d,/=9.6Hz),3.28(2H,q,/=7.2Hz)，1.34(3H，t,聲7.2Hz實(shí)施例3:6-(4-(2-羥基乙胺基)-3-三氟甲基苯基)-噠嗪-3(2用-酮9b的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>稱取8F(100mg,0.4mmo1)于10ml微波反應(yīng)管中，加入3ml乙胺醇作溶齊IJ，MW(160W,180。C,20min)，反應(yīng)結(jié)束后，乙酸乙酯提取，有機(jī)層干燥濃縮后過硅膠柱分離，流動相為乙酸乙酯-二氯甲烷(l:2)，得到目標(biāo)物9b。'H畫R(CDC13，300MHz):58.14(1H,s)，8.12(1H,d,h1.3Hz),7.63(3H,m)，7.38(lH，bs),6,83(1H，d,/=9.4Hz),4.00(2H,t,/=4.0Hz)，3.57(2H,m)。實(shí)施例4:6-(4-(4-甲基哌嗪基)-3-三氟甲基苯基)-噠嗪-3(2^)-酮9c的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>稱取8F(100mg,0.4mmo1)于10ml微波反應(yīng)管中，加入3ml7V-甲基哌嗪作溶劑，MW(100W，170。C,3Omin)，反應(yīng)結(jié)束后，乙酸乙酯提取，有機(jī)層干燥濃縮后過硅膠柱分離，流動相為甲醇-二氯甲烷(l:10)，得到目標(biāo)物9c。JH畫R(DMSO畫4300MHz):38.09(3H，m),7.59(1H，d，《/=9.5Hz),6.98(1H，d，《/=9.8Hz),2.90(4H，t,太4.0Hz)，2.44(4H,m)，2.22(3H,s)。實(shí)施例5:6-(4-甲氧基-3-三氟甲基苯基)-噠嗪-3(2^)-酮9d的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>稱取8F(100mg,0.4mmo1)于10ml微波反應(yīng)管中，加入過量甲醇鈉甲醇溶液，MW(80W,13(TC,20min)，反應(yīng)結(jié)束后，乙酸乙酯提取，有機(jī)層干燥濃縮后過硅膠柱分離，流動相為乙酸乙酯-二氯甲烷(l:2)，得到目標(biāo)物9d。'H畫R(CDC13，300MHz):511.43(1H，bs)，8.01(1H，s)，7.94(1H，dd，>/=8.8,1.2Hz)，7.73(1H，d，戶9.8Hz)，7.10(1H，d,^7=8.9Hz)，7.08(1H，d,7=10.2Hz)，3.97(3H,s)。實(shí)施例6:6-(4-(哌啶-l-基)-3-三氟甲基苯基)-噠嗪-3(2^)-酮7a的制備-B(OH>2-PdCI2(PPh3)2，K2C03F3C_CH3CN/H20，回流53稱取100mg3,6-二氯卩達(dá)嗪(0.67mmol)及1.2叫5a、1.5eqK2C03、3mol%PdCl2(PPh3)2于25ml兩口瓶中，加入6mlCH3CN和4mlH20，抽換N2后，回流攪拌，反應(yīng)結(jié)束后，乙酸乙酯提取，有機(jī)層干燥濃縮后，直接用冰醋酸轉(zhuǎn)出于10ml圓頸瓶中，回流，反應(yīng)結(jié)束后，堿化后，乙酸乙酯提取，有機(jī)層干燥濃縮后過硅膠柱分離純化，流動相為乙酸乙酯-二氯甲烷(l:2)，得到目標(biāo)物7a。'H麗R(CDCl3，300MHz):511.38(1H,bs)，8.02(1H,d,>/=2,lHz),7.90(1H,dd，《/=8.4，2.4Hz),7.75(1H，d，《/=9.9Hz)，7.36(1H,d，《/=8.8Hz),7.08(IH，d,>/=9.9Hz)，2.90(4H,t，《/=3.3Hz),1.72(4H,m)，1.58(2H,m)。實(shí)施例7:6-(4-(嗎啡啉-l-基)-3-三氟甲基苯基)-噠嗪-3(2i/)-酮7b的制備—CI0N-B<OH>2F3C5bPda2(PPh3)2，K2C03CH3CN/H20，回流oiAcOH0N-N一NHF3C6b7b稱取100mg3，6-二氯卩達(dá)嗪(0.67mmol)及1.2eq5b、1.5^K2C03、3mol%PdCl2(PPh3)2于25ml兩口瓶中，加入6mlCH3CN和4mlH20，抽換N2后，回流攪拌，反應(yīng)結(jié)束后，乙酸乙酯提取，有機(jī)層干燥濃縮后，直接用冰醋酸轉(zhuǎn)出于10ml圓頸瓶中，回流，反應(yīng)結(jié)束后，堿化后，乙酸乙酯提取，有機(jī)層干燥濃縮后過硅膠柱分離純化，流動相為乙酸乙酯-二氯甲烷(l:l)，得到目標(biāo)物7b。'HNMR(CDC13,300MHz):S12.00(1H,bs),8.08(1H，d，凡8Hz)，7.96(1H,dd,風(fēng)4，1.8Hz)，7.76(1H,d,/=9.9Hz),7.42(1H，d,/=8.6Hz)，7.11(1H，d,J=9.9Hz)，3.86(4H,t，《/=4.4Hz),2.99(4H,t,J:4.6Hz),實(shí)施例8:6-(4-(2-二甲胺基)乙胺基)-3-三氟甲基苯基)-噠嗪-3(^)-酮9e的制備無溶劑NA乂、》N—NHMW80W，110'C,30minF3CF3C8F9e稱取8F(100mg,0.4mmo1)于10ml微波反應(yīng)管中，加入3ml2-二甲胺基乙胺作溶劑，MW(80W，110。C,30min)，反應(yīng)結(jié)束后，乙酸乙酯提取，有機(jī)層干燥濃縮后過硅膠柱分離，流動相為甲醇-二氯甲烷(l:20)，得到目標(biāo)物9e。畫R(DMSO-4300MHz):58.03(1H,d，風(fēng)8Hz)，7.93(2H，m)，6.94(1H，d,/=10.0Hz)，6.92(1H，d,^8.5Hz),5.67(1H，d，《/=4.2Hz),3.26(2H,dd,J=6.3Hz),2.50(2H,m)，2.19(6H,s).實(shí)施例9:6-(4-環(huán)己胺基-3-三氟甲基苯基)-噠嗪-3(^0-酮9f的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>稱取8F(100mg，0.4mmo1)于10ml微波反應(yīng)管中，加入過量環(huán)己胺作溶劑，MW(80W，140。C，3Omin)，反應(yīng)結(jié)束后，乙酸乙酯提取，有機(jī)層干燥濃縮后過硅膠柱分離，流動相為乙酸乙酯-二氯甲烷(l:2)，得到目標(biāo)物9f。'H畫R(CDCl3,300MHz):S11.26(1H，bs),7.86(1H,d，《/=2.1Hz),7.77(1H,dd,/=8.6,1.8Hz)，7.69(1H，d，聲9.8Hz)，7.04(1H，d,聲9.8Hz),6.81(1H,d,/=9.0Hz)，4.49(1H,d,^6.5Hz)，3.43(1H,bs)，2.05(2H,m),1.77(2H,m),1.35(6H,m)。實(shí)施例10:6-(4-(4-羥基哌啶-l-基)-3-三氟甲基苯基)-噠嗪-3(2^)-酮9g的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>稱取8F(100mg，0.4mmo1)于10ml微波反應(yīng)管中，加入過量4-羥基哌啶無溶劑，MW(100W,150。C，30min)，反應(yīng)結(jié)束后，乙酸乙酯提取，有機(jī)層干燥濃縮后過硅膠柱分離，流動相為乙酸乙酯-二氯甲烷(l:2)，得到目標(biāo)物9g。'HNMR(CDC13,300MHz):510.79(1H，bs),8.03(1H,d,/=2.1Hz),7.90(1H，dd，《/=8.6,1.6Hz)，7.73(1H，d，/=10.3Hz)，7.39(1H,d，^8.7Hz),7.08(1H,d,/=9.9Hz)，3.89(1H,bs)，3.17(2H,m)，2.84(2H，m)，2.02(2H,m),1.76(2H,m)，1.45(1H，d,/=4.0Hz)實(shí)施例11:重要中間體6-(4-甲基-3-三氟甲基)苯基-噠嗪-3(2^)-酮4a的制備=—C02WjgCH。NaCN,DMFF3'CuClr2H20CH3CN35。C下，將NaCN(24.5mg，O.l叫)溶于5ml干燥的DMF中，&保護(hù)，滴入4-甲基-3-三氟甲基苯甲醛(1.0eq)，滴完后繼續(xù)攪拌30分鐘，再滴入丙烯酸甲酯(l.leq)，反應(yīng)4小時后，直接加入水合肼(5.0叫)，升高溫度至60。C，反應(yīng)8小時。停止反應(yīng)，溫度降至室溫，加入水20ml，乙酸乙酯(20mlx3)萃取，合并有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌(10mlx3)，無水Na2S04干燥，過濾，減壓蒸干，殘余物過硅膠柱分離，乙酸乙酯-石油醚(l:2)做流動相，得灰白色蓬松固體6-(4-甲基-3-三氟甲基)苯基-4，5-二氫-噠嗪-3(2//)-酮，將其溶于乙腈(IOml)中，加ACuCl2.2H20(1.5eq)，劇烈攪拌下回流反應(yīng)1小時。冷卻至室溫后，過濾除去剩余的CuCb，濾液減壓蒸干，殘余物加乙酸乙酯IOOml，飽和NaHC03溶液(20ml)洗滌，再用飽和食鹽水洗滌(20mlx2)，無水Na2S04干燥，過濾，減壓蒸干，殘余物過硅膠柱分離，乙酸乙酯-二氯甲烷(l:2)做流動相，得目標(biāo)產(chǎn)物4a。'H畫R(CDC13,300固z):S11.03(1H，bs),8.01(1H，s),7.94(1H，dd,7=8.6,1.2Hz)，7.73(1H，d,/=9.8Hz)，7.10(1H,d,風(fēng)7Hz),7.08(1H,d，7=9.9Hz),1.97(3H,s)。實(shí)施例12:6-(4-(^叔丁基氧羰基哌嗪基)-3-三氟甲基)苯基-噠嗪-3(2^)-酮4b的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>35。C下，將NaCN(24.5mg，O.leq)溶于5ml干燥的DMF中，Nz保護(hù)，滴入4-(iV-叔丁基氧羰基哌嗪基)-3-三氟甲基苯甲醛(l.Oeq)，滴完后繼續(xù)攪拌30分鐘，再滴入丙烯酸甲酯(l.leq)，反應(yīng)4小時后，直接加入水合肼(5.0eq)，升高溫度至6(TC，反應(yīng)8小時。停止反應(yīng)，溫度降至室溫，加入水20ml，乙酸乙酯(20mlx3)萃取，合并有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌(10mlx3)，無水Na2S04干燥，過濾，減壓蒸干，殘余物過硅膠柱分離，乙酸乙酉旨-石油醚(l:2)做流動相，得6-(4-(iV-叔丁基氧羰基哌嗪基)-3-三氟甲基)苯基)-4,5-二氫-噠嗪-3(ZW)-酮，將其溶于乙腈(IOml)中，加入CuCl2'2H20(1.5叫)，劇烈攪拌下回流反應(yīng)l小時。冷卻至室溫后，過濾除去剩余的CuCl2，濾液減壓蒸干，殘余物加乙酸乙酯100ml，飽和NaHC(V溶液(20ml)洗滌，再用飽和食鹽水洗滌(20mlx2)，無水Na2S04干燥，過濾，減壓蒸干，殘余物過硅膠柱分離，乙酸乙酉旨-二氯甲烷(l:l)做流動相，得目標(biāo)產(chǎn)物4b。'H薩R(DMSO-c4，300MHz):513.27(1H,bs),8.12(3H，m),7.65(1H,d，聲8.8Hz),7.01(1H,dd,J=1.9,9.9Hz)，3.45(4H，m)，2.87(4H，m)，1.43(9H，s).實(shí)施例13:6-(4-對三氟甲基苯乙炔基-3-三氟甲基)苯基-噠嗪-3(2^)-酮9h的制備0Br將8Br(50mg,0.18mmol),5mol%PdCl2(PPh3)2,5mol%Cul，置于干燥的兩口瓶中，抽換N2后加入5叫EtN(Z-Pr)2及1.2叫對三氟甲基苯乙炔，加入重蒸干燥的DMF，3(TC反應(yīng)結(jié)束后，乙酸乙酯提取，有機(jī)層干燥濃縮后過硅膠柱分離，流動相為乙酸乙酯-石油醚(l:2)，得到目標(biāo)物9h。HNMR(CDCb,300MHz):512.05(1H,bs),8.04(1H,s),8.17(2H,m),7.58(1H，d,/=7.6Hz),7.32(2H，d,J=8,9Hz),7.40(2H,d,/=8.9Hz),7.08(1H,d，J=7.6Hz)。實(shí)施例14:6-(4-苯基-3-三氟甲基)苯基-噠嗪-3(2^)-酮9i的制備<^>~B(OH)2Pd2(dba)3,XantphosK2C03，CH3CN/H20MW65W，120'C，20min9i稱取8Br(50mg，0.18mmol)，1.2eq苯硼酸，1.5mol%Pd2(dba)3，3.0mol%Xantphos(4,5-雙二苯基膦-9，9-二甲基氧雜蒽)，3eqK2C03于10ml微波反應(yīng)管中，加入1.5mlCH3CN禾口1.0mlH2O，抽換N2后，MW(65W,120°C，20min)，反應(yīng)結(jié)束后，乙酸乙酯提取，有機(jī)層干燥濃縮后過硅膠柱分離，流動相為乙酸乙酯-石油醚(l:2)，得到目標(biāo)物9i。'H麗R(CDCb,300MHz):S13.00(1H,bs),8.04(1H,s),7.90(2H，m)，7.58(1H,d,/=7.9Hz)，7,35(5H,m),7.08(1H,d,>/=7.9Hz)。實(shí)施例15:體外抗腫瘤活性方法化合物體外抗腫瘤活性采用磺酰羅丹明B(SulforhodamineB,SRB)方法。腫瘤細(xì)胞用RPMI1640或DMEM培養(yǎng)基(Gibco)培養(yǎng)，內(nèi)含10%胎牛血清，培養(yǎng)條件為37。C，5。/。C02。根據(jù)腫瘤細(xì)胞類型，分別接種0.4-1.0x104細(xì)胞/孔于96孔板，24小時后，加入IO倍稀釋的目標(biāo)化合物；化合物至少含5個濃度?；衔锾幚?2小時后，棄去培養(yǎng)液，用10%冷三氯醋酸固定細(xì)胞。然后用磺酰羅丹明B(SulforhodamineB,SRB)溶液染色。洗去未結(jié)合SRB后，用Tris溶解與蛋白結(jié)合的SRB，用酶標(biāo)儀在515nm波長下測定OD值，以下列公式計算細(xì)胞生長抑制率抑制率^OD值對照孔一OD值給藥孔)/OD值對照孔xl00。/。根據(jù)各濃度抑制率，采用Logit法計算半數(shù)抑制濃度IC5Q。結(jié)果見表1和表2。表1YHU-646對多種體外培養(yǎng)的腫瘤細(xì)胞增殖的影響_IC50(,_細(xì)胞株腫瘤類型--YHHU-646SK-OV-3卵巢癌0.003MDA-MB-231乳腺癌>20A498腎癌4.12HT-29結(jié)腸癌6.3NCI-H460肺癌24.1A549肺癌-SIMM-7721肝癌<0.1SW-620結(jié)腸癌5.8Bel-7402肝癌0.0007SK-BR-3乳腺癌7.5HUVEC_人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(正常細(xì)胞)_表2部分化合物的合成方法及對體外培養(yǎng)的人肝癌細(xì)胞BEL-7402增殖的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明以6-(3-(三氟甲基)苯基)噠嗪-3(2//)-酮為母核的在芳基4位含N、O、S或C給電取代的一類全新的噠嗪酮類化合物均有很顯著的抗腫瘤活性。實(shí)施例16:化合物YHHU-744、YHHU-755、YHHU-756、YHHU-759和YHHU-776對人肝癌Bel-7402裸小鼠移植瘤的療效1、受試化合物化合物名稱和批號YHHU-744,白色粉末，批號No.c001471-106;YHHU-755,白色粉末，批號No.cOO1471-102;YHHU-756,白色粉末，批號No.c00147-106;YHHU-759,白色粉末，批號No.cOO1471-102;YHHU-776,白色粉末，批號No.c001471-107。陽性對照藥為Sorafenib(索拉非尼)。配制方法YHHU-744、YHHU-755、YHHU-756、YHHU-759、YHHU-776和陽性對照藥均用0.1%TWeen-80和蒸餾水配成所需濃度。2、實(shí)驗(yàn)動物BALB/cA-nude裸小鼠，6-7周，$，購自上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動物有限責(zé)任公司。合格證號SCXK(滬)2007—0005。飼養(yǎng)環(huán)境SPF級。3、實(shí)驗(yàn)步驟裸小鼠皮下接種人肝癌Bel-7402細(xì)胞，待腫瘤生長至300-450mm3后，將動物隨機(jī)分組(dO)。給藥劑量和給藥方案見表l。每周測2-3次瘤體積，稱鼠重，記錄數(shù)據(jù)。腫瘤體積(V)計算公式為V=l/2xaxb2其中a、b分別表示長、寬。4、結(jié)果荷瘤小鼠連續(xù)灌胃化合物YHHU-744、YHHU-755、YHHU-756、YHHU-759和YHHU-776，每天1次，連續(xù)11天，持續(xù)觀察至17天。給藥后腫瘤明顯縮小，至第11天時，除化合物YHHU-744外(消退4/5)，其它組所有腫瘤(5/5)均完全消退，至實(shí)驗(yàn)結(jié)束時未再復(fù)發(fā)(結(jié)果見表3，圖l)。而且小鼠對以上化合物的耐受性均很好，沒有明顯毒性。表3化合物YHHU-744、YHHU-755、YHHU-756、YHHU-759、YHHU-776和Sorafenib對人肝癌Bel-7402裸小鼠移植瘤的療效藥物劑量給藥腫瘤體積抑瘤率動物數(shù)腫瘤消退(mg/kg)(mm3)(%)溶劑PO,QDxll395.7100Yhhu-744100PO,QDxll343.79854Yhhu-755訓(xùn)PO，QDxll350.410055Yhhu-756訓(xùn)PO,QDxll294.610055Yhhu-759100PO,QDxll367.910055Yhhu-776訓(xùn)P。，QDxll338.2簡55Sorafenib60PO,QDX16279.8505038權(quán)利要求1、結(jié)構(gòu)通式I所示的一類噠嗪酮類化合物其中，R為-OH、-SH、取代或未取代的C6-C12的芳基、取代或未取代的芳雜基、取代或未取代的C1-C10的烴基、取代或未取代的C3-C10的環(huán)烴基、取代或未取代的雜環(huán)基、-ORa、-NHRa、-NRaRb或-SRa，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地為取代或未取代的C1-C10的烴基、取代或未取代的C3-C10的環(huán)烴基、取代或未取代的C6-C12的芳基、取代或未取代的芳雜基或者取代或未取代的雜環(huán)基；所述取代基選自鹵素、-OH、-NO2、C1-C6烴基、羧基、C1-C6烴氧基羰基、C6-C12的芳基、-NH2、C1-C6烴基取代的氨基、羥基取代的C1-C6烴基、羥基取代的C1-C6烴氧基、未取代或C1-C6烴基取代的雜環(huán)基和-CF3；所述芳雜基為5元或6元環(huán)，含有1～3個選自N、O和S的雜原子；所述雜環(huán)基為3元～7元的單環(huán)或8元的二環(huán)，含有1～3個選自N、O和S的雜原子，且所述雜環(huán)基非必需地被硫代或氧代。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的噠嗪酮類化合物，其特征在于，其中，R為-OH、-SH、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芳雜基、取代或未取代的CVd。的烷基、取代或未取代的C3-Cn)的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)基、-ORa、-NHRa、畫NRaRb或-SRa，其中Ra和Rb各自獨(dú)立地為取代或未取代的d-d。的垸基、取代或未取代的CVC,o的環(huán)烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的芳雜基或者取代或未取代的雜環(huán)基；所述取代基選自鹵素、-OH、-N02、d-C6垸基、羧基、d-C6烷氧基羰基、苯基、-NH2、d-Q烷基取代的氨基、羥基取代的d-C6垸基、羥基取代的d-C6烷氧基、未取代或CrC4烷基取代的雜環(huán)基和-CF3;所述芳雜基為5元或6元環(huán)，含有13個N原子；所述雜環(huán)基為3元7元的單環(huán)或8元的二環(huán)，含有13個N原子，且所述雜環(huán)基非必需地被硫代或氧代。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的噠嗪酮類化合物，其特征在于，所述化合物具體為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>4、權(quán)利要求1所述的結(jié)構(gòu)通式I所示的噠嗪酮類化合物的制備方法，其特征是，該制備方法選自下述方法中的任意一種方法1:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>方法2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>和，方法3:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中，R的定義與權(quán)利要求l相同。5、權(quán)利要求1~4中任意一項(xiàng)所述的結(jié)構(gòu)通式I所示的噠嗪酮類化合物在制備血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖抑制劑的藥物中的用途。6、權(quán)利要求1~4中任意一項(xiàng)所述的結(jié)構(gòu)通式I所示的噠嗪酮類化合物在制備抑制腫瘤血管生成，即抗腫瘤的藥物中的用途。7、根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于，所述腫瘤包括肝癌。8、一種具有抗腫瘤活性的藥物組合物，其特征在于，包含治療有效量的一種或多種權(quán)利要求1~4中任意一項(xiàng)所述的噠嗪酮類化合物及藥學(xué)上可接受的輔料。全文摘要本發(fā)明屬于藥物學(xué)領(lǐng)域，涉及一類噠嗪酮類化合物及其制備方法和用途，具體涉及以6-(3-(三氟甲基)苯基)噠嗪-3(2H)-酮為母核的具有右結(jié)構(gòu)式I所示的一類噠嗪酮類化合物及其制備方法和在制備抗腫瘤藥物中的用途，尤其是這類化合物在抗肝癌藥物中的用途。文檔編號A61K31/55GK101538245SQ20091012719公開日2009年9月23日申請日期2009年3月17日優(yōu)先權(quán)日2008年3月18日發(fā)明者劉振德,徐永平,博晁,林世軍,樓麗廣,胡有洪,趙紅兵申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所