專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療糖尿病的偶聯(lián)藥物及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類(lèi)用于治療血液血管病變的藥物及其醫(yī)藥用途，尤其涉及一類(lèi)能在 體內(nèi)酶解釋放一氧化氮自由基的偶聯(lián)藥物，該偶聯(lián)藥物具有雙重療效，在降低血糖與血脂 的同時(shí)，也可用于治療其它心血管疾病。
背景技術(shù)：
一氧化氮(以下簡(jiǎn)寫(xiě)為NO)作為一種自由基性質(zhì)的氣體，在人體中是一個(gè)低分子 量和具有疏水性質(zhì)的生物活性分子，可以自由穿過(guò)細(xì)胞膜，作用于胞內(nèi)的靶分子。理論上一 氧化氮可以到達(dá)細(xì)胞和組織內(nèi)任何部位，能夠在體內(nèi)調(diào)控多種細(xì)胞功能和產(chǎn)生廣泛的生物 效應(yīng)，所以一氧化氮供體和調(diào)節(jié)劑在新藥研究開(kāi)發(fā)方面有重要的應(yīng)用價(jià)值。NO作為一種生物效應(yīng)分子，參與機(jī)體內(nèi)各種重要的生理效應(yīng)，維持機(jī)體細(xì)胞和組 織正常的生命活動(dòng)。在心血管系統(tǒng)，NO具有擴(kuò)張血管，抑制血小板聚集并粘附于血管內(nèi)皮的 作用，對(duì)于維持血管張力、血壓及血流動(dòng)力學(xué)方面起著重要作用；在免疫系統(tǒng)，NO既是白細(xì) 胞、淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的效應(yīng)分子，也是它們的調(diào)節(jié)分子。在通常的免疫過(guò)程中，NO作為 細(xì)胞毒分子殺滅入侵的微生物包括細(xì)菌、真菌及寄生蟲(chóng)等病原體和腫瘤細(xì)胞；在中樞神經(jīng) 系統(tǒng)，NO作為信息分子起重要作用，參與動(dòng)物的學(xué)習(xí)、記憶過(guò)程，參與神經(jīng)遞質(zhì)釋放的調(diào)節(jié)、 腦血流量以及痛覺(jué)的調(diào)節(jié)等；在外周神經(jīng)系統(tǒng)，NO可能是非腎上腺素能、非膽堿能神經(jīng)的 遞質(zhì)或介質(zhì)，參與胃腸功能調(diào)節(jié)；NO還可通過(guò)擴(kuò)張胃腸粘膜血管，調(diào)節(jié)胃粘膜的血流量，促 進(jìn)胃粘液的分泌及粘膜損傷后的修復(fù)而具有保護(hù)粘膜作用；在內(nèi)分泌系統(tǒng)，NO能刺激生長(zhǎng) 素、胰島素等的分泌；在呼吸系統(tǒng)，NO可調(diào)節(jié)基礎(chǔ)肺血管張力，對(duì)保持氣道舒張、正常通氣/ 血流比和粘膜分泌有著重要作用。NO能促進(jìn)人類(lèi)全身血液循環(huán)，預(yù)防動(dòng)脈粥樣老化和僵硬，顯著地降低膽固醇和降 低血液粘稠度，減少血塊血栓的形成，恢復(fù)血管的柔軟性，使血管有彈性，降低血壓，加強(qiáng)心 臟功能。NO幫助人們軟化血管，舒張血管平滑肌，避免血小板結(jié)成快狀堵塞血管并能促進(jìn)血 液循環(huán)，調(diào)節(jié)血壓使血管暢通血流無(wú)障礙通行。NO在人體體內(nèi)能促進(jìn)腦血液循環(huán)暢快，減少 腦血栓和血栓塞形成，避免和減少人類(lèi)腦中風(fēng)發(fā)病現(xiàn)象。NO對(duì)膽固醇和血脂有強(qiáng)烈氧化現(xiàn) 象，可以明顯減少人體內(nèi)膽固醇和血脂的含量。NO能增強(qiáng)調(diào)節(jié)胰島素分泌能力，降低而糖。 NO可以幫助促進(jìn)老年人腦部血液循環(huán)，增加腦部營(yíng)養(yǎng)，延緩腦細(xì)胞衰老，增進(jìn)老年人腦部記 憶功能。減少老年人腦癡呆的發(fā)病數(shù)量。目前，天然藥物是治療糖尿病和降血壓、降血脂、抗血小斑凝聚和抗血脈粥樣硬化 等作用心血管疾病藥中的重要類(lèi)別。毒副作用小的優(yōu)點(diǎn)已越來(lái)越被人們重視，并獲得越來(lái) 越廣泛的應(yīng)用。但是目前大部分的天然治療糖尿病和心血管疾病的天然藥物作用不夠強(qiáng)和 不夠快，這些弱點(diǎn)限制了它們的進(jìn)一步應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
為克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提出一種具有通式(I)的偶聯(lián)有一氧化氮供體的用于治療糖尿病的天然藥物，及其在藥學(xué)上可接受的鹽、鹽的水合物、溶劑 化物，或以其為活性成分的前體藥物，加上藥學(xué)上可接受的輔料或載體制備而成的藥劑；以 增強(qiáng)該天然藥物的治療糖尿病及心血管疾病的活性，避免非天然藥物的毒副作用。本發(fā)明的第一個(gè)目的，將通過(guò)如下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)用于治療糖尿病的偶聯(lián)藥物，其特征在于所述偶聯(lián)藥物具有通式(I)A-X-B的結(jié) 構(gòu)其中，A = R-T,為結(jié)合有化學(xué)基團(tuán)T的具治療糖尿病活性的天然成分；X為連接天然成分A和一氧化氮供體B，并對(duì)應(yīng)取決于基團(tuán)T類(lèi)型的連接結(jié)構(gòu)；B為具有釋放出一氧化氮能力的供體。進(jìn)一步地，前述用于治療糖尿病的偶聯(lián)藥物，其中所述化學(xué)基團(tuán)T包括_C( = 0)0 -、-NH-、-N-、-0-、-S-、-CONH-、-CON-、-NHCON-、-OCONH-、-S02N-、-S02NH-中的一種或數(shù)種。進(jìn)一步地，前述用于治療糖尿病的偶聯(lián)藥物，其中所述天然成分包括烏頭 堿(Acoitine)、稷木毒素(Andromedotoxin)、山直菪堿(Anisodamine)、序菜試員 (Apigenin)、篇蓄試(Avicularin)、黃今試元(Baicalein)、黃今試、小勞胺(Berbarmine)、 鈴蘭毒醇(Convallatoxol)、鈴蘭毒甙(Convallatoxin)、鈴蘭糖甙(Convallatoside)、 加拿大麻甙(Cymarin)、北豆根堿(Dauricine)、雙香豆素(Dicoumarin)、地高辛 (Cordioxil)、薯蕷皂甙(Dioscin)、羊角拗甙(Divaricoside)、大黃素(Emodin)、燃料木 素(Genistein)、奧可梯木堿(Glaziovine)、漢防己乙素(Hanfanggichin B)、黃白糖芥 試(Helveticoside)、異歐前古月素(Isoimperatorin)、藥根堿(Jatrorrhizine)、黃夾次 代甲(Peruvoside)、黃夾次代乙(Meriifolin)、橄欖苦代(Oleuroperin)、長(zhǎng)塑黃麻代 (Olitoriside)、次劈堿(Oxyacanthine)、氧苦參堿(Oxymatrine)、桑色素(Motin)、N-甲 基酪胺(N-methyltytamine)、木蘭箭毒堿(Magnocurarine)、木蘭堿(Magnoflorine)、全緣 堿(Lntegerimine)、石蒜堿(Lycorine) > ^I^j^ (Paeoniflorin)、浙貝母堿(Peinmine)、 黃柏喊(Phellodendrine)、原_；匕茶酸(Protocatechuic aldehyde)、北美序素(Pteryxin)、 葛根素(Puerarin)、槲皮素(Quercetin)、奎尼丁(Quinidine)、蘆丁(Rutin)、柴胡皂 代 A (Saikosaponin A)、柴胡皂代 D (Saikosaponin D)、豬毛菜堿(Salsoline)、東莨菪堿 (Scopolamine)、蛇根堿 *(Serpentinine)、7_K飛薊素(Silymarin)、青藤堿(Sinomenine)、 西貝母堿(Siperimine)、烏頭堿準(zhǔn)噶爾烏頭堿(Songorine)、-谷栽醇(Stitosterol)、毒 毛旋花子代-K(Strophantylside-K)、對(duì)羥福林(SyMphrine)、恩其明(Ungeremine)、長(zhǎng)春 胺(Vincamine)、長(zhǎng)春林堿(Vincarine)、醛基長(zhǎng)春堿(Vindristine)、兒茶素(Catechin)、 三七皂甙 Rl (Notoginsenoside Rl)、小豆蔻明(Cardamonin)、山姜素(Alpinetin)、升麻素 (Cimifugin)、升麻素苷(Prim-O-glucosylcimifugin)、紅景天甘(Salidroside)、血遏素 (Dracorhodin)、西貝堿(Sipemine)、西紅花甘-I (Crocin-I)、西紅花甘-II (Crocin-II)、 防己諾林堿(Fangchinoline)、華蟾酥毒基(Cinobufagin)、竹節(jié)香附素A(RaddeaninA)、平 貝堿甲(Pingpeimine A)、芥子堿(Sinapine)、和厚樸酚(Honokiol)、松酯醇二葡萄糖苷 (Pinoresinol diglucoside)、環(huán)維黃楊星 D (Cyclovirobuxinum D)、虎杖苷(polydatin)、 哈巴俄苷(Harpagoside)、姜黃素(Curcumin)、酯蟾毒配基(Resibufogenin)、莪術(shù)醇 (Curcumerol) > 3 M (Liensinine)、淫羊董 ^f (Icarrin)、黃 # 素(Baicalein)、黃 芪甲苷(AstragalosideIV)、紫丁香苷(Syringin)、槲皮素(Quercetin)、薯蕷皂苷元(Diosgenin)、熊果甙(Arbutin)、黃今甙、四氫鴨腳木堿(Tetrahydroalstonine)、梓醇 (Catapol)(Aminobutyric acid, Peperidic acid) # (Danchensu) >Stf^rM
(Betaine)、咖啡酸(Caffeic acid)、番紅花酸(Crocetin)、阿魏酸(Ferulic acid)、富 馬酸(Fumaricacid)、甘草酸(Glycyrrhizic acid)、麻油酸(Ricinoleic acid)、阿魏酸 (Ferulicacid)、齊墩果酸(Oleanolic acid)、異阿魏酸(Isoferalic acid)、黃常山堿甲 (Dichroine)、黃常山堿乙(Dichroine)、黃常山堿丙(Dichroine)、和烏胺(Higenamine)、 鉤藤堿(Rhynchophylline)、番茄堿(Tomatine)、三刺皂莢堿(Triacanthine)、三葉木防己 堿(Trilobine)、?；撬?Taurine)及其他同類(lèi)成分中的一種或多種結(jié)合。更進(jìn)一步地，前述用于治療糖尿病的偶聯(lián)藥物，其中所述一氧化氮供體B的結(jié)構(gòu) 為a)-Cl到C20的直鏈或帶支鏈的烷鏈，并選擇性地連接有 取代基-OH, -O-, -Br，-Cl，-I, -F，-ONO2 或 y ；其中 y 是-(Cl-ClO alkyl)-ONO2, -O (Cl-ClOalkyl)-O ONO2, -OC(O) (C1-C10 alky 1)-ONO20b)通式(π)的結(jié)構(gòu)為
權(quán)利要求
1.用于治療糖尿病的偶聯(lián)藥物，其特征在于所述偶聯(lián)藥物具有通式(I)A-X-B的結(jié) 構(gòu)其中，A = R-T，為結(jié)合有化學(xué)基團(tuán)T的具治療糖尿病活性的天然成分；X為連接天然成分A和一氧化氮供體B，并對(duì)應(yīng)取決于基團(tuán)T類(lèi)型的連接結(jié)構(gòu)；B為具有釋放出一氧化氮能力的供體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療糖尿病的偶聯(lián)藥物，其特征在于所述化學(xué)基團(tuán)T 包括-C( = 0) O-、-NH-、-N-、-ο-、-S-、-CONH-、-CON-、-NHCON-、-OCONH-、-S02N-、-S02NH-中的一種或數(shù)種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療糖尿病的偶聯(lián)藥物，其特征在于所述天然成分包 括烏頭堿、稷木毒素、山莨菪堿、芹菜甙員、篇蓄甙、黃今甙元、黃今甙、小劈胺、鈴蘭毒醇、鈴 蘭毒甙、鈴蘭糖甙、加拿大麻甙、北豆根堿、雙香豆素、地高辛、薯蕷皂甙、羊角拗甙、大黃素、 燃料木素、奧可梯木堿、漢防己乙素、黃白糖芥甙、異歐前胡素、藥根堿、黃夾次代甲、黃夾次 代乙、橄欖苦代、長(zhǎng)塑黃麻代、次劈堿*、氧苦參堿、桑色素、N-甲基酪胺、木蘭箭毒堿、木蘭 堿、全緣堿、石蒜堿、灼藥代、浙貝母堿、黃柏堿、原兒茶醛、北美芹素、葛根素、槲皮素、奎尼 丁、蘆丁、柴胡皂代A、柴胡皂代D、豬毛菜堿、爾莨菪堿、蛇根堿、水飛薊素、青藤堿、西貝母 堿、準(zhǔn)噶爾烏頭堿、-谷栽醇、毒毛旋花子代-K、對(duì)羥福林、恩其明、長(zhǎng)春胺、長(zhǎng)春林堿、醛基 長(zhǎng)春堿、兒茶素、三七皂甙R1、小豆蔻明、山姜素、升麻素、升麻素苷、紅景天甘、血遏素、兩貝 堿、西紅花甘-I、西紅花甘-II、防己諾林堿、華蟾酥毒基、竹節(jié)香附素A、平貝堿甲、芥子堿、 和厚樸酚、松酯醇二葡萄糖苷、環(huán)維黃楊星D、虎杖苷、哈巴俄苷、姜黃素、酯蟾毒配基、莪術(shù) 醇、蓮心堿、淫羊藿苷、黃芩素、*黃芪甲苷、紫丁香苷、槲皮素、薯蕷皂苷元、熊果甙、黃今甙、 四氫鴨腳木堿*、梓醇、氨基丁酸、丹參、甜菜堿、咖啡酸、番紅花酸、阿魏酸、富馬酸、甘草酸、 麻油酸、阿魏酸、齊墩果酸、異阿魏酸、黃常山堿甲、黃常山堿乙、黃常山堿丙、和烏胺、鉤藤 堿、番茄堿、三刺皂莢堿、三葉木防己堿、?；撬峒捌渌?lèi)成分中一種或多種結(jié)合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療糖尿病的偶聯(lián)藥物，其特征在于所述一氧 化氮供體B的結(jié)構(gòu)為一Cl到C20的直鏈或帶支鏈的烷鏈，并選擇性地連接有取代 基-0H, -0-，-Br, -Cl, -I, -F, -ONO2 或 y ；其中 y 是-(Cl-ClO alky 1)-0N02, -0(C1-C10 alkyl)-0 ONO2, -OC(O) (C1-C10 alkyl)_0N02。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療糖尿病的偶聯(lián)藥物，其特征在于所述一氧化氮供 體B具有如下通式(II)的結(jié)構(gòu)
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療糖尿病的偶聯(lián)藥物，其特征在于所述一氧化氮供 體B具有如下通式(III)的結(jié)構(gòu)
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用于治療糖尿病的偶聯(lián)藥物，其特征在于所述X1是通式 (IV)的結(jié)構(gòu)
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療糖尿病的偶聯(lián)藥物，其特征在于所述一氧化氮供 體B具有如下通式(V)的結(jié)構(gòu)
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療糖尿病的偶聯(lián)藥物，其特征在于所述一氧化氮供 體B具有如下通式(VI)的結(jié)構(gòu)
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療糖尿病的偶聯(lián)藥物，其特征在于所述一氧化氮供 體B具有如下通式(VII)的結(jié)構(gòu)
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用于治療糖尿病的偶聯(lián)藥物，其特征在于所述雜環(huán)W的 結(jié)構(gòu)選擇為
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療糖尿病的偶聯(lián)藥物，其特征在于所述一氧化氮供 體B具有如下通式(VIII)的結(jié)構(gòu)
13.根據(jù)權(quán)利要求ι所述的用于治療糖尿病的偶聯(lián)藥物，其特征在于所述一氧化氮供 體B具有如下通式(IX)的結(jié)構(gòu)
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療糖尿病的偶聯(lián)藥物，其特征在于所述一氧化氮供 體B具有如下通式(X)的結(jié)構(gòu)
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療糖尿病的偶聯(lián)藥物，其特征在于所述一氧化氮供 體B具有如下通式(XI)的結(jié)構(gòu)
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療糖尿病的偶聯(lián)藥物，其特征在于所述一氧化氮供體B具有如下通式(XII)的結(jié)構(gòu)
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療糖尿病的偶聯(lián)藥物，其特征在于所述一氧化氮供 體B具有如下通式(XIII)的結(jié)構(gòu)
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療糖尿病的偶聯(lián)藥物，其特征在于當(dāng)T為-C( = 0) 0-時(shí)，所述偶聯(lián)基團(tuán)X的結(jié)構(gòu)通式為
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療糖尿病的偶聯(lián)藥物，其特征在于當(dāng)T為-ΝΗ-、-0-、-S-、-CONH-、-CON-、-NHCON-、-OCONH-、-SO2N-、-N-、-SO2NH-時(shí)，所述偶聯(lián)基團(tuán) X 的結(jié)構(gòu)通式胃中，為
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于治療糖尿病的偶聯(lián)藥物，其特征在于所述偶 聯(lián)藥物由天然藥物齊墩果酸、大黃酸與一氧化氮供體偶聯(lián)合成化合物至少包括
21.具有通式(I)所示的用于治療糖尿病的偶聯(lián)藥物，其特征在于在治療糖尿病及血 液血管疾病中的應(yīng)用，包括糖尿病、高血壓、高血脂、血小板凝聚固結(jié)和血脈粥樣硬化或其 它病變癥狀。
22.以通式(I)所示的偶聯(lián)藥物為核心成分的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合 物為由通式(I)所述的任一化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、鹽的水合物、溶劑化物 或以其 為活性成分的前體藥物，加上藥學(xué)上可接受的輔料或載體制備而成的藥劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的以通式(I)所示的偶聯(lián)藥物為核心成分的藥物組合物，其 特征在于所述藥劑形式包括片劑、膠囊、丸劑、注射劑、緩釋制劑、控釋制劑以及各種微粒 給藥系統(tǒng)。
全文摘要
本發(fā)明揭示了一種用于治療糖尿病及其它血液血管疾病的天然偶聯(lián)藥物及其醫(yī)藥用途，該物質(zhì)具有通式(I)所述的化學(xué)結(jié)構(gòu)，即由活性中草藥天然成分與一氧化氮供體偶聯(lián)而成。可用于制備治療糖尿病的成品藥物，且具有降血糖、降血壓、降血脂、抗血小板凝聚和抗脈粥樣硬化等作用。進(jìn)入人體后，該偶聯(lián)藥物能夠在體內(nèi)酶解而釋放出一氧化氮和天然藥物成分，既發(fā)揮了天然藥物毒副作用小、作用持久的優(yōu)點(diǎn)，又發(fā)揮了一氧化氮活性快而強(qiáng)的特點(diǎn)。在藥學(xué)上具有廣泛的用途。
文檔編號(hào)A61P9/12GK102107006SQ200910264880
公開(kāi)日2011年6月29日 申請(qǐng)日期2009年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月25日
發(fā)明者馮子俠, 劉曉東, 尚紅鷹 申請(qǐng)人:奇復(fù)康藥物研發(fā)(蘇州)有限公司