專利名稱：泊洛沙姆-羧酸類藥物偶聯(lián)物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，涉及一種具備良好生理活性和生物可降解性的泊洛沙 姆-羧酸類藥物偶聯(lián)物作為藥物載體或高分子前體藥物，本發(fā)明還涉及該偶聯(lián)物的制備方 法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
在藥物研究中發(fā)現(xiàn)，有近40%的藥物是水難溶性的，易導(dǎo)致制劑制備困難和生物 利用度低等問題，因此提高難溶性藥物的溶解度，進(jìn)而提高藥物的生物利用度成為藥劑領(lǐng) 域的一個(gè)熱點(diǎn)和難點(diǎn)。在制劑過程中，常采用微乳、脂質(zhì)體及固體分散體等技術(shù)，或?qū)⑺幬镏苽涑甥}、加 入潛溶劑、加入助溶劑以及加入表面活性劑等方法増溶。然而，脂質(zhì)體作為藥物載體，仍存 在包封率低、靶向分布不理想、貯存中穩(wěn)定性欠佳等缺點(diǎn)；成鹽往往需要強(qiáng)酸或強(qiáng)堿條件， 對許多藥物不適用；生理安全的潛溶劑很少，且用量又有所限制；通過藥物形成絡(luò)合物而 增加藥物溶解度的助溶劑安全性又不易保證。而高分子_藥物偶聯(lián)物則是一種很有效方 式，其將小分子疏水性藥物接入大分子載體，制成高分子前藥，特別是納米級聚合物粒子由 于其小尺寸效應(yīng)和表面、界面效應(yīng)等，不僅可以提高藥效、減輕不良反應(yīng)，且方便患者使用。 其突出優(yōu)勢還在于①增加疏水藥物可溶性；②被動(dòng)靶向和緩控釋作用；③避免被腎臟快 速清除，延長藥物血漿半衰期等。泊洛沙姆_藥物偶聯(lián)物應(yīng)用而生。泊洛沙姆(Poloxamer)結(jié)構(gòu)為聚氧乙烯(PEO)，聚氧丙烯(PPO)組成的三嵌段共聚 物，其結(jié)構(gòu)通式為(PEO)a-(PPO)b-(PEO)a，其中PEO段為親水段，PPO段為疏水段，根據(jù)其分 子量以及PEO與PPO的比例不同可以分成各種性質(zhì)不同的型號。其在工業(yè)上用途廣泛，普流 尼克、泊洛沙姆均為其商品名。常用于乳化劑、潤濕劑、增溶劑、穩(wěn)定劑和分散劑等；其無毒、 刺激性小、生物相容性好；根據(jù)結(jié)構(gòu)可判斷聚氧乙烯聚氧丙烯醚為兩親性的聚合物，在水溶 液中可發(fā)生自組裝，形成內(nèi)部疏水外部親水的膠束結(jié)構(gòu)，其疏水性的內(nèi)核可以裝載疏水性 的藥物，借助親水的外殼可增加疏水藥物在水溶液中的溶解性；除此之外親水的PEO鏈還 可以增加藥物在體循環(huán)中的時(shí)間并保護(hù)藥物在到達(dá)病灶部位之前不被外部環(huán)境中的酶代 謝，可延長藥物在血液中的滯留時(shí)間；提高對心臟和大腦的靶向性，同時(shí)降低藥物在腎臟的 濃度，減少對腎臟的毒副作用；更重要的是聚氧乙烯聚氧丙烯醚具有逆轉(zhuǎn)腫瘤MDR的作用， 可以對抗腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性，有利于腫瘤疾病的治療。因而近年來被廣泛研究用來作 為疏水藥物，尤其是疏水性的抗腫瘤藥物的載體?，F(xiàn)已有部分高分子_藥物偶聯(lián)物處于研究階段，但這些偶聯(lián)物仍存在以下缺陷 大多數(shù)合成高分子存在著或多或少的溶血、熱源反應(yīng)及滲透性等缺陷；生物大分子中各種 水溶性蛋白質(zhì)則易被蛋白酶水解，在體內(nèi)降解速度較快；高分子化學(xué)反應(yīng)本身固有的困難， 使得合成條件較為苛刻，產(chǎn)率較低；反應(yīng)中通常需加入復(fù)雜的連接臂，如氨基酸或多肽；化 學(xué)接枝后其釋放行為單一，達(dá)不到理想的釋藥效果等。針對以上問題，本專利以泊洛沙姆為骨架，在其羥基上，通過簡單活化引入疏水性羧酸類藥物，從而合成優(yōu)良的高分子前體藥物；此外，由于疏水性羧酸類藥物部分，大大增 強(qiáng)了其兩親性，該偶聯(lián)物可在水性環(huán)境形成穩(wěn)定的膠束，同時(shí)可作為藥物載體，兼具聚合物 膠束的特征(1)在水溶液中可自組裝形成納米膠束，避免了有機(jī)溶劑、表面活性劑、交聯(lián) 劑或加熱條件的使用；(2)在泊洛沙姆分子鏈與疏水性藥物的雙重作用下，顯著降低臨界 膠束濃度，明顯延長穩(wěn)定時(shí)間，并提高藥物的載藥量；(3)由于包埋在偶聯(lián)物內(nèi)核的藥物是 以非共價(jià)的方式與載體結(jié)合，使得運(yùn)載的藥物能夠較為容易釋放出來，構(gòu)成快速釋藥的速 釋部分；化學(xué)偶聯(lián)的藥物則構(gòu)成緩釋部分，以維持平穩(wěn)、均勻的有效血藥濃度，起到長效作 用；且可通過改變釋藥環(huán)境或物理包埋與化學(xué)接枝藥物量的比例，達(dá)到理想的釋藥過程。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對上述技術(shù)問題，提供一種生物可降解的泊洛沙姆_羧酸類藥 物偶聯(lián)物。該偶聯(lián)物以天然來源的泊洛沙姆作為原料，通過化學(xué)修飾得到安全性好、載藥量 高、生理活性好的高分子藥學(xué)活性分子或前體藥物及藥物増溶載體。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述偶聯(lián)物的制備方法。本發(fā)明還有一個(gè)目的是提供上述偶聯(lián)物在制藥中的應(yīng)用。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供一種泊洛沙姆_羧酸類藥物偶聯(lián)物，該偶聯(lián)物是在 泊洛沙姆分子的羥基上，引入疏水基團(tuán)——疏水性羧酸類藥物，增強(qiáng)其兩親性，在水性介質(zhì) 中可自組裝為穩(wěn)定的納米膠束。由于疏水基團(tuán)為羧酸類藥物，故該偶聯(lián)物具有藥理學(xué)活性， 可用作單一高分子藥學(xué)活性分子或前體藥物，也可用作難溶性藥物的増溶載體，對藥物進(jìn) 行進(jìn)一步包載。所述的泊洛沙姆-羧酸類藥物偶聯(lián)物，其中所述羧酸類藥物結(jié)構(gòu)特征為包含羧基 結(jié)構(gòu)的疏水性藥物，選自包括抗腫瘤藥物、抗炎藥物、抗感染藥物、心血用藥、肝病用藥、糖 尿病用藥。所述的泊洛沙姆-羧酸類藥物偶聯(lián)物，其中泊洛沙姆為聚氧乙烯聚氧丙烯醚，其 含有一系列不同數(shù)量的PEO與PPO單元，PEO與PPO的比例從1 9到8 2，其分子量從 1100 到 15000。所述的泊洛沙姆-羧酸類藥物偶聯(lián)物，所述羧酸類藥物結(jié)構(gòu)特征為包含羧基結(jié)構(gòu) 的疏水性藥物，所述羧酸類藥物包括抗腫瘤藥物甲氨蝶呤、氨基蝶呤、依達(dá)曲沙、全反式 維甲酸、9-順式維甲酸、雷替曲塞、培美曲塞、苯丁酸氮芥、氨基乙酰丙酸、藤黃酸、齊墩果 酸、熊果酸；抗炎藥物包括阿司匹林的水楊酸類、包括甲芬那酸、甲氯芬那酸、四氯芬那酸 的酚那酸類、包括吲哚美辛、依托度酸、舒林酸、雙氯芬酸、酮洛芬、布洛芬、萘普生的芳基烷 酸類；心血管藥物依那普利、福辛普利、貝那普利、坎地沙坦、奧扎格雷、吉非貝齊、阿托伐 他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、安貝生坦、依他尼酸、亞油酸；肝病用藥熊去氧膽 酸；糖尿病用藥瑞格列奈、米格列奈；抗感染藥物包括諾氟沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星、吡 哌酸、司帕沙星、加替沙星、加雷沙星等喹諾酮類、十一烯酸。所述的泊洛沙姆_羧酸類藥物偶聯(lián)物的制備方法，包括下列步驟將羧酸類藥物溶于適當(dāng)有機(jī)溶劑中，采用二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、羥基琥珀酰 亞胺(NHS)或其他類似催化劑進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到活性中間酯；將含泊洛沙姆溶于反應(yīng)溶 劑中，與得到的活性中間體通過4-二甲氨基吡啶(DMAP)或4-(N，N-二烯丙基氨基)吡啶(DAAP)為催化劑，進(jìn)一步反應(yīng)得泊洛沙姆_羧酸類藥物偶聯(lián)物。所述的制備方法，其中適當(dāng)有機(jī)溶劑優(yōu)選自N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、四氫 呋喃、二甲基亞砜。所述的制備方法，其中反應(yīng)溶劑優(yōu)選自水、或甲酰胺、或N，N-二甲基甲酰胺與水、 或甲酰胺與水、或甲酰胺與N，N- 二甲基甲酰胺的混合溶劑。所述的泊洛沙姆-羧酸類藥物偶聯(lián)物，可單獨(dú)用作高分子藥學(xué)活性分子或前體藥 物，也可以用于注射、口服、外用或粘膜給藥的藥學(xué)活性或藥理活性分子的載體。其中該藥 學(xué)活性或藥理活性分子選自包括抗腫瘤類藥物甲氨蝶呤、氨基蝶呤、依達(dá)曲沙、雷替曲 塞、培美曲塞、苯丁酸氮芥、氨基乙酰丙酸、人參皂苷、齊墩果酸、熊果酸、藤黃酸、紫杉醇、多 西紫杉醇、吉非替尼、勒托替康、羥基喜樹堿、茶多酚、長春新堿、蒽醌類、鬼白毒素、川陳皮 素、依托泊苷、阿霉素、維A酸、環(huán)孢素、5-氟尿嘧啶、卡培他濱、來曲唑、奧沙利鉬、順鉬；抗 炎類藥物包括阿司匹林的水楊酸類、包括甲芬那酸、甲氯芬那酸、四氯芬那酸的酚那酸類、 包括吲哚美辛、依托度酸、舒林酸、雙氯芬酸、酮洛芬、布洛芬、萘普生的芳基烷酸類；心血管 類藥物依那普利、福辛普利、貝那普利、坎地沙坦、奧扎格雷、氯吡格雷、利伐沙班、達(dá)比加 群酯、吉非羅齊、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、依折 麥布、安貝生坦、波生坦、依他尼酸、亞油酸、硝苯地平、尼卡地平、尼群地平、尼伐地平、非洛 地平、西尼地平、奎尼丁、硝酸異山梨酯、氯貝丁酯、非諾貝特、消膽胺、桂利嗪、哌克昔林、嗎 多明、地高辛、依普利酮、普羅帕酮、胺碘酮、硝酸甘油、戊四硝酯、環(huán)扁桃酯、煙酸生育酚酯、 螺內(nèi)酯、呋塞米、洋地黃毒苷、毛花苷丙、去乙酞毛花苷；肝病用藥熊去氧膽酸、水飛薊賓、 聯(lián)苯雙酯，阿德福韋、替諾福韋；糖尿病用藥瑞格列奈、米格列奈、甲苯磺丁脲、格列本脲、 格列吡嗪；抗感染類藥物包括紅霉素、阿齊霉素、麥迪霉素、螺旋霉素、制霉菌素、兩性霉 素B、克拉霉素的大環(huán)內(nèi)酯類、包括氯霉素、甲砜霉素的氯霉素類、包括諾氟沙星、環(huán)丙沙星、 依諾沙星、吡哌酸、司帕沙星、加替沙星、加雷沙星的喹諾酮類、包括磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶、 甲氧芐啶的磺胺類、包括齊多夫定、阿昔洛韋的核苷類、包括咪康唑、伊曲康唑、酮康唑、氟 康唑、克霉唑的唑類、奈韋拉平、沙奎那韋、呋喃妥因、利福平、利福昔明、氨苯砜、醋氨苯砜、 灰黃霉素、托萘酯、水楊酰苯胺、十一烯酸、烷胺、嗎啉胍；維生素維生素A類、維生素D類、 維生素E類、維生素K類；激素及相關(guān)藥包括胰島素的肽類、包括雌二醇、丙酸睪酮、雷諾 昔芬、苯丙酸諾龍、黃體酮、醋酸甲地孕酮、訣諾酮、米非司酮、醋酸氫化可的松、潑尼松、醋 酸地塞米松的留體類，但并不局限于所列藥物。該泊洛沙姆_羧酸類藥物偶聯(lián)物制備載藥納米膠束的方法操作步驟如下泊洛沙 姆-羧酸類藥物偶聯(lián)物與水按重量比為3 50 1000的比例溶解，得到泊洛沙姆偶聯(lián)物 納米膠束；將治療有效量的藥學(xué)活性分子用藥學(xué)上可接受溶劑溶解后，與所述泊洛沙姆偶 聯(lián)物納米膠束混合后，經(jīng)超聲或高壓均質(zhì)處理，溶液用透析法或超濾法或柱分離法除去有 機(jī)溶劑和小分子，制成溶液型制劑，也可將該溶液吸附在固體輔料表面制備成固體制劑或 凍干制備成凍干制劑。
具體實(shí)施例方式在含羥基的泊洛沙姆分子鏈上引入疏水基團(tuán)(羧酸類藥物)，增強(qiáng)其兩親性，使其 在水介質(zhì)中可自組裝成穩(wěn)定的納米膠束，相對疏水的羧酸類藥物聚集成內(nèi)核，泊洛沙姆分子的PEO鏈段形成高度親水性外殼，具有穩(wěn)定膠束、有效躲避生物體網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的捕捉 和蛋白質(zhì)吸附的作用。因此這類泊洛沙姆-羧酸類藥物偶聯(lián)物既是是一種良好的高分子前 體藥物，又是一類優(yōu)良的藥物載體，尤其對于難溶性藥物。該偶聯(lián)物可用于注射、口服、外用 或粘膜給藥。該偶聯(lián)物作為藥物載體，粒徑在10 IOOOnm可控，表面光滑，均勻度好，再分 散性好，載藥量和包封率高。一、泊洛沙姆_羧酸類藥物偶聯(lián)物的合成1、活性中間酯的的制備將羧酸類藥物溶于適當(dāng)有機(jī)溶劑中，加入催化劑a，催化劑b，控溫進(jìn)行縮合反應(yīng)， 得到活性中間酯。2、泊洛沙姆_羧酸類藥物偶聯(lián)物的制備a.將一定量泊洛沙姆與催化劑c溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲校? 4°C將上述中間酯的有機(jī) 溶液緩慢滴加至泊洛沙姆溶液中，控溫反應(yīng)至完全。b.上述反應(yīng)液在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑中透析，不斷更換透析液，并同時(shí)檢測外部透析 液中的藥物濃度，至游離藥物透析分離完全止，透析袋內(nèi)產(chǎn)品，加5 10倍體積水，于蒸餾 水中繼續(xù)透析，除盡有機(jī)溶劑，凍干，得泊洛沙姆_羧酸類藥物偶聯(lián)物。3、所述合成路線圖解如下
權(quán)利要求
一種泊洛沙姆 羧酸類藥物偶聯(lián)物，其特征在于該偶聯(lián)物是通過酯化反應(yīng)在泊洛沙姆的羥基上引入疏水性的羧酸類藥物，增強(qiáng)泊洛沙姆的疏水性，使其在水性介質(zhì)中可自組裝為穩(wěn)定的納米膠束；所述泊洛沙姆為聚氧乙烯聚氧丙烯醚，其聚氧乙烯(PEO)與聚氧丙烯(PPO)的比例范圍為1∶9～8∶2，其分子量范圍為1100～15000；所述羧酸類藥物結(jié)構(gòu)特征為包含羧基結(jié)構(gòu)的疏水性藥物，所述羧酸類藥物包括抗腫瘤藥物甲氨蝶呤、氨基蝶呤、依達(dá)曲沙、全反式維甲酸、9 順式維甲酸、雷替曲塞、培美曲塞、苯丁酸氮芥、氨基乙酰丙酸、藤黃酸、齊墩果酸、熊果酸；抗炎藥物包括阿司匹林的水楊酸類、包括甲芬那酸、甲氯芬那酸、四氯芬那酸在內(nèi)的酚那酸類、包括吲哚美辛、依托度酸、舒林酸、雙氯芬酸、酮洛芬、布洛芬、萘普生在內(nèi)的芳基烷酸類；心血管藥物依那普利、福辛普利、貝那普利、坎地沙坦、奧扎格雷、吉非貝齊、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、安貝生坦、依他尼酸、亞油酸；肝病用藥熊去氧膽酸；糖尿病用藥瑞格列奈、米格列奈；抗感染藥物包括諾氟沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星、吡哌酸、司帕沙星、加替沙星、加雷沙星在內(nèi)的喹諾酮類、十一烯酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述泊洛沙姆-羧酸類藥物偶聯(lián)物的制備方法，其特征包括下列步驟(1)將羧酸類藥物溶于有機(jī)溶劑中，加入催化劑a，催化劑b，進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到活性 中間酯；(2)將泊洛沙姆溶于反應(yīng)溶劑中，加入催化劑c，與(1)步驟中得到的活性中間酯控溫 進(jìn)一步反應(yīng)，經(jīng)后處理，即得到泊洛沙姆_羧酸類藥物偶聯(lián)物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的催化劑a選自二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、l-(3-二甲基氨 基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC HC1)、1-(3- 二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞 胺(EDC)、N，N' - 二異丙基碳二亞胺(DIC)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)、對甲苯磺酰疊氮、2， 4，6-三異丙基苯磺酰疊氮；催化劑b選自羥基琥珀酰亞胺(NHS)、N-羥基硫代琥珀酰亞胺 (sulfo-NHS)、3-( 二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪_4_酮(DEPBT)、N_羥基苯并三氮 唑(H0BT)、1_羥基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)、N_羥基琥珀酰亞胺(HOSu)、2_(7_偶氮苯并 三氮唑)_四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N，N，N' ,N'-四甲基脲六氟磷酸酯 (HBTU)、6_氯苯并三氮唑-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)、苯并三氮唑-1-基氧基 三(二甲基氨基)磷鐺六氟磷酸鹽(B0P)、雙-(2-氧代-3-惡唑烷基)-次磷酰氯(B0P-C1)、 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷PyB0P、N，N'-羰基二咪唑(⑶1)、1_對甲基 苯磺酰咪唑；催化劑c選自4-(N，N- 二甲基氨基)吡啶(DMAP)，4-(N，N- 二烯丙基氨基) 吡啶(DAAP)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的泊洛沙姆-羧酸類藥物偶聯(lián)物，其特征在于其可單獨(dú)作為藥 學(xué)活性分子或高分子前體藥物發(fā)揮藥效，也可用作注射、口服、外用或粘膜給藥的疏水性藥 學(xué)活性分子的載體。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述泊洛沙姆-羧酸類藥物偶聯(lián)物作為藥學(xué)活性分子或高分子前體 藥物，其特征在于可提高藥物溶解度，達(dá)到藥物緩釋效果，并可通過改變藥物所處環(huán)境來調(diào) 控藥物釋放，且其在水性環(huán)境中可形成10 lOOOOnm的納米膠束，可增加藥物穩(wěn)定性，減小 藥物毒副作用。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述泊洛沙姆-羧酸類藥物偶聯(lián)物作為藥學(xué)活性分子的載體，其特征在于可通過改變化學(xué)偶合藥物量與物理包埋藥物量的比例來控制藥物釋放，或通過包埋 其他藥學(xué)活性藥理活性分子，實(shí)現(xiàn)藥物的聯(lián)合治療。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的泊洛沙姆_羧酸類藥物偶聯(lián)物的應(yīng)用，其特征在于所述的疏 水性藥學(xué)活性或藥理活性分子選自包括抗腫瘤類藥物、抗炎類藥物、心血管類藥物、肝病 用藥、糖尿病用藥、抗感染類藥物、維生素類藥物、激素及相關(guān)藥物。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的泊洛沙姆_羧酸類藥偶聯(lián)物的應(yīng)用，其特征在于其可以制成 無菌制劑用于靜脈、肌肉、腹腔、創(chuàng)面給藥，制成口服制劑用于胃腸道給藥，也可制成液體制 劑用于腔道、粘膜給藥。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的泊洛沙姆_羧酸類藥物偶聯(lián)物的應(yīng)用，其特征在于該泊洛沙 姆_羧酸類藥偶聯(lián)物制備載藥納米膠束的方法包括如下步驟泊洛沙姆_羧酸類藥物偶聯(lián) 物與水按重量比為3 50 1000的比例溶解，得到泊洛沙姆偶聯(lián)物納米膠束；將治療有效 量的藥學(xué)活性分子用藥學(xué)上可接受溶劑溶解后，與所述泊洛沙姆偶聯(lián)物納米膠束混合后， 經(jīng)超聲或高壓均質(zhì)處理，溶液用透析法或超濾法或柱分離法除去有機(jī)溶劑和小分子，制成 溶液型制劑，也可將該溶液吸附在固體輔料表面制備成固體制劑或凍干制備成凍干制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開一種泊洛沙姆-羧酸類藥物偶聯(lián)物及其制備與應(yīng)用。該偶聯(lián)物通過催化劑作用，將羧酸類藥物的羧基與泊洛沙姆的羥基以酯鍵形式直接連接。該偶聯(lián)物是通式(i)或通式(ii)所述化合物。與原羧酸類藥物相比，該偶聯(lián)物藥物溶解度大大提高，藥理作用增強(qiáng)，不良反應(yīng)降低，安全性更高。此外，利用疏水性羧酸類藥物，可以增強(qiáng)泊洛沙姆的疏水性，使其兩親性大大增加，從而能夠在水性環(huán)境下形成穩(wěn)定的膠束結(jié)構(gòu)，其作為藥物載體，可完成對藥物的進(jìn)一步包載，并可通過控制化學(xué)接枝量和物理包載量，滿足不同的釋放要求，或通過物理包埋其他藥學(xué)活性藥物，實(shí)現(xiàn)藥物的聯(lián)合治療。本發(fā)明制備方法簡單，工藝成熟，產(chǎn)率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61K9/19GK101991860SQ20101053483
公開日2011年3月30日 申請日期2010年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月8日
發(fā)明者任瑾, 侯琳, 周建平, 姚靜, 方正杰 申請人:中國藥科大學(xué)