一種抗結(jié)核藥物的二聯(lián)復(fù)方制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，是抗結(jié)核藥物的聯(lián)用復(fù)方制劑及其制備方法。本發(fā)明是將抗結(jié)核一線藥物利福平、異煙肼聯(lián)用，按照特定的比例制成的復(fù)方制劑。本復(fù)方制劑為胃溶包衣片劑，其特征在于，先制備二聯(lián)素片，其中還含有適量的穩(wěn)定劑、崩解劑、粘合劑、填充劑、助流劑和潤滑劑。原輔料均過80目篩處理，稱取處方量異煙肼，加入崩解劑、粘合劑及填充劑混合均勻，濕法制粒整粒，再加入處方量的利福平、穩(wěn)定劑、助流劑、潤滑劑混合均勻，壓片，包衣，即得。本發(fā)明的方法操作方便、工藝簡單、不需要設(shè)備改造、成本低廉，具有重要的社會(huì)、經(jīng)濟(jì)效益。
【專利說明】一種抗結(jié)核藥物的二聯(lián)復(fù)方制劑及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，是一種抗結(jié)核藥物的二聯(lián)復(fù)方制劑及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 結(jié)核病是一種嚴(yán)重危害人民健康的慢性傳染病，目前全球有約20億人被感染，每 年新出現(xiàn)結(jié)核病患者約800?1000萬，每年因結(jié)核病死亡人數(shù)約為200?300萬。其主要 由結(jié)核桿菌引起，可侵襲許多臟器，以肺部受累形成肺結(jié)核最為常見。目前我國結(jié)核病年發(fā) 病人數(shù)約為130萬，因結(jié)核病死亡人數(shù)每年達(dá)13萬，超過其它傳染病死亡人數(shù)的總和。我 國是全球22個(gè)結(jié)核病流行嚴(yán)重的國家之一，同時(shí)也是全球27個(gè)耐多藥結(jié)核病流行嚴(yán)重的 國家之一。我國結(jié)核病患病人數(shù)居世界第二位，僅次于印度。結(jié)核病是我國重點(diǎn)控制的重 大疾病之一。國際防癆協(xié)會(huì)和肺部疾病聯(lián)合會(huì)（IUATLD)和世界衛(wèi)生組織（WHO)將利福平、 異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇、鏈霉素和氨硫脲列為主要的一線抗結(jié)核藥物。其中鏈霉 素一般注射用，氨硫脲在我國因毒副作用大、病人耐受性差而早已淘汰。本發(fā)明主要討論利 福平及異煙肼。
[0003] 利福平（RFP)為利福霉素衍生物，對結(jié)核桿菌有強(qiáng)大的殺菌和滅菌作用，尤其是 在殺菌速度和殺滅頑固菌方面作用更優(yōu)于異煙肼。RFP 口服后迅速吸收，分布于全身組織， 1?2h達(dá)血藥濃度高峰，半衰期3?8h，主要由肝臟代謝后從膽汁和尿液中排出。RFP在人 體內(nèi)存在"肝腸循環(huán)"，故能在人體中維持較高濃度。單用RFP極易迅速產(chǎn)生高度耐藥，且與 其他利福霉素類藥物存在交叉耐藥，但與其他抗結(jié)核藥物無交叉耐藥，聯(lián)合用藥可以防止 和減少耐藥產(chǎn)生。
[0004] 異煙肼（INH)長期以來因其高效、低毒、方便、價(jià)廉等優(yōu)點(diǎn)成為結(jié)核病化療首選藥 物。INH對結(jié)核桿菌具有強(qiáng)大的殺菌作用，能迅速穿透病變組織，不收環(huán)境pH的影響，對細(xì) 胞外生長旺盛的結(jié)核桿菌殺菌最用強(qiáng)，對細(xì)胞內(nèi)緩慢生長的頑固菌也有較強(qiáng)的殺滅作用。 INH 口服吸收良好，1?2h達(dá)血藥濃度高峰，平均半衰期為6h，主要由肝臟代謝后經(jīng)腎從尿 中排出。單用INH很快出現(xiàn)耐藥，但與其他抗結(jié)核藥物無交叉耐藥，聯(lián)合用藥可以防止和減 少耐藥產(chǎn)生。
[0005] 近年來，耐藥性問題越發(fā)突出，非正規(guī)用藥是產(chǎn)生耐藥性的主要原因，而缺乏對結(jié) 核病人嚴(yán)格管理的制度和措施，時(shí)導(dǎo)致不正規(guī)用藥的重要原因。另外，當(dāng)前抗結(jié)核藥物服藥 量多、劑型大、服用方法繁瑣也是難以取得患者密切合作、不易完成正規(guī)化療的一個(gè)不容忽 視的因素。因此開發(fā)制備工藝簡單、服用方便的新型抗結(jié)核制劑具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。
[0006] 直接觀察下的短程督導(dǎo)化療策略（DOTS)是WHO推薦的全球結(jié)核病控制策略?？菇Y(jié) 核固定劑量復(fù)合制劑對簡化服藥方法，推行DOTS策略，控制結(jié)核病流行具有重要意義。為 此世界衛(wèi)生組織及國際防癆協(xié)會(huì)和肺部疾病聯(lián)合會(huì)推薦用固定劑量的復(fù)合制劑代替單藥 作為結(jié)核病人的首選治療藥物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明是新的抗結(jié)核復(fù)方制劑，其主要成分是利福平及異煙肼。該復(fù)方制劑，利福 平與異煙肼的最佳質(zhì)量比為：①150:100 ;②120:90。
[0008] 原輔料均過80目篩處理，稱取處方量異煙肼，加入崩解劑、粘合劑及填充劑混合 均勻，濕法制粒后整粒，再加入處方量的利福平、穩(wěn)定劑、助流劑、潤滑劑混合均勻，壓片。同 時(shí)稱取適量胃溶包衣粉，加水配制成濃度18%的包衣液。包衣溫度控制在40±5°C，控制增 重5?7%，即得。
[0009] 上述制備的制劑為包衣片劑。
[0010] 上述制備過程中可以適量加入崩解劑，其加入量占制劑總重的①4%?8%; ②6%?12%。崩解劑有：交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉鈉、 羥丙基纖維素、淀粉。
[0011] 上述制備過程中可以適量加入粘合劑，其加入量占制劑總重的①4%?10%; ②6%?12%。粘合劑有：聚維酮K30、海藻酸鈉、乳糖、聚乙二醇4000、硅酸鋁鎂。
[0012] 上述制備過程中可以適量加入填充劑，其加入量占制劑總重的①8%?14%; ②12%?18%。填充劑有：淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、糊精、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、 山梨醇。
[0013] 上述制備過程中可以適量加入其他輔料，其加入量占制劑總重的①0. 5%?1. 0% ; ②0. 8%?3. 0%。其他輔料有：微粉硅膠、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、羥丙甲纖維素。
[0014] 為了美觀及更好的儲(chǔ)存，制備片劑過程中加入了穩(wěn)定劑，并進(jìn)行了包衣。
[0015] 通過上述方法制備的制劑，療效與毒副反應(yīng)與單劑聯(lián)合使用時(shí)相仿。復(fù)方制劑藥 物的推出極大地方便了病人服藥，提高了病人對化療的依從性，在實(shí)施DOTS中起著重要的 作用。
[0016] 本發(fā)明在研究過程中做了詳盡的質(zhì)量研究方面的工作，從藥品的性狀、鑒別、溶出 度、含量、有關(guān)物質(zhì)檢查等方面進(jìn)行了控制，以確保藥品的質(zhì)量。
[0017] 按照本發(fā)明所述制備的樣品的溶出度均達(dá)到95%以上，保證了復(fù)方制劑可以達(dá)到 單方制劑相同的治療效果。具體結(jié)果見表1。
[0018] 表1樣品溶出度結(jié)果（ii ;n=6)

【權(quán)利要求】
1. 抗結(jié)核藥物的復(fù)方制劑，包括兩種抗結(jié)核藥物利福平及異煙肼，其特征在于，利福平 與異煙肼的最佳質(zhì)量比例為：①150:100 ;②120:90。
2. 根據(jù)權(quán)利1所述的復(fù)方制劑，其通過如下方法制備：①二聯(lián)素片的制備：原輔料均過 80目篩處理，稱取處方量異煙肼，加入崩解劑、粘合劑及填充劑混合均勻，濕法制粒后整粒， 再加入處方量的利福平、穩(wěn)定劑、助流劑、潤滑劑混合均勻，壓片；②包衣液的制備：稱取適 量胃溶包衣粉，加水配制成濃度18%的包衣液；③胃溶包衣片劑的制備：根據(jù)①②，包衣溫 度控制在40±5°C，控制增重5>/〇,即得。
3. 根據(jù)權(quán)利2所述的復(fù)方制劑，其特征在于制劑為包衣片劑。
4. 根據(jù)權(quán)利2所述的復(fù)方制劑，所述的崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、 羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉鈉、羥丙基纖維素、淀粉等的一種或幾種。
5. 根據(jù)權(quán)利2所述的復(fù)方制劑，所述的粘合劑選自聚維酮K30、海藻酸鈉、乳糖、聚乙二 醇4000、硅酸鋁鎂等的一種或幾種。
6. 根據(jù)權(quán)利2所述的復(fù)方制劑，所述的填充劑選自淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、糊 精、乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇等的一種或幾種。
7. 根據(jù)權(quán)利2所述的復(fù)方制劑，所述的其他輔料選擇微粉硅膠、硬脂酸鎂、十二烷基硫 酸鈉、羥丙甲纖維素。
【文檔編號】A61K31/4409GK104274453SQ201310273458
【公開日】2015年1月14日 申請日期:2013年7月2日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月2日
【發(fā)明者】沈蔡月, 朱禮根, 白中穩(wěn) 申請人:安徽貝克生物制藥有限公司