含有雷公藤的中藥組合物、其制備方法和用途
【專利摘要】雷公藤、芒硝、川芎、白芷、生大黃、乳香（制）、沒(méi)藥（制）、薄荷的中藥組合物，可用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或制備治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物。
【專利說(shuō)明】含有雷公藤的中藥組合物、其制備方法和用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種含有雷公藤的中藥組合物，可用于制備治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥 物。本發(fā)明也涉及含有雷公藤的中藥組合物的制備方法和用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis, RA)是以對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的 慢性、進(jìn)行性、侵蝕性疾病。RA是一類以關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病。 目前，世界的患病率為1%，我國(guó)的患病率為0. 3-0. 4%，大陸約有400萬(wàn)患者，可見(jiàn)危害面相 當(dāng)廣泛。北京地區(qū)為本病的高發(fā)區(qū)，患病率為0.34%。本病可造成全身多關(guān)節(jié)腫脹疼痛， 晚期可致關(guān)節(jié)畸形，功能喪失，患病10年的患者中至少50%不能堅(jiān)持工作。國(guó)外學(xué)者將 該病概括為5D，即痛苦（di scomf ort)、死亡（death )、殘疾（di sab i I i ty )、經(jīng)濟(jì)損失（do I Iar lost)、藥物中毒（drug toxicity)。
[0003] RA的首要治療目標(biāo)是通過(guò)控制炎癥癥狀、阻止關(guān)節(jié)破壞、保持關(guān)節(jié)功能、維持正 常社會(huì)活動(dòng)，最大程度提高患者長(zhǎng)期的健康、生活質(zhì)量。消除炎癥是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)最重要 的方法，目前臨床上常用的是一線治療的非甾類抗炎藥（Non-Steroid Anti-Inflammatory Drugs，NSAIDs)和"橋"治療的糖皮質(zhì)激素，以甲氨蝶呤（MTX)為國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的首選藥物， 但是由于NSAIDs和激素副作用較多，如已為廣大醫(yī)護(hù)工作者所熟知的NSAIDs胃腸道、心血 管、腎臟等不良反應(yīng)和糖皮質(zhì)激素的骨質(zhì)疏松、高血壓、糖尿病、感染風(fēng)險(xiǎn)等，使許多患者不 能應(yīng)用或耐受，尚不能滿足臨床醫(yī)療的需要。
[0004] 中草藥雷公藤用于抗風(fēng)濕（DMARD)，已被醫(yī)學(xué)界所公認(rèn)。近30年來(lái)被廣泛應(yīng)用于 RA的治療，迄今報(bào)道的病例超過(guò)8千例，有效率達(dá)80%?90%。臨床研究證明，雷公藤是治 療RA的有效中藥，且其有效單體成分結(jié)構(gòu)也已確定，這一點(diǎn)已被國(guó)際同行所認(rèn)可。但因其 有大毒，可導(dǎo)致骨髓抑制、肝腎損害及女性患者有閉經(jīng)、色素沉著等不良反應(yīng)，使其臨床應(yīng) 用受到一定程度的限制，難以長(zhǎng)期堅(jiān)持用藥，尤其在年輕患者中已明確限制使用。
[0005] 如何利用雷公藤的功效，同時(shí)采取各種手段減低其毒性，使其發(fā)揮最大作用，是目 前臨床醫(yī)生努力的方向。臨床上需要有效治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 鑒于上述， 申請(qǐng)人:進(jìn)行了廣泛深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雷公藤、芒硝、川芎、白芷、生 大黃、乳香(制)、沒(méi)藥(制)、薄荷的中藥組合物具有治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的活性。
[0007] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的中藥組合物；本發(fā)明的另一個(gè) 目的是提供一種制備本發(fā)明中藥組合物的方法。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種含有本發(fā) 明中藥組合物的藥物和/或其制劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種本發(fā)明中藥混合物或 中藥提取物的用途，用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，或用于制備治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物。

【具體實(shí)施方式】
[0008] 本發(fā)明實(shí)施方式和實(shí)施例中所述的中藥組合物各組分的量以重量"克"表示，即表 示一個(gè)重量份。各組分的量可以相同的比例放大數(shù)倍。
[0009] 在一種實(shí)施方式中，提供本發(fā)明中藥組合物，其特征在于雷公藤、芒硝、川芎、白 芷、生大黃、乳香(制)、沒(méi)藥(制)、薄荷的組合。
[0010] 本方以雷公藤為君藥。雷公藤苦、寒、有毒。歸心、肝經(jīng)。有清熱除濕，活血通絡(luò)， 消腫止痛的作用，是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎常用的有效的藥物?！吨袊?guó)藥物植物志》云："雷公藤 苦、澀，寒。有毒。功能舒筋活血，祛風(fēng)除濕。主治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。"
[0011] 芒硝、川芎為本方之臣藥。芒硝辛、咸、苦，寒。本品內(nèi)服有瀉熱導(dǎo)滯，潤(rùn)燥軟堅(jiān)的 作用，局部外用有清熱瀉火，消腫止痛的作用?！端幮哉摗吩疲罕酒?主時(shí)疾熱壅，能散惡血。" 川芎辛、溫，其功效辛散溫通，活血行氣，祛風(fēng)止痛，是臨床常用的活血藥。《藥品化義》謂本 品："其味辛溫，能橫行利鸞，使血流氣性，為血中氣藥。"《日華諸家本草》謂本品能"消瘀 血。"
[0012] 白芷、生大黃、乳香、沒(méi)藥、薄荷為佐。白芷性味辛溫，有散風(fēng)、除濕、通竅、排膿、止 痛五大功能。生大黃苦、寒。具有清熱瀉火，活血逐瘀的功能。大黃外敷亦能清熱解毒，活 血祛瘀。《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》謂其："能入血分，破一切瘀血。"乳香辛苦、溫，沒(méi)藥苦、平，兩藥 均具有活血祛瘀，消腫止痛的作用，常相須使用。如《本草綱目》謂"乳香活血，沒(méi)藥散血，皆 能止痛，消腫，生肌，故二藥每每相兼而用"。薄荷外用具有清涼止痛的作用，且常與白芷配 合應(yīng)用，二藥同用共為佐使，起到芳香開(kāi)竅、清熱止痛的作用。
[0013] 方中雷公藤、芒硝、生大黃、薄荷諸藥合用可增強(qiáng)清熱除濕，消腫通絡(luò)的功效；川 芎、乳香、沒(méi)藥、白芷諸藥合用可增強(qiáng)活血祛瘀，通絡(luò)止痛的功效。諸藥合用，共奏清熱祛濕、 活血止痛的作用。
[0014] 在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，提供本發(fā)明中藥組合物，其特征在于雷公藤50至70克、 芒硝55至65克、川彎20至40克、白芷20至40克、生大黃10至20克、乳香（制）10至20 克、沒(méi)藥(制）10至20克、薄荷10克至20克。
[0015] 在更進(jìn)一步的實(shí)施方式中，提供本發(fā)明中藥組合物，其特征在于雷公藤60克、芒 硝60克、川芎30克、白芷30克、生大黃15克、乳香(制）15克、沒(méi)藥(制）15克、薄荷15克。
[0016] 在另外一種實(shí)施方式中，提供制備本發(fā)明中藥組合物的方法，其特征在于：
[0017] (1)直接混合各中藥原料，得到中藥混合物；可選地，和
[0018] (2)用水和/或醇提取上述（1)所得混合物，得到中藥提取物。
[0019] 本發(fā)明的中藥提取物也可以按照其他方法制備，例如按下面方法制備得到：
[0020] i)雷公藤、大黃、白芷用乙醇提取，濾過(guò)，濾液回收乙醇，備用，
[0021] 藥渣另器保存；
[0022] ii)川芎、乳香、沒(méi)藥三味加水提取揮發(fā)油，收集揮發(fā)油，藥液濾過(guò)，備用；
[0023] iii)川芎、乳香、沒(méi)藥三味的藥渣合并雷公藤、大黃、白芷三味的藥渣，加入芒硝， 用水煎煮，濾過(guò)，濾液合并上述其他藥液，濃縮，濾過(guò)，備用；
[0024] iv)取以上川芎、乳香、沒(méi)藥三味藥的揮發(fā)油、從薄荷提取的薄荷素油用乙醇溶解， 將乙醇液與上述濃縮的藥液混合。
[0025] 在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，提供本發(fā)明方法所制備的中藥混合物或中藥提取物，或 含有它們的中藥混合物或中藥提取物。
[0026] 在另外一種實(shí)施方式中，提供本發(fā)明中藥混合物或中藥提取物的用途，用于治療 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，或用于制備治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物，優(yōu)選外用藥物。
[0027] 在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，提供治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物，以本發(fā)明中藥混合物或 中藥組合物作為有效成分。
[0028] 在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，提供治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的聯(lián)用藥物，其包括本發(fā)明的中 藥混合物或中藥提取物作為中藥有效成分和NSAIDs和/或DMRDs類西藥有效成分。
[0029] 在另外一種實(shí)施方式中，提供治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，包括本發(fā)明的中 藥混合物或中藥提取物作為有效成分、任選的西藥有效成分和可藥用的載體、稀釋劑或賦 型劑。
[0030] 在另外一種實(shí)施方式中，提供治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物制劑，其包括本發(fā)明的藥 物組合物。
[0031] 在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本發(fā)明的藥物制劑為溶液劑、凝膠劑、洗劑、擦劑、涂敷 齊?、噴霧劑、霜?jiǎng)?、膏劑或貼劑，優(yōu)選軟膏劑或凝膠劑。
[0032] 在另外一種實(shí)施方式中，提供制備治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物制劑的制備方法，其 包括本發(fā)明的中藥混合物或中藥提取物與可藥用基質(zhì)混合，任選地與本發(fā)明所述西藥聯(lián) 用。
[0033] 在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明中藥組合物還可以包括其他中藥成分，例如甘草等。在 另外一種實(shí)施方式中，本發(fā)明的中藥混合物或中藥提取物也可以與治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的西 藥例如非留體類抗炎藥NSAIDs和/或DMRDs等西藥聯(lián)用用于療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。
[0034] 治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的西藥是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，代表性的例子包括非留體抗 炎止痛藥如乙酰水楊酸鹽類包括阿司匹林，非乙酰基水楊酸鹽類包括水楊酸鎂、水楊酸鈉、 水楊酸膽堿鎂、二氟尼柳(二氟苯水楊酸)、雙水楊酸酯，非水楊酸鹽類包括布洛芬、吲哚美 辛(消炎痛)、氟比布洛芬、苯氧基布洛芬、萘普生、萘丁美酮(萘普酮)、吡羅昔康(炎痛喜康)、 保泰松、雙氯滅痛、芬洛芬、酮基布洛芬、酮咯酸、四氯芬那酸、舒林酸、托美丁等等，和/或 糖皮質(zhì)激素如強(qiáng)的松、氫化可的松、地塞米松等等，和/或免疫抑制劑如甲氨蝶呤、來(lái)氟米 特、柳氮磺胺吡啶、硫酸羥氯喹等等，和/或生物制劑如恩利、益賽普、強(qiáng)克、類克、修美樂(lè)等 等。
[0035] 本發(fā)明優(yōu)選以外敷方式給藥，本發(fā)明按最大給藥量，給小鼠涂用本發(fā)明軟膏一日 內(nèi)總給藥量達(dá)到15. 84g生藥/kg體重，仍然安全。優(yōu)選劑量范圍為0. 01-15. 84g生藥/kg 體重/日。
[0036] 本發(fā)明實(shí)施例1的痹消方生藥含量：0. 48g生藥/g浸膏；0. 528 g生藥/ml浸膏。
[0037] 痹消方人臨床用量：5g浸膏/天X0.48g生藥/g浸膏=2.4g生藥/人/日；按 60/kg體重計(jì)算：2. 4g生藥/人/日+60kg/人=0. 04g生藥/kg體重/日（人）
[0038] 對(duì)小鼠：給藥濃度：0· 528g生藥/ml浸膏；
[0039] 給藥容積：0· lml/10g體重=10ml/kg，給藥次數(shù)：3次；
[0040] 日給藥總量：0· 528g生藥/ml浸膏X 10 X 3=15. 84g生藥/kg/日。
[0041] 本發(fā)明中藥組合物可以按照本領(lǐng)域常規(guī)方法制備。應(yīng)用本發(fā)明中藥組合物，使用 本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)和/或輔料，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以制備其他藥物和制劑。
[0042] 本發(fā)明中藥組合物、藥物組合物、藥物和制劑可以用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，可以消 腫、止痛。特別是，本發(fā)明發(fā)明人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明中藥組合物，與雷公藤、芒硝、川芎、乳香(制)、 沒(méi)藥(制）的組合相比，具有更顯著的消腫、止痛效果。
[0043] 實(shí)施例
[0044] 下列實(shí)施例僅供闡述發(fā)明，不被解釋為以任何方式限制發(fā)明的范圍。
[0045] 實(shí)施例1
[0046] 取雷公藤60克、芒硝60克、川彎30克、白芷30克、生大黃15克、乳香(制）15克、 沒(méi)藥(制)15克、薄荷15克，用水煎煮提取3次，合并濾液，過(guò)濾，濃縮，加入植物油，合計(jì)500 克，制成軟膏劑，或者均勻地涂于無(wú)紡布上制成軟膏藥。
[0047] 實(shí)施例2
[0048] 取雷公藤120克、芒硝120克、川彎60克、白芷60克、生大黃30克、乳香(制）30 克、沒(méi)藥(制)30克、薄荷30克，雷公藤、大黃、白芷每次用8倍量75%乙醇回流提取3次，每 次1小時(shí)，合并提取液，濾過(guò)，濾液回收乙醇，備用，藥渣另器保存。川芎、乳香、沒(méi)藥三味加 水6倍，提取揮發(fā)油8小時(shí)，收集揮發(fā)油，藥液濾過(guò)，備用；川芎等三味的藥渣合并雷公藤等 三味的藥渣，加入芒硝，加水6倍，煎煮1小時(shí)，濾過(guò)，濾液合并上述其他藥液，濃縮至相對(duì)密 度1.055-1. 075 (75°C)，100目篩濾過(guò)，備用。薄荷經(jīng)水蒸氣蒸餾，再冷凍，部分脫腦加工得 到0. 3ml薄荷素油。取以上川芎等三味藥的揮發(fā)油、薄荷素油和羥苯乙酯用適量乙醇溶解 后，將乙醇液、適量羧甲基纖維素鈉加入到甘油中，充分?jǐn)嚲?，加入上述濃縮的藥液，加水 調(diào)整總量至l〇〇〇g，繼續(xù)充分?jǐn)嚢杈鶆颍瞥赡z劑。
[0049] 實(shí)施例3
[0050] 取雷公藤70克、芒硝55克、川芎25克、白芷30克、生大黃15克、乳香(制）15克、 沒(méi)藥(制）15克、薄荷15克，甘草10克，用75%乙醇提取，過(guò)濾，濃縮，得到提取物。加入植 物油，制成軟膏劑。
[0051] 實(shí)施例4
[0052] 取雷公藤50克、芒硝65克、川芎35克、白芷30克、生大黃15克、乳香(制）15克、 沒(méi)藥(制）15克、薄荷15克，干燥粉碎，過(guò)120目篩。用常用中藥方法將所得粉末制成涂敷 劑。
[0053] 本發(fā)明的中藥組合物或藥物可以治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。特別是實(shí)施例2的凝膠劑， 比實(shí)施例1的制劑具有更好的消腫、止痛效果。
[0054] 試驗(yàn)例1本發(fā)明痹消方對(duì)小鼠的鎮(zhèn)痛消炎作用
[0055] 1.試驗(yàn)材料
[0056] I. 1受試藥物：痹消方（即按照實(shí)施例1方法制備的軟膏劑）：0.48g生藥/g軟 膏；批號(hào)：080312 ;由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院大興制劑室提供。扶他林：北京諾華制藥 有限公司生產(chǎn)，批號(hào)2011. 01 2008. 02X1012。二甲苯：北京五二九五二化工廠提供，批號(hào)： 870330 ;空白對(duì)照藥：空白基質(zhì)批號(hào)：080312,由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院制劑室提供。
[0057] 1. 2試驗(yàn)劑量：搏消方（0. 48g生藥/g),成人臨床每日5g，即每天臨床用藥量為 2.40g生藥/d，以成人體重60kg計(jì)，平均用藥劑量為0.04g生藥/kg/d。本試驗(yàn)小鼠低、 中、高三個(gè)劑量組，分別設(shè)為〇. 2、0. 4、0. 8g生藥/kg，上述劑量為臨床用藥劑量的5、10、20 倍(按體重計(jì)算)，陽(yáng)性對(duì)照藥扶他林乳膠劑組（〇. 〇16ml軟膏/kg)相當(dāng)于10倍人臨床用藥 量，陰性對(duì)照藥給中劑量組等量的基質(zhì)。
[0058] I. 3動(dòng)物：KM小鼠，由中國(guó)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院動(dòng)物中心提供。符合清潔級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，合格 證號(hào)：SCXK-(軍）2002-001。正常飼養(yǎng)3天后供試。
[0059] 2.試驗(yàn)方法和結(jié)果
[0060] 2. 1對(duì)熱刺激所致小鼠疼痛的影響(熱板法）
[0061] KM小鼠70只，雌性，體重18?22g，購(gòu)入后飼養(yǎng)3天，選取基礎(chǔ)痛閾在5?30s之 間的小鼠50只（從將小鼠置于熱板溫度為55±0. 5°C上至小鼠開(kāi)始舔后足的時(shí)間作為基礎(chǔ) 痛閾)隨機(jī)分成5組，即空白基質(zhì)對(duì)照組、痹消方低、中、高劑量組、扶他林陽(yáng)性對(duì)照組。每天 背部涂藥1次，空白對(duì)照組涂等量的基質(zhì)，連續(xù)6天，給藥前背部刮毛2 X I. 5cm。末次給藥 后，測(cè)量藥后〇. 5、1. 0、1. 5、2. Oh的小鼠痛閾，計(jì)算痛閾提高百分率，比較各組間差異。結(jié)果 見(jiàn)表1。
[0062]

【權(quán)利要求】
1. 中藥組合物，其特征在于雷公藤、芒硝、川；、白￡、生大黃、乳香(制)、沒(méi)藥(制)、薄 荷的組合； 優(yōu)選：雷公藤50至70克、芒硝55至65克、川彎20至40克、白芷20至40克、生大黃 10至20克、乳香(制）10至20克、沒(méi)藥(制）10至20克、薄荷10克至20克； 更優(yōu)選：雷公藤60克、芒硝60克、川芎30克、白芷30克、生大黃15克、乳香(制)15克、 沒(méi)藥(制）15克、薄荷15克。
2. 權(quán)利要求1的中藥組合物的制備方法，其特征在于： (1) 直接混合各中藥原料，得到中藥混合物；可選地，和 (2) 用水和/或醇提取上述（1)所得混合物，得到中藥提取物。
3. 按照權(quán)利要求2的方法所制備的中藥混合物或中藥提取物，或含有它們的中藥混合 物或中藥提取物。
4. 權(quán)利要求3的中藥混合物或中藥提取物的用途，用于制備治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥 物，優(yōu)選外用藥物。
5. 治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物，以權(quán)利要求3的中藥混合物或中藥提取物作為有效成 分。
6. 治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的聯(lián)用藥物，其包括權(quán)利要求3的中藥混合物或中藥提取物作為 中藥有效成分和NSAIDs和/或DMARDs類西藥有效成分。
7. 治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，包括權(quán)利要求5或6的藥物作為有效成分和可藥 用的載體、稀釋劑或賦型劑。
8. 治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物制劑，其包括權(quán)利要求7的藥物組合物。
9. 權(quán)利要求8的藥物制劑，其為溶液劑、凝膠劑、洗劑、擦劑、涂敷劑、噴霧劑、霜?jiǎng)?、?劑或貼劑，優(yōu)選軟膏劑或凝膠劑。
10. 權(quán)利要求9所述藥物制劑的制備方法，其包括權(quán)利要求3的中藥混合物或中藥提取 物與可藥用基質(zhì)混合，任選地與權(quán)利要求6中所述西藥聯(lián)用；優(yōu)選其中的中藥提取物按下 面方法制備得到： i) 雷公藤、大黃、白芷用乙醇提取，濾過(guò)，濾液回收乙醇，備用，藥渣另器保存； ii) 川；、乳香、沒(méi)藥三味加水提取揮發(fā)油，收集揮發(fā)油，藥液濾過(guò)，備用； iii) 川芎、乳香、沒(méi)藥三味的藥渣合并雷公藤、大黃、白芷三味的藥渣，加入芒硝，用水 煎煮，濾過(guò)，濾液合并上述其他藥液，濃縮，濾過(guò)，備用；iv)取以上川芎、乳香、沒(méi)藥三味藥 的揮發(fā)油、從薄荷提取的薄荷素油用乙醇溶解，將乙醇液與上述濃縮的藥液混合。
【文檔編號(hào)】A61K36/708GK104274540SQ201310282215
【公開(kāi)日】2015年1月14日 申請(qǐng)日期:2013年7月5日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月5日
【發(fā)明者】姜泉, 馮興華, 唐曉頗, 焦娟, 曹煒, 李冀湘 申請(qǐng)人:中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院