一種藥物組合物及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供一種藥物組合物，其組份包括：人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1、三七皂苷R1、人參皂苷Rd、人參皂苷Re、人參皂苷Rf、人參皂苷Rc、人參皂苷Rh1、人參皂苷Rb2、人參皂苷Rg3。本發(fā)明還提供所述藥物組合物的制備方法。本發(fā)明所述藥物組合物成分明確，與現(xiàn)有技術(shù)的三七總皂苷相比質(zhì)量穩(wěn)定、可控性好，急性毒性、異常毒性、溶血等試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明所述藥物組合物安全性更高，具有廣泛的臨床應(yīng)用前景。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種藥物組合物及其制備方法
[0001]本申請(qǐng)為2009年9月24日提交中國(guó)專(zhuān)利局、申請(qǐng)?zhí)枮?00910175602.X、發(fā)明名稱(chēng)為“一種藥物組合物及其制備方法”的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用結(jié)合在本申請(qǐng)中。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種藥物組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0003]三七與人參、西洋參同屬五加科人參屬，三者均為名貴中藥材。近代對(duì)三七與人參的化學(xué)成分研究表明，三七皂苷與人參皂苷近似，均以達(dá)瑪烷型皂苷為主，但三七的總皂苷含量高，在皂苷組成方面有意義的人參皂苷Rbl和Rgl均高于人參。
[0004]皂苷是三七主要活性成分之一，此外，還含止血有效成分三七素，以及多糖、氨基酸、揮發(fā)油、黃酮及微量元素等。從三七中提取分離得到的單體皂苷有人參皂苷Rbl、Rb2、Rc、Rd、Re、Rf、Rgl、Rg2、Rg3、Rhl、Rh2、三七皂苷R1、R2、R4等，三七中的不同皂苷其藥理作用各不相同，各組份間有的具有協(xié)同增效作用，有的起拮抗作用，從而使三七總皂苷表現(xiàn)出的藥理作用很獨(dú)特。本發(fā)明多組份組合物三七總皂苷含有可定量的十個(gè)組份外，還含其它多種組份，因此，也應(yīng)具有廣泛的藥理作用。從三七總皂苷的藥理文獻(xiàn)資料可知其具有以下各方面的藥理作用:
[0005]1.對(duì)心血管系統(tǒng)的作用
[0006]( I)對(duì)心臟的作用:人參皂苷Rbl和人參皂苷Re均可減少缺血再灌注心肌細(xì)胞的凋亡，而人參皂苷Rbl的效果`優(yōu)于人參皂苷Re ;人參皂苷Re對(duì)心肌缺血造成的心臟損害，有顯著的保護(hù)作用；人參皂苷Rbl可能具有抑制缺血再灌注心肌細(xì)胞凋亡的作用，從而減輕心肌缺血再灌注損傷。另有報(bào)道三七皂苷能擴(kuò)張冠脈，增加冠脈血流量，三七總皂苷能增加心肌營(yíng)養(yǎng)血流量，改善心肌微循環(huán)，明顯降低心肌耗氧量；三七總皂苷還被證明是三七治療缺血性心臟病的基礎(chǔ)。
[0007](2)對(duì)血管、血壓的作用:人參二醇組皂苷可致血壓明顯下降，三醇組皂苷可引起血壓升高。據(jù)報(bào)告，人參皂苷Re及Rgl對(duì)狗血管呈擴(kuò)張作用，Rb2、Rc僅有微弱血管擴(kuò)張，認(rèn)為Rgl引起降壓前的升壓作用最大。三七有擴(kuò)張血管、降低血壓作用，目前普遍認(rèn)為三七總皂苷是鈣通道阻滯劑。同時(shí)，三七能擴(kuò)張腦血管，降低腦血管阻力，增加腦血流量，改善腦血循環(huán)，對(duì)腦缺血損傷有保護(hù)作用。
[0008](3)抗休克作用:人參二醇組皂苷能抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的活性，改善微循環(huán)，增加有效循環(huán)血量，提高休克犬的存活率。人參三醇皂苷具有抗休克作用，快速改善心肌缺血和缺氧，治療和預(yù)防冠心病。三七總皂苷能降低耗氧量和抗實(shí)驗(yàn)性心肌缺血提示其可能具有抗休克和改善休克時(shí)心功能障礙的作用；三七總皂苷對(duì)兔失血性休克及腸道缺血性休克具有一定療效。
[0009](4)抗心律失常:人參二醇組皂苷能降低離體大鼠右心房的自律性，在治療量時(shí)對(duì)多種模型的心律失常均有明顯的對(duì)抗作用。三七總皂苷對(duì)幾種實(shí)驗(yàn)性心律失常模型(氯仿誘發(fā)的小鼠心室纖顫、氯化鋇和烏頭堿誘發(fā)的心律失常)均有明顯對(duì)抗作用。還有實(shí)驗(yàn)證明三七中人參三醇苷對(duì)整體大鼠結(jié)扎冠脈誘發(fā)心肌缺血及再灌注損傷所致心律失常具有明顯的抑制作用。
[0010]2.對(duì)血液和造血系統(tǒng)的影響
[0011]現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明三七不但具有良好的止血、活血化瘀雙向藥理作用，還具有明顯的補(bǔ)血作用，能促進(jìn)血液中紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板等各類(lèi)血液細(xì)胞分裂生長(zhǎng)，增加數(shù)目，并保持正常水平。三七總皂苷對(duì)家兔、大白鼠實(shí)驗(yàn)性血栓形成均有明顯抑制作用；靜脈注射可以明顯抑制凝血所致彌漫性血管內(nèi)凝血、動(dòng)物血小板數(shù)目的下降和纖維蛋白降解產(chǎn)物的增加。三七總皂苷還可明顯降低冠心病患者的血小板黏附和聚集，亦可改善微循環(huán)，抗血栓形成。
[0012]3.對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用
[0013]人參皂苷Rg類(lèi)有中樞興奮作用，Rb類(lèi)呈鎮(zhèn)靜作用；Rgl與學(xué)習(xí)過(guò)程有關(guān)，而Rbl與記憶和安定作用有關(guān)。
[0014](I)益智作用:三七皂苷Rgl和Rbl能顯著增強(qiáng)小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力，對(duì)亞硝酸鈉及40%乙醇造成的小鼠記憶不良均有不同程度的對(duì)抗作用。
[0015](2)鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用:三七總皂苷、三七單體Rbl均有顯著的鎮(zhèn)靜作用，并能協(xié)同中樞抑制藥的抑制作用，同時(shí)，對(duì)化學(xué)性和熱刺激性引起的疼痛均有明顯的鎮(zhèn)痛作用。
[0016](3)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的作用:人參皂苷Rbl對(duì)缺血性腦損傷有保護(hù)作用，但并不呈劑量依賴(lài)性；實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)低濃度人參皂苷Rbl對(duì)誘導(dǎo)細(xì)胞增殖有明顯促進(jìn)作用，高濃度則顯示抑制作用。實(shí)驗(yàn)觀察三七總皂苷對(duì) 模型細(xì)胞的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)三七總皂苷對(duì)能量代謝障礙引起的神經(jīng)細(xì)胞損傷有保護(hù)作用。人參皂苷Rbl可能是三七對(duì)神經(jīng)細(xì)胞起保護(hù)作用的主成分之一 O
[0017]對(duì)腦出血受損神經(jīng)元的保護(hù)作用，對(duì)腦缺血性損傷的保護(hù)作用，對(duì)脊髓損傷后的保護(hù)作用，對(duì)老年性癡呆病理?yè)p害的保護(hù)作用。
[0018]4.對(duì)免疫系統(tǒng)的作用:有研究表明人參皂苷Rg3在體外能明顯增強(qiáng)自然殺傷(NK)細(xì)胞的吞噬活性，而NK細(xì)胞的吞噬功能屬于機(jī)體非特異性免疫功能；人參皂苷Rbl可以增強(qiáng)體液免疫。
[0019]5.抗衰老作用:三七總皂苷具有抗衰老、預(yù)防動(dòng)脈硬化的作用，其中二醇型皂苷具有清除氧自由基的作用，而人參皂苷Rgl則通過(guò)抗氧化作用和抑制胞內(nèi)鈣超載，從而抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡和前炎因子增多，延緩衰老。
[0020]6.抗腫瘤作用:三七總皂苷可通過(guò)直接殺傷腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)或轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化使其逆轉(zhuǎn)、增強(qiáng)和刺激機(jī)體免疫功能等多種方式起到抗腫瘤作用。另外，人參皂苷Rg3、Rh2的抗癌作用也有相關(guān)報(bào)道。
[0021]7.對(duì)糖代謝的影響:三七皂苷有升高或降低血糖的作用，且三七皂苷對(duì)血糖的影響取決于動(dòng)物狀態(tài)及機(jī)體血糖水平，因而具有自動(dòng)雙向調(diào)節(jié)血糖的功能。
[0022]8.促進(jìn)視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞再生。
[0023]9.抗纖維化:抗肝纖維化，抗肺纖維化，防治腎間質(zhì)纖維化。
[0024]10.抗炎作用:對(duì)多種實(shí)驗(yàn)性炎癥模型有良好的抗炎活性。[0025]2009年03月25日公開(kāi)的發(fā)明專(zhuān)利“三七總皂苷的藥物組合物”，該發(fā)明申請(qǐng)保護(hù)的組合物以三七中的五個(gè)主要皂苷成分:人參皂苷Rbl、Rgl、RcURe及三七皂苷Rl為基礎(chǔ)，再組合人參皂苷Rb2或Rb3或Rb2和Rb3。專(zhuān)利中還說(shuō)明了組合物的制備方法，該發(fā)明采用的是先分離提純各組份，再將它們混合的方法，這不僅棄去了許多有效成分，還使其制備成本相當(dāng)高。
[0026]另外，現(xiàn)有技術(shù)三七總皂苷含有5種可定量組份，總含量為65%~80%，還含有相當(dāng)比例的未知雜質(zhì)，這些雜質(zhì)的藥物間相互作用不明確，從而在臨床的質(zhì)量控制及應(yīng)用方面帶來(lái)諸多問(wèn)題，增加了不良反應(yīng)如皮膚過(guò)敏、寒戰(zhàn)、丘疹、心悸、氣短等的發(fā)生概率。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0027]本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中的三七總皂苷雜質(zhì)含量高、副作用多的缺陷，提供一種藥物組合物，其有效成分含量可定量，可定量的皂苷組份、氯化鈉及總氨基酸的總含量大于90%，質(zhì)量穩(wěn)定可控，安全性高。
[0028]為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
[0029]一種藥物組合物，其組份包括:人參皂苷Rbl、人參皂苷Rgl、三七皂苷R1、人參皂苷Rd、人參皂苷Re、人參皂苷Rf、人參皂苷Re、人參皂苷Rhl、人參皂苷Rb2、人參皂苷Rg3。
[0030]所述藥物組合物各組分優(yōu)選的重量百分比為:
【權(quán)利要求】
1.一種藥物組合物，其組份包括:人參皂苷Rbl、人參皂苷Rgl、三七皂苷R1、人參皂苷Rd、人參皂苷Re、人參皂苷Rf、人參皂苷Re、人參皂苷Rhl、人參皂苷Rb2、人參皂苷Rg3。
2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述組分的重量百分
人參皂苷 Rbl 30.0% - 40.0%
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于還有重量百分比為0.1%-1.0%的氯化鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于還含有重量百分比為0.2%-1.2%的總氨基酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物經(jīng)過(guò)常規(guī)加工直接或間接加入藥學(xué)上可接受的輔料制成注射液、凍干粉針劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、滴丸、合劑或糖漿劑。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述藥物組合物在制備治療冠心病、腦卒中、心絞痛、高血壓、高血脂、視網(wǎng)膜中央靜脈栓塞的藥物中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述藥物組合物的制備方法，包含以下步驟: 步驟1:三七用60%-85%乙醇浸潤(rùn)，磨碎成粗粉，加乙醇回流提取2~4次，每次0.5~2小時(shí)，收集提取液，過(guò)濾； 步驟2:取濾液回收乙醇，上大孔吸附樹(shù)脂柱,依次用水和60%~80%的乙醇液洗脫，將醇洗脫液濃縮，再上大孔離子交換樹(shù)脂柱，60%~80%乙醇液洗脫，將洗脫液減壓濃縮，上三氧化二鋁柱，70%-80%乙醇洗脫，將洗脫液濃縮； 步驟3:將步驟2所得濃縮液再用丙酮重結(jié)晶，干燥，即得本發(fā)明所述藥物組合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟I回流步驟所用乙醇濃度為60% ~85%。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，步驟I回流步驟所用乙醇用量為三七重量的5~13倍。
【文檔編號(hào)】A61P3/06GK103520193SQ201310484454
【公開(kāi)日】2014年1月22日 申請(qǐng)日期:2009年9月24日 優(yōu)先權(quán)日:2009年9月24日
【發(fā)明者】張國(guó)麗, 王子幼, 楊兆祥 申請(qǐng)人:昆明制藥集團(tuán)股份有限公司