一類熊果酸吲哚衍生物、制備方法及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類具有人體腫瘤細(xì)胞毒活性的熊果酸吲哚衍生物的制備方法，含有它們的藥物組合物及其抗腫瘤用途。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的熊果酸吲哚衍生物對(duì)2株腫瘤細(xì)胞，如人肝癌細(xì)胞(SMMC-7721、HepG2)具有顯著的抑制作用，具有開發(fā)抗腫瘤藥物的價(jià)值。
【專利說明】-類熊果酸吲哚衍生物、制備方法及其用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類具有人體腫瘤細(xì)胞毒活性的 熊果酸吲哚衍生物的制備方法，含有它們的藥物組合物及其抗腫瘤用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤是全世界死亡率最高的重大惡性疾病之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國每年死于癌癥人數(shù) 達(dá)150萬，已居死因第一位。目前，化療仍是治療腫瘤的基本手段之一。然而現(xiàn)有的化療藥 物仍存在較多的不足。這主要是因?yàn)榻^大多數(shù)抗腫瘤藥都屬于抗細(xì)胞增殖劑，如烷化劑、 DNA結(jié)合劑等，其治療依據(jù)是腫瘤細(xì)胞具有更高的增殖率，因此并不是真正地選擇性作用于 癌細(xì)胞。這導(dǎo)致大多數(shù)藥物存在選擇性低，對(duì)正常細(xì)胞毒性過大的問題；腫瘤細(xì)胞在治療過 程中易產(chǎn)生多藥耐藥性，造成化療失敗。因此，尋找療效強(qiáng)、選擇性高、安全性好的新型抗腫 瘤藥物仍是現(xiàn)代癌癥研究一個(gè)重要的研究方向。
[0003] 熊果酸（Ursolic acid)又名烏索酸、烏蘇酸，屬于A-香樹脂醇（A-Amyrin)型五 環(huán)三萜類化合物，普遍存在于白花蛇舌草、女貞子、烏梅、夏枯草等植物中，是在自然界中分 布較廣的天然活性化合物，為許多中藥復(fù)方的主要有效成分之一。1990年，日本將熊果酸列 為最有希望的癌化學(xué)預(yù)防藥物之一。熊果酸的藥理活性引起藥物專家的廣泛關(guān)注，其活性 研究的報(bào)道越來越多。
[0004] 熊果酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
[0005]

【權(quán)利要求】
1. 一種具有式I所示結(jié)構(gòu)的熊果酸吲哚衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中，Ri為Η時(shí)，R2為OMe，R3為羥基、甲氧基或3-二甲胺基丙胺基； 或者R2為Η時(shí)，&為Me、OMe、OEt、F、C1或Br，R3為羥基、甲氧基或3-二甲胺基丙胺 基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的熊果酸吲哚衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥 物中應(yīng)用。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的熊果酸吲哚衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥 物中應(yīng)用，其特征為：所述腫瘤為肝癌。
4. 一種制備如權(quán)利要求1所述的熊果酸吲哚衍生物的方法，其特征在于：當(dāng)R3為羥基 時(shí)，所述熊果酸吲哚衍生物的制備方法包括以下步驟：
(1) 熊果酸（Π)經(jīng)過Jones試劑氧化反應(yīng)得到3-氧化熊果酸（III)，所述的Jones試 劑是由三氧化鉻、硫酸與水配成的水溶液； (2) 3-氧化熊果酸（III)與含有不同取代基的苯肼鹽酸鹽反應(yīng)得到相對(duì)應(yīng)取代基的熊 果酸吲哚衍生物（I-ai?I_a 7)，結(jié)構(gòu)式如式1-&1?I_a7所示： 當(dāng)所述不同取代基的苯肼鹽酸鹽為對(duì)甲基苯肼鹽酸鹽時(shí)，1-? :?為甲基，R2為氫； 當(dāng)所述不同取代基的苯肼鹽酸鹽為對(duì)甲氧基苯肼鹽酸鹽時(shí)，1-?%為甲氧基，馬為 氫； 當(dāng)所述不同取代基的苯肼鹽酸鹽為對(duì)乙氧基苯肼鹽酸鹽時(shí)，1-?%為乙氧基，馬為 氫； 當(dāng)所述不同取代基的苯肼鹽酸鹽為對(duì)氟苯肼鹽酸鹽時(shí)，I_a4 :?為氟，R2為氫； 當(dāng)所述不同取代基的苯肼鹽酸鹽為對(duì)氯苯肼鹽酸鹽時(shí)，I_a5 :?為氯，R2為氫； 當(dāng)所述不同取代基的苯肼鹽酸鹽為對(duì)溴苯肼鹽酸鹽時(shí)，I_a6 :?為溴，R2為氫； 當(dāng)所述不同取代基的苯肼鹽酸鹽為鄰甲氧基苯肼鹽酸鹽時(shí)，I_a7 :?為氫，R2為甲氧 基。
5. -種制備如權(quán)利要求1所述的熊果酸吲哚衍生物的方法，其特征在于：當(dāng)R3為甲氧 基時(shí)，所述熊果酸吲哚衍生物制備方法為：熊果酸吲哚衍生物1---1-&7任意一個(gè)化合物 經(jīng)過氯化亞砜活化后，再與甲醇反應(yīng)制得熊果酸吲哚酯類衍生物，結(jié)構(gòu)式如式I-bl?I-b7 所示：
為甲基，R2為氫； ι-?ν?為甲氧基，R2為氫； 1-133:?為乙氧基，R2為氫； 為氟，R2為氫； 為氯，R2為氫； 為溴，R2為氫； 1-137:?為氫，R2為甲氧基。
6. -種制備如權(quán)利要求1所述的熊果酸吲哚衍生物的方法，其特征在于：當(dāng)R3為3-二 甲氨基丙胺基時(shí)，所述熊果酸吲哚衍生物的制備方法為：熊果酸吲哚衍生物i- ai?1-&7任 意一個(gè)化合物經(jīng)過DCC和HOBt的活化后，再與3-二甲氨基丙胺反應(yīng)制得熊果酸吲哚酰胺 類衍生物，結(jié)構(gòu)式如式Ι-A?I_c 7所示：
工-心:札為甲基，R2為氫； 為甲氧基，R2為氫； 為乙氧基，R2為氫； 為氟，R2為氫； 為氯，R2為氫； 為溴，R2為氫； 為氫，R2為甲氧基。
7. 如權(quán)利要求4、5或6任意一項(xiàng)所述的熊果酸吲哚衍生物的制備方法，其特征在于所 述不同取代基的苯肼鹽酸鹽是由對(duì)應(yīng)的取代基苯胺經(jīng)過亞硝酸鈉重氮鹽后再用氯化亞錫 還原制得，7種苯肼鹽酸鹽所對(duì)應(yīng)的取代基苯胺如下： 當(dāng)不同取代基的苯肼鹽酸鹽為對(duì)甲基取代基的苯肼鹽酸鹽時(shí)，對(duì)應(yīng)的取代基苯胺為對(duì) 甲基苯胺； 當(dāng)不同取代基的苯肼鹽酸鹽為對(duì)甲氧基取代基的苯肼鹽酸鹽時(shí)，對(duì)應(yīng)的取代基苯胺為 對(duì)甲氧基苯胺； 當(dāng)不同取代基的苯肼鹽酸鹽為對(duì)乙氧基取代基的苯肼鹽酸鹽時(shí)，對(duì)應(yīng)的取代基苯胺為 對(duì)乙氧基苯胺； 當(dāng)不同取代基的苯肼鹽酸鹽為對(duì)氟取代基的苯肼鹽酸鹽時(shí)，對(duì)應(yīng)的取代基苯胺為對(duì)氟 苯胺； 當(dāng)不同取代基的苯肼鹽酸鹽為對(duì)氯取代基的苯肼鹽酸鹽時(shí)，對(duì)應(yīng)的取代基苯胺為對(duì)氯 苯胺； 當(dāng)不同取代基的苯肼鹽酸鹽為對(duì)溴取代基的苯肼鹽酸鹽時(shí)，對(duì)應(yīng)的取代基苯胺為對(duì)溴 苯胺； 當(dāng)不同取代基的苯肼鹽酸鹽為鄰甲氧基取代基的苯肼鹽酸鹽時(shí)，對(duì)應(yīng)的取代基苯胺為 鄰甲氧基苯胺。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK104098645SQ201410335117
【公開日】2014年10月15日 申請(qǐng)日期:2014年7月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月14日
【發(fā)明者】谷文, 郝云, 苗婷婷, 張康平, 張廣, 王石發(fā) 申請(qǐng)人:南京林業(yè)大學(xué)