相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求于2014年7月17日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)第62/025,899號(hào)，于2015年2月23日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)第62/119,685號(hào)，以及于2015年2月23日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)第62/119,688號(hào)的優(yōu)先權(quán)，將其各自通過引用整體并入本文。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及白細(xì)胞介素-23受體的新型肽抑制劑，以及其治療或預(yù)防多種疾病和病癥的用途，所述疾病和病癥包括炎癥性腸病、克羅恩病和銀屑病。背景白細(xì)胞介素-23(il-23)細(xì)胞因子已被認(rèn)為在諸如多發(fā)性硬化、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病和炎癥性腸病(ibd)，例如，潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病的自身免疫性炎癥及相關(guān)疾病和病癥的發(fā)病機(jī)理中發(fā)揮決定性作用。在ibd的急性和慢性小鼠模型中的研究揭示了il-23r和下游效應(yīng)細(xì)胞因子在疾病發(fā)病機(jī)理中的重要作用。il-23r在多種適應(yīng)性免疫細(xì)胞和固有免疫細(xì)胞上表達(dá)，所述細(xì)胞包括th17細(xì)胞、γδt細(xì)胞、自然殺傷(nk)細(xì)胞、樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和固有淋巴細(xì)胞，這些細(xì)胞在腸中大量存在。在腸粘膜表面，發(fā)現(xiàn)il-23r的基因表達(dá)和蛋白水平在ibd患者中升高。認(rèn)為il-23通過促進(jìn)產(chǎn)生il-6、il-17和腫瘤壞死因子(tnf)的致病性cd4+t細(xì)胞群體的發(fā)展來介導(dǎo)該作用。產(chǎn)生的il-23在腸中富集，認(rèn)為，其通過對(duì)輔助性t細(xì)胞1(th1)和th17相關(guān)細(xì)胞因子的作用，以及抑制腸中的調(diào)節(jié)性t細(xì)胞應(yīng)答(其利于炎癥)，通過t細(xì)胞依賴性和t細(xì)胞非依賴性的腸炎通路在調(diào)節(jié)耐受性和免疫性之間的平衡中發(fā)揮關(guān)鍵作用。此外，il-23受體(il-23r)的多態(tài)性與對(duì)ibd的易感性相關(guān)，進(jìn)一步確立了il-23通路在腸穩(wěn)態(tài)中的關(guān)鍵作用。已表明銀屑病(影響約2％-3％的總?cè)丝诘穆云つw病)由體內(nèi)的t細(xì)胞炎癥性應(yīng)答機(jī)制來介導(dǎo)。il-23是數(shù)種白細(xì)胞介素之一，被認(rèn)為是銀屑病的發(fā)病機(jī)理的關(guān)鍵角色，據(jù)稱其經(jīng)由誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-17、調(diào)節(jié)記憶t細(xì)胞，以及活化巨噬細(xì)胞來維持慢性自身免疫性炎癥。已表明il-23和il-23r的表達(dá)在患有銀屑病的患者組織中增加，并且中和il-23的抗體顯示銀屑病的動(dòng)物模型中銀屑病發(fā)展的il-23依賴性抑制。il-23是由獨(dú)特的p19亞基和il-12的p40亞基組成的異二聚體，其是參與產(chǎn)干擾素-γ(ifn-γ)的輔助性t細(xì)胞1(th1)的發(fā)展的細(xì)胞因子。盡管il-23和il-12均含有p40亞基，但是它們具有不同的表型特性。例如，il-12缺陷型動(dòng)物易患炎癥性自身免疫性疾病，而il-23缺陷型動(dòng)物具有抗性，據(jù)推測是因?yàn)閕l-23缺陷型動(dòng)物的cns中產(chǎn)il-6、il-17和tnf的cd4+t細(xì)胞數(shù)減少。il-23與il-23r結(jié)合，所述il-23r是由il-12rβ1和il-23r亞基組成的異二聚體受體。il-23與il-23r的結(jié)合激活jak-stat信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子jak2、tyk2以及stat1、stat3、stat4和stat5，盡管stat4的激活實(shí)質(zhì)上較弱，并且在對(duì)il-23應(yīng)答時(shí)，相比于il-12，形成不同的dnα結(jié)合stat復(fù)合物。il-23r與jak2組成性地結(jié)合，并且以配體依賴的方式與stat3結(jié)合。相比于主要作用于初始cd4(+)t細(xì)胞的il-12，il-23優(yōu)先作用于記憶性cd4(+)t細(xì)胞。在鑒定抑制il-23通路的治療性部分，用于治療il-23相關(guān)的疾病和病癥方面已做出了努力。已鑒定了與il-23或il-23r結(jié)合的大量抗體，包括已被批準(zhǔn)用于治療銀屑病的優(yōu)特克單抗(ustekinumab)(結(jié)合il-23的人源化抗體)。最近，已經(jīng)鑒定了與il-23r結(jié)合并抑制il-23與il-23r結(jié)合的多肽抑制劑(參見，例如，美國專利申請(qǐng)公開第us2013/0029907號(hào))。用優(yōu)特克單抗和布雷奴單抗(briakinumab)(其靶向常見的p40亞基)以及tildrakizumab、guselkumab、medi2070和bi-655066(其靶向il-23的獨(dú)特p19亞基)進(jìn)行的克羅恩病或銀屑病的臨床試驗(yàn)突出了il-23信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的阻斷在治療人炎癥性疾病中的潛能。雖然這些發(fā)現(xiàn)是有前景的，但是關(guān)于鑒定優(yōu)先靶向腸中的il-23通路的穩(wěn)定且選擇性藥劑仍具有挑戰(zhàn)性，所述藥劑可以用于治療腸炎，如腸病，包括克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎和相關(guān)病癥。清楚地是，本領(lǐng)域仍然需要靶向il-23通路的新療法，其可以用來治療和預(yù)防il-23相關(guān)的疾病，包括與腸道中的自身免疫性炎癥相關(guān)的疾病。此外，特異性靶向來自腸腔側(cè)的il-23r的化合物和方法可以為患有局部腸組織炎癥的ibd患者提供治療益處。本發(fā)明通過提供結(jié)合il-23r以抑制il-23的結(jié)合和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并適于口服施用的新型肽抑制劑來解決這些需求。發(fā)明概述本發(fā)明尤其提供il-23r的新型肽抑制劑以及相關(guān)的使用方法。在第一方面，本發(fā)明提供白細(xì)胞介素-23受體的肽抑制劑或者其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，其中所述肽抑制劑包含式(xa)的氨基酸序列：x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-x8-x9-x10-x11-x12-x13-x14-x15-x16-x17-x18-x19-x20(xa)，其中：x1、x2和x3為任意氨基酸或者不存在；x4為能夠與x9形成鍵的任意氨基酸或者化學(xué)部分；x5、x6、x7和x8為任意氨基酸；x9為能夠與x4形成鍵的任意氨基酸或者化學(xué)部分；x10、x11、x12、x13、x14和x15為任意氨基酸；以及x16、x17、x18、x19和x20為任意氨基酸或者不存在；其中所述肽抑制劑經(jīng)由x4和x9之間的鍵環(huán)化，并且其中所述肽抑制劑抑制白細(xì)胞介素-23(il-23)與il-23受體的結(jié)合。在xa的某些實(shí)施方案中：x1不存在；x2不存在；x3不存在；x4為cys、abu或pen；x5為ala、α-meorn、α-meser、cit、dap、dab、dap(ac)、gly、lys、asn、n-megln、n-mearg、orn、gln、arg、ser或thr；x6為asp或thr；x7為trp或6-氯-trp；x8為glu、gln或val；x9為cys、abu或pen；x10為2-nal、phe類似物、tyr或tyr類似物；x11為1-nal、2-nal、phe(3,4-二甲氧基)、5-羥基trp、phe(3,4-cl2)、trp或tyr(3-tbu)；x12為3-pal、acpc、acbc、acvc、achc、agp、aib、α-二乙基gly、α-melys、α-melys(ac)、α-meleu、α-meorn、α-meser、α-meval、cav、cha、cit、cpa、d-asn、glu、his、hleu、harg、lys、leu、octgly、orn、4-氨基-4-羧基-哌啶、arg、ser、thr或thp；x13為cit、asp、dab、dap、phe、his、dap(peg2-ac)、dap(焦戊二酸)、glu、高arg、lys、lys(ac)、lys(苯甲酸)、lys(戊二酸)、lys(iva)、lys(peg4-異glu-palm)、lys(焦戊二酸)、lys(琥珀酸)、asn、orn、gln、arg、thr或val；x14為asp、dab(ac)、dap(ac)、phe、his、lys(ac)、met、asn(異丁基)、gln、arg、tyr或asp(1,4-二氨基丁烷)；以及x15為ala、βala、glu、gly、asn、gln、arg或ser。在xa的某些實(shí)施方案中：x1不存在；x2不存在；x3不存在；x4為cys、abu或pen；x5為ala、α-meorn、α-meser、cit、dap、dab、dap(ac)、gly、lys、asn、orn、gln、arg、ser或thr；x6為asp或thr；x7為trp或6-氯-trp；x8為gln或val；x9為cys、abu或pen；x10為2-nal、phe類似物、tyr或tyr類似物；x11為1-nal、2-nal、phe(3,4-二甲氧基)、5-羥基trp、phe(3,4-cl2)、trp或tyr(3-tbu)；x12為3-pal、acpc、acbc、acvc、achc、agp、aib、α-二乙基gly、α-melys、α-melys(ac)、α-meleu、α-meorn、α-meser、α-meval、cav、cha、cit、cpa、d-asn、his、hleu、harg、lys、leu、octgly、orn、4-氨基-4-羧基-哌啶或thp；x13為cit、asp、dab、dap、phe、his、dap(peg2-ac)、dap(焦戊二酸)、glu、harg、lys、lys(ac)、lys(苯甲酸)、lys(戊二酸)、lys(iva)、lys(peg4-異glu-palm)、lys(焦戊二酸)、lys-(琥珀酸)、asn、orn、gln、arg、thr或val；x14為dab(ac)、dap(ac)、phe、his、lys(ac)、met、asn、gln、arg或tyr；以及x15為ala、βala、gly、asn、gln或ser。在xa的某些實(shí)施方案中：x1不存在；x2不存在；x3不存在；x4為cys、abu或pen；x5為dap、dap(ac)、gly、lys、gln、arg、ser、thr或asn；x6為thr；x7為trp或6-氯-trp；x8為gln；x9為cys、abu或pen；x10為2-nal、phe類似物、tyr或tyr類似物；x11為1-nal、2-nal、phe(3,4-二甲氧基)、phe(3,4-cl2)或trp；x12為acpc、acbc、acvc、achc、aib、α-二乙基gly、α-melys、α-melys(ac)、α-meleu、α-meorn、α-meser、α-meval、cha、cit、hleu、lys、leu、arg或thp；x13為cit、asp、dap、dap(peg2-ac)、dap(焦戊二酸)、glu、harg、lys、lys(ac)、lys(苯甲酸)、lys(戊二酸)、lys(iva)、lys(peg4-異glu-palm)、lys(焦戊二酸)、lys-(琥珀酸)、asn、orn、gln、arg或val；x14為dab(ac)、dap(ac)、his、lys(ac)、asn、gln或tyr；以及x15為ala、βala、gly、asn、gln或ser。在xa的某些實(shí)施方案中：x1不存在；x2不存在；x3不存在；x4為cys、abu或pen；x5為dap、dap(ac)、gln、ser、thr或asn；x6為thr；x7為trp；x8為gln；x9為cys、abu或pen；x10為phe類似物、tyr或tyr類似物；x11為2-nal或trp；x12為acpc、acbc、acvc、achc、aib、α-二乙基gly、α-melys、α-melys(ac)、α-meleu、α-meorn、α-meser、α-meval、hleu、leu或thp；x13為cit、asp、glu、lys、lys(ac)、asn或gln；x14為dab(ac)、asn或his；以及x15為ala、βala、gly、asn或gln。在xa的某些實(shí)施方案中：x4為cys、pen、hcys、d-pen、d-cys、d-hcys、met、glu、asp、lys、orn、dap、dab、d-dap、d-dab、d-asp、d-glu、d-lys、sec、2-氯甲基苯甲酸、巰基丙酸、巰基丁酸、2-氯-乙酸、3-氯丙酸、4-氯丁酸、3-氯異丁酸、abu、β-疊氮基-ala-oh、炔丙基甘氨酸、2-(3’-丁烯基)甘氨酸、2-烯丙基甘氨酸、2-(3’-丁烯基)甘氨酸、2-(4’-戊烯基)甘氨酸、2-(5’-己烯基)甘氨酸或abu；x7為trp、glu、gly、ile、asn、pro、arg、thr或octgly或者任何前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x9為cys、pen、hcys、d-pen、d-cys、d-hcys、glu、lys、orn、dap、dab、d-dap、d-dab、d-asp、d-glu、d-lys、asp、leu、val、phe或ser、sec、abu、β-疊氮基-ala-oh、炔丙基甘氨酸、2-2-烯丙基甘氨酸、2-(3’-丁烯基)甘氨酸、2-(4’-戊烯基)甘氨酸、ala、hcys、abu、met、mecys、(d)tyr或2-(5’-己烯基)甘氨酸；x10為tyr、phe(4-ome)、1-nal、2-nal、aic、α-mephe、bip、(d)cys、cha、dmt、(d)tyr、glu、his、hphe(3,4-二甲氧基)、htyr、n-me-tyr、trp、phe(4-conh2)、phe(4-苯氧基)、thr、tic、tyr(3-tbu)、phe(4-tbu)、phe(4-cn)、phe(4-br)、phe(4-nh2)、phe(4-f)、phe(3,5-f2)、phe(4-ch2co2h)、phe(5-f)、phe(3,4-cl2)、phe(4-cf3)、phe(4-och3)、bip、cha、4-吡啶基丙氨酸、βhtyr、octgly、phe(4-n3)、phe(4-br)、phe[4-(2-氨基乙氧基)]或phe、phe類似物、tyr類似物或者任何前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x11為2-nal、1-nal、2,4-二甲基phe、bip、phe(3,4-cl2)、phe(3,4-f2)、phe(4-co2h)、βhphe(4-f)、α-me-trp、4-苯基環(huán)己基、phe(4-cf3)、α-mephe、βhnal、βhphe、βhtyr、βhtrp、nva(5-苯基)、phe、his、hphe、tic、tqa、trp、tyr、phe(4-ome)、phe(4-me)、trp(2,5,7-三-叔丁基)、phe(4-o烯丙基)、tyr(3-tbu)、phe(4-tbu)、phe(4-胍基、phe(4-obzl)、octgly、glu(bzl)、4-苯基芐基丙氨酸、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、5-羥基-trp、6-氯-trp、n-metrp、1,2,3,4-四氫-去甲哈爾滿(norharman)、phe(4-conh2)、phe(3,4-二甲氧基)、phe(2,3-cl2)、phe(2,3-f2)、phe(4-f)、4-苯基環(huán)己基丙氨酸、bip或者任何前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x12為his、phe、arg、n-me-his、val、cav、cpa、leu、cit、hleu、3-pal、叔丁基-ala、4-氨基-4-羧基-四氫吡喃、achc、acpc、acvc、acbc、agp、aib、α-二乙基gly、α-melys、α-melys(ac)、α-me-leu、α-meorn、α-meser、α-meval、aib、d-ala、(d)asn、(d)asp、(d)leu、(d)phe、(d)tyr、aib、α-meleu、α-meorn、β-aib、β-ala、βhala、βharg、βhleu、βhval、β-螺-pip、glu、harg、ile、lys、n-meleu、n-mearg、ogl、orn、pro、gln、ser、thr、tle、叔丁基-gly或任何前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、arg、orn、val、βhala、lys(ac)、(d)asn、(d)leu、(d)phe、(d)thr、ala、α-meleu、aib、β-ala、β-glu、βhleu、βhval、β-螺-pip、cha、chg、asp、dab、dap、α-二乙基gly、hleu、asn、ogl、pro、gln、ser、β-螺-pip、thr、tba、tle或aib、cit、harg、lys、asn、orn、gln或任何前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x14為phe、tyr、glu、gly、his、lys、leu、met、asn、pro、gln、arg、ser、thr、ticβhphe、arg、lys(ac)、his；dap(ac)、dab(ac)、asp或任何前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x15為gly、ser、thr、gln、ala、(d)ala、(d)asn、(d)asp、(d)leu、(d)phe、(d)thr、aea、asp、asn、glu、phe、gly、lys、leu、pro、arg、β-ala、sarc或任何前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x16為asp、glu、ala、aea、aep、βhala、gaba、gly、ser、pro、asn、thr或不存在，或者為任何前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；以及x17為leu、lys、arg、glu、ser、gly、gln或不存在，或者為任何前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式。在xa的肽抑制劑的某些實(shí)施方案中，鍵為二硫鍵、硫醚鍵、內(nèi)酰胺鍵、三唑環(huán)、硒醚鍵、二硒鍵或烯烴鍵。在xa的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，x4為cys，以及x9為cys，并且所述鍵為二硫鍵。在具體實(shí)施方案中，x4為pen，以及x9為pen，并且所述鍵為二硫鍵。在某些實(shí)施方案中：x7為trp；x10為phe、tyr、phe類似物或tyr類似物；x11為trp、1-nal或2-nal；以及x12為aib、α-me-lys、α-me-leu、achc、acvc、acpc、acbc或thp。在某些實(shí)施方案中：x7為trp；x10為phe、tyr、phe類似物或tyr類似物；x11為trp、1-nal或2-nal；以及x12為aib、α-me-lys或α-me-leu。在具體實(shí)施方案中，肽抑制劑包含下述氨基酸序列中的任一種：pen-q-t-w-q-pen-[phe(4-ome)]-[2-nal]-[α-me-lys]-e-n-g；pen-n-t-w-q-[pen]-[phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-nal]-[aib]-[lys(ac)]-n-n；pen-q-t-w-q-[pen]-[phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-nal]-[α-meleu]-[lys(ac)]-n-n；或pen-q-t-w-q-[pen]-[phe(4-conh2)]-[2-nal]-[α-melys]-[lys(ac)]-n-n，其中肽抑制劑包含在兩個(gè)pen氨基酸之間的二硫鍵。在xa的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，x4為具有能夠與x9形成硫醚結(jié)合的碳側(cè)鏈的氨基酸、脂肪酸、脂環(huán)酸或修飾的2-甲基芳香酸；x9為能夠與x4形成硫醚鍵的含硫氨基酸，并且x4和x9之間的鍵為硫醚鍵。在某些實(shí)施方案中，x4為abu、2-氯甲基苯甲酸、巰基丙酸、巰基丁酸、2-氯-乙酸、3-氯-丙酸、4-氯-丁酸、3-氯-異丁酸；以及x9為abu、cys、pen、hcys、d-pen、d-cys或d-hcys。在某些實(shí)施方案中，x4為abu；以及x9為cys。在某些實(shí)施方案中，x7為trp；x10為phe、tyr、phe類似物或tyr類似物；x11為trp、1-nal或2-nal；以及x12為α-me-lys、α-me-leu、α-me-ser、α-me-val、achc、acvc、acpc、acbc或[4-氨基-4-羧基-四氫吡喃]。在某些實(shí)施方案中，x7為trp；x10為phe、tyr、phe類似物或tyr類似物；x11為trp、1-nal或2-nal；以及x12為α-me-lys或[4-氨基-4-羧基-四氫吡喃]。在具體實(shí)施方案中，肽抑制劑包含下述氨基酸序列中的任一種：[abu]-q-t-w-q-c-[phe(4-ome)]-[2-nal]-[α-melys]-e-n-g；[abu]-q-t-w-q-c-[phe(4-(2-氨基乙氧基))]-w-[α-melys]-e-n-g；或[abu]-q-t-w-q-c-[phe[4-(2-氨基乙氧基)]]-[2-nal]-[4-氨基-4-羧基-四氫吡喃]-e-n-n，其中肽抑制劑包含在abu和c之間的硫醚鍵。在xa的肽抑制劑的某些實(shí)施方案中：x4為pen、cys或hcys；x5為任意氨基酸；x6為任意氨基酸；x7為trp、bip、gln、his、glu(bzl)、4-苯基芐基丙氨酸、tic、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe(3,4-cl2)、phe(4-ome)、5-羥基-trp、6-氯-trp、n-metrp、α-me-trp、1,2,3,4-四氫-去甲哈爾滿、phe(4-co2h)、phe(4-conh2)、phe(3,4-二甲氧基)、phe(4-cf3)、phe(4-tbu)、ββ-二pheala、glu、gly、ile、asn、pro、arg、thr或octgly或任何前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x8為任意氨基酸；x9為pen、cys或hcys；x10為1-nal、2-nal、aic、bip、(d)cys、cha、dmt、(d)tyr、glu、phe、his、trp、thr、tic、tyr、4-吡啶基ala、octgly、phe類似物或tyr類似物(任選地，phe(3,4-f2)、phe(3,4-cl2)、f(3-me)、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe[4-(2-(乙酰-氨基乙氧基)]、phe(4-br)、phe(4-conh2)、phe(4-cl)、phe(4-cn)、phe(4-胍基)、phe(4-me)、phe(4-nh2)、phe(4-n3)、phe(4-ome)或phe(4-obzl))或任何前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x11為2-nal、1-nal、2,4-二甲基phe、bip、phe(3,4-cl2)、phe(3,4-f2)、phe(4-co2h)、βhphe(4-f)、α-me-trp、4-苯基環(huán)己基、phe(4-cf3)、α-mephe、βhnal、βhphe、βhtyr、βhtrp、nva(5-苯基)、phe、his、hphe、tic、tqa、trp、tyr、phe(4-ome)、phe(4-me)、trp(2,5,7-三-叔丁基)、phe(4-o烯丙基)、tyr(3-tbu)、phe(4-tbu)、phe(4-胍基、phe(4-obzl)、octgly、glu(bzl)、4-苯基芐基丙氨酸、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、5-羥基-trp、6-氯-trp、n-metrp、1,2,3,4-四氫-去甲哈爾滿、phe(4-conh2)、phe(3,4-ome2)phe(2,3-cl2)、phe(2,3-f2)、phe(4-f)、4-苯基環(huán)己基丙氨酸或bip或者任何前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x12為α-melys、α-meorn、α-meleu、α-meval、4-氨基-4-羧基-四氫吡喃、achc、acpc、acbc、acvc、meleu、aib、(d)ala、(d)asn、(d)leu、(d)asp、(d)phe、(d)thr、3-pal、aib、β-ala、βhglu、βhala、βhleu、βhval、β-螺-pip、cha、chg、asp、dab、dap、α-二乙基gly、glu、phe、hleu、harg、hleu、ile、lys、leu、asn、n-meleu、n-mearg、ogl、orn、pro、gln、arg、ser、thr或tle或者任何前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x13為lys(ac)、(d)asn、(d)leu、(d)thr、(d)phe、ala、aib、α-meleu、β-ala、βhglu、βhala、βhleu、βhval、β-螺-pip、cha、chg、asp、lys、arg、orn、dab、dap、α-二乙基gly、glu、phe、hleu、lys、leu、asn、ogl、pro、gln、asp、arg、ser、螺-pip、thr、tba、tlc、val或tyr或者任何前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x14為asn、glu、phe、gly、his、lys、leu、met、asn、pro、gln、arg、ser、thr、tic或tyr、lys(ac)、orn或任何前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x15為gly、(d)ala、(d)asn、(d)asp、asn、(d)leu、(d)phe、(d)thr、ala、aea、asp、glu、phe、gly、lys、leu、pro、gln、arg或ser、β-ala、arg或任何前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x16不存在、為gly、ala、asp、ser、pro、asn或thr或者任何前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x17不存在、為glu、ser、gly或gln或者任何前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x18不存在或者為任意氨基酸；x19不存在或者為任意氨基酸；以及x20不存在或者為任意氨基酸。在具體實(shí)施方案中，x4和x9之間的鍵為二硫鍵。在某些實(shí)施方案中、x1、x2和x3不存在。在某些實(shí)施方案中，x17、x19和x20不存在。在某些實(shí)施方案中，x4或x9之一或二者均為pen。在某些實(shí)施方案中，x4和x9均為pen。在具體實(shí)施方案中，x18為(d)-lys。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑包含下述中的一個(gè)或多個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)或者四個(gè)：x5為arg、asn、gln、dap、orn；x6為thr或ser；x7為trp、2-nal、1-nal、phe(4-o烯丙基)、tyr(3-tbu)、phe(4-tbu)、phe(4-胍基)、phe(bzl)或phe(4-me)、5-羥基-trp、6-氯-trp、n-metrp、α-metrp或1,2,3,4-四氫-去甲哈爾滿；以及x8為gln、val、phe、glu、lys。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑包含下述中的一個(gè)或多個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)、四個(gè)或更多個(gè)、五個(gè)或更多個(gè)、六個(gè)或更多個(gè)或者七個(gè)：x10為tyr、phe(4-obzl)、phe(4-ome)、phe(4-conh2)、phe(3,4-cl2)、phe(4-tbu)、phe(4-nh2)、phe(4-br)、phe(4-cn)、phe(4-co2h)、phe(4-(2氨基乙氧基))或phe(4-胍基)；x11為trp、2-nal、1-nal、phe(4-o烯丙基)、tyr(3-tbu)、phe(4-tbu)、phe(4-胍基)、phe(bzl)或phe(4-me)、5-羥基-trp、6-氯-trp、n-metrp、α-metrp或1,2,3,4-四氫-去甲哈爾滿；x12為arg、α-melys、α-meleu、aib或α-meorn；x13為lys、glu或lys(ac)；x14為phe或asn；x15為gly、sr或ala；以及x16不存在或?yàn)閍ea。在某些實(shí)施方案中，x4和x9為pen；x5為gln；x6為thr；x7為trp；x8為gln；x10為tyr、phe(4-ome)或2-nal；x11為trp、2-nal或1-nal；x12為arg、αmelys或α-meorn；x13為lys、glu或lys(ac)；x14為phe或asn；x15為gly；以及x16不存在。在某些實(shí)施方案中，x1、x2和x3中的一個(gè)或多個(gè)不存在；以及x17、x18、x19和x20中的一個(gè)或多個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)或者四個(gè)不存在。在xa的肽抑制劑的某些實(shí)施方案中：x4為abu、pen或cys；x7為trp、bip、gln、his、glu(bzl)、4-苯基芐基丙氨酸、tic、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe(3,4-cl2)、phe(4-ome)、5-羥基-trp、6-氯-trp、n-metrp、α-metrp、1,2,3,4-四氫-去甲哈爾滿、phe(4-co2h)、phe(4-conh2)、phe(3,4-二甲氧基)、phe(4-cf3)、ββ-二pheala、phe(4-tbu)、glu、gly、ile、asn、pro、arg、thr或octgly或任何前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x9為abu、pen或cys；x10為1-nal、2-nal、aic、bip、(d)cys、cha、dmt、(d)tyr、glu、phe、his、trp、thr、tic、tyr、4-吡啶基ala、octgly、phe類似物或tyr類似物或者任何前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x11為2-nal、1-nal、2,4-二甲基phe、bip、4-苯基環(huán)己基、glu(bzl)、4-苯基芐基丙氨酸、tic、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe(3,4-cl2)、phe(3,4-f2)、βhphe(4-f)、phe(4-ome)、5-羥基-trp、6-氯-trp、n-metrp、α-metrp、1,2,3,4-四氫-去甲哈爾滿、phe(4-co2h)、phe(4-conh2)、phe(3,4-二甲氧基)、phe(4-cf3)、phe(2,3-cl2)、phe(2,3-f2)、phe(4-f)、4-苯基環(huán)己基丙氨酸、α-mephe、βhnal、βhphe、βhtyr、βhtrp、bip、nva(5-苯基)、phe、his、hphe、tqa、trp、tyr、phe(4-me)、trp(2,5,7-三-叔丁基)、phe(4-o烯丙基)、tyr(3-tbu)、phe(4-tbu)、phe(4-胍基)、phe(4-obzl)或octgly或者任何前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x12為α-melys、α-meorn、α-meleu、meleu、aib、(d)ala、(d)asn、(d)leu、(d)asp、(d)phe、(d)thr、3-pal、aib、β-ala、βhglu、βhala、βhleu、βhval、β-螺-pip、cha、chg、asp、dab、dap、α-二乙基gly、glu、phe、hleu、harg、hleu、ile、lys、leu、asn、n-meleu、n-mearg、ogl、orn、pro、gln、arg、ser、thr或tle或者任何前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x13為lys(ac)、(d)asn、(d)leu、(d)thr、(d)phe、ala、aib、α-meleu、βala、βhglu、βhala、βhleu、βhval、β-螺-pip、cha、chg、asp、arg、orn、dab、dap、α-二乙基gly、glu、phe、hleu、lys、leu、asn、ogl、pro、gln、asp、arg、ser、螺-pip、thr、tba、tlc、val或tyr或者任何前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x14為asn、glu、phe、gly、his、lys、leu、met、asn、pro、gln、arg、ser、thr、tic或tyr或者任何前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x15為gly、(d)ala、(d)asn、(d)asp、asn、(d)leu、(d)phe、(d)thr、ala、aea、asp、glu、phe、gly、lys、leu、pro、gln、arg或ser或者任何前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式，或者x15為gly、(d)ala、(d)asn、(d)asp、asn、(d)leu、(d)phe、(d)thr、ala、asn、ser、aea、asp、glu、phe、gly、lys、leu、pro、gln、arg或ser或者任何前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x16不存在、為gly、ala、asp、ser、pro、asn或thr或者任何前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；以及x17不存在、為glu、ser、gly或gln或者任何前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式。在具體實(shí)施方案中，肽抑制劑經(jīng)由x4和x9之間的分子內(nèi)鍵環(huán)化。在某些實(shí)施方案中，x1、x2和x3中的一個(gè)或多個(gè)不存在。在某些實(shí)施方案中，x17、x19和x20中的一個(gè)或多個(gè)不存在。在某些實(shí)施方案中，x4或x9之一為abu，以及x4或x9中的另一個(gè)不為abu。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑包含下述中的一個(gè)或多個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)或者四個(gè)：x5為arg、gln、dap或orn；x6為thr或ser；x7為trp、2-nal、1-nal、phe(4-o烯丙基)、tyr(3-tbu)、phe(4-tbu)、phe(4-胍基)、phe(4-obzl)、phe(4-me)、5-羥基-trp、6-氯-trp、n-metrp或α-metrp、1,2,3,4-四氫-去甲哈爾滿；以及x8為gln、val、phe、glu或lys。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑包含下述中的一個(gè)或多個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)、四個(gè)或更多個(gè)、五個(gè)或更多個(gè)、六個(gè)或更多個(gè)或者七個(gè)：x10為tyr、phe(4-obzl)、phe(4-ome)、phe(4-conh2)、phe(3,4-cl2)、phe(4-tbu)、phe(4-nh2)、phe(4-br)、phe(4-cn)、phe(4-co2h)、phe(4-(2氨基乙氧基))或phe(4-胍基)；x11為trp、2-nal、1-nal、phe(4-o烯丙基)、tyr(3-tbu)、phe(4-tbu)、phe(4-胍基)、phe(bzl)或phe(4-me)、5-羥基-trp、6-氯-trp、n-metrp、α-metrp或1,2,3,4-四氫-去甲哈爾滿；x12為arg、hleu、(d)asn、aib、α-melys、α-meleu或α-meorn；x13為lys、glu或lys(ac)；x14為phe或asn；x15為gly、ser或ala，或者x15為asn、gly、ser、βala或ala；以及x16不存在或?yàn)閍ea。在另一方面，本發(fā)明包括包含式i結(jié)構(gòu)的肽抑制劑或者其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物：r1-x-r2(i)其中r1為鍵、氫、c1-c6烷基、c6-c12芳基、c6-c12芳基、c1-c6烷基、c1-c20烷?；⑶野ㄈ魏吻笆龅膯为?dú)的聚乙二醇化形式或任何前述的作為間隔子的聚乙二醇化形式；r2為鍵、oh或nh2；以及x為本文所描述的任意肽序列，例如，xa、ia、ib、ic、id、ie。在相關(guān)的方面，本發(fā)明包括白細(xì)胞介素-23受體的肽二聚體抑制劑，其中所述肽二聚體抑制劑包含經(jīng)由一個(gè)或多個(gè)接頭部分連接的兩個(gè)肽單體亞基，其中各個(gè)肽單體亞基具有本文所示的序列或結(jié)構(gòu)。在某些實(shí)施方案中，一個(gè)或兩個(gè)肽單體亞基經(jīng)由x4和x9之間的分子內(nèi)鍵環(huán)化。在某些實(shí)施方案中，一個(gè)或兩個(gè)分子內(nèi)鍵為二硫鍵、硫醚鍵、內(nèi)酰胺鍵、硒醚鍵、二硒鍵或烯烴鍵。在某些實(shí)施方案中，接頭為表2中所示的任意接頭。在某些實(shí)施方案中，接頭部分為二乙二醇接頭、亞氨基二乙酸(ida)接頭、β-ala-亞氨基二乙酸(β-ala-ida)接頭或peg接頭。在具體實(shí)施方案中，各個(gè)肽單體亞基的n-端通過接頭部分連接。在具體實(shí)施方案中，各個(gè)肽單體亞基的c-端通過接頭部分連接。在某些實(shí)施方案中，接頭將至少一個(gè)肽單體亞基中的內(nèi)部氨基酸殘基與其它肽單體亞基的n-端、c-端或內(nèi)部氨基酸殘基連接。在其它相關(guān)的方面中，本發(fā)明包括含有編碼本發(fā)明的肽抑制劑或本發(fā)明的肽二聚體抑制劑的一個(gè)或兩個(gè)肽單體亞基的序列的多核苷酸。本發(fā)明還包括含有所述多核苷酸的載體。在另一方面，本發(fā)明包括含有本發(fā)明的肽抑制劑或肽二聚體抑制劑和藥學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。在具體實(shí)施方案中，藥物組合物包含腸溶包衣。在某些實(shí)施方案中，腸溶包衣保護(hù)所述藥物組合物并將其釋放于對(duì)象的下胃腸道系統(tǒng)內(nèi)。在另一方面，本發(fā)明包括治療或預(yù)防對(duì)象中的與il-23信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的疾病的方法，其包括向所述對(duì)象提供有效量的本發(fā)明的藥物組合物，所述疾病包括但不限于炎癥性腸病(ibd)、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、乳糜瀉(非熱帶性口炎性腹瀉)、與血清反應(yīng)陰性關(guān)節(jié)病相關(guān)的腸病、顯微鏡下結(jié)腸炎、膠原性結(jié)腸炎、嗜酸細(xì)胞性胃腸炎、與放療或化療相關(guān)的結(jié)腸炎、與先天免疫病癥相關(guān)的結(jié)腸炎(如白細(xì)胞粘附缺陷癥1型)、慢性肉芽腫病、糖原貯積病1b型、hermansky-pudlak綜合征、chediak-higashi綜合征和wiskott-aldrich綜合征、直腸結(jié)腸切除術(shù)和回腸肛管吻合術(shù)后導(dǎo)致的結(jié)腸袋炎、胃腸癌、胰腺炎、胰島素依賴型糖尿病、乳腺炎、膽囊炎、膽管炎、膽管周炎、慢性支氣管炎、慢性竇炎、哮喘、銀屑病或移植物抗宿主病。在某些實(shí)施方案中，所述炎癥性腸病為潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病。在具體實(shí)施方案中，所述肽抑制劑或肽二聚體抑制劑抑制白細(xì)胞介素-23(il-23)與白細(xì)胞介素-23受體(il-23r)的結(jié)合。在某些實(shí)施方案中，通過口服施用途徑、靜脈內(nèi)施用途徑、腹膜施用途徑、皮內(nèi)施用途徑、皮下施用途徑、肌肉內(nèi)施用途徑、鞘內(nèi)施用途徑、吸入施用途徑、汽化施用途徑、霧化施用途徑、舌下施用途徑、口腔施用途徑、腸胃外施用途徑、直腸施用途徑、眼內(nèi)施用途徑、吸入施用途徑、陰道施用途徑或局部施用途徑向?qū)ο筇峁┧幬锝M合物。在具體實(shí)施方案中，經(jīng)口服提供藥物組合物，用于治療炎癥性腸病(ibd)、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病。在某些實(shí)施方案中，經(jīng)局部、腸胃外、靜脈內(nèi)、皮下、腹膜或靜脈內(nèi)向所述對(duì)象提供藥物組合物，用于治療銀屑病。附圖簡述圖1提供如通過大鼠脾細(xì)胞分析中il-17a的水平所測量的大鼠il-23劑量應(yīng)答曲線的實(shí)例。圖2為示出來自用指定量的化合物a或化合物b處理的人pbmc的ifnγ的il-12依賴性產(chǎn)生的圖。圖3示出來自第7天的dai值的結(jié)果。使用學(xué)生t-檢驗(yàn)(graphpadprism)測定統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性分析。差異被記錄為顯著的，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001。圖4示出人il23r、小鼠il-23r、大鼠il23r、黑猩猩il-23r、犬il-23r和牛il-23r的氨基酸序列的比對(duì)，高度保守的氨基酸殘基加陰影。示出在所示的其它物種il-23r中沒有的小鼠il-23r的區(qū)域，以及可以被本發(fā)明的某些肽抑制劑結(jié)合的il23r區(qū)域通過虛線表示。圖5為概述用于tnbs誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸炎的研究設(shè)計(jì)的表。圖6α-6d為示出結(jié)腸重量/長度的圖(圖6a)，結(jié)腸壁厚度的圖(表6b)，結(jié)腸的宏觀評(píng)分(表6c)或者在假手術(shù)處理、媒介物處理或用指定量的抗il23p19抗體或化合物c處理后，通過elisa定量的近端結(jié)腸提取物中的髓過氧化物酶(mpo)豐度。值被顯示為平均值±sd。通過單因素anova評(píng)估統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性：*<0.05；**<0.01；***p<0.001；****p<0.0001；ns，不顯著。圖7提供在假手術(shù)處理(左上圖)、媒介物處理(右上圖)后存在于動(dòng)物中的結(jié)腸損傷的顯微圖(顯示透壁炎癥、存在壞死組織以及沒有粘膜的隱窩)，抗il23p19抗體處理(左下圖)或160mg/kg/d化合物c處理(右下圖)后存在于動(dòng)物中的結(jié)腸損傷的顯微圖(顯示限于粘膜的損傷)。圖8α-8e為示出在媒介物處理、用抗il23p19抗體處理或用指定量的化合物c處理后的炎癥的圖(圖8a)，粘膜壞死的圖(圖8b)，腺體損耗的圖(圖8c)，結(jié)腸壁厚度的圖(圖8d)和組織學(xué)得分的圖(圖8e)。圖9示出最后po劑量后一小時(shí)測定的血漿和近端結(jié)腸中的化合物c的濃度(左圖)，以及如通過大鼠脾細(xì)胞分析(中間圖)和大鼠il23relisa分析(右圖)所測定的大于其活性的ic75的倍數(shù)。圖10提供描述某些肽抑制劑的結(jié)構(gòu)并闡明x4和x9之間的鍵的代表性類型的示意圖。發(fā)明詳述除非本文另有定義，在本申請(qǐng)中使用的科學(xué)和技術(shù)術(shù)語應(yīng)具有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的含義。通常，結(jié)合本文所描述的化學(xué)、分子生物學(xué)、細(xì)胞和癌癥生物學(xué)、免疫學(xué)、微生物學(xué)、藥理學(xué)以及蛋白質(zhì)和核酸化學(xué)使用的命名法，以及化學(xué)、分子生物學(xué)、細(xì)胞和癌癥生物學(xué)、免疫學(xué)、微生物學(xué)、藥理學(xué)以及蛋白質(zhì)和核酸化學(xué)的技術(shù)是本領(lǐng)域熟知且常用的。如本文所使用的，下述術(shù)語具有賦予它們的含義，除非另有說明。在整個(gè)說明書中，詞語“包含(comprise)”或其變體如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”應(yīng)被理解為意指包含所述的整數(shù)(或組分)或者整數(shù)(或組分)組，但是不排除任何其它整數(shù)(或組分)或者整數(shù)(或組分)組。單數(shù)形式“一個(gè)/一種(a)”、“一個(gè)/一種(an)”和“所述(the)”包括復(fù)數(shù)，除非上下文另有明確指示。術(shù)語“包括”用來意指“包括但不限于”?！鞍ā焙汀鞍ǖ幌抻凇笨苫Q使用。術(shù)語“患者”、“對(duì)象”和“個(gè)體”可互換使用，并且指人或非人動(dòng)物。這些術(shù)語包括哺乳動(dòng)物，如人、靈長類、家畜動(dòng)物(例如，?？苿?dòng)物、豬科動(dòng)物)、伴生動(dòng)物(例如，犬科動(dòng)物、貓科動(dòng)物)和嚙齒動(dòng)物(例如，小鼠和大鼠)。本文使用的術(shù)語“肽”廣義上是指兩個(gè)或更多個(gè)氨基酸通過肽鍵連接在一起的序列。應(yīng)理解該術(shù)語既不暗示特定長度的氨基酸聚合物，也不旨在暗示或區(qū)分多肽是否是使用重組技術(shù)、化學(xué)合成或酶合成產(chǎn)生的或是否為天然存在的。本文使用的表述“序列同一性”、“同一性百分比”、“同源性百分比”或例如包含“與…50％同一的序列”是指比較窗口上基于核苷酸與核苷酸或氨基酸與氨基酸的序列相同的程度。因此，“序列同一性百分比”可以通過如下方式計(jì)算：在比較窗口上比較兩個(gè)最佳比對(duì)的序列，測定在兩個(gè)序列中出現(xiàn)的相同核酸堿基(例如，a、t、c、g、i)或相同氨基酸殘基(例如，ala、pro、ser、thr、gly、val、leu、ile、phe、tyr、trp、lys、arg、his、asp、glu、asn、gln、cys和met)的位置數(shù)目以得到匹配的位置數(shù)目，用匹配的位置數(shù)目除以比較窗口的總位置數(shù)(即窗口大小)，將該結(jié)果再乘以100以獲得序列同一性百分比。可以如下進(jìn)行序列之間的序列相似性或序列同一性(所述術(shù)語在本文可互換使用)的計(jì)算。為了測定兩個(gè)氨基酸序列或兩個(gè)核酸序列的同一性百分比，可將所述序列進(jìn)行比對(duì)用于最佳比較目的(例如，為了最佳對(duì)齊，可將空位引入至第一和第二氨基酸或核酸序列中的一個(gè)或兩者中；而對(duì)于比較目的，可忽視非同源的序列)。在某些實(shí)施方案中，出于比較目的而進(jìn)行比對(duì)的參照序列的長度為所述參照序列長度的至少30％，優(yōu)選至少40％，更優(yōu)選至少50％、60％，以及甚至更優(yōu)選至少70％、80％、90％、100％。然后比較在相應(yīng)氨基酸位置或核苷酸位置的氨基酸殘基或核苷酸。當(dāng)在第一序列中的位置被與在第二序列的相應(yīng)位置的相同氨基酸殘基或核苷酸占據(jù)時(shí)，則分子在該位置是相同的。兩個(gè)序列之間的同一性百分比是序列共有的相同位置數(shù)目(將為了兩個(gè)序列的最佳對(duì)齊而必須引入的空位的數(shù)目和每個(gè)空位的長度考慮在內(nèi))的函數(shù)?？梢允褂脭?shù)學(xué)算法完成兩個(gè)序列之間的序列比較和同一性百分比的測定。在一些實(shí)施方案中，使用已被并入至gcg軟件包中的gap程序中的needleman和wunsch算法(1970,j.mol.biol.48:444-453)，使用blossum62矩陣或pam250矩陣，以及16、14、12、10、8、6或4的空位權(quán)重和1、2、3、4、5或6的長度權(quán)重，來測定兩個(gè)氨基酸序列之間的同一性百分比。而在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，使用gcg軟件包中的gap程序，使用nwsgapdna.cmp矩陣以及40、50、60、70或80的空位權(quán)重和1、2、3、4、5或6的長度權(quán)重，來測定兩個(gè)核苷酸序列之間的同一性百分比。另一示例性的參數(shù)設(shè)置包括blossum62得分矩陣，空位罰分為12，空位延伸罰分為4，以及移碼空位罰分為5。還可以使用已被并入align程序(2.0版)的e.meyers和w.miller算法(1989,cabios,4:11-17)，使用pam120權(quán)重殘基表，空位長度罰分12，以及空位罰分4，來測定兩個(gè)氨基酸或核苷酸序列之間的同一性百分比。本文所描述的肽序列可以用作“查詢序列”來對(duì)公共數(shù)據(jù)庫進(jìn)行搜索，例如，以鑒定其它家族成員或相關(guān)序列?？梢允褂胊ltschul等人(1990,j.mol.biol,215:403-10)的nblast和xblast程序(2.0版)進(jìn)行此類搜索?？梢允褂胣blast程序，得分＝100，字長＝12進(jìn)行blast核苷酸搜索以獲得與本發(fā)明的核酸分子同源的核苷酸序列。可以使用xblast程序，得分＝50，字長＝3進(jìn)行blast蛋白搜索以獲得與本發(fā)明的蛋白分子同源的氨基酸序列。為了獲得用于比較目的的空位比對(duì)，可以采用如altschul等人(nucleicacidsres.25:3389-3402,1997)中所述的gappedblast。當(dāng)采用blast和gappedblast程序時(shí)，可以使用各自程序(例如，xblast和nblast)的缺省參數(shù)。本文使用的術(shù)語“保守性取代”表示一個(gè)或多個(gè)氨基酸被另一生物學(xué)類似殘基替換。實(shí)例包括具有類似特性的氨基酸殘基的取代，例如，小氨基酸、酸性氨基酸、極性氨基酸、堿性氨基酸、疏水性氨基酸和芳香族氨基酸。參見，例如，下表。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，一個(gè)或多個(gè)met殘基被正亮氨酸(nle)取代，所述正亮氨酸為met的生物電子等排體，但是與met相反，不易被氧化。用通常不存在于內(nèi)源性的哺乳動(dòng)物肽和蛋白質(zhì)中的殘基進(jìn)行保守性取代的另一實(shí)例是用例如，鳥氨酸、刀豆氨酸、氨乙基半胱氨酸或另一堿性氨基酸保守性取代arg或lys。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的肽類似物中的一個(gè)或多個(gè)半胱氨酸可以被另一殘基如絲氨酸取代。關(guān)于肽和蛋白質(zhì)中的表型沉默取代的其它信息，參見，例如，bowie等人.science247,1306-1310,1990。在下文的方案中，通過物理化學(xué)特性對(duì)氨基酸的保守性取代進(jìn)行分組。i：中性的，親水性的，ii：酸和酰胺，iii：堿性的，iv：疏水性的，v：芳香族的體積大的氨基酸。iiiiiiivvanhmfsdrlytekiwpqvgc在下文的方案中，通過物理化學(xué)特性對(duì)氨基酸的保守性取代進(jìn)行分組。vi：中性的或疏水性的，vii：酸性的，viii：堿性的，ix：極性的，x：芳香族的。viviiviiiixxaehmfldrsyiktwpcgnvq本文使用的術(shù)語“氨基酸”或“任意氨基酸”指任意且所有氨基酸，包括天然存在的氨基酸(例如，a-氨基酸)、非自然氨基酸、修飾的氨基酸和非天然氨基酸。其包括d-氨基酸和l-氨基酸。天然氨基酸包括天然存在的那些氨基酸，如，例如，組合為肽鏈以形成大量蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)單元的23種氨基酸。這些氨基酸主要是l立體異構(gòu)體，盡管少數(shù)d-氨基酸存在于細(xì)菌包膜和一些抗生素中。在上文的表中列出了20種“標(biāo)準(zhǔn)的”天然氨基酸。“不標(biāo)準(zhǔn)的”天然氨基酸為吡咯賴氨酸(存在于產(chǎn)甲烷的生物體和其它真核生物中)、硒代半胱氨酸(存在于許多非真核生物以及大多數(shù)真核生物中)和n-甲酰甲硫氨酸(由細(xì)菌、線粒體和葉綠體中的起始密碼子aug編碼)?！胺亲匀坏?unnatural)”或“非天然的(non-natural)”氨基酸是非蛋白原氨基酸(即，不是天然編碼的或者不存在于遺傳密碼子中的那些)，其為自然發(fā)生的或是化學(xué)合成的。超過140種非自然氨基酸是已知的，并且成千上萬種更多的組合是可能的?！胺亲匀弧卑被岬膶?shí)例包括β-氨基酸(β3和β2)、高氨基酸、脯氨酸和丙酮酸衍生物、3-取代的丙氨酸衍生物、甘氨酸衍生物、環(huán)-取代的苯丙氨酸和酪氨酸衍生物、線性核心氨基酸、二氨基酸、d-氨基酸、α-甲基氨基酸和n-甲基氨基酸。非自然或非天然氨基酸還包括修飾的氨基酸?！靶揎椀摹卑被岚ㄒ驯换瘜W(xué)修飾以包含天然不存在于氨基酸上的基團(tuán)或化學(xué)部分的氨基酸(例如，天然氨基酸)。根據(jù)某些實(shí)施方案，肽抑制劑包含存在于所述肽抑制劑中的兩個(gè)氨基酸殘基之間的分子內(nèi)鍵。應(yīng)理解，與未彼此鍵合時(shí)相比，當(dāng)彼此鍵合時(shí)，形成所述鍵的氨基酸殘基稍微改變。提及的具體氨基酸意指包括其非鍵合和鍵合狀態(tài)的所述氨基酸。例如，當(dāng)非鍵合形式的氨基酸殘基高絲氨酸(hser)或高絲氨酸(cl)參與根據(jù)本發(fā)明所述的分子內(nèi)鍵時(shí)，可以采用2-氨基丁酸(abu)的形式。本發(fā)明包括在x4和x9之間含有交聯(lián)的肽抑制劑，以及在x4和x9之間不含有交聯(lián)的肽抑制劑，例如，在交聯(lián)形成之前。因此，名稱hser和abu意圖表示同一氨基酸并且可互換使用。大多數(shù)情況下，本文所使用的天然存在的和非天然存在的氨酰基殘基的名稱遵循由iupac有機(jī)化學(xué)命名委員會(huì)和iupac-iub生物化學(xué)命名委員會(huì)提議的命名慣例，如“α-氨基酸的命名(nomenclatureofα-aminoacids)(recommendations，1974)”biochemistry,14(2),(1975)中所述的。如果在本說明書和所附權(quán)利要求中使用的氨基酸和氨酰基殘基的名稱和縮寫程度與所表明的不同，則將會(huì)對(duì)讀者解釋清楚。用于描述本發(fā)明的一些縮寫定義于下文的表1a中。表1a.非天然氨基酸和化學(xué)部分的縮寫(對(duì)于氨基酸衍生物，全部為l，除非有規(guī)定)在整個(gè)說明書中，除非天然存在的氨基酸通過它們的全稱來提及(例如丙氨酸、精氨酸等)，否則它們由常規(guī)的三字母或單字母縮寫來指定(例如對(duì)于丙氨酸，為ala或a；對(duì)于精氨酸，為arg或r，等等)。除非另有說明，否則氨基酸的三字母和單字母縮寫指討論中的氨基酸的l-同分異構(gòu)形式。本文使用的術(shù)語“l(fā)-氨基酸”指肽的“l(fā)”同分異構(gòu)形式，相反地，術(shù)語“d-氨基酸”指肽的“d”同分異構(gòu)形式(例如，dasp、(d)asp或d-asp；dphe、(d)phe或d-phe)。d同分異構(gòu)形式的氨基酸殘基可取代任意l-氨基酸殘基，只要所述肽保留期望的功能。當(dāng)使用單字母縮寫提及時(shí)，d-氨基酸可以按慣例用小寫字母表示。在不常見氨基酸或非天然存在的氨基酸的情況下，除非它們通過其全稱來提及(例如肌氨酸、鳥氨酸等)，否則對(duì)于其殘基，使用常用的三字符代碼或四字符代碼，包括，sar或sarc(肌氨酸、即n-甲基甘氨酸)、aib(α-氨基異丁酸)、dab(2,4-二氨基丁酸)、dapa(2,3-二氨基丙酸)、γ-glu(γ-谷氨酸)、gaba(γ-氨基丁酸)、β-pro(吡咯烷-3-羧酸)和8ado(8-氨基-3,6-二氧雜辛酸)、abu(2-氨基丁酸)、βhpro(β-高脯氨酸)、βhphe(β-高苯丙氨酸)和bip(β,β二苯基丙氨酸)以及ida(亞氨基二乙酸)。技術(shù)人員清楚的是，本文公開的肽序列從左至右進(jìn)行顯示，其中序列的左端為肽的n-端，序列的右端為肽的c-端。本文公開的序列為在序列的氨基端(n-端)摻入“hy-”部分以及在序列的羧基端(c-端)摻入“-oh”部分或“-nh2”部分的序列。在此類情況下，并且除非另有說明，否則討論中的序列的n-端的“hy-”部分表示氫原子，對(duì)應(yīng)于n-端游離的伯氨基或仲氨基的存在，而序列的c-端的“-oh”或“-nh2”部分分別表示羥基或氨基，對(duì)應(yīng)于c-端的酰氨基(conh2)的存在。在本發(fā)明的各序列中，c-端“-oh”部分可取代c-端“-nh2”部分，反之亦然。本文使用的術(shù)語“drp”指富含二硫化物的肽。本文使用的術(shù)語“二聚體”廣義上是指包含兩個(gè)或更多個(gè)單體亞基的肽。某些二聚體包含兩個(gè)drp。本發(fā)明的二聚體包括同源二聚體和異源二聚體。二聚體的單體亞基可以在其c-端或n-端處連接，或者其可以經(jīng)由內(nèi)部氨基酸殘基連接。二聚體的各單體亞基可以通過同一位點(diǎn)連接，或者各自可以通過不同位點(diǎn)(例如，c-端、n-端或內(nèi)部位點(diǎn))連接。本文使用的術(shù)語“nh2”指存在于多肽的氨基端的游離氨基。本文使用的術(shù)語“oh”指存在于肽的羧基端的游離羧基。另外，本文使用的術(shù)語“ac”指通過多肽的c-端或n-端的?；纬傻囊阴；Ｗo(hù)。本文使用的術(shù)語“羧基”指-co2h。本文使用的術(shù)語“等排體替代物”指具有與指定氨基酸類似的化學(xué)和/或結(jié)構(gòu)特性的任意氨基酸或其它類似物部分。本文使用的術(shù)語“環(huán)化”指這樣的反應(yīng)：其中多肽分子的一部分與所述多肽分子的另一部分連接形成閉合環(huán)，如通過形成二硫橋或其它類似鍵。本文使用的術(shù)語“亞基”指被結(jié)合以形成二聚體肽組合物的一對(duì)多肽單體之一。本文使用的術(shù)語“接頭部分”廣義上是指能夠?qū)蓚€(gè)肽單體亞基連接或結(jié)合在一起以形成二聚體的化學(xué)結(jié)構(gòu)。本文使用的術(shù)語“藥學(xué)可接受的鹽”表示本發(fā)明的肽或化合物的鹽或兩性離子形式，其為水溶性或油溶性或可分散的，其適合于疾病的治療，而無過分的毒性、刺激性和過敏反應(yīng)；其與合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比相稱，并且其對(duì)于它們的預(yù)期用途是有效的。所述鹽可以在化合物的最終分離和純化期間制備，或者通過使氨基與合適的酸反應(yīng)單獨(dú)制備。代表性的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、雙葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽(羥乙基磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽(naphthylenesulfonate)、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、三氯-乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。并且，本發(fā)明的化合物中的氨基可以用以下季銨化：甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；癸基、十二烷基、十四烷基和甾醇基的氯化物、溴化物和碘化物；以及芐基和苯乙基的溴化物?？梢杂脕硇纬芍委熆山邮艿募映甥}的酸的實(shí)例包括諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸的無機(jī)酸，以及諸如草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸的有機(jī)酸。藥學(xué)可接受的鹽可以適當(dāng)?shù)貫槔缭谒峒映甥}和堿式鹽中選擇的鹽。酸加成鹽的實(shí)例包括氯化物鹽、檸檬酸鹽和乙酸鹽。堿式鹽的實(shí)例包括這樣的鹽：其中陽離子選自諸如鈉離子或鉀離子的堿金屬陽離子、諸如鈣離子或鎂離子的堿土金屬陽離子、以及取代的銨離子，如n(r1)(r2)(r3)(r4)+類型的離子，其中r1、r2、r3和r4通常獨(dú)立地指定為氫、任選取代的c1-6-烷基或任選取代的c2-6-烯基。相關(guān)的c1-6-烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、1-丙基和2-丙基?？赡芟嚓P(guān)的c2-6-烯基的實(shí)例包括乙烯基、1-丙烯基和2-丙烯基。藥學(xué)可接受的鹽的其它實(shí)例描述于“雷明頓藥物科學(xué)(remington’spharmaceuticalsciences)”，第17版，alfonsor.gennaro(ed.),markpublishingcompany,easton,pa,usa,1985(及其較新版本)，描述于“醫(yī)藥技術(shù)百科全書(encyclopaediaofpharmaceuticaltechnology)”，第3版，jamesswarbrick(ed.),informahealthcareusa(inc.),ny,usa,2007，以及描述于j.pharm.sci.66:2(1977)中。并且，關(guān)于合適的鹽的綜述，參見由stahl和wermuth編著的handbookofpharmaceuticalsalts:properties,selection,anduse(wiley-vch,2002)。其它合適的堿鹽由堿制成，其形成無毒鹽。代表性實(shí)例包括鋁鹽、精氨酸鹽、芐星青霉素鹽、鈣鹽、膽堿鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘氨酸鹽、賴氨酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、氨丁三醇鹽和鋅鹽。也可以形成酸和堿的半鹽，例如，半硫酸鹽和半鈣鹽。本文使用的術(shù)語“n(α)甲基化”描述了氨基酸的α胺的甲基化，也通常被叫做n-甲基化。本文使用的術(shù)語“對(duì)稱甲基化”或“arg-me-sym”描述了精氨酸的胍基的兩個(gè)氮的對(duì)稱甲基化。另外，術(shù)語“不對(duì)稱甲基化”或“arg-me-asym”描述了精氨酸的胍基的單個(gè)氮的甲基化。本文使用的術(shù)語“?；袡C(jī)化合物”指具有羧酸官能團(tuán)的各種化合物，其用來使氨基酸或者單體或二聚體(例如，形成c-端二聚體之前的單體亞基)的n-端酰化。?；袡C(jī)化合物的非限制性實(shí)例包括環(huán)丙乙酸、4-氟苯甲酸、4-氟苯乙酸、3-苯丙酸、琥珀酸、戊二酸、環(huán)戊烷羧酸、3,3,3-三氟丙酸、3-氟甲基丁酸、四氫-2h-吡喃-4-羧酸。術(shù)語“烷基”包括含有1至24個(gè)碳原子的直鏈或支鏈、非環(huán)狀或環(huán)狀的飽和脂族烴。代表性的飽和直鏈烴基包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基等，而飽和的支鏈烴基包括不限于，異丙基、仲丁基、異丁基、叔丁基、異戊基等。代表性的飽和環(huán)烴基包括但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等，而不飽和環(huán)烴基包括不限于，環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基等。術(shù)語“哺乳動(dòng)物”指任何哺乳類物種，如人、小鼠、大鼠、犬、貓、倉鼠、豚鼠、兔、家畜等。如本文所使用的，本發(fā)明的肽抑制劑的“治療有效量”意在描述治療il-23/il-23r相關(guān)疾病(例如，以減少與ibd相關(guān)的炎癥)的肽抑制劑的足夠量，所述疾病包括但不限于本文所描述的任意疾病和病癥。在具體實(shí)施方案中，治療有效量將實(shí)現(xiàn)適用于任何醫(yī)學(xué)治療的期望益處/風(fēng)險(xiǎn)比。氨基酸的“類似物”，例如，“phe類似物”或“tyr類似物”，意指提及的氨基酸的類似物。多種氨基酸類似物是本領(lǐng)域已知且可獲得的，包括phe和tyr類似物。在某些實(shí)施方案中，氨基酸類似物，例如，phe類似物或tyr類似物相對(duì)于phe或tyr分別包含一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)取代。在某些實(shí)施方案中，取代存在于氨基酸的側(cè)鏈中。在某些實(shí)施方案中，phe類似物具有結(jié)構(gòu)phe(r2)，其中r2為hy、oh、ch3、co2h、conh2、conh2och2ch2nh2、t-bu、och2ch2nh2、苯氧基、och3、o烯丙基、br、cl、f、nh2、n3或胍基。在某些實(shí)施方案中，r2為conh2och2ch2nh2、och3、conh2、och3或co2h。phe類似物的實(shí)例包括但不限于：hphe、phe(4-ome)、α-me-phe、hphe(3,4-二甲氧基)、phe(4-conh2)、phe(4-苯氧基)、phe(4-胍基)、phe(4-tbu)、phe(4-cn)、phe(4-br)、phe(4-obzl)、phe(4-nh2)、bhphe(4-f)、phe(4-f)、phe(3,5dif)、phe(ch2co2h)、phe(5-f)、phe(3,4-cl2)、phe(3,4-f2)、phe(4-cf3)、ββ-二pheala、phe(4-n3)、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、4-苯基芐基丙氨酸、phe(4-conh2)、phe(3,4-二甲氧基)、phe(4-cf3)、phe(2,3-cl2)和phe(2,3-f2)。tyr類似物的實(shí)例包括但不限于：htyr、n-me-tyr、tyr(3-tbu)、tyr(4-n3)和βhtyr。il-23r的肽抑制劑全基因組關(guān)聯(lián)研究(gwas)已證明il-23受體(il-23r)基因與炎癥性腸病(ibd)的重要關(guān)聯(lián)，表明il-23信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的擾動(dòng)可能與所述疾病的發(fā)病機(jī)理有關(guān)。本發(fā)明提供通過肽的口服治療選擇性拮抗il-23r來調(diào)節(jié)il-23通路的組合物和方法，所述肽是穩(wěn)定的并且局限于胃腸(gi)組織。鑒定了在模擬gi環(huán)境的多個(gè)區(qū)室的多種分析中獨(dú)特地耐氧化/還原條件和蛋白水解降解的新型抑制肽。功能上，這些肽在轉(zhuǎn)化的人細(xì)胞系和人原代細(xì)胞中有效地中和il-23介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。與il-23r的結(jié)合是選擇性的，因?yàn)樗鲭牟蛔钄鄆l-6與il-6r之間的相互作用或者拮抗il-12信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。而且，這些經(jīng)口服遞送的肽在減弱2,4,6-三硝基苯磺酸(tnbs)誘導(dǎo)的急性ibd的大鼠模型中的結(jié)腸炎中是有效的，如通過結(jié)腸的重量與長度比、結(jié)腸的宏觀評(píng)分、嗜中性粒細(xì)胞浸潤和組織病理學(xué)的顯著減少所顯示的，其與對(duì)照抗il-23p19mab相當(dāng)。本發(fā)明通常涉及具有il-23r拮抗劑活性的肽，其包括肽單體和肽二聚體。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明證明了通過口服遞送il-23的拮抗劑治療ibd和其它疾病和病癥的新范式。ibd表示腸組織的局部炎癥；因此，當(dāng)與全身的方法相比時(shí)，有益的治療劑將從腸腔側(cè)開始作用，從而在病變組織中產(chǎn)生高的藥物濃度，使全身的可用性最小化并且導(dǎo)致改善的功效和安全性。本發(fā)明的化合物的口服施用預(yù)期使病變的腸組織中的藥物水平最大化，同時(shí)限制循環(huán)中的藥物濃度，從而為ibd以及其它疾病和病癥的終身治療提供有效、安全和持久的遞送。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通過二硫鍵或其它鍵形成環(huán)化結(jié)構(gòu)的各種肽或者包含異源單體或同源單體亞基的肽二聚體。在某些實(shí)施方案中，二硫鍵或其它鍵是分子內(nèi)鍵。已顯示肽單體抑制劑和肽二聚體抑制劑的單體亞基的環(huán)化結(jié)構(gòu)增加肽抑制劑的效力和選擇性。在某些實(shí)施方案中，肽二聚體抑制劑可以包含在肽二聚體抑制劑內(nèi)連接兩個(gè)單體肽亞基的一個(gè)或多個(gè)分子間鍵，例如，兩個(gè)半胱氨酸殘基(各個(gè)肽單體亞基中有一個(gè)半胱氨酸殘基)之間的分子間橋。本發(fā)明提供與il-23r結(jié)合的肽抑制劑，其可以為單體或二聚體。在具體實(shí)施方案中，肽抑制劑抑制il-23與il-23r的結(jié)合。在某些實(shí)施方案中，il-23r為人il-23r，以及il-23為人il-23。在某些實(shí)施方案中，與陰性對(duì)照肽相比，本發(fā)明的肽抑制劑將il-23與il-23r的結(jié)合減少至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％或至少90％。測定結(jié)合的方法是本領(lǐng)域已知的，并且包括elisa分析，如在所附實(shí)施例中所描述的。在某些實(shí)施方案中，例如，對(duì)于抑制il-23與il-23r(例如，人il-23和人il-23r)的結(jié)合，本發(fā)明的肽抑制劑的ic50為>1mm、<1mm、500nm至1000nm、<500nm、<250nm、<100nm、<50nm、<25nm、<10nm或<5mm。測定活性的方法是本領(lǐng)域已知的，并且包括所附實(shí)施例中描述的那些方法中的任一種。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的肽抑制劑相對(duì)于對(duì)照肽具有增加的穩(wěn)定性、增加的胃腸穩(wěn)定性或者在人工腸液(sif)或人工胃液(sgf)中和/或在氧化還原條件(例如，dtt)下增加的穩(wěn)定性。在某些實(shí)施方案中，對(duì)照肽是相同或類似長度的無關(guān)肽。在具體實(shí)施方案中，對(duì)照肽是與肽抑制劑具有相同或高度相關(guān)氨基酸序列(例如，>90％的序列同一性)的肽。在具體實(shí)施方案中，對(duì)照肽是與肽抑制劑具有相同或高度相關(guān)氨基酸序列(例如，>90％的序列同一性)的肽，但是其不具有例如通過其內(nèi)的兩個(gè)氨基酸殘基之間的分子內(nèi)鍵形成的環(huán)化結(jié)構(gòu)，或者其不是二聚體化的，或者其不包含用于穩(wěn)定化的綴合物。在具體實(shí)施方案中，肽抑制劑和對(duì)照肽之間的唯一差別是所述肽抑制劑包含一個(gè)或多個(gè)氨基酸的取代，所述取代將一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基引入肽抑制劑中，其中引入的氨基殘基與肽抑制劑中的另一氨基酸殘基形成硫化物內(nèi)的二硫鍵或硫醚鍵。肽二聚體抑制劑的對(duì)照的一個(gè)實(shí)例是與存在于肽二聚體抑制劑中的單體亞基之一具有相同序列的單體。包含綴合物的肽抑制劑的對(duì)照的一個(gè)實(shí)例是具有相同序列但不包含綴合部分的肽。在某些實(shí)施方案中，對(duì)照肽是對(duì)應(yīng)于與il-23r結(jié)合的il-23區(qū)域的肽(例如，天然存在的肽)。測定肽的穩(wěn)定性的方法是本領(lǐng)域已知的。在某些實(shí)施方案中，使用sif分析測定肽抑制劑的穩(wěn)定性，例如，如實(shí)施例3中所述的。在某些實(shí)施方案中，使用sgf分析測定肽抑制劑的穩(wěn)定性，例如，如實(shí)施例3中所述的。在具體實(shí)施方案中，當(dāng)肽抑制劑暴露于sif或sgf或dtt時(shí)，其在給定的一組條件(例如，溫度)下具有大于1分鐘、大于10分鐘、大于20分鐘、大于30分鐘、大于60分鐘、大于90分鐘、大于120分鐘、大于3小時(shí)或大于4小時(shí)的半衰期(例如，在sif或sgf或dtt中)。在某些實(shí)施方案中，溫度為約25℃、約4℃或約37℃，以及ph為生理ph，或者ph為約7.4。在一些實(shí)施方案中，使用本領(lǐng)域已知的任何合適的方法，在體外測量半衰期，例如，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的肽的穩(wěn)定性通過將所述肽與預(yù)熱的人血清(sigma)于37℃孵育來測定。在不同的時(shí)間點(diǎn)取樣，通常直至24小時(shí)，并且通過將肽或肽二聚體與血清蛋白分離，然后使用lc-ms分析目的肽或肽二聚體的存在來分析樣本的穩(wěn)定性。在一些實(shí)施方案中，與對(duì)照肽相比，本發(fā)明的肽抑制劑呈現(xiàn)改善的溶解性或改善的聚集特性。溶解性可以經(jīng)由本領(lǐng)域已知的任何合適的方法來測定。在一些實(shí)施方案中，本領(lǐng)域已知的測定溶解性的合適方法包括將肽在多種緩沖液(乙酸鹽ph4.0、乙酸鹽ph5.0、磷酸鹽/檸檬酸鹽ph5.0、磷酸鹽檸檬酸鹽ph6.0、磷酸鹽ph6.0、磷酸鹽ph7.0、磷酸鹽ph7.5、強(qiáng)pbsph7.5、trisph7.5、trisph8.0、甘氨酸ph9.0)、水、乙酸(ph5.0和本領(lǐng)域已知的其它)中孵育并且使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)測試聚集性或溶解性。這些標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)包括但不限于例如可視化沉淀、動(dòng)態(tài)光散射、圓二色性和熒光染料以測量表面疏水性，并檢測聚集性或原纖維化。在一些實(shí)施方案中，改善的溶解性意指與對(duì)照肽相比，所述肽在給定液體中更可溶。在一些實(shí)施方案中，改善的聚集性意指在給定的一組條件下，與對(duì)照肽相比，所述肽在給定液體中具有較少的聚集性。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)口服遞送時(shí)，本發(fā)明的肽抑制劑在胃腸(gi)環(huán)境中是穩(wěn)定的，有利于在腸組織中實(shí)現(xiàn)高的化合物濃度。gi道中的蛋白水解代謝由酶(包括胃蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶、彈性蛋白酶、氨肽酶和羧肽酶a/b)驅(qū)使，所述酶從胰腺分泌到內(nèi)腔或者作為刷狀緣酶產(chǎn)生。蛋白酶通常切割處于伸展構(gòu)象的肽和蛋白質(zhì)。在腸液的還原環(huán)境下，二硫鍵可以被破壞，產(chǎn)生線性肽和快速的蛋白酶解。主要通過cys/cyss氧化還原循環(huán)來確定該腔的氧化還原環(huán)境。在腸細(xì)胞中，相關(guān)的活動(dòng)涉及許多消化酶，如cyp450和udp-葡萄糖醛酸基-轉(zhuǎn)移酶。最后，以1010-1012cfu/ml的濃度存在于大腸中的細(xì)菌組成另一代謝屏障。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑對(duì)多種ph是穩(wěn)定的，所述ph的范圍為胃中的強(qiáng)酸性(ph1.5-1.9)，小腸中的趨于堿性(ph6-7.5)，以及結(jié)腸中的弱酸性(ph5-7)。此類肽抑制劑在其經(jīng)過多個(gè)gi區(qū)室期間(據(jù)估計(jì)在腸中耗費(fèi)3-4小時(shí)以及在結(jié)腸中耗費(fèi)6-48小時(shí)的過程)是穩(wěn)定的。在一些實(shí)施方案中，與對(duì)照肽相比，本發(fā)明的肽抑制劑例如在一段時(shí)間內(nèi)具有較少的降解(即，較大的降解穩(wěn)定性)，例如，大于或約10％的較少降解、大于或約20％的較少降解、大于或約30％的較少降解、大于或約40％的較少降解、或者大于或約50％的較少降解。在一些實(shí)施方案中，降解穩(wěn)定性經(jīng)由本領(lǐng)域已知的任何合適的方法來測定。在一些實(shí)施方案中，降解是酶促降解。例如，在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑對(duì)胰蛋白酶、糜蛋白酶或彈性蛋白酶的降解的敏感性降低。在一些實(shí)施方案中，本領(lǐng)域已知的用于測定降解穩(wěn)定性的合適方法包括于hawe等人,jpharmsci,vol.101,no.3,2012,p895-913中所描述的方法，將其整體并入本文。在一些實(shí)施方案中，此類方法用來選擇具有增強(qiáng)的半衰期的有效肽序列。在具體實(shí)施方案中，使用如本文所描述的sif分析或sgf分析測定肽的穩(wěn)定性。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的肽抑制劑抑制或減少il-23介導(dǎo)的炎癥。在相關(guān)的實(shí)施方案中，本發(fā)明的肽抑制劑例如通過與細(xì)胞表面上的il-23r結(jié)合，由此抑制il-23與細(xì)胞的結(jié)合，來抑制或減少il-23介導(dǎo)的一種或多種細(xì)胞因子的分泌。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的肽抑制劑抑制或減少il-23介導(dǎo)的jak2、tyk2、stat1、stat3、stat4或stat5的激活。測定細(xì)胞因子分泌的抑制和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的抑制的方法是本領(lǐng)域已知的。例如，可以通過測量細(xì)胞裂解物中的磷酸化-stat3水平的抑制，來測定il-23/il-23r信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制，如在所附的實(shí)施例(包括實(shí)施例2)中所述的。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的肽抑制劑抑制或減少il-23介導(dǎo)的炎癥。在相關(guān)的實(shí)施方案中，本發(fā)明的肽抑制劑例如通過與細(xì)胞表面上的il-23r結(jié)合，由此抑制il-23與細(xì)胞的結(jié)合，來抑制或減少il-23介導(dǎo)的一種或多種細(xì)胞因子的分泌。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的肽抑制劑抑制或減少il-23介導(dǎo)的jak2、tyk2、stat1、stat3、stat4或stat5的激活。測定細(xì)胞因子分泌的抑制和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的抑制的方法是本領(lǐng)域已知的。例如，可以通過測量細(xì)胞裂解物中的磷酸化-stat3水平的抑制，來測定il-23/il-23r信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制，如在所附的實(shí)施例(包括實(shí)施例2)中所述的。在某些實(shí)施方案中，與對(duì)照肽相比，肽抑制劑的氧化還原穩(wěn)定性增加。可用來測定氧化還原穩(wěn)定性的各種分析是本領(lǐng)域已知且可獲得的。這些中的任一種可以用來測定本發(fā)明的肽抑制劑的氧化還原穩(wěn)定性。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供多種在體外或體內(nèi)與il-23r結(jié)合或締合以破壞或阻斷il-23和il-23r之間的結(jié)合的肽抑制劑。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑結(jié)合和/或抑制人il-23r。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑結(jié)合和/或抑制人和嚙齒類的il-23r。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑結(jié)合和/或抑制人和大鼠的il-23r。在具體實(shí)施方案中，肽抑制劑將大鼠的il-23r抑制至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％，以及它們結(jié)合或抑制人il-23r，例如，如通過本文所描述的分析所測定的。在某些實(shí)施方案中，與小鼠il-23r相比，肽抑制劑優(yōu)先結(jié)合和/或抑制人和/或大鼠il-23r。在具體實(shí)施方案中，與小鼠il-23r相比，肽抑制劑優(yōu)先與大鼠il-23r結(jié)合。在具體實(shí)施方案中，與小鼠il-23r相比，肽抑制劑優(yōu)先與人il-23r結(jié)合。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑與小鼠il-23r的結(jié)合小于75％的、小于50％的、小于40％的、小于30％的、小于20％的或小于10％的同一肽抑制劑與人il-23r和/或大鼠il-23r結(jié)合。在與小鼠il-23r相比優(yōu)先結(jié)合和/或抑制人il-23r和/或大鼠il-23r的肽抑制劑的某些實(shí)施方案中，肽抑制劑與被存在于小鼠il-23r但不存在于人il-23r或大鼠il-23的另外氨基酸的存在破壞的il-23r區(qū)域結(jié)合。在一個(gè)實(shí)施方案中，存在于小鼠il-23r中的另外氨基酸處于對(duì)應(yīng)于小鼠il23r蛋白的約氨基酸殘基315至約氨基酸殘基340的區(qū)域中，例如，氨基酸區(qū)域nwqpwsspfvhqtsqetgkr。在具體實(shí)施方案中，肽抑制劑與約氨基酸230至約氨基酸殘基370的人il-23r的區(qū)域結(jié)合。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑在口服施用后顯示gi限制性定位。在具體實(shí)施方案中，大于50％、大于60％、大于70％、大于80％或大于90％的經(jīng)口服施用的肽抑制劑被定位至胃腸器官和組織。在具體實(shí)施方案中，經(jīng)口服施用的肽抑制劑的血漿水平小于20％的、小于10％的、小于5％的、小于2％的、小于1％的或小于0.5％的存在于小腸粘膜、結(jié)腸粘膜或近側(cè)結(jié)腸中的肽抑制劑水平。本發(fā)明的各種肽抑制劑可以僅由天然氨基酸構(gòu)成。可選地，肽抑制劑可以包含非天然氨基酸，所述非天然氨基酸包括但不限于修飾的氨基酸。在某些實(shí)施方案中，修飾的氨基酸包括經(jīng)化學(xué)修飾以包含未天然存在于氨基酸上的基團(tuán)或化學(xué)部分的天然氨基酸。本發(fā)明的肽抑制劑可以另外包含一個(gè)或多個(gè)d-氨基酸。更進(jìn)一步，本發(fā)明的肽抑制劑可以包含氨基酸類似物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的肽抑制劑包含一個(gè)或多個(gè)修飾的或非自然的氨基酸。例如，在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑包含以下的一個(gè)或多個(gè)：dab、dap、pen、sarc、cit、cav、hleu、2-nal、d-1-nal、d-2-nal、phe(4-ome)、βhtrp、α-mephe、α-metyr、α-metrp、β-hphe、phe(4-cf3)、2-2-茚滿、1-1-茚滿、環(huán)丁基、β-hphe、gla、phe(4-nh2)、hphe、1-nal、nle、高氨基酸、d-氨基酸、4,4’-聯(lián)苯丙氨酸(bip)、環(huán)丁基-ala、hcha、βhphe、βglu、phe(4-胍基)、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe[4-(2-乙酰氨基乙氧基)]、phe(4-conh2)、phe(4-me)、tyr(bzl)或tyr(me)、phe(3,4-二f2)、phe(3,4-cl2)、phe(3-me)、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe[4-(2-乙酰氨基乙氧基)]、phe(br)、phe(4-conh2)、phe(cl)、phe(4-cn)、phe(4-胍基)、phe(4-me)、phe(4-nh2)、phe(4-n3)、tyr、tyr(bzl)或tyr(me)、phe(3,4-二甲氧基)、5-羥基trp、phe(3,4-cl2)、tyr(3-tbu)、以及各種n-甲基化氨基酸和α-甲基氨基酸。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，肽抑制劑包含表1a中所示的一個(gè)或多個(gè)非天然氨基酸。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解另外修飾的或非自然的氨基酸，以及用修飾的或非自然的氨基酸對(duì)天然氨基酸進(jìn)行的多個(gè)其它取代可以實(shí)現(xiàn)類似的期望結(jié)果，并且此類取代在本發(fā)明的教導(dǎo)和精神內(nèi)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的肽抑制劑包括本文所描述的那些肽抑制劑中的任一種，其包括但不限于包含本文的任一表中所示的氨基酸序列或肽抑制劑結(jié)構(gòu)的肽抑制劑中的任一種，所述表包括表3α-3h、表4a、表4b、表5α-5c、表6或表7-18或者附圖，其中一個(gè)或多個(gè)殘基被修飾的或非自然的氨基酸取代。本發(fā)明還包括處于游離或鹽形式的本文所描述的任意肽抑制劑。因此，本文所描述的任意肽抑制劑的實(shí)施方案(及其用途的相關(guān)方法)包括肽抑制劑的藥學(xué)可接受的鹽。本發(fā)明還包括本文所描述的任意肽抑制劑的變體，其包括但不限于包含在表3α-3h、表4a、表4b、表5α-5c、表6或表7-18中的任一個(gè)中所示的序列的那些中的任一種，其中一個(gè)或多個(gè)l-氨基酸殘基被所述氨基酸殘基的d同分異構(gòu)形式取代，例如，l-ala被d-ala取代。在本文所描述的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，它們包含一個(gè)或多個(gè)非自然或非天然氨基酸殘基。本發(fā)明還包括連接接頭部分的本文所描述的任意肽單體抑制劑，所述接頭部分包括本文所描述的任意特異性接頭部分。在具體實(shí)施方案中，接頭與n-端或c-端氨基酸連接，而在其它實(shí)施方案中，接頭與內(nèi)部氨基酸連接。在具體實(shí)施方案中，接頭與兩個(gè)內(nèi)部氨基酸連接，例如，形成二聚體的兩個(gè)單體亞基的每個(gè)中的內(nèi)部氨基酸。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，肽抑制劑與表2a或2b中所示的一個(gè)或多個(gè)接頭部分連接。本發(fā)明還包括包含與本文所描述的肽抑制劑具有至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的序列同一性的肽單體亞基的肽。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的肽抑制劑或肽抑制劑的單體亞基包含以下、基本上由以下組成或由以下組成：7至35個(gè)氨基酸殘基、8至35個(gè)氨基酸殘基、9至35個(gè)氨基酸殘基、10至35個(gè)氨基酸殘基、7至25個(gè)氨基酸殘基、8至25個(gè)氨基酸殘基、9至25個(gè)氨基酸殘基、10至25個(gè)氨基酸殘基、7至20個(gè)氨基酸殘基、8至20個(gè)氨基酸殘基、9至20個(gè)氨基酸殘基、10至20個(gè)氨基酸殘基、7至18個(gè)氨基酸殘基、8至18個(gè)氨基酸殘基、9至18個(gè)氨基酸殘基或10至18個(gè)氨基酸殘基、以及任選地，一個(gè)或多個(gè)另外的非氨基酸部分，如綴合的化學(xué)部分，例如，peg或接頭部分。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的肽抑制劑(或其單體亞基)(包括但不限于式i、式ii、式iii、式iv、式v或式vi的任何實(shí)施方案中的那些)大于10個(gè)氨基酸、大于12個(gè)氨基酸、大于15個(gè)氨基酸、大于20個(gè)氨基酸、大于25個(gè)氨基酸、大于30個(gè)氨基酸或大于35個(gè)氨基酸，例如，為35至50個(gè)氨基酸。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑(或其單體亞基)小于50個(gè)氨基酸、小于35個(gè)氨基酸、小于30個(gè)氨基酸、小于25個(gè)氨基酸、小于20個(gè)氨基酸、小于15個(gè)氨基酸、小于12個(gè)氨基酸或小于10個(gè)氨基酸。在具體實(shí)施方案中，肽抑制劑(或肽單體抑制劑)的單體亞基包含以下或由以下組成：7個(gè)、8個(gè)、9個(gè)、10個(gè)、11個(gè)、12個(gè)、13個(gè)、14個(gè)、15個(gè)、16個(gè)、17個(gè)、18個(gè)、19個(gè)、20個(gè)、21個(gè)、22個(gè)、23個(gè)、24個(gè)、25個(gè)、26個(gè)、27個(gè)、28個(gè)、29個(gè)、30個(gè)、31個(gè)、32個(gè)、33個(gè)、34個(gè)或35個(gè)氨基酸殘基。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的肽抑制劑的單體亞基包含以下或由以下組成：10至18個(gè)氨基酸殘基以及，任選地，一個(gè)或多個(gè)另外的非氨基酸部分，如綴合的化學(xué)部分，例如，peg或接頭部分。在不同的實(shí)施方案中，單體亞基包含以下或由以下組成：7至35個(gè)氨基酸殘基、7至20個(gè)氨基酸殘基、8至20個(gè)氨基酸殘基、9至20個(gè)氨基酸殘基、10至20個(gè)氨基酸殘基、8至18個(gè)氨基酸殘基、8至19個(gè)氨基酸殘基、8至18個(gè)氨基酸殘基、9至18個(gè)氨基酸殘基或10至18個(gè)氨基酸殘基。在本文所描述的各式中任一者的具體實(shí)施方案中，x包含以下或由以下組成：7至35個(gè)氨基酸殘基、8至35個(gè)氨基酸殘基、9至35個(gè)氨基酸殘基、10至35個(gè)氨基酸殘基、7至25個(gè)氨基酸殘基、8至25個(gè)氨基酸殘基、9至25個(gè)氨基酸殘基、10至25個(gè)氨基酸殘基、7至18個(gè)氨基酸殘基、8至18個(gè)氨基酸殘基、9至18個(gè)氨基酸殘基或10至18個(gè)氨基酸殘基。本文所描述的某些示例性肽抑制劑包含12個(gè)或更多個(gè)氨基酸殘基。然而，本發(fā)明還包括包含本文所描述的任意肽序列的片段的肽抑制劑，其包括具有7個(gè)、8個(gè)、9個(gè)、10個(gè)或11個(gè)氨基酸殘基的肽抑制劑。例如，本發(fā)明的肽抑制劑包括包含以下或由以下組成的肽：x4-x9、x4-x10、x4-x11、x4-x12、x4-x13、x4-x14、x4-x15或x4-x16。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明包括具有本文所描述的任意序列的肽抑制劑，其包括但不限于在ix、ia-it、iia-iid、iiia-iiie、iva、ivb、v或vi或者本文所提供的任意表中所示的那些，其中x10、x11、x12、x13、x14、x15或x16中的一個(gè)或多個(gè)不存在。在具體實(shí)施方案中，x13、x14、x15或x16中的一個(gè)或多個(gè)不存在。在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，肽抑制劑或其x區(qū)不存在于抗體內(nèi)。在具體實(shí)施方案中，肽抑制劑或其x區(qū)不存在于抗體的vh或vl區(qū)內(nèi)。在本文所描述的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，它們包含一個(gè)或多個(gè)非自然或非天然氨基酸殘基。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的肽抑制劑經(jīng)由環(huán)酰胺鍵、二硫鍵或硫醚鍵環(huán)化。在具體實(shí)施方案中，所述鍵是肽抑制劑或其單體亞基內(nèi)的兩個(gè)氨基酸殘基之間的分子內(nèi)鍵。肽抑制劑本發(fā)明的肽抑制劑包括具有本文所描述的任何氨基酸序列的肽、具有本文所描述的任何結(jié)構(gòu)的化合物(包括包含本文所描述的任何肽序列的化合物)，以及任何這樣的肽和化合物的二聚體。本發(fā)明的肽抑制劑包括在x4和x9之間不具有鍵的肽以及在x4和x9之間具有鍵的肽，例如，在x4和x9之間引入交聯(lián)之前和之后。本發(fā)明的示例性肽包含任何附表、實(shí)施例和附圖中所描述的氨基酸序列或結(jié)構(gòu)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括白細(xì)胞介素-23受體的肽抑制劑或者其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，其中肽抑制劑包含式(xa)的氨基酸序列：x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-x8-x9-x10-x11-x12-x13-x14-x15-x16-x17-x18-x19-x20(xa)其中x1為任意氨基酸或者不存在；x2為任意氨基酸或者不存在；x3為任意氨基酸或者不存在；x4為能夠與x9形成鍵的任意氨基酸或者化學(xué)部分；x5為任意氨基酸；x6為任意氨基酸；x7為任意氨基酸；x8為任意氨基酸；x9為能夠與x4形成鍵的任意氨基酸或者化學(xué)部分；x10為任意氨基酸；x11為任意氨基酸；x12為任意氨基酸；x13為任意氨基酸；x14為任意氨基酸；x15為任意氨基酸，x16為任意氨基酸或者不存在；x17為任意氨基酸或者不存在；x18為任意氨基酸或者不存在；x19為任意氨基酸或者不存在；以及x20為任意氨基酸或者不存在，其中x4和x9能夠彼此形成鍵。在具體實(shí)施方案中，所述鍵為二硫鍵、硫醚鍵、內(nèi)酰胺鍵、三唑環(huán)、硒醚鍵、二硒鍵或烯烴鍵。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑經(jīng)由x4和x9之間的鍵環(huán)化。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑抑制白細(xì)胞介素-23(il-23)與il-23受體的結(jié)合。在具體實(shí)施方案中，當(dāng)x4不為氨基酸時(shí)，則x1、x2和x3不存在。在式xa的肽抑制劑的一個(gè)實(shí)施方案中，x1不存在；x2不存在；x3為glu、d-glu、arg、(d)arg、phe、(d)phe、2-nal、thr、leu、(d)gln或者不存在；x4為cys、abu或pen；x5為ala、α-meorn、α-meser、cit、dap、dab、dap(ac)、gly、lys、asn、n-megln、n-mearg、orn、gln、arg、ser或thr；x6為asp或thr；x7為trp或6-氯-trp；x8為glu、gln或val；x9為cys、abu或pen；x10為2-nal、phe類似物、tyr或tyr類似物，其中在具體實(shí)施方案中，x10為2-nal、phe(3,4-二f2)、phe(3,4-cl2)、phe(3-me)、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe[4-(2-乙酰氨基乙氧基)]、phe(br)、phe(4-conh2)、phe(cl)、phe(4-cn)、phe(4-胍基)、phe(4-me)、phe(4-nh2)、phe(4-n3)、tyr、tyr(bzl)或tyr(me)；x11為1-nal、2-nal、phe(3,4-二甲氧基)、5-羥基trp、phe(3,4-cl2)、trp或tyr(3-tbu)；x12為3-pal、acpc、acbc、acvc、achc、agp、aib、α-二乙基gly、α-melys、α-melys(ac)、α-meleu、a-α-meorn、α-meser、α-meval、cav、cha、cit、cpa、d-asn、glu、his、hleu、harg、lys、leu、octgly、orn、哌啶、arg、ser、thr或thp；x13為cit、asp、dab、dap、phe、his、dap(peg2-ac)、dap(焦戊二酸)、glu、harg、lys、lys(ac)、lys(苯甲酸)、lys(戊二酸)、lys(iva)、lys(peg4-異glu-palm)、lys(焦戊二酸)、lys-琥珀酸、asn、orn、gln、arg、thr或val；x14為asp、dab(ac)、dap(ac)、phe、his、lys(ac)、met、asn(異丁基)、gln、arg、tyr或asp(1,4-二氨基丁烷)；x15為ala、βala、glu、gly、asn、gln、arg或ser，x16為任意氨基酸或者不存在；x17為任意氨基酸或者不存在；x18為任意氨基酸或者不存在；x19為任意氨基酸或者不存在；以及x20為任意氨基酸或者不存在。在某些實(shí)施方案中，x3不存在。在具體實(shí)施方案中，x16、x17、x18、x19和x20不存在。在具體實(shí)施方案中，x4和x9均為cys，并且x4和x9經(jīng)由二硫鍵連接。在具體實(shí)施方案中，x4為abu，以及x9為pen，并且x4和x9經(jīng)由硫醚鍵連接。在具體實(shí)施方案中，x4為abu，以及x9為cys，并且x4和x9經(jīng)由硫醚鍵連接。在式xa的肽抑制劑的另一實(shí)施方案中，x1不存在；x2不存在；x3為glu、d-glu、arg、(d)arg、phe、(d)phe、2-nal、thr、leu、(d)gln或者不存在；x4為cys、abu或pen；x5為ala、α-meorn、α-meser、cit、dap、dab、dap(ac)、gly、lys、asn、orn、gln、arg、ser或thr；x6為asp或thr；x7為trp或6-氯-trp；x8為gln或val；x9為cys、abu或pen；x10為2-nal、phe類似物、tyr或tyr類似物，其中在具體實(shí)施方案中，x10為2-nal、phe(3,4-二f2)、phe(3-me)、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe[4-(2-乙酰氨基乙氧基)]、phe(br)、phe(4-conh2)、phe(4-cl)、phe(4-cn)、phe(4-胍基)、phe(4-me)、phe(4-nh2)、phe(4-n3)、tyr、tyr(bzl)或tyr(me)；x11為1-nal、2-nal、phe(3,4-二甲氧基)、5-羥基trp、phe(3,4-cl2)、trp或tyr(3-tbu)；x12為3-pal、acpc、acbc、acvc、achc、agp、aib、α-二乙基gly、α-melys、α-melys(ac)、α-meleu、α-meorn、α-meser、α-meval、cav、cha、cit、cpa、d-asn、his、hleu、harg、lys、leu、octgly、orn、4-氨基-4-羧基-哌啶或thp；x13為cit、asp、dab、dap、phe、his、dap(peg2-ac)、dap(焦戊二酸)、glu、harg、lys、lys(ac)、lys(苯甲酸)、lys(戊二酸)、lys(iva)、lys(peg4-異glu-palm)、lys(焦戊二酸)、lys-琥珀酸、asn、orn、gln、arg、thr或val；x14為dab(ac)、dap(ac)、phe、his、lys(ac)、met、asn、gln、arg或tyr；x15為ala、βala、gly、asn、gln或ser，x16為任意氨基酸或者不存在；x17為任意氨基酸或者不存在；x18為任意氨基酸或者不存在；x19為任意氨基酸或者不存在；以及x20為任意氨基酸或者不存在。在一些實(shí)施方案中，x3不存在。在具體實(shí)施方案中，x16、x17、x18、x19和x20不存在。在具體實(shí)施方案中，x4和x9為cys，并且x4和x9經(jīng)由二硫鍵連接。在具體實(shí)施方案中，x4為abu，以及x9為pen，并且x4和x9經(jīng)由硫醚鍵連接。在具體實(shí)施方案中，x4為abu，以及x9為cys，并且x4和x9經(jīng)由硫醚鍵連接。在式xa的肽抑制劑的另一實(shí)施方案中，x1不存在；x2不存在；x3為glu、d-glu、arg、(d)arg、phe、(d)phe、2-nal、thr、leu、(d)gln或者不存在；x4為cys、abu或pen；x5為dap、dap(ac)、gly、lys、gln、arg、ser、thr或asn；x6為thr；x7為trp或6-氯-trp；x8為gln；x9為cys、abu或pen；x10為2-nal、phe類似物、tyr或tyr類似物，其中在具體實(shí)施方案中，x10為2-nal、phe(3-me)、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe[4-(2-乙酰氨基乙氧基)]、phe(4-conh2)、phe(4-me)、phe(4-nh2)、tyr、tyr(bzl)或tyr(me)；x11為1-nal、2-nal、phe(3,4-二甲氧基)、phe(3,4-cl2)或trp；x12為acpc、acbc、acvc、achc、aib、α-二乙基gly、α-melys、α-melys(ac)、α-meleu、α-meorn、α-meser、α-meval、cha、cit、hleu、lys、leu、arg或thp；x13為cit、asp、dap、dap(peg2-ac)、dap(焦戊二酸)、glu、harg、lys、lys(ac)、lys(苯甲酸)、lys(戊二酸)、lys(iva)、lys(peg4-異glu-palm)、lys(焦戊二酸)、lys(琥珀酸)、asn、orn、gln、arg或val；x14為dab(ac)、dap(ac)、his、lys(ac)、asn、gln或tyr；x15為ala、βala、gly、asn、gln或ser，x16為任意氨基酸或者不存在；x17為任意氨基酸或者不存在；x18為任意氨基酸或者不存在；x19為任意氨基酸或者不存在；以及x20為任意氨基酸或者不存在。在一些實(shí)施方案中，x3不存在。在具體實(shí)施方案中，x16、x17、x18、x19和x20不存在。在具體實(shí)施方案中，x4和x9均為cys，并且x4和x9經(jīng)由二硫鍵連接。在具體實(shí)施方案中，x4為abu，以及x9為pen，并且x4和x9經(jīng)由硫醚鍵連接。在具體實(shí)施方案中，x4為abu，以及x9為cys，并且x4和x9經(jīng)由硫醚鍵連接。在式xa的肽抑制劑的另一實(shí)施方案中，x1不存在；x2不存在；x3為glu、d-glu、arg、(d)arg、phe、(d)phe、2-nal、thr、leu、(d)gln或者不存在；x4為cys、abu或pen；x5為dap、dap(ac)、gln、ser、thr或asn；x6為thr；x7為trp；x8為gln；x9為cys、abu或pen；x10為phe類似物、tyr或tyr類似物，其中在具體實(shí)施方案中，x10為phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe[4-(2-乙酰氨基乙氧基)]、phe(4-conh2)、phe(4-me)、tyr、tyr(bzl)或tyr(me)；x11為2-nal或trp；x12為acpc、acbc、acvc、achc、aib、α-二乙基gly、α-melys、α-melys(ac)、α-meleu、α-meorn、α-meser、α-meval、hleu、leu或thp；x13為cit、asp、glu、lys、lys(ac)、asn或gln；x14為dab(ac)、asn或his；x15為ala、βala、gly、asn或gln；x16為任意氨基酸或者不存在；x17為任意氨基酸或者不存在；x18為任意氨基酸或者不存在；x19為任意氨基酸或者不存在；以及x20為任意氨基酸或者不存在。在一些實(shí)施方案中，x3不存在。在具體實(shí)施方案中，x16、x17、x18、x19和x20不存在。在具體實(shí)施方案中，x4和x9均為cys，并且x4和x9經(jīng)由二硫鍵連接。在具體實(shí)施方案中，x4為abu，以及x9為pen，并且x4和x9經(jīng)由硫醚鍵連接。在具體實(shí)施方案中，x4為abu，以及x9為cys，并且x4和x9經(jīng)由硫醚鍵連接。在具體實(shí)施方案中，肽抑制劑包含本文所描述的各式中的任一個(gè)，例如，ia-it、iia-iid、iiia-iiie或iv中所示的氨基酸序列。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括白細(xì)胞介素-23受體的肽抑制劑或者其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，其中肽抑制劑具有式i的結(jié)構(gòu)：r1-x-r2(i)其中r1為鍵、氫、c1-c6烷基、c6-c12芳基、c6-c12芳基c1-c6烷基、c1-c20烷?；?，并且包括任何前述的單獨(dú)的聚乙二醇化形式或任何前述的作為間隔子的聚乙二醇化形式；r2為鍵、oh或nh2；以及x為氨基酸序列，例如，包含7至35個(gè)氨基酸殘基的氨基酸。在某些實(shí)施方案中，r2為oh或nh2。在某些實(shí)施方案中，x包含式xa的序列。在式(i)的具體實(shí)施方案中，x包含式ia的序列：x1-x2-x3-x4-x5-x6-w-x8-x9-x10-x11-x12-x13-x14-x15-x16-x17-x18-x19-x20(ia)其中x1為任意氨基酸或者不存在；x2為任意氨基酸或者不存在；x3為任意氨基酸或者不存在；x4為cys、pen、hcys、d-pen、d-cys、d-hcys、met、glu、asp、lys、orn、dap、dab、d-dap、d-dab、d-asp、d-glu、d-lys、sec、2-氯甲基苯甲酸、巰基丙酸、巰基丁酸、2-氯-乙酸、3-氯-丙酸、4-氯-丁酸、3-氯-異丁酸、abu、β-疊氮基-ala-oh、炔丙基甘氨酸、2-(3’-丁烯基)甘氨酸、2-烯丙基甘氨酸、2-(3’-丁烯基)甘氨酸、2-(4’-戊烯基)甘氨酸、2-(5’-己烯基)甘氨酸或不存在；x5為ala、arg、glu、phe、leu、thr、ser、aib、sarc、d-ala、d-arg、d-glu、d-phe、d-leu、d-thr、d-ser、α-meorn、α-meser、citdap、dab、dap(ac)、gly、lys、asn、n-me-gln、n-me-arg、orn或gln，x6為asp、thr、asn、phe、d-asp、d-thr、d-asn或d-phe；x8為val、gln、glu或lys；x9為cys、pen、hcys、d-pen、d-cys、d-hcys、glu、lys、orn、dap、dab、d-dap、d-dab、d-asp、d-glu、d-lys、asp、leu、val、phe、ser、sec、abu、β-疊氮基-ala-oh、炔丙基甘氨酸、2-2-烯丙基甘氨酸、2-(3’-丁烯基)甘氨酸、2-(4’-戊烯基)甘氨酸或2-(5’-己烯基)甘氨酸；x10為tyr、phe、phe(3,4-f2)、phe(3,4-cl2)、f(3-me)、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe[4-(2-(乙酰-氨基乙氧基)]、phe(4-br)、phe(4-conh2)、phe(4-cl)、phe(4-cn)、phe(4-胍基)、phe(4-me)、phe(4-nh2)、phe(4-n3)、phe(4-ome)、phe(4-obzl)或tyr；x11為trp、1-nal、2-nal、phe(3,4-ome2)5-羥基-trp、phe(3,4-cl2)或tyr(3-t-bu)x12為his、phe、arg、n-me-his或val、cav、cpa、leu、cit、hleu、3-pal、叔丁基-ala、叔丁基-gly、4-氨基-4-羧基-四氫吡喃、achc、acpc、acbc、acvc、agp、aib、α-二乙基gly、α-melys、α-melys(ac)、α-me-leu、α-meorn、α-meser、α-meval、cha、cit、cpa、(d)asn、glu、harg或lys；x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、val、βhala、aib、lys(ac)、cit、asp、dab、dap、glu、harg、lys、asn、orn或gln；x14為phe、tyr、βhphe、asn、arg、qln、lys(ac)、his；dap(ac)、dab(ac)或asp；x15為gly、ser、thr、gln、ala、sarc、β-ala、glu、arg或asn；x16為任意氨基酸或者不存在；x17為任意氨基酸或者不存在；x18為任意氨基酸或者不存在；x19為任意氨基酸或者不存在；以及x20為任意氨基酸或者不存在。在ia的具體實(shí)施方案中：x5為ala、arg、glu、phe、leu、thr、ser、aib、sarc、d-ala、d-arg、d-glu、d-phe、d-leu、d-thr、d-ser、d-aib或d-sarc；x10為tyr或phe；x11為trp、1-nal或2-nal；x12為his、phe、arg、n-me-his或val、cav、cpa、leu、cit、hleu、3-pal、叔丁基-ala或叔丁基-gly；x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、val、βhala或aib；x14為phe、tyr或βhphe；x15為gly、ser、thr、gln、ala或sarc；x16為asp、glu、ala、aea、aep、βhala、gaba或不存在；以及x17為leu、lys、arg或不存在。在具體實(shí)施方案中，x4是存在的。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑是環(huán)化的。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑是線性的或不是環(huán)化的。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑是環(huán)化的或者在x4和x9之間含有分子內(nèi)鍵。在式i的某些實(shí)施方案中，x包含式ib的序列：x1-x2-x3-x4-x5-x6-w-x8-x9-x10-x11-x12-x13-x14-x15-x16-x17-x18-x19-x20(ib)，其中：x1為任意氨基酸或者不存在；x2為任意氨基酸或者不存在；x3為任意氨基酸或者不存在；x4為cys、pen、hcys、d-pen、d-cys、d-hcys、glu、asp、lys、orn、dap、dab、d-dap、d-dab、d-asp、d-glu、d-lys、sec、2-氯甲基苯甲酸、巰基丙酸、巰基丁酸、2-氯-乙酸、3-氯-丙酸、4-氯-丁酸、3-氯-異丁酸、abu、β-疊氮基-ala-oh、炔丙基甘氨酸、2-(3’-丁烯基)甘氨酸、2-2-烯丙基甘氨酸、2-(3’-丁烯基)甘氨酸、2-(4’-戊烯基)甘氨酸、2-(5’-己烯基)甘氨酸或不存在；x5為ala、arg、glu、phe、leu、thr、ser、aib、sarc、d-ala、d-arg、d-glu、d-phe、d-leu、d-thr、d-ser、α-meorn、α-meser、citdap、dab、dap(ac)、gly、lys、asn、n-me-gln、n-me-arg、orn或gln；x6為asp、thr、asn、phe、d-asp、d-thr、d-asn或d-phe；x8為val、gln、glu或lys；x9為cys、pen、hcys、d-pen、d-cys、d-hcys、glu、lys、orn、dap、dab、d-dap、d-dab、d-asp、d-glu、d-lys、asp、sec、abu、β-疊氮基-ala-oh、炔丙基甘氨酸、2-烯丙基甘氨酸、2-(3’-丁烯基)甘氨酸、2-(4’-戊烯基)甘氨酸或2-(5’-己烯基)甘氨酸；x10為tyr、phe、phe(3,4-f2)、phe(3,4-cl2)、f(3-me)、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe[4-(2-(乙酰-氨基乙氧基)]、phe(4-br)、phe(4-conh2)、phe(4-cl)、phe(4-cn)、phe(4-胍基)、phe(4-me)、phe(4-nh2)、phe(4-n3)、phe(4-ome)、phe(4-obzl)或tyr；x11為trp、1-nal、2-nal、phe(3,4-ome2)5-羥基-trp、phe(3,4-cl2)、tyr(3-t-bu)；x12為his、phe、arg、n-me-his、val、cav、cpa、leu、cit、hleu、3-pal、叔丁基-ala、叔丁基-gly4-氨基-4-羧基-四氫吡喃、achc、acpc、acbc、acvc、agp、aib、α-二乙基gly、α-melys、α-melys(ac)、α-me-leu、α-meorn、α-meser、α-meval、cha、cit、cpa、(d)asn、glu、harg或lys；x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、val、βhalaaib、lys(ac)、cit、asp、dab、dap、glu、harg、lys、asn、orn或gln；x14為phe、tyr或βhphe、asn、arg、qln、lys(ac)、his；dap(ac)、dab(ac)或asp；x15為gly、ser、thr、gln、ala或sarc、β-ala、glu、arg或asn；x16為任意氨基酸或者不存在；x17為任意氨基酸或者不存在；x18為任意氨基酸或者不存在；x19為任意氨基酸或者不存在；以及x20為任意氨基酸或者不存在。在ib的具體實(shí)施方案中：x5為ala、arg、glu、phe、leu、thr、ser、aib、sarc、d-ala、d-arg、d-glu、d-phe、d-leu、d-thr、d-ser、d-aib或d-sarc；x10為tyr或phe；x11為trp、1-nal或2-nal；x12為his、phe、arg、n-me-his、val、cav、cpa、leu、cit、hleu、3-pal、叔丁基-ala或叔丁基-gly；x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、val、βhala或aib；x14為phe、tyr或βhphe；x15為gly、ser、thr、gln、ala或sarc；x16為asp、glu、ala、aea、aep、βhala、gaba或不存在；以及x17為leu、lys、arg或不存在。在具體實(shí)施方案中，x4是存在的。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑是環(huán)化的。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑是線性的或者不是環(huán)化的。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑是環(huán)化的或者在x4和x9之間含有分子內(nèi)鍵。在式i的某些實(shí)施方案中，x包含式ic的序列：x1-x2-x3-x4-x5-x6-w-x8-x9-y-x11-x12-x13-x14-x15-x16-x17-x18-x19-x20(ic)其中x1為任意氨基酸或者不存在；x2為任意氨基酸或者不存在；x3為任意氨基酸或者不存在；x4為cys、pen、hcys、d-pen、d-cys、d-hcys、met、glu、asp、lys、orn、dap、dab、d-dap、d-dab、d-asp、d-glu、d-lys、sec、2-氯甲基苯甲酸、巰基丙酸、巰基丁酸、2-氯-乙酸、3-氯-丙酸、4-氯-丁酸、3-氯-異丁酸、abu、β-疊氮基-ala-oh、炔丙基甘氨酸、2-烯丙基甘氨酸、2-(3’-丁烯基)甘氨酸、2-(4’-戊烯基)甘氨酸、2-(5’-己烯基)甘氨酸或不存在；x5為ala、arg、glu、phe、leu、thr、ser、aib、sarc、d-ala、d-arg、d-glu、d-phe、d-leu、d-thr、d-ser、α-meorn、α-meser、citdap、dab、dap(ac)、gly、lys、asn、n-me-gln、n-me-arg、orn或gln；x6為asp、thr、asn、phe、d-asp、d-thr、d-asn或d-phe；x8為val、gln、glu或lys；x9為cys、pen、hcys、d-pen、d-cys、d-hcys、glu、lys、orn、dap、dab、d-dap、d-dab、d-asp、d-glu、d-lys、asp、sec、abu、β-疊氮基-ala-oh、炔丙基甘氨酸、2-烯丙基甘氨酸、2-(3’-丁烯基)甘氨酸、2-(4’-戊烯基)甘氨酸或2-(5’-己烯基)甘氨酸；x11為trp、1-nal、2-nal、phe(3,4-ome2)、5-羥基-trp、phe(3,4-cl2)或tyr(3-t-bu)；x12為his、phe、arg、n-me-his、val、cav、cpa、leu、cit、hleu、3-pal、叔丁基-ala、叔丁基-gly；4-氨基-4-羧基-四氫吡喃、achc、acpc、acbc、acvc、agp、aib、α-二乙基gly、α-melys、α-melys(ac)、α-me-leu、α-meorn、α-meser、α-meval、cha、cit、cpa、(d)asn、glu、harg或lys；x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、val、βhala或aib、lys(ac)、cit、asp、dab、dap、glu、harg、lys、asn、orn或gln；x14為phe、tyr、βhphe、asn、arg、qln、lys(ac)、his；dap(ac)、dab(ac)或asp；x15為gly、ser、thr、gln、ala、sarc、β-ala、glu、arg或asn；x16為任意氨基酸或者不存在；x17為任意氨基酸或者不存在；x18為任意氨基酸或者不存在；x19為任意氨基酸或者不存在；以及x20為任意氨基酸或者不存在。在ic的具體實(shí)施方案中，x5為ala、arg、glu、phe、leu、thr、ser、aib、sarc、d-ala、d-arg、d-glu、d-phe、d-leu、d-thr、d-ser、d-aib或d-sarc；x11為trp、1-nal或2-nal；x12為his、phe、arg、n-me-his、val、cav、cpa、leu、cit、hleu、3-pal、叔丁基-ala或叔丁基-gly；x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、val、βhala或aib；x14為phe、tyr或βhphe；x15為gly、ser、thr、gln、ala或sarc；x16為asp、glu、ala、aea、aep、βhala、gaba或不存在；以及x17為leu、lys、arg或不存在。在具體實(shí)施方案中，x4是存在的。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑是環(huán)化的。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑是線性的或者不是環(huán)化的。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑是環(huán)化的或者在x4和x9之間含有分子內(nèi)鍵。在式i的某些實(shí)施方案中，x包含式id的序列：x1-x2-x3-c-x5-x6-w-x8-c-x10-x11-x12-x13-x14-x15-x16-x17-x18-x19-x20(id)其中x1為任意氨基酸或者不存在；x2為任意氨基酸或者不存在；x3為任意氨基酸或者不存在；x5為ala、arg、glu、phe、leu、thr、ser、aib、sarc、d-ala、d-arg、d-glu、d-phe、d-leu、d-thr、d-ser、α-meorn、α-meser、citdap、dab、dap(ac)、gly、lys、asn、n-me-gln、n-me-arg、orn或gln；x6為asp、thr、asn、phe、d-asp、d-thr、d-asn或d-phe；x8為val、gln、glu或lys；x10為tyr、phe、phe(3,4-f2)、phe(3,4-cl2)、f(3-me)、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe[4-(2-(乙酰-氨基乙氧基)]、phe(4-br)、phe(4-conh2)、phe(4-cl)、phe(4-cn)、phe(4-胍基)、phe(4-me)、phe(4-nh2)、phe(4-n3)、phe(4-ome)、phe(4-obzl)或tyr；x11為trp、1-nal、2-nal、phe(3,4-ome2)、5-羥基-trp、phe(3,4-cl2)、tyr(3-t-bu)；x12為his、phe、arg、n-me-his、val、cav、cpa、leu、cit、hleu、3-pal、叔丁基-ala、叔丁基-gly、4-氨基-4-羧基-四氫吡喃、achc、acpc、acbc、acvc、agp、aib、α-二乙基gly、α-melys、α-melys(ac)、α-me-leu、α-meorn、α-meser、α-meval、cha、cit、cpa、(d)asn、glu、harg或lys；x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、val、βhala、aib、lys(ac)、cit、asp、dab、dap、glu、harg、lys、asn、orn或gln；x14為phe、tyr、βhphe、asn、arg、qln、lys(ac)、his、dap(ac)、dab(ac)或asp；x15為gly、ser、thr、gln、ala、sarc、β-ala、glu、arg或asn；x16為任意氨基酸或者不存在；x17為任意氨基酸或者不存在；x18為任意氨基酸或者不存在；x19為任意氨基酸或者不存在；以及x20為任意氨基酸或者不存在，其中x4和x9任選地通過分子內(nèi)的二硫橋連接。在id的某些實(shí)施方案中：x5為ala、arg、glu、phe、leu、thr、ser、aib、sarc、d-ala、d-arg、d-glu、d-phe、d-leu、d-thr、d-ser、d-aib或d-sarc；x10為tyr或phe；x11為trp、1-nal或2-nal；x12為his、phe、arg、n-me-his、val、cav、cpa、leu、cit、hleu、3-pal、叔丁基-ala或叔丁基-gly；x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、val、βhala或aib；x14為phe、tyr或βhphe；x15為gly、ser、thr、gln、ala或sarc；x16為asp、glu、ala、aea、aep、βhala、gaba或不存在；以及x17為leu、lys、arg或不存在。在式i的某些實(shí)施方案中，x包含式ie的序列：x1-x2-x3-x4-x5-x6-w-x8-x9-x10-x11-x12-x13-x14-x15-x16-x17-x18-x19-x20(ie)其中x1為任意氨基酸或者不存在；x2為任意氨基酸或者不存在；x3為任意氨基酸或者不存在；x4為pen、hcys、d-pen、d-cys或d-hcys；x5為ala、arg、glu、phe、leu、thr、ser、aib、sarc、d-ala、d-arg、d-glu、d-phe、d-leu、d-thr、d-ser、α-meorn、α-meser、citdap、dab、dap(ac)、gly、lys、asn、n-me-gln、n-me-arg、orn或gln；x6為asp、thr、asn、phe、d-asp、d-thr、d-asn或d-phe；x8為val、gln、glu或lys；x9為pen、hcys、d-pen、d-cys、d-hcys；x10為tyr、phe、phe(3,4-f2)、phe(3,4-cl2)、f(3-me)、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe[4-(2-(乙酰-氨基乙氧基)]、phe(4-br)、phe(4-conh2)、phe(4-cl)、phe(4-cn)、phe(4-胍基)、phe(4-me)、phe(4-nh2)、phe(4-n3)、phe(4-ome)、phe(4-obzl)或tyr；x11為trp、1-nal、2-nal、phe(3,4-ome2)、5-羥基-trp、phe(3,4-cl2)或tyr(3-t-bu)；x12為his、phe、arg、n-me-his、val、cav、cpa、leu、cit、hleu、3-pal、叔丁基-ala、叔丁基-gly、4-氨基-4-羧基-四氫吡喃、achc、acpc、acbc、acvc、agp、aib、α-二乙基gly、α-melys、α-melys(ac)、α-me-leu、α-meorn、α-meser、α-meval、cha、cit、cpa、(d)asn、glu、harg或lys；x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、val、βhala、aib、lys(ac)、cit、asp、dab、dap、glu、harg、lys、asn、orn或gln；x14為phe、tyr、βhphe、asn、arg、qln、lys(ac)、his；dap(ac)、dab(ac)或asp；x15為gly、ser、thr、gln、ala、sarc、β-ala、glu、arg或asn；x16為任意氨基酸或者不存在；x17為任意氨基酸或者不存在；x18為任意氨基酸或者不存在；x19為任意氨基酸或者不存在；以及x20為任意氨基酸或者不存在，其中x4和x9任選地通過分子內(nèi)二硫橋連接。在ie的某些實(shí)施方案中：x5為ala、arg、glu、phe、leu、thr、ser、aib、sarc、d-ala、d-arg、d-glu、d-phe、d-leu、d-thr、d-ser、d-aib或d-sarc；x10為tyr或phe；x11為trp、1-nal或2-nal；x12為his、phe、arg、n-me-his、val、cav、cpa、leu、cit、hleu、3-pal、叔丁基-ala或叔丁基-gly；x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、val、βhala或aib；x14為phe、tyr或βhphe；x15為gly、ser、thr、gln、ala或sarc；x16為asp、glu、ala、aea、aep、βhala、gaba或不存在；以及x17為leu、lys、arg或不存在。在具體實(shí)施方案中，x4是存在的。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑是環(huán)化的。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑是線性的或者不是環(huán)化的。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑是環(huán)化的或者在x4和x9之間含有分子內(nèi)鍵。在具體實(shí)施方案中，x4和x9均為pen。在式i的某些實(shí)施方案中，x包含式if的序列：x1-x2-x3-x4-x5-x6-w-x8-x9-x10-x11-x12-x13-x14-x15-x16-x17-x18-x19-x20(if)其中x1為任意氨基酸或者不存在；x2為任意氨基酸或者不存在；x3為任意氨基酸或者不存在；x4為glu、lys、orn、dap、dab、d-dap、d-dab、d-asp、d-glu、d-lys或asp；x5為ala、arg、glu、phe、leu、thr、ser、aib、sarc、d-ala、d-arg、d-glu、d-phe、d-leu、d-thr、d-ser、α-meorn、α-meser、cit、dap、dab、dap(ac)、gly、lys、asn、n-me-gln、n-me-arg、orn或gln；x6為asp、thr、asn、phe、d-asp、d-thr、d-asn或d-phe；x8為val、gln、glu或lys；x9為glu、lys、orn、dap、dab、d-dap、d-dab、d-asp、d-glu、d-lys或asp；x10為tyr、phe、phe(3,4-f2)、phe(3,4-cl2)、f(3-me)、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe[4-(2-(乙酰-氨基乙氧基)]、phe(4-br)、phe(4-conh2)、phe(4-cl)、phe(4-cn)、phe(4-胍基)、phe(4-me)、phe(4-nh2)、phe(4-n3)、phe(4-ome)、phe(4-obzl)或tyr；x11為trp、1-nal、2-nal、phe(3,4-ome2)、5-羥基-trp、phe(3,4-cl2)或tyr(3-t-bu)；x12為his、phe、arg、n-me-his、val、cav、cpa、leu、cit、hleu、3-pal、叔丁基-ala或叔丁基-gly、4-氨基-4-羧基-四氫吡喃、achc、acpc、acbc、acvc、agp、aib、α-二乙基gly、α-melys、α-melys(ac)、α-me-leu、α-meorn、α-meser、α-meval、cha、cit、cpa、(d)asn、glu、harg或lys；x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、val、βhala、aib、lys(ac)、cit、asp、dab、dap、glu、harg、lys、asn、orn或gln；x14為phe、tyr、βhphe、asn、arg、qln、lys(ac)、his；dap(ac)、dab(ac)或asp；x15為gly、ser、thr、gln、ala、sarc、β-ala、glu、arg或asn；x16為任意氨基酸或者不存在；x17為任意氨基酸或者不存在；x18為任意氨基酸或者不存在；x19為任意氨基酸或者不存在；以及x20為任意氨基酸或者不存在，其中x4和x9任選地通過分子內(nèi)鍵環(huán)化。在if的某些實(shí)施方案中：x5為ala、arg、glu、phe、leu、thr、ser、aib、sarc、d-ala、d-arg、d-glu、d-phe、d-leu、d-thr、d-ser、d-aib或d-sarc；x6為asp、thr、asn、phe、d-asp、d-thr、d-asn或d-phe；x8為val、gln、glu或lys；x9為glu、lys、orn、dap、dab、d-dap、d-dab、d-asp、d-glu、d-lys或asp；x10為tyr或phe；x11為trp、1-nal或2-nal；x12為his、phe、arg、n-me-his、val、cav、cpa、leu、cit、hleu、3-pal、叔丁基-ala或叔丁基-gly；x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、val、βhala或aib；x14為phe、tyr或βhphe；x15為gly、ser、thr、gln、ala或sarc；x16為asp、glu、ala、aea、aep、βhala、gaba或不存在；以及x17為leu、lys、arg或不存在。在某些實(shí)施方案中，分子內(nèi)鍵是內(nèi)酰胺鍵。在式i的某些實(shí)施方案中，x包含式ig的序列：x1-x2-x3-x4-x5-x6-w-x8-x9-x10-x11-x12-x13-x14-x15-x16-x17-x18-x19-x20(ig)其中x1為任意氨基酸或者不存在；x2為任意氨基酸或者不存在；x3為任意氨基酸或者不存在；x4為β-疊氮基-ala-oh或炔丙基甘氨酸；x5為ala、arg、glu、phe、leu、thr、ser、aib、sarc、d-ala、d-arg、d-glu、d-phe、d-leu、d-thr、d-ser、α-meorn、α-meser、cit、dap、dab、dap(ac)、gly、lys、asn、n-megln、n-mearg、orn或gln；x6為asp、thr、asn、phe、d-asp、d-thr、d-asn或d-phe；x8為val、gln、glu或lys；x9為β-疊氮基-ala-oh或炔丙基甘氨酸；x10為tyr、phe、phe(3,4-f2)、phe(3,4-cl2)、f(3-me)、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe[4-(2-(乙酰-氨基乙氧基)]、phe(4-br)、phe(4-conh2)、phe(4-cl)、phe(4-cn)、phe(4-胍基)、phe(4-me)、phe(4-nh2)、phe(4-n3)、phe(4-ome)、phe(4-obzl)或tyr；x11為trp、1-nal、2-nal、phe(3,4-ome2)、5-羥基-trp、phe(3,4-cl2)或tyr(3-t-bu)；x12為his、phe、arg、n-me-his、val、cav、cpa、leu、cit、hleu、3-pal、叔丁基-ala或叔丁基-gly、4-氨基-4-羧基-四氫吡喃、achc、acpc、acbc、acvc、agp、aib、α-二乙基gly、α-melys、α-melys(ac)、α-me-leu、α-meorn、α-meser、α-meval、cha、cit、cpa、(d)asn、glu、harg或lys；x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、val、βhala、aib、lys(ac)、cit、asp、dab、dap、glu、harg、lys、asn、orn或gln；x14為phe、tyr、βhphe、asn、arg、qln、lys(ac)、his；dap(ac)、dab(ac)或asp；x15為gly、ser、thr、gln、ala或sarc、β-ala、glu、arg或asn；x16為任意氨基酸或者不存在；x17為任意氨基酸或者不存在；x18為任意氨基酸或者不存在；x19為任意氨基酸或者不存在；以及x20為任意氨基酸或者不存在，其中x4和x9任選地通過分子內(nèi)的三唑環(huán)環(huán)化。在ig的具體實(shí)施方案中：x5為ala、arg、glu、phe、leu、thr、ser、aib、sarc、d-ala、d-arg、d-glu、d-phe、d-leu、d-thr、d-ser、d-aib或d-sarc；x6為asp、thr、asn、phe、d-asp、d-thr、d-asn或d-phe；x8為val、gln、glu或lys；x9為β-疊氮基-ala-oh或炔丙基甘氨酸；x10為tyr或phe；x11為trp、1-nal或2-nal；x12為his、phe、arg、n-me-his、val、cav、cpa、leu、cit、hleu、3-pal、叔丁基-ala或叔丁基-gly；x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、val、βhala或aib；x14為phe、tyr或βhphe；x15為gly、ser、thr、gln、ala或sarc；x16為asp、glu、ala、aea、aep、βhala、gaba或不存在；以及x17為leu、lys、arg或不存在。在式i的某些實(shí)施方案中，x包含式ih的序列：x1-x2-x3-c-x5-x6-w-x8-c-y-x11-h-x13-f-x15-x16-x17-x18-x19-x20(ih)其中x1為任意氨基酸或者不存在；x2為任意氨基酸或者不存在；x3為任意氨基酸或者不存在；x4為2-烯丙基甘氨酸、2-(3’-丁烯基)甘氨酸、2-(4’-戊烯基)甘氨酸或2-(5’-己烯基)甘氨酸；x5為ala、arg、sarc、α-meorn、α-meser、cit、dap、dab、dap(ac)、gly、lys、asn、n-megln、n-mearg、orn或gln；x6為asp、thr或asn；x8為val、gln或glu；x9為2-烯丙基甘氨酸、2-(3’-丁烯基)甘氨酸、2-(4’-戊烯基)甘氨酸或2-(5’-己烯基)甘氨酸；x11為trp、1-nal、2-nal、phe(3,4-ome2)、5-羥基-trp、phe(3,4-cl2)或tyr(3-t-bu)；x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、βhala、val、aib、lys(ac)、cit、asp、dab、dap、glu、harg、lys、asn、orn或gln；x15為gly、ser、thr、gln、ala、sarc、β-ala、glu、arg或asn；x16為任意氨基酸或者不存在；x17為任意氨基酸或者不存在；x18為任意氨基酸或者不存在；x19為任意氨基酸或者不存在；以及x20為任意氨基酸或者不存在，其中x4和x9任選地經(jīng)由分子內(nèi)的關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)(ringclosingmethasis)環(huán)化以產(chǎn)生相應(yīng)的烯烴。在ih的具體實(shí)施方案中：x5為ala、arg或sarc；x6為asp、thr或asn；x11為trp、1-nal或2-nal；x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、βhala、val或aib；x15為gly、ser、thr、gln、ala或sarc；x16為asp、glu、ala、aea、aep、βhala、gaba或不存在；以及x17為leu、lys、arg或不存在。在式i的某些實(shí)施方案中，x包含式ii的序列：x1-x2-x3-x4-x5-x6-w-x8-x9-x10-x11-x12-x13-x14-x15-x16-x17-x18-x19-x20(ii)，其中：x1為任意氨基酸或者不存在；x2為任意氨基酸或者不存在；x3為任意氨基酸或者不存在；x4為cys、pen、hcys、d-pen、d-cys、d-hcys、2-氯甲基苯甲酸、巰基丙酸、巰基丁酸、2-氯-乙酸、3-氯-丙酸、4-氯-丁酸或3-氯-異丁酸；x5為ala、arg、glu、phe、leu、thr、ser、aib、sarc、d-ala、d-arg、d-glu、d-phe、d-leu、d-thr、d-ser、d-aib或d-sarc、α-meorn、α-meser、cit、dap、dab、dap(ac)、gly、lys、asn、n-megln、n-mearg、orn或gln；x6為asp、thr、asn、phe、d-asp、d-thr、d-asn或d-phe；x8為val、gln、glu或lys；x9為cys、pen、hcys、d-pen、d-cys、d-hcys或abu；x10為tyr、phe、phe(3,4-f2)、phe(3,4-cl2)、f(3-me)、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe[4-(2-(乙酰-氨基乙氧基)]、phe(4-br)、phe(4-conh2)、phe(4-cl)、phe(4-cn)、phe(4-胍基)、phe(4-me)、phe(4-nh2)、phe(4-n3)、phe(4-ome)、phe(4-obzl)或tyr；x11為trp、1-nal、2-nal、phe(3,4-ome2)、5-羥基-trp、phe(3,4-cl2)或tyr(3-t-bu)；x12為his、phe、arg、n-me-his、val、cav、cpa、leu、cit、hleu、3-pal、叔丁基-ala、叔丁基-gly、4-氨基-4-羧基-四氫吡喃、achcacpc、acbc、acvc、agp、aib、α-二乙基gly、α-melys、α-melys(ac)、α-me-leu、α-meorn、α-meser、α-meval、cha、cit、cpa、(d)asn、glu、harg或lys；x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、val、βhala、aib、lys(ac)、cit、asp、dab、dap、glu、harg、lys、asn、orn或gln；x14為phe、tyr、βhphe、asn、arg、qln、lys(ac)、his；dap(ac)、dab(ac)或asp；x15為gly、ser、thr、gln、ala、sarc、β-ala、glu、arg或asn；x16為任意氨基酸或者不存在；x17為任意氨基酸或者不存在；x18為任意氨基酸或者不存在；x19為任意氨基酸或者不存在；以及x20為任意氨基酸或者不存在，其中x4和x9任選地經(jīng)由分子內(nèi)硫醚鍵環(huán)化。在ii的具體實(shí)施方案中：x5為ala、arg、glu、phe、leu、thr、ser、aib、sarc、d-ala、d-arg、d-glu、d-phe、d-leu、d-thr、d-ser、d-aib或d-sarc；x6為asp、thr、asn、phe、d-asp、d-thr、d-asn或d-phe；x10為tyr或phe；x11為trp、1-nal或2-nal；x12為his、phe、arg、n-me-his、val、cav、cpa、leu、cit、hleu、3-pal、叔丁基-ala或叔丁基-gly；x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、val、βhala或aib；x14為phe、tyr或βhphe；x15為gly、ser、thr、gln、ala或sarc；x16為asp、glu、ala、aea、aep、βhala、gaba或不存在；以及x17為leu、lys、arg或不存在。在式i的某些實(shí)施方案中，x包含式ij的序列：x1-x2-x3-x4-x5-x6-w-x8-x9-x10-x11-x12-x13-x14-x15-x16-x17-x18-x19-x20(ij)，其中：x1為任意氨基酸或者不存在；x2為任意氨基酸或者不存在；x3為任意氨基酸或者不存在；x4為sec、2-氯甲基苯甲酸、3-氯-丙酸、4-氯-丁酸、3-氯-異丁酸或abu；x5為ala、arg、glu、phe、leu、thr、ser、aib、sarc、d-ala、d-arg、d-glu、d-phe、d-leu、d-thr、d-ser、α-meorn、α-meser、cit、dap、dab、dap(ac)、gly、lys、asn、n-megln、n-mearg、orn或gln；x6為asp、thr、asn、phe、d-asp、d-thr、d-asn或d-phe；x8為val、gln、glu或lys；x9為sec或abu；x10為tyr、phe、phe(3,4-f2)、phe(3,4-cl2)、f(3-me)、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe[4-(2-氨基乙氧基)、phe[4-(2-(乙酰-氨基乙氧基)]、phe(4-br)、phe(4-conh2)、phe(4-cl)、phe(4-cn)、phe(4-胍基)、phe(4-me)、phe(4-nh2)、phe(4-n3)、phe(4-ome)、phe(4-obzl)或tyr；x11為trp、1-nal、2-nal、phe(3,4-ome2)、5-羥基-trp、phe(3,4-cl2)或tyr(3-t-bu)；x12為his、phe、arg、n-me-his、val、cav、cpa、leu、cit、hleu、3-pal、叔丁基-ala、叔丁基-gly、4-氨基-4-羧基-四氫吡喃、achc、acpc、acbc、agp、aib、α-二乙基gly、α-melys、α-melys(ac)、α-me-leu、α-meorn、α-meser、α-meval、cha、cit、cpa、(d)asn、glu、harg或lys；x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、val、βhala、aib、lys(ac)、cit、asp、dab、dap、glu、harg、lys、asn、orn或gln；x14為phe、tyr、βhphe、asn、arg、qln、lys(ac)、his；dap(ac)、dab(ac)或asp；x15為gly、ser、thr、gln、ala、sarc、β-ala、glu、arg或asn；x16為任意氨基酸或者不存在；x17為任意氨基酸或者不存在；x18為任意氨基酸或者不存在；x19為任意氨基酸或者不存在；以及x20為任意氨基酸或者不存在，其中x4和x9任選地經(jīng)分子內(nèi)的硫硒鍵或二硒鍵環(huán)化。在ij的具體實(shí)施方案中：x5為ala、arg、glu、phe、leu、thr、ser、aib、sarc、d-ala、d-arg、d-glu、d-phe、d-leu、d-thr、d-ser、d-aib或d-sarc；x10為tyr或phe；x11為trp、1-nal或2-nal；x12為his、phe、arg、n-me-his、val、cav、cpa、leu、cit、hleu、3-pal、叔丁基-ala或叔丁基-gly；x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、val、βhala或aib；x14為phe、tyr或βhphe；x15為gly、ser、thr、gln、ala或sarc；x16為asp、glu、ala、aea、aep、βhala、gaba或不存在；以及x17為leu、lys、arg或不存在。在式i的某些實(shí)施方案中，x包含式ik的序列：x1-x2-x3-x4-x5-x6-w-x8-x9-x10-x11-x12-x13-x14-x15-x16-x17-x18-x19-x20(ik)，其中x1為任意氨基酸或者不存在；x2為任意氨基酸或者不存在；x3為任意氨基酸或者不存在；x4為cys、pen、hcys、d-pen、d-cys、d-hcys、met、glu、asp、lys、orn、dap、dab、d-dap、d-dab、d-asp、d-glu、d-lys或者不存在；x5為ala、arg、glu、phe、leu、thr、ser、aib、sarc、d-ala、d-arg、d-glu、d-phe、d-leu、d-thr、d-ser、α-meorn、α-meser、cit、dap、dab、dap(ac)、gly、lys、asn、n-megln、n-mearg、orn或gln；x6為asp、thr、asn、phe、d-asp、d-thr、d-asn或d-phe；x8為val、gln、glu或lys；x9為cys、pen、hcys、d-pen、d-cys、d-hcys、glu、lys、orn、dap、dab、d-dap、d-dab、d-asp、d-glu、d-lys、asp、leu、val、phe或ser；x10為tyr、phe、phe(3,4-f2)、phe(3,4-cl2)、f(3-me)、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe[4-(2-(乙酰-氨基乙氧基)]、phe(4-br)、phe(4-conh2)、phe(4-cl)、phe(4-cn)、phe(4-胍基)、phe(4-me)、phe(4-nh2)、phe(4-n3)、phe(4-ome)、phe(4-obzl)或tyr；x11為trp、1-nal、2-nal、phe(3,4-ome2)、5-羥基-trp、phe(3,4-cl2)或tyr(3-t-bu)；x12為his、phe、arg、n-me-his、val、d-his、cav、cpa、leu、cit、hleu、3-pal、叔丁基-ala、叔丁基-gly、4-氨基-4-羧基-四氫吡喃、achc、acpc、acbc、acvc、agp、aib、α-二乙基gly、α-melys、α-melys(ac)、α-me-leu、α-meorn、α-meser、α-meval、cha、cit、cpa、(d)asn、glu、harg或lys；x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、val、βhala、aib、lys(ac)、cit、asp、dab、dap、glu、harg、lys、asn、orn或gln；x14為phe、tyr、βhphe、asn、arg、qln、lys(ac)、his；dap(ac)、dab(ac)或asp或者不存在；x15為gly、ser、thr、gln、ala、sarc、β-ala、glu、arg或asn或者不存在；x16為任意氨基酸或者不存在；x17為任意氨基酸或者不存在；x18為任意氨基酸或者不存在；x19為任意氨基酸或者不存在；以及x20為任意氨基酸或者不存在。在ik的具體實(shí)施方案中：x5為ala、arg、glu、phe、leu、thr、ser、aib、sarc、d-ala、d-arg、d-glu、d-phe、d-leu、d-thr、d-ser、d-aib或d-sarc；x10為tyr或phe；x11為trp、1-nal或2-nal；x12為his、phe、arg、n-me-his、val、d-his、cav、cpa、leu、cit、hleu、3-pal、叔丁基-ala或叔丁基-gly；x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、val、βhala、aib或不存在；x14為phe、tyr、βhphe或不存在；x15為gly、ser、thr、gln、ala、sarc或不存在；x16為asp、glu、ala、aea、aep、βhala、gaba、leu或不存在；以及x17為leu、lys、arg或不存在。在式i的某些實(shí)施方案中，x包含式il的序列或由其組成：x1-x2-x3-x4-x5-x6-w-x8-x9-x10-x11-x12-x13-x14-x15-x16-x17-x18-x19-x20(il)，其中x1為任意氨基酸或者不存在；x2為任意氨基酸或者不存在；x3為任意氨基酸或者不存在；x4為cys、pen、hcys、d-pen、d-cys、d-hcys、met、glu、asp、lys、orn、dap、dab、d-dap、d-dab、d-asp、d-glu、d-lys或不存在；x5為ala、arg、glu、phe、leu、thr、ser、aib、sarc、α-meorn、α-meser、cit、dap、dab、dap(ac)、gly、lys、asn、n-megln、n-mearg、orn或gln；x6為asp、thr、asn或phe；x8為val、gln、glu或lys；x9為cys、pen、hcys、d-pen、d-cys、d-hcys、glu、lys、orn、dap、dab、d-dap、d-dab、d-asp、d-glu、d-lys、asp、leu、val、phe或ser；x10為tyr、phe、phe(3,4-f2)、phe(3,4-cl2)、f(3-me)、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe[4-(2-(乙酰-氨基乙氧基)]、phe(4-br)、phe(4-conh2)、phe(4-cl)、phe(4-cn)、phe(4-胍基)、phe(4-me)、phe(4-nh2)、phe(4-n3)、phe(4-ome)、phe(4-obzl)或tyr；x11為trp、1-nal、2-nal、phe(3,4-ome2)、5-羥基-trp、phe(3,4-cl2)或tyr(3-t-bu)；x12為his、phe、arg、n-me-his、val、d-his、cav、cpa、leu、cit、hleu、3-pal、叔丁基-ala、叔丁基-gly、4-氨基-4-羧基-四氫吡喃、achc、acpc、acbc、acvc、agp、aib、α-二乙基gly、α-melys、α-melys(ac)、α-me-leu、α-meorn、α-meser、α-meval、cha、cit、cpa、(d)asn、glu、harg或lys；x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、val、βhala、aib、lys(ac)、cit、asp、dab、dap、glu、harg、lys、asn、orn或gln或者不存在；x14為phe、tyr、βhphe、asn、arg、qln、lys(ac)、his；dap(ac)、dab(ac)或asp或者不存在；x15為gly、ser、thr、gln、ala、sarc、β-ala、glu、arg或asn或者不存在；x16為任意氨基酸或者不存在；x17為任意氨基酸或者不存在；x18為任意氨基酸或者不存在；x19為任意氨基酸或者不存在；以及x20為任意氨基酸或者不存在。在il的具體實(shí)施方案中：x5為ala、arg、glu、phe、leu、thr、ser、aib或sarc；x10為tyr或phe；x11為trp、1-nal或2-nal；x12為his、phe、arg、n-me-his、val、d-his、cav、cpa、leu、cit、hleu、3-pal、叔丁基-ala或叔丁基-gly；x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、val、βhala、aib或不存在；x14為phe、tyr、βhphe或不存在；x15為gly、ser、thr、gln、ala、sarc或不存在；x16為asp、glu、ala、aea、aep、βhala、gaba、leu或不存在；以及x17為leu、lys、arg或不存在。在某些實(shí)施方案中，x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、βhala、aib、lys(ac)、cit、asp、dab、dap、glu、harg、lys、asn、orn或gln。在某些實(shí)施方案中，x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、βhala或aib。在某些實(shí)施方案中，x14為phe、tyr、βhphe、asn、arg、qln、lys(ac)、his；dap(ac)、dab(ac)或asp。在某些實(shí)施方案中，x14為phe、tyr或βhphe。在某些實(shí)施方案中，x15為gly、ser、thr、gln、ala、sarc、β-ala、glu、arg或asn。在某些實(shí)施方案中，x15為gly、ser、thr、gln、ala或sarc。在某些實(shí)施方案中，x12為α氨基酸，例如，4-氨基-4-羧基-四氫吡喃、achc、acpc、acbc、aib、α-megly(二乙基)、α-melys、α-melys(ac)、α-me-leu、α-meorn、α-meser、α-meval。在某些實(shí)施方案中，x13是存在的。在某些實(shí)施方案中，x13和x14是存在的。在某些實(shí)施方案中，x13、x14和x15是存在的。在具體實(shí)施方案中，x4是存在的。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑是環(huán)化的。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑是線性的或者不是環(huán)化的。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑是環(huán)化的或在x4和x9之間含有分子內(nèi)鍵。在式i的肽抑制劑的某些實(shí)施方案中，x包含式im的序列或由其組成：x1-x2-x3-x4-x5-x6-w-x8-x9-y-x11-x12-x13-x14-x15-x16-x17-x18-x19-x20(im)，其中x1為任意氨基酸或者不存在；x2為任意氨基酸或者不存在；x3為任意氨基酸或者不存在；x4為cys、pen、hcys、d-pen、d-cys、d-hcys、met、glu、asp、lys、orn、dap、dab、d-dap、d-dab、d-asp、d-glu、d-lys或者不存在；x5為ala、arg、glu、phe、leu、thr、ser、aib、sarc、α-meorn、α-meser、cit、dap、dab、dap(ac)、gly、lys、asn、n-megln、n-mearg、orn或gln；x6為asp、thr、asn或phe；x8為val、gln、glu或lys；x9為cys、pen、hcys、d-pen、d-cys、d-hcys、glu、lys、orn、dap、dab、d-dap、d-dab、d-asp、d-glu、d-lys、asp、leu、val、phe或ser；x11為trp、1-nal、2-nal、phe(3,4-ome2)；5-羥基-trp、phe(3,4-cl2)或tyr(3-t-bu)；x12為his、phe、arg、n-me-his、val、cav、cpa、leu、cit、hleu、3-pal、叔丁基-ala或叔丁基-gly、4-氨基-4-羧基-四氫吡喃、achc、acpc、acbc、acvc、agp、aib、α-二乙基gly、α-melys、α-melys(ac)、α-me-leu、α-meorn、α-meser、α-meval、cha、cit、cpa、(d)asn、glu、harg或lys；x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、βhala、val、aib、lys(ac)、cit、asp、dab、dap、glu、harg、lys、asn、orn或gln或者不存在；x14為phe、tyr、βhphe、asn、arg、qln、lys(ac)、his；dap(ac)、dab(ac)或asp或者不存在；x15為gly、ser、thr、gln、ala、sarc、β-ala、glu、arg或asn或者不存在；x16為任意氨基酸或者不存在；x17為任意氨基酸或者不存在；x18為任意氨基酸或者不存在；x19為任意氨基酸或者不存在；以及x20為任意氨基酸或者不存在。在im的某些實(shí)施方案中：x5為ala、arg、glu、phe、leu、thr、ser、aib或sarc；x11為trp、1-nal或2-nal；x12為his、phe、arg、n-me-his、val、cav、cpa、leu、cit、hleu、3-pal、叔丁基-ala或叔丁基-gly；x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、βhala、val、aib或不存在；x14為phe、tyr、βhphe或不存在；x15為gly、ser、thr、gln、ala、sarc或不存在；x16為asp、glu、ala、aea、aep、βhala、gaba或不存在；以及x17為leu、lys、arg或不存在。在某些實(shí)施方案中，x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、βhala或aib。在某些實(shí)施方案中，x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、βhala、aib、lys(ac)、cit、asp、dab、dap、glu、harg、lys、asn、orn或gln。在某些實(shí)施方案中，x14為phe、tyr、βhphe、asn、arg、qln、lys(ac)、his；dap(ac)、dab(ac)或asp。在某些實(shí)施方案中，x14為phe、tyr或βhphe。在某些實(shí)施方案中，x15為gly、ser、thr、gln、ala或sarc、β-ala、glu、arg或asn。在某些實(shí)施方案中，x15為gly、ser、thr、gln、ala或sarc。在某些實(shí)施方案中，x12為α氨基酸，例如，4-氨基-4-羧基-四氫吡喃、achc、acpc、acbc、aib、α-megly(二乙基)、α-melys、α-melys(ac)、α-me-leu、α-meorn、α-meser、α-meval。在某些實(shí)施方案中，x13是存在的。在某些實(shí)施方案中，x13和x14是存在的。在某些實(shí)施方案中，x13、x14和x15是存在的。在具體實(shí)施方案中，x14是存在的。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑是環(huán)化的。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑是線性的或者不是環(huán)化的。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑是環(huán)化的或在x4和x9之間含有分子內(nèi)鍵。在式i的肽抑制劑的某些實(shí)施方案中，x包含式in的序列或由其組成：x1-x2-x3-c-x5-x6-w-x8-c-x10-x11-x12-x13-x14-x15-x16-x17-x18-x19-x20(in)其中x1為任意氨基酸或者不存在；x2為任意氨基酸或者不存在；x3為任意氨基酸或者不存在；x5為ala、arg、glu、phe、leu、thr、ser、aib、sarc、α-meorn、α-meser、cit、dap、dab、dap(ac)、gly、lys、asn、n-megln、n-mearg、orn或gln；x6為asp、thr、asn或phe；x8為val、gln、glu或lys；x10為tyr、phe、phe(3,4-f2)、phe(3,4-cl2)、f(3-me)、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe[4-(2-(乙酰-氨基乙氧基)]、phe(4-br)、phe(4-conh2)、phe(4-cl)、phe(4-cn)、phe(4-胍基)、phe(4-me)、phe(4-nh2)、phe(4-n3)、phe(4-ome)、phe(4-obzl)或tyr；x11為trp、1-nal、2-nal、phe(3,4-ome2)、5-羥基-trp、phe(3,4-cl2)或tyr(3-t-bu)；x12為his、phe、arg、n-me-his、val、cav、cpa、leu、cit、hleu、3-pal、叔丁基-ala或叔丁基-gly、4-氨基-4-羧基-四氫吡喃、achc、acpc、acbc、acvc、agp、aib、α-二乙基gly、α-melys、α-melys(ac)、α-me-leu、α-meorn、α-meser、α-meval、cha、cit、cpa、(d)asn、glu、harg或lys；x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、βhala、val、aib、lys(ac)、cit、asp、dab、dap、glu、harg、lys、asn、orn或gln或者不存在；x14為phe、tyr、βhphe、asn、arg、qln、lys(ac)、his；dap(ac)、dab(ac)或asp或者不存在；x15為gly、ser、thr、gln、ala、sarc、β-ala、glu、arg或asn或者不存在；x16為任意氨基酸或者不存在；x17為任意氨基酸或者不存在；x18為任意氨基酸或者不存在；x19為任意氨基酸或者不存在；以及x20為任意氨基酸或者不存在，其中x4位的cys和x9位的cys任選地通過二硫橋連接。在in的某些實(shí)施方案中：x5為ala、arg、glu、phe、leu、thr、ser、aib、sarc、α-meorn、α-meser、cit、dap、dab、dap(ac)、gly、lys、asn、n-megln、n-mearg、orn或gln；x10為tyr、phe、phe(3,4-f2)、phe(3,4-cl2)、f(3-me)、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe[4-(2-(乙酰-氨基乙氧基)]、phe(4-br)、phe(4-conh2)、phe(4-cl)、phe(4-cn)、phe(4-胍基)、phe(4-me)、phe(4-nh2)、phe(4-n3)、phe(4-ome)、phe(4-obzl)或tyr；x11為trp、1-nal、2-nal、phe(3,4-ome2)、5-羥基-trp、phe(3,4-cl2)或tyr(3-t-bu)；x12為his、phe、arg、n-me-his、val、cav、cpa、leu、cit、hleu、3-pal、叔丁基-ala或叔丁基-gly、4-氨基-4-羧基-四氫吡喃、achc、acpc、acbc、acvc、agp、aib、α-二乙基gly、α-melys、α-melys(ac)、α-me-leu、α-meorn、α-meser、α-meval、cha、cit、cpa、(d)asn、glu、harg或lys；x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、βhala、val、aib、lys(ac)、cit、asp、dab、dap、glu、harg、lys、asn、orn或gln或者不存在；x14為phe、tyr、βhphe、asn、arg、qln、lys(ac)、his；dap(ac)、dab(ac)或asp或者不存在；x15為gly、ser、thr、gln、ala、sarc、β-ala、glu、arg或asn或者不存在；x16為asp、glu、ala、aea、aep、βhala、gaba或不存在；以及x17為leu、lys、arg或不存在。在某些實(shí)施方案中，x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、βhala、aib、lys(ac)、cit、asp、dab、dap、glu、harg、lys、asn、orn或gln。在某些實(shí)施方案中，x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、βhala或aib。在某些實(shí)施方案中，x14為phe、tyr、βhphe、asn、arg、qln、lys(ac)、his；dap(ac)、dab(ac)或asp。在某些實(shí)施方案中，x14為phe、tyr或βhphe。在某些實(shí)施方案中，x15為gly、ser、thr、gln、ala、sarc、β-ala、glu、arg或asn。在某些實(shí)施方案中，x15為gly、ser、thr、gln、ala或sarc。在某些實(shí)施方案中，x12為α氨基酸，例如，4-氨基-4-羧基-四氫吡喃、achc、acpc、acbc、acvc、aib、α-二乙基gly、α-melys、α-melys(ac)、α-me-leu、α-meorn、α-meser、α-meval。在某些實(shí)施方案中，x13是存在的。在某些實(shí)施方案中，x13和x14是存在的。在某些實(shí)施方案中，x13、x14和x15是存在的。在式i的肽抑制劑的某些實(shí)施方案中，x包含式io的序列或由其組成：x1-x2-x3-c-x5-x6-w-x8-c-y-x11-h-x13-x14-x15-x16-x17-x18-x19-x20(io)其中x1為任意氨基酸或者不存在；x2為任意氨基酸或者不存在；x3為任意氨基酸或者不存在；x5為ala、arg、glu、phe、leu、thr、ser、aib、sarc、α-meorn、α-meser、cit、dap、dab、dap(ac)、gly、lys、asn、n-megln、n-mearg、orn或gln；x6為asp、thr、asn或phe；x8為val、gln、glu或lys；x11為trp、1-nal、2-nal、phe(3,4-ome2)、5-羥基-trp、phe(3,4-cl2)或tyr(3-t-bu)；x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、βhala、val、aib、lys(ac)、cit、asp、dab、dap、glu、harg、lys、asn、orn或gln或者不存在；x14為phe、tyr、asn、arg、qln、lys(ac)、his；dap(ac)、dab(ac)或asp或者不存在；x15為gly、ser、thr、gln、ala、sarc、β-ala、glu、arg或asn或者不存在；x16為任意氨基酸或者不存在；x17為任意氨基酸或者不存在；x18為任意氨基酸或者不存在；x19為任意氨基酸或者不存在；以及x20為任意氨基酸或者不存在，其中x4位的cys和x9位的cys任選地通過二硫橋連接。在io的某些實(shí)施方案中：x5為ala、arg、glu、phe、leu、thr、ser、aib、sarc、α-meorn、α-meser、cit、dap、dab、dap(ac)、gly、lys、asn、n-megln、n-mearg、orn或gln；x11為trp、1-nal、2-nal、phe(3,4-ome2)、5-羥基-trp、phe(3,4-cl2)或tyr(3-t-bu)；x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、βhala、val、aib、lys(ac)、cit、asp、dab、dap、glu、harg、lys、asn、orn、gln或不存在；x14為phe、tyr、asn、arg、qln、lys(ac)、his；dap(ac)、dab(ac)、asp或不存在；x15為gly、ser、thr、gln、ala、sarc、β-ala、glu、arg或asn或者不存在；x16為asp、glu、glu、ala、aea、aep、βhala、gaba或不存在；以及x17為leu、lys、arg或不存在。在某些實(shí)施方案中，x12為α氨基酸，例如，4-氨基-4-羧基-四氫吡喃、achc、acpc、acbc、acvc、aib、α-二乙基gly、α-melys、α-melys(ac)、α-me-leu、α-meorn、α-meser、α-meval。在某些實(shí)施方案中，x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、βhala、aib、lys(ac)、cit、asp、dab、dap、glu、harg、lys、asn、orn或gln。在某些實(shí)施方案中，x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、βhala或aib。在某些實(shí)施方案中，x14為phe、tyr、asn、arg、qln、lys(ac)、his；dap(ac)、dab(ac)或asp。在某些實(shí)施方案中，x14為phe或tyr。在某些實(shí)施方案中，x15為gly、ser、thr、gln、ala、sarc、β-ala、glu、arg或asn。在某些實(shí)施方案中，x15為gly、ser、thr、gln、ala或sarc。在某些實(shí)施方案中，x13是存在的。在某些實(shí)施方案中，x13和x14是存在的。在某些實(shí)施方案中，x13、x14和x15是存在的。在式i的肽抑制劑的某些實(shí)施方案中，x包含式ip的序列或由其組成：x1-x2-x3-c-x5-x6-w-x8-c-y-x11-h-x13-f-x15-x16-x17-x18-x19-x20(ip)其中x1為任意氨基酸或者不存在；x2為任意氨基酸或者不存在；x3為任意氨基酸或者不存在；x5為ala、arg、sarc、α-meorn、α-meser、cit、dap、dab、dap(ac)、gly、lys、asn、n-megln、n-mearg、orn或gln；x6為asp、thr或asn；x8為val、gln或glu；x11為trp、1-nal、2-nal、phe(3,4-ome2)、5-羥基-trp、phe(3,4-cl2)或tyr(3-t-bu)；x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、βhala、val、aib、lys(ac)、cit、asp、dab、dap、glu、harg、lys、asn、orn、gln或者不存在；x15為gly、ser、thr、gln、ala、sarc、β-ala、glu、arg、asn或不存在；x16為任意氨基酸或者不存在；x17為任意氨基酸或者不存在；x18為任意氨基酸或者不存在；x19為任意氨基酸或者不存在；以及x20為任意氨基酸或者不存在，其中x4位的cys和x9位的cys任選地通過二硫橋連接。在ip的某些實(shí)施方案中：x5為ala、arg或sarc；x11為trp、1-nal或2-nal；x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、βhala、val、aib或不存在；x15為gly、ser、thr、gln、ala、sarc或不存在；x16為asp、glu、ala、aea、aep、βhala、gaba或不存在；以及x17為leu、lys、arg或不存在。在某些實(shí)施方案中，x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、βhala、aib、lys(ac)、cit、asp、dab、dap、glu、harg、lys、asn、orn或gln。在某些實(shí)施方案中，x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、βhala或aib。在某些實(shí)施方案中，x15為gly、ser、thr、gln、ala或sarc、β-ala、glu、arg或asn。在某些實(shí)施方案中，x15為gly、ser、thr、gln、ala或sarc。在某些實(shí)施方案中，x13是存在的。在某些實(shí)施方案中，x13和x14是存在的。在某些實(shí)施方案中，x13、x14和x15是存在的。在式i的肽抑制劑的某些實(shí)施方案中，x包含式iq的序列或由其組成：x1-x2-x3-c-x5-x6-w-x8-c-x10-x11-x12-x13-x14-x15-x16-x17-x18-x19-x20(iq)，其中x1為任意氨基酸或者不存在；x2為任意氨基酸或者不存在；x3為任意氨基酸或者不存在；x5為ala、arg、glu、phe、leu、thr、ser、aib、sarc、d-ala、d-arg、d-glu、d-phe、d-leu、d-thr、d-ser、d-aib、d-sarc、α-meorn、α-meser、cit、dap、dab、dap(ac)、gly、lys、asn、n-megln、n-mearg、orn或gln；x6為asp、thr、asn、phe、d-asp、d-thr、d-asn或d-phe；x8為val、gln、glu或lys；x10為tyr、phe、phe(3,4-f2)、phe(3,4-cl2)、f(3-me)、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe[4-(2-(乙酰-氨基乙氧基)]、phe(4-br)、phe(4-conh2)、phe(4-cl)、phe(4-cn)、phe(4-胍基)、phe(4-me)、phe(4-nh2)、phe(4-n3)、phe(4-ome)、phe(4-obzl)或tyr；x11為trp、1-nal、2-nal、phe(3,4-ome2)、5-羥基-trp、phe(3,4-cl2)或tyr(3-t-bu)；x12為his、phe、arg、n-me-his、val或d-his、cav、cpa、leu、cit、hleu、3-pal、叔丁基-ala、叔丁基-gly、4-氨基-4-羧基-四氫吡喃、achc、acpc、acbc、acvc、agp、aib、α-二乙基gly、α-melys、α-melys(ac)、α-me-leu、α-meorn、α-meser、α-meval、cha、cit、cpa、(d)asn、glu、harg或lys；x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、βhala、val、aib、lys(ac)、cit、asp、dab、dap、glu、harg、lys、asn、orn、gln或不存在；x14為phe、tyr、βhphe、asn、arg、qln、lys(ac)、his；dap(ac)、dab(ac)、asp或不存在；x15為gly、ser、thr、gln、ala、sarc、β-ala、glu、arg、asn或不存在；x16為任意氨基酸或者不存在；x17為任意氨基酸或者不存在；x18為任意氨基酸或者不存在；x19為任意氨基酸或者不存在；以及x20為任意氨基酸或者不存在，其中x4位的cys和x9位的cys任選地連接。在iq的某些實(shí)施方案中：x5為ala、arg、glu、phe、leu、thr、ser、aib、sarc、d-ala、d-arg、d-glu、d-phe、d-leu、d-thr、d-ser、d-aib或d-sarc；x10為tyr或phe；x11為trp、1-nal或2-nal；x12為his、phe、arg、n-me-his、val或d-his、cav、cpa、leu、cit、hleu、3-pal、叔丁基-ala或叔丁基-gly；x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、βhala、val、aib或不存在；x14為phe、tyr、βhphe或不存在；x15為gly、ser、thr、gln、ala、sarc或不存在；x16為asp、glu、ala、aea、aep、βhala、gaba、leu或不存在；以及x17為leu、lys、arg或不存在。在某些實(shí)施方案中，x12為α氨基酸，例如，4-氨基-4-羧基-四氫吡喃、achc、acpc、acbc、acvc、aib、α-二乙基gly、α-melys、α-melys(ac)、α-me-leu、α-meorn、α-meser、α-meval。在某些實(shí)施方案中，x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、βhala、aib、lys(ac)、cit、asp、dab、dap、glu、harg、lys、asn、orn或gln。在某些實(shí)施方案中，x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、βhala或aib。在某些實(shí)施方案中，x14為phe、tyr、βhphe、asn、arg、qln、lys(ac)、his；dap(ac)、dab(ac)或asp。在某些實(shí)施方案中，x14為phe、tyr或βhphe。在某些實(shí)施方案中，x15為gly、ser、thr、gln、ala、sarc、β-ala、glu、arg或asn。在某些實(shí)施方案中，x15為gly、ser、thr、gln、ala或sarc。在某些實(shí)施方案中，x13是存在的。在某些實(shí)施方案中，x13和x14是存在的。在某些實(shí)施方案中，x13、x14和x15是存在的。在某些實(shí)施方案中，iq包含式iq’的序列或由其組成：x1-x2-x3-c-x5-x6-w-x8-c-x10-x11-x12-x13-x14-x15(iq’)，其中x1-x14具有為iq所提供的定義，并且其中x4位的cys和x9位的cys任選地連接。在iq’的某些實(shí)施方案中：x5為ala、arg、glu、phe、leu、thr、ser、aib、sarc、d-ala、d-arg、d-glu、d-phe、d-leu、d-thr、d-ser、d-aib或d-sarc；x10為tyr或phe；x11為trp、1-nal或2-nal；x12為his、phe、arg、n-me-his、val或d-his、cav、cpa、leu、cit、hleu、3-pal、叔丁基-ala或叔丁基-gly；x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、βhala、val、aib或不存在；x14為phe、tyr、βhphe或不存在；x15為gly、ser、thr、gln、ala、sarc或不存在；x16為asp、glu、ala、aea、aep、βhala、gaba、leu或不存在；以及x17為leu、lys、arg或不存在。在某些實(shí)施方案中，x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、βhala、aib、lys(ac)、cit、asp、dab、dap、glu、harg、lys、asn、orn或gln。在某些實(shí)施方案中，x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、βhala或aib。在某些實(shí)施方案中，x14為phe、tyr、βhphe、asn、arg、qln、lys(ac)、his；dap(ac)、dab(ac)或asp。在某些實(shí)施方案中，x14為phe、tyr或βhphe。在某些實(shí)施方案中，x15為gly、ser、thr、gln、ala或sarc、β-ala、glu、arg或asn。在某些實(shí)施方案中，x14為phe、tyr或βhphe。在某些實(shí)施方案中，x13是存在的。在某些實(shí)施方案中，x13和x14是存在的。在某些實(shí)施方案中，x13、x14和x15是存在的。在式i的肽抑制劑的某些實(shí)施方案中，x包含式ir的序列或由其組成：x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-x8-x9-x10-x11-x12-x13-x14-x15-x16-x17-x18-x19-x20(ir)其中x1為任意氨基酸或者不存在；x2為任意氨基酸或者不存在；x3為任意氨基酸或者不存在；x4為cys、pen、hcys、d-pen、d-cys、d-hcys、met、glu、asp、lys、orn、dap、dab、d-dap、d-dab、d-asp、d-glu、d-lys、sec、2-氯甲基苯甲酸、巰基丙酸、巰基丁酸、2-氯-乙酸、3-氯-丙酸、4-氯-丁酸、3-氯-異丁酸、abu、β-疊氮基-ala-oh、炔丙基甘氨酸、2-(3’-丁烯基)甘氨酸、2-烯丙基甘氨酸、2-(3’-丁烯基)甘氨酸、2-(4’-戊烯基)甘氨酸、2-(5’-己烯基)甘氨酸、abu或不存在；x5為任意氨基酸；x6為任意氨基酸；x7為trp、glu、gly、ile、asn、pro、arg、thr或octgly或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x8為任意氨基酸；x9為cys、pen、hcys、d-pen、d-cys、d-hcys、glu、lys、orn、dap、dab、d-dap、d-dab、d-asp、d-glu、d-lys、asp、leu、val、phe或ser、sec、abu、β-疊氮基-ala-oh、炔丙基甘氨酸、2-2-烯丙基甘氨酸、2-(3’-丁烯基)甘氨酸、2-(4’-戊烯基)甘氨酸、ala、hcys、abu、met、mecys、(d)tyr或2-(5’-己烯基)甘氨酸；x10為tyr、phe(4-ome)、1-nal、2-nal、aic、α-mephe、bip、(d)cys、cha、dmt、(d)tyr、glu、his、hphe(3,4-二甲氧基)、htyr、n-me-tyr、trp、phe(4-conh2)、phe(4-苯氧基)、thr、tic、tyr(3-tbu)、phe(4-tbu)、phe(4-cn)、phe(4-br)、phe(4-nh2)、phe(4-f)、phe(3,5-f2)、phe(4-ch2co2h)、phe(5-f)、phe(3,4-cl2)、phe(4-cf3)、bip、cha、4-吡啶基丙氨酸、βhtyr、octgly、phe(4-n3)、phe(4-br)、phe[4-(2-氨基乙氧基)]或phe、phe類似物、tyr類似物或任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x11為2-nal、1-nal、2,4-二甲基phe、bip、phe(3,4-cl2)、phe(3,4-f2)、phe(4-co2h)、βhphe(4-f)、α-me-trp、4-苯基環(huán)己基、phe(4-cf3)、、phe(3,4-ome2)、α-mephe、βhnal、βhphe、βhtyr、βhtrp、nva(5-苯基)、phe、his、hphe、tic、tqa、trp、tyr、phe(4-ome)、phe(4-me)、trp(2,5,7-三-叔丁基)、phe(4-o烯丙基)、tyr(3-tbu)、phe(4-tbu)、phe(4-胍基、phe(4-obzl)、octgly、glu(bzl)、4-苯基芐基丙氨酸、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、5-羥基-trp、6-氯-trp、n-metrp、1,2,3,4-四氫-去甲哈爾滿、phe(4-conh2)、phe(3,4-二甲氧基)、phe(2,3-cl2)、phe(2,3-f2)、phe(4-f)、4-苯基環(huán)己基丙氨酸或bip或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x12為his、phe、arg、n-me-his或val、cav、cpa、leu、cit、hleu、3-pal、叔丁基-ala、α-melys、d-ala、(d)asn、(d)asp、(d)leu、(d)phe、(d)tyr、aib、α-meleu、α-meorn、β-aib、β-ala、βhala、βharg、βhleu、βhval、β-螺-pip、glu、harg、ile、lys、n-meleu、n-mearg、ogl、orn、pro、gln、ser、thr、tle或叔丁基-gly、4-氨基-4-羧基-四氫吡喃、achc、acpc、acbc、acvc、agp、aib、α-二乙基gly、α-melys、α-melys(ac)、α-me-leu、α-meorn、α-meser、α-meval、cha、cit、cpa、(d)asn、glu、harg或lys或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、asn、cit、lys、arg、orn、val、βhala、lys(ac)、(d)asn、(d)leu、(d)phe、(d)thr、ala、α-meleu、aib、β-ala、β-glu、βhleu、βhval、β-螺-pip、cha、chg、asp、dab、dap、α-二乙基gly、hleu、asn、ogl、pro、gln、ser、β-螺-pip、thr、tba、tle或aib或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x14為phe、tyr、glu、gly、his、lys、leu、met、asn、lys(ac)、dap(ac)、asp、pro、gln、arg、ser、thr、tic或βhphe或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x15為gly、ser、thr、gln、ala、(d)ala、(d)asn、(d)asp、(d)leu、(d)phe、(d)thr、aea、asp、asn、glu、phe、gly、lys、leu、pro、arg、β-ala或sarc或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x16為任意氨基酸或者不存在；x17為任意氨基酸或者不存在；x18為任意氨基酸或者不存在；x19為任意氨基酸或者不存在；以及x20為任意氨基酸或者不存在。在具體實(shí)施方案中，所述肽經(jīng)由x4和x9環(huán)化。在具體實(shí)施方案中，x3為glu、d-glu、arg、(d)arg、phe、(d)phe、2-nal、thr、leu、(d)gln。在ir的某些實(shí)施方案中：x11為2-nal、1-nal、2,4-二甲基phe、bip、phe(3,4-cl2)、phe(3,4-f2)、phe(4-co2h)、βhphe(4-f)、α-me-trp、4-苯基環(huán)己基、phe(4-cf3)、α-mephe、βhnal、βhphe、βhtyr、βhtrp、nva(5-苯基)、phe、his、hphe、tic、tqa、trp、tyr、phe(4-ome)、phe(4-me)、trp(2,5,7-三-叔丁基)、phe(4-o烯丙基)、tyr(3-tbu)、phe(4-tbu)、phe(4-胍基、phe(4-obzl)、octgly、glu(bzl)、4-苯基芐基丙氨酸、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、5-羥基-trp、6-氯-trp、n-metrp、1,2,3,4-四氫-去甲哈爾滿、phe(4-conh2)、phe(3,4-二甲氧基)、phe(2,3-cl2)、phe(2,3-f2)、phe(4-f)、4-苯基環(huán)己基丙氨酸或bip或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x12為his、phe、arg、n-me-his或val、cav、cpa、leu、cit、hleu、3-pal、叔丁基-ala、α-melys、d-ala、(d)asn、(d)asp、(d)leu、(d)phe、(d)tyr、aib、α-meleu、α-meorn、β-aib、β-ala、βhala、βharg、βhleu、βhval、β-螺-pip、glu、harg、ile、lys、n-meleu、n-mearg、ogl、orn、pro、gln、ser、thr、tle或叔丁基-gly或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、arg、orn、val、βhala、lys(ac)、(d)asn、(d)leu、(d)phe、(d)thr、ala、α-meleu、aib、β-ala、β-glu、βhleu、βhval、β-螺-pip、cha、chg、asp、dab、dap、α-二乙基gly、hleu、asn、ogl、pro、gln、ser、β-螺-pip、thr、tba、tle或aib或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x14為phe、tyr、glu、gly、his、lys、leu、met、asn、pro、gln、arg、ser、thr、tic或βhphe或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x15為gly、ser、thr、gln、ala、(d)ala、(d)asn、(d)asp、(d)leu、(d)phe、(d)thr、aea、asp、asn、glu、phe、gly、lys、leu、pro、arg或sarc或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x16為asp、glu、ala、aea、aep、βhala、gaba、gly、ser、pro、asn、thr或不存在或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；以及x17為leu、lys、arg、glu、ser、gly、gln或不存在或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式。在某些實(shí)施方案中，x4和x9均為pen。在具體實(shí)施方案中，x4和x9經(jīng)由二硫鍵環(huán)化。在某些實(shí)施方案中，x4為abu，以及x9為cys。在某些實(shí)施方案中，x4和x9經(jīng)由硫醚鍵環(huán)化。在具體實(shí)施方案中，x5為ala、arg、glu、phe、leu、thr、ser、aib、sarc、d-ala、d-arg、d-glu、d-phe、d-leu、d-thr、d-ser、d-aib、cys、cit、asp、dab、dap、gly、his、hcys、lys、met、asn、n-me-ala、n-me-asn、n-me-lys、n-me-gln、orn、pro、pen、gln、val、αme-lys、αme-orn或d-sarc、α-meorn、α-meser、cit、dap、dab、dap(ac)、gly、lys、asn、n-megln、n-mearg或gln。在某些實(shí)施方案中，x5為gln或asn。在具體實(shí)施方案中，x5為ala、arg、glu、phe、leu、thr、ser、aib、sarc、d-ala、d-arg、d-glu、d-phe、d-leu、d-thr、d-ser、d-aib、cys、cit、asp、dab、dap、gly、his、hcys、lys、met、asn、n-me-ala、n-me-asn、n-me-lys、n-me-gln、n-me-arg、orn、pro、pen、gln、val、αme-lys、αme-orn或d-sarc。在某些實(shí)施方案中，x5為gln。在具體實(shí)施方案中，x6為asp、thr、asn、phe、d-asp、d-thr、d-asn、glu、arg、ser或d-phe。在具體實(shí)施方案中，x6為thr。在具體實(shí)施方案中，x7為trp。在具體實(shí)施方案中，x8為val、gln、glu、phe、asn、pro、arg、thr、trp或lys。在具體實(shí)施方案中，x8為gln。在具體實(shí)施方案中，x1、x2和x3不存在。在某些實(shí)施方案中，x11為trp類似物。在具體實(shí)施方案中，x10為phe類似物。在具體實(shí)施方案中，x10為phe(4-ome)、phe(4-conh2)或phe[4-(2-氨基乙氧基)](在本文也被稱為phe[4-2ae)])。在具體實(shí)施方案中，x10為phe(4-ome)或phe[4-(2-氨基乙氧基)](在本文也被稱為phe[4-2ae)])。在具體實(shí)施方案中，x11為2-nal或1-nal。在某些實(shí)施方案中，x11為2-nal。在某些實(shí)施方案中，x12為α-melys、4-氨基-4-羧基-四氫吡喃、achc、acpc、acbc、acvc、agp、aib、α-二乙基gly、α-melys、α-melys(ac)、α-me-leu、α-meorn、α-meser或α-meval。在某些實(shí)施方案中，x12為α-melys。在某些實(shí)施方案中，x13為glu或lys(ac)。在某些實(shí)施方案中，x13為glu。在某些實(shí)施方案中，x14為asn。在某些實(shí)施方案中，x15為gly或asn。在某些實(shí)施方案中，x15為gly。在某些實(shí)施方案中，x16、x17、x18、x19和x20中的一個(gè)或多個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)或者四個(gè)或更多個(gè)不存在。在具體實(shí)施方案中，x16、x17、x18、x19和x20不存在。在ir的具體實(shí)施方案中，x4和x9為cys，x7為trp，以及x18為[(d)lys]。在ir的具體實(shí)施方案中，x4和x9為cys，x7為trp，x10為tyr，以及x18為[(d)lys]。在ir的具體實(shí)施方案中，x4和x9為cys，x7為trp，x1、x2和x3不存在，x17不存在，x18為[(d)lys]，以及x19和x20不存在。在ir的具體實(shí)施方案中，x4和x9為cys，x7和x11為trp，x10為tyr，以及x18為[(d)lys。在某些實(shí)施方案中，x1、x2和x3不存在；以及在某些實(shí)施方案中，x17不存在。在ir的具體實(shí)施方案中，x4和x9為pen，以及x12為α-melys。在ir的具體實(shí)施方案中，x4和x9為pen，x12為α-melys，以及x16、x17、x18、x19和x20不存在。在ir的具體實(shí)施方案中，x4和x9為pen，x12為α-melys、4-氨基-4-羧基-四氫吡喃、achc、acpc、acbc、acvc、agp、aib、α-二乙基gly、α-melys(ac)、α-me-leu、α-meorn、α-meser、α-meval，x16、x17、x18、x19和x20不存在，以及x7為trp。在ir的具體實(shí)施方案中，x4和x9為pen，x12為α-melys，x16、x17、x18、x19和x20不存在，以及x7為trp。在ir的具體實(shí)施方案中，x4和x9為pen，x7為trp，以及x12為α-melys。在某些實(shí)施方案中，x1、x2和x3不存在。在具體實(shí)施方案中，x4和x9之間存在二硫鍵。在ir的具體實(shí)施方案中，x4為abu，x9為cys，以及x12為4-氨基-4-羧基-四氫吡喃、achc、acpc、acbc、acvc、agp、aib、α-二乙基gly、α-melys或α-melys(ac)、α-me-leu、α-meorn、α-meser或α-meval。在ir的具體實(shí)施方案中，x4為abu，x9為cys，以及x12為α-melys。在ir的具體實(shí)施方案中，x4為abu，x9為cys，x12為α-melys、4-氨基-4-羧基-四氫吡喃、achc、acpc、acbc、acvc、agp、aib、α-二乙基gly、α-melys或α-melys(ac)、α-me-leu、α-meorn、α-meser或α-meval，以及x16、x17、x18、x19和x20不存在。在ir的具體實(shí)施方案中，x4為abu，x9為cys、x12為α-melys，以及x16、x17、x18、x19和x20不存在。在ir的具體實(shí)施方案中，x4為abu，x9為cys，x12為α-melys、4-氨基-4-羧基-四氫吡喃、achc、acpc、acbc、acvc、agp、aib、α-二乙基gly、α-melys或α-melys(ac)、α-me-leu、α-meorn、α-meser或α-meval，x16、x17、x18、x19和x20不存在，以及x7為trp。在ir的具體實(shí)施方案中，x4為abu，x9為cys，x12為α-melys，x16、x17、x18、x19和x20不存在，以及x7為trp。在ir的具體實(shí)施方案中，x4為abu，x9為cys、x7為trp，以及x12為α-melys。在某些實(shí)施方案中，x1、x2和x3不存在。在具體實(shí)施方案中，x4和x9之間存在硫醚鍵。在式i的肽抑制劑的某些實(shí)施方案中，x包含式is的序列或由其組成：x1-x2-x3-c-x5-x6-w-x8-c-x10-x11-x12-x13-x14-g-x16-x17-x18-x19-x20(is)其中x1為任意氨基酸或者不存在；x2為任意氨基酸或者不存在；x3為任意氨基酸或者不存在；x5為任意氨基酸；x6為任意氨基酸；x8為任意氨基酸；x10為tyr、1-nal、2-nal、phe(3,4-f2)、phe(3,4-cl2)、f(3-me)、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe[4-(2-(乙酰-氨基乙氧基)]、phe(4-br)、phe(4-conh2)、phe(4-cl)、phe(4-cn)、phe(4-胍基)、phe(4-me)、phe(4-nh2)、phe(4-n3)、phe(4-ome)、phe(4-obzl)或tyr；x11為trp、1-nal、phe(3,4-ome2)、5-羥基-trp、phe(3,4-cl2)或tyr(3-t-bu)；x12為arg、lys、his、harg、cit、orn、1-nal、d-ala、d-leu、d-phe、d-asn、d-asp、agp、leu、βhleu、aib、βhala、βhval、βharg、hleu、dap、4-氨基-4-羧基-四氫吡喃、achc、acpc、acbc、acvc、agp、aib、α-二乙基gly、α-melys、α-melys(ac)、α-me-leu、α-meorn、α-meser、α-meval、cha、cit、cpa、(d)asn、glu、harg或lys；x13為cha、ogl、aib、leu、val、dab、glu、lys、βhleu、βhala、βhval、βglu、lys(ac)、cit、asp、dab、dap、glu、harg、lys、asn、orn、lys(ac)或gln；x14為phe、tic、asn、tyr、asn、arg、qln、lys(ac)、his；dap(ac)、dab(ac)或asp；x16為任意氨基酸；x17不存在；x18為d-lys；x19為任意氨基酸或者不存在；以及x20為任意氨基酸或者不存在。在is的具體實(shí)施方案中：x10為tyr、1-nal或2-nal；x11為trp或1-nal；x12為arg、lys、his、harg、cit、orn、1-nal、d-ala、d-leu、d-phe、d-asn、d-asp、agp、leu、βhleu、aib、βhala、βhval、βharg、hleu或dap；x13為cha、ogl、aib、leu、val、dab、glu、lys、βhleu、βhala、βhval或βglu；x14為phe、tic、asn或tyr；以及x16為aea、ala或βala。在具體實(shí)施方案中，x5為glu、arg、ala、n-me-arg、n-me-ala、n-me-gln、orn、n-me-asn、n-me-lys、ser、gln、orn、asn或dap。在具體實(shí)施方案中，x5為glu、arg、ala、n-me-arg、n-me-ala、n-me-gln、orn、n-me-asn、n-me-lys、ser、asn或dap。在具體實(shí)施方案中，x6為asp或thr。在具體實(shí)施方案中，x8為gln或val。在具體實(shí)施方案中，is的肽經(jīng)由x4和x9之間的二硫鍵環(huán)化。在式i的肽抑制劑的某些實(shí)施方案中，x包含式it的序列或由其組成：x1-x2-x3-c-x5-x6-w-x8-c-x10-x11-x12-x13-x14-x15-x16-x17-x18-x19-x20(it)其中x1為任意氨基酸或者不存在；x2為任意氨基酸或者不存在；x3為任意氨基酸或者不存在；x5為任意氨基酸；x6為任意氨基酸；x8為任意氨基酸；x10為tyr、1-nal、2-nal、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe(4-conh2)、phe(4-ome)；x11為trp、1-nal、2-nal、bip、phe(3,4-ome2)、5-羥基-trp；x12為arg、his、3-pal、leu、thr、gln、asn、glu、ile、phe、ser、lys、hleu、α-meleu、d-leu、d-asn、h-leu、4-氨基-4-羧基-四氫吡喃、achc、acpc、acbc、acvc、agp、aib、α-二乙基gly、α-melys、α-melys(ac)、α-me-leu、α-meorn、α-meser或α-meval；x13為thr、glu、tyr、lys、gln、asn、lys、lys(ac)、asp、arg、ala、ser、leu；x14為phe、tyr、asn、gly、ser、met、arg、his、lys、leu或gln；x15為gly、ser、arg、leu、asp、ala、β-ala、glu、arg或asn；x16不存在或者為任意氨基酸；x17不存在或者為任意氨基酸；x18為任意氨基酸或者不存在；x19為任意氨基酸或者不存在；以及x20為任意氨基酸或者不存在。在it的某些實(shí)施方案中：x10為tyr、1-nal或2-nal；x11為trp、1-nal、2-nal或bip；x12為arg、his、3-pal、leu、thr、gln、asn、glu、ile、phe、ser、lys、hleu、α-meleu、d-leu、d-asn或h-leu；x13為thr、glu、tyr、lys、gln、asn、lys、asp、arg、ala、ser、leu；x15為gly、ser、arg、leu、asp或ala；x16不存在或者為asn、glu、phe、ala、gly、pro、asp、gln、ser、thr、d-glu或lys；以及x17不存在或者為pro、arg、glu、asp、ser、gly或gln。在具體實(shí)施方案中，x5為ser、asp、asn、gln、ala、met、arg、his或gly。在具體實(shí)施方案中，x5為ser、asp、gln、ala、met、arg、his或gly。在具體實(shí)施方案中，x6為任意的asp、ser或thr。在具體實(shí)施方案中，x8為gln、glu或thr。在具體實(shí)施方案中，it的肽經(jīng)由x4和x9之間的二硫鍵環(huán)化。本發(fā)明的任何肽抑制劑(例如，式i的那些中的任一種(例如，ix、ia-it))可以，例如，如下所述被進(jìn)一步限定。應(yīng)理解，可以將本文所描述的進(jìn)一步限定特征中的每一個(gè)應(yīng)用于任何肽抑制劑，其中在特定位置指定的氨基酸允許存在進(jìn)一步限定特征。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑通過二硫橋環(huán)化。在某些實(shí)施方案中，x10為tyr、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe(4-conh2)或phe(4-ome)。在某些實(shí)施方案中，x10為tyr。在某些實(shí)施方案中，x11為2-nal、trp或5-羥基-trp。在某些實(shí)施方案中，x11為trp。在某些實(shí)施方案中，x10為tyr或phe[4-(2-氨基乙氧基)]，以及x11為trp或2-nal。在某些實(shí)施方案中，x10為tyr，以及x11為trp。在具體實(shí)施方案中，x4和x9均為cys。在具體實(shí)施方案中，x4為cys、pen、hcys或不存在。在具體實(shí)施方案中，x7和x11不均為w。在具體實(shí)施方案中，x7和x11均為w。在具體實(shí)施方案中，x7和x11均為w，x10為y，以及x4和x9均為cys。在具體實(shí)施方案中，x15為gly、asn、β-ala或ser。在具體實(shí)施方案中，x15為gly或ser。在具體實(shí)施方案中，x16為aea或aep。在具體實(shí)施方案中，x10為tyr、phe或phe[4-(2-氨基乙氧基)。在具體實(shí)施方案中，x10為tyr或phe。在具體實(shí)施方案中，x11為trp或2-nal。在具體實(shí)施方案中，x11為trp。在具體實(shí)施方案中，x1、x2和x3不存在。在具體實(shí)施方案中，x18、x19和x20不存在。在具體實(shí)施方案中，x1、x2、x3、x18、x19和x20不存在。在具體實(shí)施方案中，x1、x2或x3中的一個(gè)或多個(gè)是存在的。在ix、iα-ir任一項(xiàng)的具體實(shí)施方案中，x1、x2和x3之一是存在的，以及其余兩個(gè)不存在。在一個(gè)實(shí)施方案中，存在的x1、x2或x3為ala。在某些實(shí)施方案中，x3是存在的。在具體實(shí)施方案中，x3為glu、(d)glu、arg、(d)arg、phe、(d)phe、2-nal、thr、leu、(d)gln。在某些實(shí)施方案中，x3為(d)arg或(d)phe。在具體實(shí)施方案中，x1和x2不存在，以及x3是存在的。在具體實(shí)施方案中，x1、x2和x3中的兩個(gè)是存在的，以及其余一個(gè)不存在。在某些實(shí)施方案中，存在的兩個(gè)由sg、nk、da、pe、qv或dr組成。在具體實(shí)施方案中，x1、x2和x3是存在的。在某些實(shí)施方案中，x1、x2和x3由adq、ken、vqe、gee、dgf、nad、ern、rvg、kan或yed組成。在某些實(shí)施方案中，肽包含aep殘基。在具體實(shí)施方案中，x15、x16、x17、x18、x19或x20中的任一個(gè)為aep。在任何的肽抑制劑或肽單體亞基的某些實(shí)施方案中，x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、lys(ac)、βhala或aib。在任何的肽抑制劑或肽單體亞基的某些實(shí)施方案中，x13為thr、sarc、glu、phe、arg、leu、lys、βhala或aib。在某些實(shí)施方案中，x14為phe、asn、tyr或βhphe。在某些實(shí)施方案中，x14為phe、tyr或βhphe。在某些實(shí)施方案中，x15為gly、asn、ser、thr、gln、ala或sarc。在某些實(shí)施方案中，x15為gly、ser、thr、gln、ala或sarc。在某些實(shí)施方案中，x12為α氨基酸，例如，4-氨基-4-羧基-四氫吡喃、achc、acpc、acbc、acvc、aib、α-二乙基gly、α-melys、α-melys(ac)、α-me-leu、α-meorn、α-meser或α-meval。在某些實(shí)施方案中，x13是存在的。在某些實(shí)施方案中，x13和x14是存在的。在某些實(shí)施方案中，x13、x14和x15是存在的。在ia-it中的任一個(gè)的具體實(shí)施方案中，x16-x20中的一個(gè)或多個(gè)是存在的。在具體實(shí)施方案中，x16-x20中的兩個(gè)或更多個(gè)或者三個(gè)或更多個(gè)是存在的。在具體實(shí)施方案中，x18為[(d)lys]。在具體實(shí)施方案中，x17不存在，以及x18為[(d)lys]。在其中x4和x9任選地為cys的某些實(shí)施方案中，x4和x9為cys，x7為trp，以及x18為[(d)lys]。在其中x4和x9任選地為cys的具體實(shí)施方案中，x4和x9為cys，x7為trp，x10為tyr或phe[4-(2-氨基乙氧基)]，以及x18為[(d)lys]。在其中x4和x9任選地為cys的具體實(shí)施方案中，x4和x9為cys，x7為trp，x10為tyr，以及x18為[(d)lys]。在其中x4和x9任選地為cys的具體實(shí)施方案中，x4和x9為cys，x7為trp，x1、x2和x3不存在，x17不存在，x18為[(d)lys]，以及x19和x20不存在。在ir的具體實(shí)施方案中，x4和x9為cys，x7和x11為trp，x10為tyr，以及x18為[(d)lys。在某些實(shí)施方案中，x1、x2和x3不存在；以及在某些實(shí)施方案中，x17不存在。在某些實(shí)施方案中，本文所描述的任何肽抑制劑(或單體亞基)是環(huán)化的。在具體實(shí)施方案中，肽抑制劑經(jīng)由肽抑制劑的兩個(gè)或更多個(gè)內(nèi)部氨基酸之間的鍵環(huán)化。在具體實(shí)施方案中，環(huán)化的肽抑制劑不是經(jīng)由肽抑制劑的n-端和c-端氨基酸之間的鍵環(huán)化的。在某些實(shí)施方案中，參與使肽環(huán)化的分子內(nèi)鍵的氨基酸殘基之一是氨基端氨基酸殘基。在某些實(shí)施方案中，任意的肽抑制劑經(jīng)由其n-端氨基酸和其c-端氨基酸之間的肽鍵環(huán)化。在任何肽抑制劑或者其一個(gè)或兩個(gè)單體亞基的某些實(shí)施方案中，肽抑制劑(或者其一個(gè)或兩個(gè)單體亞基)經(jīng)由x4和x9之間的分子內(nèi)鍵或者通過三唑環(huán)環(huán)化。在具體實(shí)施方案中，分子內(nèi)鍵是二硫鍵、硫醚鍵、內(nèi)酰胺鍵、三唑鍵、硒醚鍵、二硒鍵或烯烴鍵中的任一者。在一個(gè)實(shí)施方案中，肽抑制劑(或者其一個(gè)或兩個(gè)單體亞基)中的x4和x9為cys、pen、hcys、d-pen、d-cys或d-hcys，以及分子內(nèi)鍵為二硫鍵。在某些實(shí)施方案中，x4和x9均為cys，或者x4和x9均為pen，以及分子內(nèi)鍵為二硫鍵。在一個(gè)實(shí)施方案中，肽抑制劑(或者其一個(gè)或兩個(gè)單體亞基)中的x4和x9為glu、asp、lys、orn、dap、dab、d-dap、d-dab、d-asp、d-glu或d-lys，以及分子內(nèi)鍵為內(nèi)酰胺鍵。在一個(gè)實(shí)施方案中，x4為abu、2-氯甲基苯甲酸、巰基丙酸、巰基丁酸、2-氯-乙酸、3-氯-丙酸、4-氯-丁酸或3-氯-異丁酸；x9為abu、cys、pen、hcys、d-pen、d-cys或d-hcys；以及分子內(nèi)鍵為硫醚鍵。在某些實(shí)施方案中，x4為abu，以及x9為pen，以及分子內(nèi)鍵為硫醚鍵。在具體實(shí)施方案中，x4為能夠與x9形成硫醚鍵的2-甲基苯甲酰基部分，并且x9選自cys、n-me-cys、d-cys、hcys、pen和d-pen。在具體實(shí)施方案中，x4為abu，以及x9為cys，以及分子內(nèi)鍵為硫醚鍵。在本文所描述的任何式和肽的肽單體、二聚體或其亞基的具體實(shí)例中，x4選自修飾的ser、修飾的hser(例如，高-ser-cl)、合適的等排物和相應(yīng)的d-氨基酸。在其它實(shí)例中，x4為具有一至四個(gè)碳并與x9形成硫醚鍵的脂肪酸。在一些實(shí)例中，x4為具有與x9形成硫醚鍵的修飾的2-甲基的五元或六元脂環(huán)酸。在一些實(shí)施方案中，x4為2-甲基苯甲?；糠帧Ｔ谀承?shí)施方案中，x4選自cys、hcys、pen和2-甲基苯甲?；糠?。在某些實(shí)施方案中，x4選自修飾的ser、修飾的hser、合適的等排物和相應(yīng)的d-氨基酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，x4為hsercl(在與x9形成硫醚鍵由此移除cl之前)或hser前體(例如，高ser(o-tbdms)。在其它實(shí)例中，x4為具有一至四個(gè)碳并與x9形成硫醚鍵的脂肪酸。在一些實(shí)例中，x4為具有與x9形成硫醚鍵的修飾的2-甲基的五元或六元脂環(huán)酸。在一些實(shí)例中，x4為2-甲基苯甲酰基部分。在其中x4不為氨基酸但為與x9結(jié)合的化學(xué)部分的某些實(shí)施方案中，x1、x2和x3不存在，以及x4與x5綴合或結(jié)合。在一些實(shí)施方案中，與x9直接羧基化的氨基酸為芳香族氨基酸。在某些實(shí)施方案中，x4為氨基酸，而在其它實(shí)施方案中，x4為能夠與x9結(jié)合，例如，以形成硫醚鍵的另一化學(xué)部分。在具體實(shí)施方案中，x4為選自本文針對(duì)x4所描述的任何非氨基酸部分的另一化學(xué)部分。在其中x4為另一化學(xué)部分的具體實(shí)施方案中，x1、x2和x3不存在，以及所述另一化學(xué)部分與x5結(jié)合或綴合。在某些實(shí)施方案中，x4被定義為包括諸如氯化物的基團(tuán)的化學(xué)部分，例如，2-氯甲基苯甲酸、2-氯-乙酸、3-氯丙酸、4-氯丁酸、3-氯異丁酸。然而，技術(shù)人員理解，一旦肽已經(jīng)歷關(guān)環(huán)環(huán)化以在x4和x9之間形成硫醚鍵，則氯化物基團(tuán)不再存在。因此，包含諸如氯化物的反應(yīng)物基團(tuán)的x4處的化學(xué)部分的描述意指具有氯化物的基團(tuán)和不具有氯化物的基團(tuán)(即，在與x9形成鍵之后)。本發(fā)明還包括包含與本文所描述的任何其它式或表中所示相同結(jié)構(gòu)的肽，但是其中硫醚鍵處于相反取向。在本發(fā)明的此類實(shí)施方案中，其通?？梢员徽J(rèn)為是，x4所示的氨基酸殘基或其它化學(xué)部分反而存在于x9，以及x9所示的氨基酸殘基反而存在于x4，即，包含所得硫醚鍵的硫的氨基酸殘基位于x4而非x9，以及具有能夠與x4形成硫醚鍵的碳側(cè)鏈的氨基酸殘基或其它部分位于x9。然而，在該相反取向中，x9位的氨基酸或化學(xué)部分為包含游離胺的氨基酸或化學(xué)部分。例如，在具體實(shí)施方案中，位于x9的氨基酸為受保護(hù)的高絲氨酸，如，例如，高絲氨酸(otbdms)。因此，在本文所描述的任何式的肽抑制劑的特定相反取向的實(shí)施方案中，x9為具有含一個(gè)或兩個(gè)碳的側(cè)鏈，并且與x4形成硫醚鍵的氨基酸殘基，以及x4選自cys、n-me-cys、d-cys、hcys、pen和d-pen。本文描述了存在于其它式和表的相應(yīng)位置的氨基酸殘基和其它化學(xué)部分的具體實(shí)例。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，當(dāng)與另一分子結(jié)合時(shí)，某些氨基酸和其它化學(xué)部分被修飾。例如，當(dāng)氨基酸側(cè)鏈與另一氨基酸側(cè)鏈形成分子內(nèi)的橋時(shí)，其可以被修飾，例如，一個(gè)或多個(gè)氫可以被移除或者被鍵代替。此外，當(dāng)hser-cl與諸如cys或pen的氨基酸經(jīng)由硫醚鍵結(jié)合時(shí)，cl部分被釋放。因此，如本文所用，提及存在于本發(fā)明的肽二聚體中的氨基酸或修飾的氨基酸(如hser-cl)(例如，在x4位或x9位)意指包括在形成分子內(nèi)鍵之前和之后的肽中存在的這樣的氨基酸或修飾的氨基酸的形式。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的肽抑制劑(或者其一個(gè)或兩個(gè)單體亞基)通過三唑環(huán)環(huán)化。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的肽抑制劑(或者其一個(gè)或兩個(gè)單體亞基)是線性的或者不是環(huán)化的。在本文所描述的任何肽抑制劑(包括單體肽抑制劑和二聚體肽抑制劑)的某些實(shí)施方案中，一個(gè)(或兩個(gè))肽單體亞基包含環(huán)化肽或由其組成，所述環(huán)化肽具有ix、ia、ib、ic、id、ie、if、ig、ih、ii、ij、ik、il、im、in、io、ip、iq、iq’、ir、is或it、iia-iid、iiia-iiie、iva或ivb中任一者所示的結(jié)構(gòu)或序列。在任何肽抑制劑或單體亞基的某些實(shí)施方案中，x7和x11均為w。在任何肽抑制劑或單體亞基的某些實(shí)施方案中，x7和x11不都是w。在具體實(shí)施方案中，x7為w，以及x11不為w。在任何肽抑制劑或單體亞基的某些實(shí)施方案中，x4和x9為能夠彼此形成分子內(nèi)鍵的氨基酸殘基，所述分子內(nèi)鍵為硫醚鍵、內(nèi)酰胺鍵、三唑鍵、硒醚鍵、二硒鍵或烯烴鍵。在某些實(shí)施方案中，x7和x11均為w，x10為y、phe[4-(2-氨基乙氧基)或phe(conh2)，并且x4和x9為能夠彼此形成分子內(nèi)鍵的氨基酸殘基，所述分子內(nèi)鍵為硫醚鍵、內(nèi)酰胺鍵、三唑鍵、硒醚鍵、二硒鍵或烯烴鍵。在某些實(shí)施方案中，x7和x11均為w，x10為y，并且x4和x9為能夠彼此形成分子內(nèi)鍵的氨基酸殘基，所述分子內(nèi)鍵為硫醚鍵、內(nèi)酰胺鍵、三唑鍵、硒醚鍵、二硒鍵或烯烴鍵。在某些實(shí)施方案中，x7和x11均為w，x10為y，以及x4和x9均為c。在某些實(shí)施方案中，x4和x9各自為cys、pen、hcys、d-pen、d-cys或d-hcys，并且分子內(nèi)鍵為二硫鍵。在某些實(shí)施方案中，x4和x9各自為glu、asp、lys、orn、dap、dab、d-dap、d-dab、d-asp、d-glu或d-lys，并且分子內(nèi)鍵為內(nèi)酰胺鍵。在某些實(shí)施方案中，x4和x9各自為β-疊氮基-ala-oh或炔丙基甘氨酸，并且肽抑制劑(或單體亞基)通過三唑環(huán)環(huán)化。在某些實(shí)施方案中，x4和x9各自為2-烯丙基甘氨酸、2-(3’-丁烯基)甘氨酸、2-(4’-戊烯基)甘氨酸或2-(5’-己烯基)甘氨酸，并且肽抑制劑(或單體亞基)經(jīng)由關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)環(huán)化以產(chǎn)生相應(yīng)的烯烴/“訂書肽(stapledpeptide)”。在某些實(shí)施方案中，x4為2-氯甲基苯甲酸、巰基丙酸、巰基丁酸、2-氯-乙酸、3-氯-丙酸、4-氯-丁酸、3-氯-異丁酸或hser(cl)；x9為hser(cl)、cys、pen、hcys、d-pen、d-cys或d-hcys；并且分子內(nèi)鍵為硫醚鍵。在某些實(shí)施方案中，x4為2-氯甲基苯甲酸或hser(cl)；x9為cys或pen，并且分子內(nèi)鍵為硫醚鍵。在某些實(shí)施方案中，x4為abu，以及x9為cys或pen。在某些實(shí)施方案中，x4為2-氯甲基苯甲酸、2-氯-乙酸、3-氯-丙酸、4-氯-丁酸、3-氯-異丁酸、abu或sec；x9為abu或sec；并且分子內(nèi)鍵為硒醚鍵。在某些實(shí)施方案中，x4和x9之間的分子內(nèi)鍵為二硒鍵。在本文所描述的含有通過分子內(nèi)鍵(例如，二硫鍵)連接的兩個(gè)氨基酸殘基(例如，半胱氨酸殘基)的任何肽抑制劑的某些實(shí)施方案中，參與分子內(nèi)鍵的兩個(gè)氨基酸殘基不都位于肽抑制劑的n-端或c-端位置。在某些實(shí)施方案中，參與分子內(nèi)鍵的兩個(gè)氨基酸殘基(例如，半胱氨酸)都不位于肽抑制劑的n-端或c-端位置。換言之，在某些實(shí)施方案中，參與分子內(nèi)鍵的兩個(gè)氨基酸殘基(例如，半胱氨酸)中的至少一個(gè)或兩個(gè)為肽抑制劑的內(nèi)部氨基酸殘基。在某些實(shí)施方案中，參與分子內(nèi)鍵的兩個(gè)氨基酸殘基(例如，半胱氨酸)都不位于肽抑制劑的c-端位置。在某一實(shí)施方案中，參與分子內(nèi)鍵的兩個(gè)氨基酸殘基為cys、pen、hcys、d-pen、d-cys或d-hcys殘基。在某些實(shí)施方案中，參與分子內(nèi)鍵的兩個(gè)氨基酸殘基位于x4和x9。在一個(gè)實(shí)施方案中，x4和x9處的氨基酸殘基(例如，半胱氨酸或pen殘基)之間存在二硫鍵。在本文所描述的任何肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，存在于肽抑制劑(無論其是單體還是二聚體)中的一個(gè)或兩個(gè)肽單體亞基，例如，通過存在于肽單體或肽單體亞基中的兩個(gè)半胱氨酸之間的分子內(nèi)鍵(如二硫鍵)成環(huán)或環(huán)化。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑包含兩個(gè)或更多個(gè)半胱氨酸殘基。在一些實(shí)施方案中，肽抑制劑經(jīng)由兩個(gè)半胱氨酸之間的分子內(nèi)二硫鍵環(huán)化。在具有本文所描述的任何式的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，兩個(gè)半胱氨酸存在于x4位和x9位。在其它實(shí)施方案中，肽抑制劑中的一個(gè)或兩個(gè)肽單體亞基經(jīng)由例如x4位和x9位處的兩個(gè)pen殘基之間的二硫鍵環(huán)化。在一些實(shí)施方案中，肽抑制劑具有本文所描述的任何式(例如，式i和式iii)的結(jié)構(gòu)并且包含二硫鍵，例如，分子內(nèi)二硫鍵。此類肽抑制劑的示例性實(shí)例示于表3α-3h和表4a、表4b、表9、表11或表15。此類二硫鍵鍵合的肽可以具有特定優(yōu)勢，其在于，所述二硫鍵增強(qiáng)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性并且可以改善許多生物活性肽的生物活性。然而，在某些情況下，這些鍵對(duì)還原劑不穩(wěn)定。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，二硫化物適合簡單的等排替換。此類替換的示例性實(shí)例包括但不限于，硫醚、二硫醚、硒醚、聯(lián)硒化物、三唑、內(nèi)酰胺、鏈烷和烯烴的基團(tuán)。因此，在本文所描述的任何肽抑制劑的某些實(shí)施方案中，一個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)半胱氨酸殘基例如被硫醚、二硫醚、硒醚、聯(lián)硒化物、三唑、內(nèi)酰胺、鏈烷和烯烴的基團(tuán)(包括但不限于下文所示的或本文所描述的那些中的任一種)取代。在具體實(shí)施方案中，這些取代的基團(tuán)中的兩個(gè)形成鍵(例如，分子內(nèi)鍵)，由此使肽抑制劑或者其一個(gè)或兩個(gè)單體亞基環(huán)化。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的肽抑制劑包含以下或由以下組成：在本文，例如在表3α-3h、表4a、表4b、表5α-5c、表6、表7、表8、表9、表10、表11、表12、表13、表14或表15的任一個(gè)中所示的氨基酸序列。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的肽抑制劑具有在本文，例如在表3α-3h、表4a、表4b、表5α-5c、表6、表7、表8、表9、表10、表11、表12、表13、表14或表15的任一個(gè)中所示的結(jié)構(gòu)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括包含選自以下之一的核心共有序列(以n-端至c-端方向示出)的肽抑制劑：x1x2x2wx2x1x2w；x1x2x2wx2x1x2(1-nal)；x1x2x2wx2x1x2(2-nal)；x1x2x2wx2x1yw；x1x2x2wx2x1y(1-nal)；x1x2x2wx2x1y(2-nal)；x1x2x2wx2x1x2x2；x1x2x2wx2x1x2x2x2x2x2-[(d)lys]；x1x2x2wx2x1x3x2；x1x2x2wx2x1x3(1-nal)；以及x1x2x2wx2x1x3(2-nal)。其中w為色氨酸，y為酪氨酸，兩個(gè)x1殘基各自為能夠與彼此形成分子內(nèi)鍵的氨基酸或其它化學(xué)部分；各個(gè)x2獨(dú)立地選自所有氨基酸，其包括，例如，天然氨基酸、l-氨基酸、d-氨基酸、非天然氨基酸和非自然氨基酸；以及x3為任意氨基酸。在具體實(shí)施方案中，x3為phe、phe類似物(例如，phe[4-(2-氨基乙氧基)]或phe(4-conh2))、tyr或tyr類似物(例如，tyr(me))。在具體實(shí)施方案中，各個(gè)x1選自cys、pen和abu。在具體實(shí)施方案中，各個(gè)x1為cys。在某些實(shí)施方案中，各個(gè)x1為pen。在某些實(shí)施方案中，一個(gè)x1為cys，另一x1為abu。在具體實(shí)施方案中，n-端x1為abu，以及c-端x1為cys。在具體實(shí)施方案中，n-端x1為cys，以及c-端x1為abu。在具體實(shí)施方案中，兩個(gè)x1殘基之間的殘基為gln、thr、trp和gln。在具體實(shí)施方案中，各個(gè)x1選自cys、pen和abu；以及x3為phe、phe類似物(例如，phe[4-(2-氨基乙氧基)]或phe(4-脲))、tyr或tyr類似物(例如，tyr(me))。在具體實(shí)施方案中，x3為phe類似物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的肽抑制劑包含任何下述共有序列，其中x1、x2、x3、x4、x5、x6、x7、x8、x9、x10、x11、x12、x13、x14和x15如本文所描述的任何各式或肽抑制劑中所示定義：x1-x2-x3-pen-x5-x6-w-x8-pen-x10-x11-x12-x13-x14-x15；pen-x5-x6-w-q-pen；pen-x5-x6-w-x8-pen；pen-x5-x6-w-x8-pen-[phe(4-conh2)]；pen-x5-x6-w-x8-pen-[phe[4-(2-氨基乙氧基)]]；x1-x2-x3-abu-x5-x6-w-x8-c-x9-x10-x11-x12-x13-x14-x15；abu-x5-x6-w-q-c；abu-x5-x6-w-x8-c；abu-x5-x6-w-x8-c-[phe(4-conh2)]；或abu-x5-x6-w-x8-c-[phe[4-(2-氨基乙氧基)]]。在任何肽抑制劑或單體亞基的某些實(shí)施方案中，x7和x11均為w。在任何肽抑制劑的某些實(shí)施方案中，x7和x11均為w，以及x10為y。在某些實(shí)施方案中，x7和x11均為w，以及x10為phe[4-(2-氨基乙氧基)]或phe(4-ome)。在任何肽抑制劑或單體亞基的某些實(shí)施方案中，x7和x11不都是w。在式i的肽抑制劑的某些實(shí)施方案中，x4和x9各自為pen，并且分子內(nèi)鍵為二硫鍵。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的肽抑制劑包含在本文的表或附圖的任一個(gè)中所示的氨基酸序列或由其組成。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的肽抑制劑具有在表3α-3h、表4a、表4b、表5α-5c或表6-14的任一個(gè)中所示的結(jié)構(gòu)。在本文所描述的含有通過分子內(nèi)鍵(例如，二硫鍵)連接的兩個(gè)氨基酸殘基(例如，pen殘基)的任何肽抑制劑的某些實(shí)施方案中，參與分子內(nèi)鍵的兩個(gè)氨基酸殘基之一或二者不位于肽抑制劑的n-端或c-端位置。在某些實(shí)施方案中，參與分子內(nèi)鍵的兩個(gè)氨基酸殘基(例如，pen)都不位于肽抑制劑的n-端或c-端位置。換言之，在某些實(shí)施方案中，參與分子內(nèi)鍵的兩個(gè)氨基酸殘基(例如，pen)中的至少一個(gè)或兩個(gè)為肽抑制劑的內(nèi)部氨基酸殘基。在某些實(shí)施方案中，參與分子內(nèi)鍵的兩個(gè)氨基酸殘基(例如，pen)都不位于肽抑制劑的c-端位置。在一些實(shí)施方案中，其中本發(fā)明的肽與諸如例如異戊酸、異丁酸、戊酸等的酸性化合物綴合，這樣的綴合的存在以酸的形式被提及。因此，例如，但不以任何方式限制，在一些實(shí)施方案中，本申請(qǐng)將這樣的綴合提及為異戊酸-[pen]-qtwq[pen]-[phe(4-ome)]-[2-nal]-[α-melys]-[lys(ac)]-ng-nh2代替通過提及異戊?；甘井愇焖崤c肽的綴合，例如，異戊?；?[pen]-qtwq[pen]-[phe(4-ome)]-[2-nal]-[α-melys]-[lys(ac)]-ng-nh2)。本發(fā)明還包括與人il23r蛋白的氨基酸殘基230-349內(nèi)存在的表位或結(jié)合結(jié)構(gòu)域選擇性結(jié)合的肽抑制劑。在具體實(shí)施方案中，肽抑制劑結(jié)合人il23r但不結(jié)合小鼠il-23r。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑還與大鼠il-23r結(jié)合。在式i的肽抑制劑的某些實(shí)施方案中，x4為abu；x9為cys、pen、高cys，并且分子內(nèi)鍵為硫醚鍵。在式i的某些實(shí)施方案中，x4為cys、pen、hcys、d-pen、d-cys或d-hcys；x9為abu；以及分子內(nèi)鍵為硫醚鍵。包含pen-pen二硫鍵的示例性肽抑制劑在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括白細(xì)胞介素-23受體的肽抑制劑或者其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，其中肽抑制劑具有式ii的結(jié)構(gòu)：r1-x-r2(ii)其中r1為鍵、氫、c1-c6烷基、c6-c12芳基、c6-c12芳基、c1-c6烷基、c1-c20烷?；?、烷基磺酸鹽、酸、γ-glu或pglu(被添加至n-端)，并且包括任何前述的單獨(dú)的聚乙二醇化形式或任何前述的作為間隔子的聚乙二醇化形式(例如，200da至60,000da)；r2為鍵、oh或nh2；以及x為8至20個(gè)氨基酸或8至35個(gè)氨基酸的氨基酸序列。在式ii的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，x包含式iia的序列或由其組成：x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-x8-x9-x10-x11-x12-x13-x14-x15-x16-x17-x18-x19-x20(iia)其中x1不存在或者為任意氨基酸；x2不存在或者為任意氨基酸；x3不存在或者為任意氨基酸；x4為pen、cys或高-cys；x5為任意氨基酸；x6為任意氨基酸；x7為trp、bip、gln、his、glu(bzl)、4-苯基芐基丙氨酸、tic、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe(3,4-cl2)、phe(4-ome)、5-羥基-trp、6-氯-trp、n-metrp、α-me-trp、1,2,3,4-四氫-去甲哈爾滿、phe(4-co2h)、phe(4-conh2)、phe(3,4-二甲氧基)、phe(4-cf3)、phe(4-tbu)、ββ-二pheala、glu、gly、ile、asn、pro、arg、thr或octgly或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x8為任意氨基酸；x9為pen、cys或hcys；x10為1-nal、2-nal、aic、bip、(d)cys、cha、dmt、(d)tyr、glu、phe、his、trp、thr、tic、tyr、4-吡啶基ala、octgly、phe類似物或tyr類似物(任選地，phe(3,4-f2)、phe(3,4-cl2)、f(3-me)、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe[4-(2-(乙酰-氨基乙氧基)]、phe(4-br)、phe(4-conh2)、phe(4-cl)、phe(4-cn)、phe(4-胍基)、phe(4-me)、phe(4-nh2)、phe(4-n3)、phe(4-ome)或phe(4-obzl))或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x11為2-nal、1-nal、2,4-二甲基phe、bip、phe(3,4-cl2)、phe(3,4-f2)、phe(4-co2h)、βhphe(4-f)、α-me-trp、4-苯基環(huán)己基、phe(4-cf3)、α-mephe、βhnal、βhphe、βhtyr、βhtrp、nva(5-苯基)、phe、his、hphe、tic、tqa、trp、tyr、phe(4-ome)、phe(4-me)、trp(2,5,7-三-叔丁基)、phe(4-o烯丙基)、tyr(3-tbu)、phe(4-tbu)、phe(4-胍基、phe(4-obzl)、octgly、glu(bzl)、4-苯基芐基丙氨酸、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、5-羥基-trp、6-氯-trp、n-metrp、1,2,3,4-四氫-去甲哈爾滿、phe(4-conh2)、phe(3,4-ome2)、phe(2,3-cl2)、phe(2,3-f2)、phe(4-f)、4-苯基環(huán)己基丙氨酸或bip或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x12為α-melys、α-meorn、α-meleu、α-meval、4-氨基-4-羧基-四氫吡喃、achc、acpc、acbc、acvc、meleu、aib、(d)ala、(d)asn、(d)leu、(d)asp、(d)phe、(d)thr、3-pal、aib、β-ala、βhglu、βhala、βhleu、βhval、β-螺-pip、cha、chg、asp、dab、dap、α-二乙基gly、glu、phe、hleu、harg、hleu、ile、lys、leu、asn、n-meleu、n-mearg、ogl、orn、pro、gln、arg、ser、thr或tle或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x13為lys(ac)、(d)asn、(d)leu、(d)thr、(d)phe、ala、aib、α-meleu、β-ala、βhglu、βhala、βhleu、βhval、β-螺-pip、cha、chg、asp、lys、arg、orn、dab、dap、α-二乙基gly、glu、phe、hleu、lys、leu、asn、ogl、pro、gln、asp、arg、ser、螺-pip、thr、tba、tlc、val或tyr或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x14為asn、glu、phe、gly、his、lys、leu、met、asn、pro、gln、arg、ser、thr、tic或tyr、lys(ac)、orn或任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x15為gly、(d)ala、(d)asn、(d)asp、asn、(d)leu、(d)phe、(d)thr、ala、aea、asp、glu、phe、gly、lys、leu、pro、gln、arg或ser、β-ala、arg或任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x16不存在，為gly、ala、asp、ser、pro、asn或thr或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x17不存在，為glu、ser、gly或gln或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x18不存在或者為任意氨基酸；x19不存在或者為任意氨基酸；以及x20不存在或者為任意氨基酸。在iia的某些實(shí)施方案中：x10為1-nal、2-nal、aic、bip、(d)cys、cha、dmt、(d)tyr、glu、phe、his、trp、thr、tic、tyr、4-吡啶基ala、octgly、phe類似物或tyr類似物或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x11為2-nal、1-nal、2,4-二甲基phe、bip、phe(3,4-cl2)、phe(3,4-f2)、phe(4-co2h)、βhphe(4-f)、α-me-trp、4-苯基環(huán)己基、phe(4-cf3)、α-mephe、βhnal、βhphe、βhtyr、βhtrp、nva(5-苯基)、phe、his、hphe、tic、tqa、trp、tyr、phe(4-ome)、phe(4-me)、trp(2,5,7-三-叔丁基)、phe(4-o烯丙基)、tyr(3-tbu)、phe(4-tbu)、phe(4-胍基、phe(4-obzl)、octgly、glu(bzl)、4-苯基芐基丙氨酸、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、5-羥基-trp、6-氯-trp、n-metrp、1,2,3,4-四氫-去甲哈爾滿、phe(4-conh2)、phe(3,4-二甲氧基)、phe(2,3-cl2)、phe(2,3-f2)、phe(4-f)、4-苯基環(huán)己基丙氨酸或bip或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x12為α-melys、α-meorn、α-meleu、meleu、aib、(d)ala、(d)asn、(d)leu、(d)asp、(d)phe、(d)thr、3-pal、aib、β-ala、βhglu、βhala、βhleu、βhval、β-螺-pip、cha、chg、asp、dab、dap、α-二乙基gly、glu、phe、hleu、harg、hleu、ile、lys、leu、asn、n-meleu、n-mearg、ogl、orn、pro、gln、arg、ser、thr或tle或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x13為lys(ac)、(d)asn、(d)leu、(d)thr、(d)phe、ala、aib、α-meleu、β-ala、βhglu、βhala、βhleu、βhval、β-螺-pip、cha、chg、asp、lys、arg、orn、dab、dap、α-二乙基gly、glu、phe、hleu、lys、leu、asn、ogl、pro、gln、asp、arg、ser、螺-pip、thr、tba、tlc、val或tyr或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x14為asn、glu、phe、gly、his、lys、leu、met、asn、pro、gln、arg、ser、thr、tic或tyr或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；以及x15為gly、(d)ala、(d)asn、(d)asp、asn、(d)leu、(d)phe、(d)thr、ala、aea、asp、glu、phe、gly、lys、leu、pro、gln、arg或ser或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式。在某些實(shí)施方案中，x3是存在的。在具體實(shí)施方案中，x3為glu、(d)glu、arg、(d)arg、phe、(d)phe、2-nal、thr、leu、(d)gln。在某些實(shí)施方案中，x3為(d)arg或(d)phe。在具體實(shí)施方案中，x1和x2不存在，以及x3是存在的。在某些實(shí)施方案中，x5為gln、ala、cit、asp、dab、dap、cit、glu、phe、gly、his、hcys、lys、leu、met、asn、n-me-ala、n-me-asn、n-me-lys、α-me-lys、αme-orn、n-me-gln、n-me-arg、α-meser、orn、pro、arg、ser、thr或val。在某些實(shí)施方案中，x5為gln、ala、cit、asp、dab、dap、glu、phe、gly、his、hcys、lys、leu、met、asn、n-me-ala、n-me-asn、n-me-lys、α-me-lys、α-me-orn、n-me-gln、n-me-arg、orn、pro、arg、ser、thr或val。在某些實(shí)施方案中，x5為gln或asn。在某些實(shí)施方案中，x6為thr、asp、glu、phe、asn、pro、arg或ser。在某些實(shí)施方案中，x7為trp。在某些實(shí)施方案中，x8為gln、glu、phe、lys、asn、pro、arg、val、thr或trp。在某些實(shí)施方案中，x10為tyr類似物或phe類似物。在具體實(shí)施方案中，x10為phe類似物。在其中x10為phe類似物的某些實(shí)施方案中，x10選自hphe、phe(4-ome)、α-me-phe、hphe(3,4-二甲氧基)、phe(4-conh2)、phe(4-苯氧基)、phe(4-胍基)、phe(4-tbu)、phe(4-cn)、phe(4-br)、phe(4-obzl)、phe(4-nh2)、phe(4-f)、phe(3,5二f)、phe(ch2co2h)、phe(5-f)、phe(3,4-cl2)、phe(4-cf3)、ββ-二pheala、phe(4-n3)和phe[4-(2-氨基乙氧基)]。在具體實(shí)施方案中，x10為phe(4-ome)或phe[4-(2-氨基乙氧基)]。在具體實(shí)施方案中，x10為phe(4-ome)、phe(4-conh2)或phe[4-(2-氨基乙氧基)]。在其中x10為phe類似物的某些實(shí)施方案中，x10選自hphe、phe(4-ome)、α-me-phe、hphe(3,4-二甲氧基)、phe(4-conh2)、phe(4-苯氧基)、phe(4-胍基)、phe(4-tbu)、phe(4-cn)、phe(4-br)、phe(4-obzl)、phe(4-nh2)、phe(4-f)、phe(3,5二f)、phe(ch2co2h)、phe(5-f)、phe(3,4-cl2)、phe(4-cf3)、ββ-二pheala、phe(4-n3)和phe[4-(2-氨基乙氧基)]。在具體實(shí)施方案中，x10為phe(4-ome)。在其中x10為tyr類似物的某些實(shí)施方案中，x10選自htyr、α-metyr、n-me-tyr、tyr(3-tbu)、phe(4-conh2)、phe[4-(2-氨基乙氧基)]和βhtyr。在其中x10為tyr類似物的某些實(shí)施方案中，x10選自htyr、α-metyr、n-me-tyr、tyr(3-tbu)和bhtyr。在某些實(shí)施方案中，x10為tyr、phe(4-ome)、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe(4-conh2)或2-nal。在某些實(shí)施方案中，x10為phe(4-ome)或phe[4-(2-氨基乙氧基)]。在某些實(shí)施方案中，x10不為tyr。在某些實(shí)施方案中，x11為trp類似物。在具體實(shí)施方案中，x11為2-nal或1-nal。在某些實(shí)施方案中，x11為2-nal。在某些實(shí)施方案中，x12為aib、α-melys或α-meleu。在式ii的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，x4或x9之一或二者為pen。在具體實(shí)施方案中，x4和x9均為pen。在某些實(shí)施方案中，式ii的肽抑制劑是環(huán)化的。在具體實(shí)施方案中，式ii的肽抑制劑經(jīng)由x4和x9之間的分子內(nèi)鍵環(huán)化。在具體實(shí)施方案中，分子內(nèi)鍵為二硫鍵。在具體實(shí)施方案中，x4和x9均為pen。在某些實(shí)施方案中，式ii的肽抑制劑是線性的或者不是環(huán)化的。在式i的線性肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，x4和/或x9為任意氨基酸。在式ii的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，x1、x2和x3中的一個(gè)或多個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)或者全部三個(gè)均不存在。在某些實(shí)施方案中，x1不存在。在某些實(shí)施方案中，x1和x2不存在。在某些實(shí)施方案中，x1、x2和x3不存在。在式ii的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，x16、x17、x18、x19和x20中的一個(gè)或多個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)、四個(gè)或更多個(gè)或者全部不存在。在式i的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，x17、x18、x19和x20中的一個(gè)或多個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)或者全部不存在。在某些實(shí)施方案中，x17、x19和x20中的一個(gè)或多個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)或者全部三個(gè)均不存在。在某些實(shí)施方案中，x1、x2和x3中的一個(gè)或多個(gè)不存在；以及x17、x18、x19和x20中的一個(gè)或多個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)或者四個(gè)均不存在。在式ii的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，x18為(d)-lys。在某些實(shí)施方案中，x18為(d)-lys，以及x17不存在。在式ii的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，肽抑制劑包含以下特征中的一個(gè)或多個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)或者四個(gè)：x5為asn、arg或gln；x6為thr；x7為trp；以及x8為gln。在式i的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，x4為pen；x5為gln、asn或arg；x6為thr；x7為trp、5-羥基-trp、6-氯-trp、n-metrp、α-me-trp或1,2,3,4-四氫-去甲哈爾滿；x8為gln；以及x9為pen。在具體實(shí)施方案中，x5為gln。在某些實(shí)施方案中，x1、x2和x3不存在。在具體實(shí)施方案中，x4和x9均為pen。在式ii的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，肽抑制劑包含以下特征中的一個(gè)或多個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)、四個(gè)或更多個(gè)、五個(gè)或更多個(gè)、六個(gè)或更多個(gè)或者七個(gè)：x10為tyr、phe類似物、tyr類似物或2-nal；x11為trp、5-羥基-trp、6-氯-trp、n-metrp、α-me-trp、1,2,3,4-四氫-去甲哈爾滿、2-nal或1-nal；x12為aib、α-melys、α-meorn和α-meleu；x13為lys、glu或lys(ac)；x14為phe或asn；x15為gly、ser或ala；以及x16不存在或?yàn)閍ea。在某些實(shí)施方案中，x10為tyr、phe(4-ome)、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe(conh2)或2-nal。在某些實(shí)施方案中，x11為2-nal或1-nal。在某些實(shí)施方案中，x10不為tyr。在某些實(shí)施方案中，x1、x2和x3不存在。在具體實(shí)施方案中，x4和x9均為pen。在式ii的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，肽抑制劑包含以下特征中的一個(gè)或多個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)、四個(gè)或更多個(gè)、五個(gè)或更多個(gè)、六個(gè)或更多個(gè)、七個(gè)或更多個(gè)、八個(gè)或更多個(gè)、九個(gè)或更多個(gè)、十個(gè)或更多個(gè)或者十一個(gè)：x5為arg或gln；x6為thr；x7為trp；x8為gln；x10為phe類似物；x11為trp、2-nal或1-nal；x12為aib、α-melys或α-meorn；x13為lys、glu或lys(ac)；x14為asn；x15為gly、ser或ala；以及x16不存在或?yàn)閍ea。在某些實(shí)施方案中，x10為phe(4-ome)或phe[4-(2-氨基乙氧基)]。在某些實(shí)施方案中，x11為2-nal或1-nal。在某些實(shí)施方案中，x1、x2和x3不存在。在具體實(shí)施方案中，x4和x9均為pen。在式ii的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，肽經(jīng)由x4和x9環(huán)化；x4和x9為pen；x5為gln；x6為thr；x7為trp；x8為gln；x10為tyr、phe類似物或2-nal；x11為trp、2-nal或1-nal；x12為arg、α-melys、α-meorn或α-meleu；x13為lys、glu或lys(ac)；x14為phe或asn；x15為gly、ser或ala；以及x16不存在。在某些實(shí)施方案中，x10為tyr、phe(4-ome)、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe(4-ome)或2-nal。在某些實(shí)施方案中，x10為phe(4-ome)。在某些實(shí)施方案中，x10不為tyr。在某些實(shí)施方案中，x11為2-nal或1-nal。在某些實(shí)施方案中，x1、x2和x3不存在。在式ii的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，肽經(jīng)由x4和x9環(huán)化；x4和x9為pen；x5為gln；x6為thr；x7為trp；x8為gln；x10為tyr、phe(4-ome)或2-nal；x11為trp、2-nal或1-nal；x12為arg、α-melys或α-meorn；x13為lys、glu或lys(ac)；x14為phe或asn；x15為gly；以及x16不存在。在某些實(shí)施方案中，x10為phe(4-ome)。在某些實(shí)施方案中，x11為2-nal或1-nal。在某些實(shí)施方案中，x1、x2和x3不存在。在式ii的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，肽經(jīng)由x4和x9環(huán)化；x4和x9為pen；x5為gln；x6為thr；x7為trp；x8為gln；x10為phe(4-ome)或phe[4-(2-氨基乙氧基)]；x11為trp、2-nal或1-nal；x12為α-melys、α-meorn或α-meleu；x13為lys、glu或lys(ac)；x14為asn；x15為gly、ser或ala；以及x16不存在。在某些實(shí)施方案中，x10為phe(4-ome)。在某些實(shí)施方案中，x11為2-nal或1-nal。在某些實(shí)施方案中，x1、x2和x3不存在。在式ii的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，x10不為tyr。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括任選環(huán)化的長度任選為8至35個(gè)、8至20個(gè)、8至16個(gè)或8至12個(gè)氨基酸的肽，其包含式iib的核心序列或由其組成：pen-xaa5-xaa6-trp-xaa8-pen-xaa10-[(2-nal)](iib)其中xaa5、xaa6和xaa8為任意氨基酸殘基；以及xaa10為phe類似物，其中所述肽抑制il-23與il-23r的結(jié)合。在具體實(shí)施方案中，x10為phe類似物，其選自α-me-phe、phe(4-ome)、phe(4-obzl)、phe(4-ome)、phe(4-conh2)、phe(3,4-cl2)、phe(4-tbu)、phe(4-nh2)、phe(4-br)、phe(4-cn)、phe(4-co2h)、phe[4-(2-氨基乙氧基)]或phe(4-胍基)。在具體實(shí)施方案中，xaa10為phe(4-ome)或phe[4-(2-氨基乙氧基)]。在一個(gè)實(shí)施方案中，xaa10為phe(4-ome)。在某些實(shí)施方案中，所述肽經(jīng)由xaa4的pen和xaa9的pen之間的分子內(nèi)鍵環(huán)化。在具體實(shí)施方案中，所述肽為式ii的肽抑制劑，并且其中在某些實(shí)施方案中，x1、x2和x3不存在。在具體實(shí)施方案中，所述肽抑制il-23與il-23r的結(jié)合。在某些實(shí)施方案中，式iib的肽還包含與n-端pen殘基結(jié)合的氨基酸。在具體實(shí)施方案中，結(jié)合的氨基酸為glu、(d)glu、arg、(d)arg、phe、(d)phe、2-nal、thr、leu或(d)gln。在某些實(shí)施方案中，其為(d)arg或(d)phe。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括任選環(huán)化的長度任選為8至35個(gè)、8至20個(gè)、8至16個(gè)或8至12個(gè)氨基酸的肽，其包含式iic的核心序列或由其組成：pen-xaa5-xaa6-trp-xaa8-pen-xaa10-[(2-nal)](iic)其中xaa5、xaa6和xaa8為任意氨基酸殘基；以及xaa10為tyr，phe類似物、α-me-tyr、α-me-trp或2-nal，其中所述肽抑制il-23與il-23r的結(jié)合。在某些實(shí)施方案中，x10為tyr、phe(4-ome)、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、α-me-tyr、α-me-phe、α-me-trp或2-nal。在某些實(shí)施方案中，xaa10為tyr、phe(4-ome)、phe(conh2)、phe[4-(2-氨基乙氧基)]或2-nal。在某些實(shí)施方案中，xaa10為tyr、phe(4-ome)、phe[4-(2-氨基乙氧基)]或2-nal。在具體實(shí)施方案中，xaa10為phe(4-ome)或phe[4-(2-氨基乙氧基)]。在一個(gè)實(shí)施方案中，xaa10為phe[4-(2-氨基乙氧基)]或phe(conh2)。在具體實(shí)施方案中，xaa10為phe(4-ome)或phe[4-(2-氨基乙氧基)]。在一個(gè)實(shí)施方案中，xaa10為phe[4-(2-氨基乙氧基)]。在某些實(shí)施方案中，xaa10不為tyr。在某些實(shí)施方案中，所述肽經(jīng)由xaa4的pen和xaa9的pen之間的分子內(nèi)鍵環(huán)化。在具體實(shí)施方案中，所述肽為式ii的肽抑制劑，并且其中在某些實(shí)施方案中，x1、x2和x3不存在。在具體實(shí)施方案中，所述肽抑制il-23與il-23r的結(jié)合。在某些實(shí)施方案中，式iic的肽還包含與n-端pen殘基結(jié)合的氨基酸。在具體實(shí)施方案中，結(jié)合的氨基酸為glu、(d)glu、arg、(d)arg、phe、(d)phe、2-nal、thr、leu或(d)gln。在某些實(shí)施方案中，其為(d)arg或(d)phe。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括任選環(huán)化的長度任選為8至35個(gè)、8至20個(gè)、8至16個(gè)或8至12個(gè)氨基酸的肽，其包含式iid的核心序列或由其組成：pen-xaa5-xaa6-trp-xaa8-pen-phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-nal](iid)其中xaa5、xaa6和xaa8為任意氨基酸殘基。在某些實(shí)施方案中，肽包含在xaa4和xaa9之間的二硫鍵。在某些實(shí)施方案中，所述肽為式i的肽抑制劑，并且其中在某些實(shí)施方案中，x1、x2和x3不存在。在具體實(shí)施方案中，所述肽抑制il-23與il-23r的結(jié)合。在某些實(shí)施方案中，式iid的肽還包含與n-端pen殘基結(jié)合的氨基酸。在具體實(shí)施方案中，結(jié)合的氨基酸為glu、(d)glu、arg、(d)arg、phe、(d)phe、2-nal、thr、leu或(d)gln。在某些實(shí)施方案中，其為(d)arg或(d)phe。在式ii的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，肽抑制劑具有任何表4a、表4b、表8、表11或表15中所示的結(jié)構(gòu)或者包含表4a、表4b、表8、表11或表15中所示的氨基酸序列。包含硫醚鍵的示例性肽抑制劑在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括白細(xì)胞介素-23受體的肽抑制劑或者其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，其中肽抑制劑具有式iii的結(jié)構(gòu)：r1-x-r2(iii)其中r1為鍵、氫、c1-c6烷基、c6-c12芳基、c6-c12芳基、c1-c6烷基、c1-c20烷?；⑼榛撬猁}、酸、γ-glu或pglu(被添加至n-端)，并且包括任何前述的單獨(dú)的聚乙二醇化形式或任何前述的作為間隔子的聚乙二醇化形式(例如，200da至60,000da)；r2為鍵、oh或nh2；以及x為8至20個(gè)氨基酸或8至35個(gè)氨基酸的氨基酸序列，在式iii的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，x包含式iiia的序列或由其組成：x1-x2-x3-x4-x5-x6-x7-x8-x9-x10-x11-x12-x13-x14-x15-x16-x17-x18-x19-x20(iiia)其中x1不存在或者為任意氨基酸；x2不存在或者為任意氨基酸；x3不存在或者為任意氨基酸；x4為abu、pen或cys；x5為任意氨基酸；x6為任意氨基酸；x7為trp、bip、gln、his、glu(bzl)、4-苯基芐基丙氨酸、tic、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe(3,4-cl2)、phe(4-ome)、5-羥基-trp、6-氯-trp、n-metrp、α-metrp、1,2,3,4-四氫-去甲哈爾滿、phe(4-co2h)、phe(4-conh2)、phe(3,4-(och3)2)、phe(4-cf3)、ββ-二pheala、phe(4-tbu)、glu、gly、ile、asn、pro、arg、thr或octgly或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x8為任意氨基酸；x9為abu、pen或cys；x10為1-nal、2-nal、aic、bip、(d)cys、cha、dmt、(d)tyr、glu、phe、his、trp、thr、tic、tyr、4-吡啶基ala、octgly、phe類似物或tyr類似物(任選地，phe(3,4-f2)、phe(3,4-cl2)、f(3-me)、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe[4-(2-(乙酰-氨基乙氧基)]、phe(4-br)、phe(4-conh2)、phe(4-cl)、phe(4-cn)、phe(4-胍基)、phe(4-me)、phe(4-nh2)、phe(4-n3)、phe(4-ome)、phe(4-obzl))或任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x11為2-nal、1-nal、2,4-二甲基phe、bip、4-苯基環(huán)己基、glu(bzl)、4-苯基芐基丙氨酸、tic、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe(3,4-cl2)、phe(3,4-f2)、βhphe(4-f)、phe(4-ome)、5-羥基-trp、6-氯-trp、n-metrp、α-metrp、1,2,3,4-四氫-去甲哈爾滿、phe(4-co2h)、phe(4-conh2)、phe(3,4-二甲氧基)、phe(4-cf3)、phe(2,3-cl2)、phe(3,4-cl2)、phe(2,3-f2)、phe(4-f)、4-苯基環(huán)己基丙氨酸、α-mephe、βhnal、βhphe、βhtyr、βhtrp、bip、nva(5-苯基)、phe、his、hphe、tqa、trp、tyr、phe(4-me)、trp(2,5,7-三-叔丁基)、phe(4-o烯丙基)、tyr(3-tbu)、phe(4-tbu)、phe(4-胍基)、phe(4-obzl)或octgly或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x12為α-melys、α-meorn、α-meleu、meleu、aib、(d)ala、(d)asn、(d)leu、(d)asp、(d)phe、(d)thr、3-pal、aib、β-ala、βhglu、βhala、βhleu、βhval、β-螺-pip、cha、chg、asp、dab、dap、α-二乙基gly、glu、phe、hleu、harg、hleu、ile、lys、leu、asn、n-meleu、n-mearg、ogl、orn、pro、gln、arg、ser、thr或tle、氨基-4-羧基-四氫吡喃、achc、acpc、acbc、acvc、aib或任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x13為lys、lys(ac)、(d)asn、(d)leu、(d)thr、(d)phe、ala、aib、α-meleu、βala、βhglu、βhala、βhleu、βhval、β-螺-pip、cha、chg、asp、arg、orn、dab、dap、α-二乙基gly、glu、phe、hleu、lys、leu、asn、ogl、pro、gln、asp、arg、ser、螺-pip、thr、tba、tlc、val或tyr或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x14為asn、glu、phe、gly、his、lys、lys(ac)、leu、met、asn、pro、gln、arg、ser、thr、tic或tyr或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x15為gly、(d)ala、(d)asn、(d)asp、asn、(d)leu、(d)phe、(d)thr、ala、aea、asp、glu、phe、gly、lys、leu、pro、gln、arg、β-ala或ser或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x16不存在，為gly、ala、asp、ser、pro、asn或thr或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x17不存在，為glu、ser、gly或gln或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x18不存在或者為任意氨基酸；x19不存在或者為任意氨基酸；以及x20不存在或者為任意氨基酸。在iiia的某些實(shí)施方案中：x7為trp、bip、gln、his、glu(bzl)、4-苯基芐基丙氨酸、tic、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe(3,4-cl2)、phe(4-ome)、5-羥基-trp、6-氯-trp、n-metrp、α-metrp、1,2,3,4-四氫-去甲哈爾滿、phe(4-co2h)、phe(4-conh2)、phe(3,4-二甲氧基)、phe(4-cf3)、ββ-二pheala、phe(4-tbu)、glu、gly、ile、asn、pro、arg、thr或octgly或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x10為1-nal、2-nal、aic、bip、(d)cys、cha、dmt、(d)tyr、glu、phe、his、trp、thr、tic、tyr、4-吡啶基ala、octgly、phe類似物或tyr類似物或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x11為2-nal、1-nal、2,4-二甲基phe、bip、4-苯基環(huán)己基、glu(bzl)、4-苯基芐基丙氨酸、tic、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe(3,4-cl2)、phe(3,4-f2)、βhphe(4-f)、phe(4-ome)、5-羥基-trp、6-氯-trp、n-metrp、α-metrp、1,2,3,4-四氫-去甲哈爾滿、phe(4-co2h)、phe(4-conh2)、phe(3,4-二甲氧基)、phe(4-cf3)、phe(2,3-cl2)、phe(2,3-f2)、phe(4-f)、4-苯基環(huán)己基丙氨酸、α-mephe、βhnal、βhphe、βhtyr、βhtrp、bip、nva(5-苯基)、phe、his、hphe、tqa、trp、tyr、phe(4-me)、trp(2,5,7-三-叔丁基)、phe(4-o烯丙基)、tyr(3-tbu)、phe(4-tbu)、phe(4-胍基)、phe(4-obzl)或octgly或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x12為α-melys、α-meorn、α-meleu、meleu、aib、(d)ala、(d)asn、(d)leu、(d)asp、(d)phe、(d)thr、3-pal、aib、β-ala、βhglu、βhala、βhleu、βhval、β-螺-pip、cha、chg、asp、dab、dap、α-二乙基gly、glu、phe、hleu、harg、hleu、ile、lys、leu、asn、n-meleu、n-mearg、ogl、orn、pro、gln、arg、ser、thr或tle或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x13為lys(ac)、(d)asn、(d)leu、(d)thr、(d)phe、ala、aib、α-meleu、βala、βhglu、βhala、βhleu、βhval、β-螺-pip、cha、chg、asp、arg、orn、dab、dap、α-二乙基gly、glu、phe、hleu、lys、leu、asn、ogl、pro、gln、asp、arg、ser、螺-pip、thr、tba、tlc、val或tyr或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；x14為asn、glu、phe、gly、his、lys、leu、met、asn、pro、gln、arg、ser、thr、tic或tyr或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式；以及x15為gly、(d)ala、(d)asn、(d)asp、asn、(d)leu、(d)phe、(d)thr、ala、aea、asp、glu、phe、gly、lys、leu、pro、gln、arg或ser或者任意前述對(duì)應(yīng)的α-甲基氨基酸形式。在某些實(shí)施方案中，x3是存在的。在具體實(shí)施方案中，x3為glu、(d)glu、arg、(d)arg、phe、(d)phe、2-nal、thr、leu或(d)gln。在某些實(shí)施方案中，其為(d)arg或(d)phe。在具體實(shí)施方案中，x5為gln、ala、cys、cit、asp、dab、dap、glu、phe、gly、his、hcys、lys、leu、met、asn、n-me-ala、n-m-asn、n-me-lys、n-me-gln、n-me-arg、orn、pro、pen、gln、arg、ser、thr或val。在具體實(shí)施方案中，x6為thr、asp、glu、phe、asn、pro、arg、ser或thr。在具體實(shí)施方案中，x8為gln、glu、phe、lys、asn、pro、arg、val、thr或trp。在某些實(shí)施方案中，x10為tyr類似物或phe類似物。在具體實(shí)施方案中，x10為phe(4-ome)、phe(conh2)或phe[4-(2-氨基乙氧基)]。在某些實(shí)施方案中，x10為tyr類似物或phe類似物。在具體實(shí)施方案中，x10為phe(4-ome)或phe[4-(2-氨基乙氧基)]。在其中x10為phe類似物的某些實(shí)施方案中，x10選自hphe、phe(4-ome)、α-mephe、hphe(3,4-二甲氧基)、phe(4-conh2)、phe(4-o-bzl))、phe(4-胍基)、phe(4-tbu)、phe(4-cn)、phe(4-br)、phe(4-nh2)、phe(4-f)、phe(3,5二f)、phe(ch2co2h)、phe(5-f)、phe(3,4-cl2)、phe(4-cf3)、ββ-二pheala、phe(4-n3)和phe[4-(2-氨基乙氧基)]。在具體實(shí)施方案中，x10為phe[4-(2-氨基乙氧基)]或phe(conh2)。在具體實(shí)施方案中，x10為phe[4-(2-氨基乙氧基)]。在其中x10為tyr類似物的某些實(shí)施方案中，x10選自htyr、n-me-tyr、tyr(3-tbu)、phe(4-ome)和bhtyr。在具體實(shí)施方案中，x10為phe(4-ome)。在具體實(shí)施方案中，x10為tyr、phe(4-ome)、phe(4-obzl)、phe(4-ome)、phe(4-conh2)、phe(3,4-cl2)、phe(4-tbu)、phe(4-nh2)、phe(4-br)、phe(4-cn)、phe(4-羧基)、phe[4-(2氨基乙氧基)]或phe(4-胍基)。在具體實(shí)施方案中，x10不為tyr。在某些實(shí)施方案中，x11為trp或trp類似物。在具體實(shí)施方案中，x11為2-nal或1-nal。在具體實(shí)施方案中，式iii的肽抑制劑是環(huán)化的。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑經(jīng)由x4和x9之間的分子內(nèi)鍵環(huán)化。在某些實(shí)施方案中，分子內(nèi)鍵為硫醚鍵。在某些實(shí)施方案中，式iii的肽抑制劑是線性的或者不是環(huán)化的。在式iii的線性肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，x4和/或x9為任意氨基酸。在式iii的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，x1、x2和x3中的一個(gè)或多個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)或者全部三個(gè)均不存在。在某些實(shí)施方案中，x1不存在。在某些實(shí)施方案中，x1和x2不存在。在某些實(shí)施方案中，x1、x2和x3不存在。在式iii的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，x16、x17、x18、x19和x20中的一個(gè)或多個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)，四個(gè)或更多個(gè)或者全部均不存在。在式iii的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，x17、x18、x19和x20中的一個(gè)或多個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)或者全部均不存在。在某些實(shí)施方案中，x17、x19和x20中的一個(gè)或多個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)或者全部三個(gè)均不存在。在某些實(shí)施方案中，x1、x2和x3中的一個(gè)或多個(gè)不存在；以及x17、x18、x19和x20中的一個(gè)或多個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)或者四個(gè)均不存在。在式iii的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，x4或x9之一為abu，以及x4或x9中的另一個(gè)不為abu。在某些實(shí)施方案中，x4為abu，以及x9為cys。在具體實(shí)施方案中，式iii的肽抑制劑包含以下特征中的一個(gè)或多個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)或者四個(gè)：x5為arg或gln；x6為thr；x7為trp；以及x8為gln。在具體實(shí)施方案中，x5為gln，x6為thr，x7為trp，以及x8為gln。在某些實(shí)施方案中，x5為gln。在某些實(shí)施方案中，x1、x2和x3不存在。在某些實(shí)施方案中，x4為abu，以及x9為cys。在具體實(shí)施方案中，式iii的肽抑制劑包含以下特征中的一個(gè)或多個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)、四個(gè)或更多個(gè)、五個(gè)或更多個(gè)、六個(gè)或更多個(gè)或者七個(gè)：x10為tyr或phe類似物；x11為trp、2-nal、1-nal、phe(4-o-烯丙基)、tyr(3-tbu)、phe(4-tbu)、phe(4-胍基)、phe(4-obzl)或phe(4-me)；x12為arg、hleu、(d)asn或任意α甲基氨基酸，所述α甲基氨基酸包括aib、α-melys、α-meleu或α-meorn的；x13為lys、glu或lys(ac)；x14為phe或asn；x15為β-ala、gln、gly、ser、ala；以及x16不存在或?yàn)閍ea。在具體實(shí)施方案中，式iii的肽抑制劑包含以下特征中的一個(gè)或多個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)、四個(gè)或更多個(gè)、五個(gè)或更多個(gè)、六個(gè)或更多個(gè)或者七個(gè)：x10為tyr或phe類似物；x11為trp、2-nal、1-nal、phe(4-o-烯丙基)、tyr(3-tbu)、phe(4-tbu)、phe(4-胍基)、phe(4-obzl)或phe(4-me)；x12為arg、hleu、(d)asn或任意α甲基氨基酸，所述α甲基氨基酸包括aib、α-melys、α-meleu或α-meorn；x13為lys、glu或lys(ac)；x14為phe或asn；x15為gly、ser、ala；以及x16不存在或?yàn)閍ea。在某些實(shí)施方案中，phe類似物為phe(4-obzl)、phe(4-ome)、phe(4-conh2)、phe(3,4-cl2)、phe(4-tbu)、phe(4-nh2)、phe(4-br)、phe(4-cn)、phe(4-羧基)、phe[4-(2氨基乙氧基)]或phe(4-胍基)。在某些實(shí)施方案中，x11為2-nal或1-nal。在某些實(shí)施方案中，x1、x2和x3不存在。在某些實(shí)施方案中，x4為abu，以及x9為cys。在具體實(shí)施方案中，式iii的肽抑制劑包含以下特征中的一個(gè)或多個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)、四個(gè)或更多個(gè)、五個(gè)或更多個(gè)、六個(gè)或更多個(gè)或者七個(gè)：x10為tyr或phe類似物；x11為trp、2-nal、1-nal、phe(4-o-烯丙基)、tyr(3-tbu)、phe(4-tbu)、phe(4-胍基)、phe(4-obzl)或phe(4-me)；x12為arg、hleu、(d)asn、4-氨基-4-羧基-四氫吡喃、achc、acpc、acbc、acvc、agp、aib、α-二乙基gly、α-melys、α-melys(ac)、α-me-leu、α-meorn、α-meser、α-meval；x13為lys、glu或lys(ac)；x14為phe或asn；x15為gly；以及x16不存在或?yàn)閍ea。在某些實(shí)施方案中，phe類似物為phe(4-obzl)、phe(4-ome)、phe(4-conh2)、phe(3,4-cl2)、phe(4-tbu)、phe(4-nh2)、phe(4-br)、phe(4-cn)、phe(4-羧基)、phe(4-(2氨基乙氧基))或phe(4-胍基)。在某些實(shí)施方案中，x11為2-nal或1-nal。在某些實(shí)施方案中，x1、x2和x3不存在。在某些實(shí)施方案中，x4為abu，以及x9為cys。在具體實(shí)施方案中，式iii的肽抑制劑包含以下特征中的一個(gè)或多個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)、四個(gè)或更多個(gè)、五個(gè)或更多個(gè)、六個(gè)或更多個(gè)、七個(gè)或更多個(gè)、八個(gè)或更多個(gè)、九個(gè)或更多個(gè)、十個(gè)或更多個(gè)或者十一個(gè)：x5為arg或gln；x6為thr；x7為trp；x8為gln；x10為phe類似物；x11為trp、2-nal、1-nal、phe(4-o-烯丙基)、tyr(3-tbu)、phe(4-tbu)、phe(4-胍基)、phe(bzl)或phe(4-me)；x12為aib、α-melys、α-meleu、4-氨基-4-羧基-四氫吡喃、achc、acpc、acbc、acvc、agp、aib、α-二乙基gly、α-melys、α-melys(ac)、α-me-leu、α-meser、α-meval、α-meorn；x13為lys、glu或lys(ac)；x14為phe或asn；x15為β-ala、gly、ser、ala；以及x16不存在或?yàn)閍ea。在具體實(shí)施方案中，式iii的肽抑制劑包含以下特征中的一個(gè)或多個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)、四個(gè)或更多個(gè)、五個(gè)或更多個(gè)、六個(gè)或更多個(gè)、七個(gè)或更多個(gè)、八個(gè)或更多個(gè)、九個(gè)或更多個(gè)、十個(gè)或更多個(gè)或者十一個(gè)：x5為arg或gln；x6為thr；x7為trp；x8為gln；x10為phe類似物；x11為trp、2-nal、1-nal、phe(4-o-烯丙基)、tyr(3-tbu)、phe(4-tbu)、phe(4-胍基)、phe(bzl)或phe(4-me)；x12為aib、α-melys、α-meleu或α-meorn；x13為lys、glu或lys(ac)；x14為phe或asn；x15為gly、ser、ala；以及x16不存在或?yàn)閍ea。在某些實(shí)施方案中，phe類似物為phe(4-obzl)、phe(4-ome)、phe[4-(2氨基乙氧基)]、phe(4-conh2)、phe(3,4-cl2)、phe(4-tbu)、phe(4-nh2)、phe(4-br)、phe(4-cn)、phe(4-co2h)或phe(4-胍基)。在某些實(shí)施方案中，x11為2-nal或1-nal。在某些實(shí)施方案中，x1、x2和x3不存在。在某些實(shí)施方案中，x4為abu，以及x9為cys。在具體實(shí)施方案中，式iii的肽抑制劑包含以下特征中的一個(gè)或多個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)、四個(gè)或更多個(gè)、五個(gè)或更多個(gè)、六個(gè)或更多個(gè)、七個(gè)或更多個(gè)、八個(gè)或更多個(gè)、九個(gè)或更多個(gè)、十個(gè)或更多個(gè)或者十一個(gè)：x5為arg或gln；x6為thr；x7為trp；x8為gln；x10為tyr或phe類似物；x11為trp、2-nal、1-nal、phe(4-o-烯丙基)、tyr(3-tbu)、phe(4-tbu)、phe(4-胍基)、phe(bzl)或phe(4-me)；x12為arg、hleu、(d)asn、4-氨基-4-羧基-四氫吡喃、achc、acpc、acbc、acvc、aib、α-二乙基gly、α-melys、α-melys(ac)、α-me-leu、α-meser、α-meval；x13為lys、glu或lys(ac)；x14為phe或asn；x15為β-ala、asn或gly；以及x16不存在或?yàn)閍ea。在具體實(shí)施方案中，式iii的肽抑制劑包含以下特征中的一個(gè)或多個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)、四個(gè)或更多個(gè)、五個(gè)或更多個(gè)、六個(gè)或更多個(gè)，七個(gè)或更多個(gè)，八個(gè)或更多個(gè)，九個(gè)或更多個(gè)，十個(gè)或更多個(gè)或者十一個(gè)：x5為arg或gln；x6為thr；x7為trp；x8為gln；x10為tyr或phe類似物；x11為trp、2-nal、1-nal、phe(4-o-烯丙基)、tyr(3-tbu)、phe(4-tbu)、phe(4-胍基)、phe(bzl)或phe(4-me)；x12為arg、hleu、(d)asn、α-melys、α-meleu或α-meorn、aib；x13為lys、glu或lys(ac)；x14為phe或asn；x15為gly；以及x16不存在或?yàn)閍ea。在某些實(shí)施方案中，phe類似物為phe(4-obzl)、phe(4ome)、phe(4-conh2)、phe(3,4-cl2)、phe(4-tbu)、phe(4-nh2)、phe(4-br)、phe(4-cn)、phe(4-co2h)、phe(4-(2-氨基乙氧基))或phe(4-胍基)。在某些實(shí)施方案中，x11為2-nal或1-nal。在某些實(shí)施方案中，x1、x2和x3不存在。在某些實(shí)施方案中，x4為abu，以及x9為cys。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括任選環(huán)化的8至20個(gè)、8至16個(gè)或8至12個(gè)氨基酸的肽，其包含式iiib的核心序列或由其組成：xaa4-xaa5-xaa6-trp-xaa8-xaa9-xaa10-xaa11(iiib)其中xaa4和xaa9各自獨(dú)立地選自abu和cys，其中xaa4和xaa9二者不相同；xaa5、xaa6和xaa8為任意氨基酸殘基；xaa10為tyr、phe類似物或2-nal，以及xaa11為2-nal或trp，其中所述肽抑制il-23與il-23r的結(jié)合。在具體實(shí)施方案中，xaa10為phe(4-ome)、2-nal或phe[4-(2-氨基乙氧基)]。在一個(gè)實(shí)施方案中，xaa10為phe(4-ome)。在一個(gè)實(shí)施方案中，xaa7為phe[4-(2-氨基乙氧基)]。在一個(gè)實(shí)施方案中，xaa11為2-nal。在某些實(shí)施方案中，肽經(jīng)由xaa4和xaa9環(huán)化。在具體實(shí)施方案中，phe類似物為phe[4-(2氨基乙氧基)]或phe(4-ome)。在某些實(shí)施方案中，xaa4為abu，以及xaa9為cys，并且肽經(jīng)由xaa4和xaa9環(huán)化。在具體實(shí)施方案中，所述肽為式iii的肽抑制劑，并且其中在某些實(shí)施方案中，x1、x2和x3不存在。在具體實(shí)施方案中，所述肽抑制il-23與il-23r的結(jié)合。在某些實(shí)施方案中，式iiib的肽包含與xaa4結(jié)合的glu、(d)glu、arg、(d)arg、phe、(d)phe、2-nal、thr、leu或(d)gln。在某些實(shí)施方案中，其為(d)arg或(d)phe。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括任選環(huán)化的8至20個(gè)、8至16個(gè)或8至12個(gè)氨基酸的肽，其包含式iiic的核心序列或由其組成：abu-xaa5-xaa6-trp-xaa8-cys-[phe(4-ome)]-(2-nal)(iiic)其中xaa5、xaa6和xaa8為任意氨基酸殘基；以及其中所述肽抑制il-23與il-23r的結(jié)合。在某些實(shí)施方案中，所述肽經(jīng)由xaa4的abu和xaa9的cys環(huán)化。在某些實(shí)施方案中，所述肽為式iii的肽抑制劑，并且其中在某些實(shí)施方案中，x1、x2和x3不存在。在具體實(shí)施方案中，所述肽抑制il-23與il-23r的結(jié)合。在某些實(shí)施方案中，式iiic的肽包含與abu結(jié)合的glu、(d)glu、arg、(d)arg、phe、(d)phe、2-nal、thr、leu或(d)gln。在某些實(shí)施方案中，其為(d)arg或(d)phe。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括任選環(huán)化的8至20個(gè)、8至16個(gè)或8至12個(gè)氨基酸的肽，其包含式iiid的核心序列或由其組成：abu-xaa5-xaa6-trp-xaa8-cys-xaa10-trp(iiid)其中xaa5、xaa6和xaa8為任意氨基酸殘基；xaa10為修飾的phe；并且其中所述肽抑制il-23與il-23r的結(jié)合。在具體實(shí)施方案中，修飾的phe為phe(4-tbu)、phe(4-胍基)、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe(4-co2h)、phe(4-cn)、phe(4-br)、phe(4-nh2)、phe(conh2)或phe(4-me)。在具體實(shí)施方案中，修飾的phe為phe(4-tbu)、phe(4-胍基)、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe(4-co2h)、phe(4-cn)、phe(4-br)、phe(4-nh2)或phe(4-me)。在一個(gè)實(shí)施方案中，xaa10為phe[4-(2-氨基乙氧基)]或phe(4-ome)。在一個(gè)實(shí)施方案中，xaa10為phe[4-(2-氨基乙氧基)]。在某些實(shí)施方案中，所述肽經(jīng)由xaa4的abu和xaa9的cys環(huán)化。在某些實(shí)施方案中，所述肽為式iii的肽抑制劑，并且其中在某些實(shí)施方案中，x1、x2和x3不存在。在具體實(shí)施方案中，所述肽抑制il-23與il-23r的結(jié)合。在某些實(shí)施方案中，式iiid的肽包含與abu結(jié)合的glu、(d)glu、arg、(d)arg、phe、(d)phe、2-nal、thr、leu或(d)gln。在某些實(shí)施方案中，其為(d)arg或(d)phe。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括任選環(huán)化的任選8至20個(gè)、8至16個(gè)或8至12個(gè)氨基酸的肽，其包含式iiie的核心序列或由其組成：abu-xaa5-xaa6-trp-xaa8-cys-phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-nal](iiie)其中xaa5、xaa6和xaa8為任意氨基酸殘基。在某些實(shí)施方案中，所述肽經(jīng)由xaa4的abu和xaa9的cys環(huán)化。在某些實(shí)施方案中，肽為式iii的肽抑制劑，并且其中在某些實(shí)施方案中，x1、x2和x3不存在。在具體實(shí)施方案中，所述肽抑制il-23與il-23r的結(jié)合。在某些實(shí)施方案中，式iiib的肽包含與abu結(jié)合的glu、(d)glu、arg、(d)arg、phe、(d)phe、2-nal、thr、leu或(d)gln。在某些實(shí)施方案中，其為(d)arg或(d)phe。在一個(gè)實(shí)施方案中，xaa5和xaa8為gln。在一個(gè)實(shí)施方案中，xaa6為thr。在某些實(shí)施方案中，所述肽經(jīng)由xaa4的abu和xaa9的cys環(huán)化。在式iii的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，肽抑制劑具有在任何表5α-5c中所示的結(jié)構(gòu)或者包含在表5α-5c中所示的氨基酸序列。含有環(huán)酰胺的示例性肽抑制劑在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括白細(xì)胞介素-23受體的肽抑制劑或者其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物，其中肽抑制劑具有式iv的結(jié)構(gòu)：r1-x-r2(iv)其中r1為鍵、氫、c1-c6烷基、c6-c12芳基、c6-c12芳基、c1-c6烷基、c1-c20烷?；?，并且包括任何前述的單獨(dú)的聚乙二醇化形式或任何前述的作為間隔子的聚乙二醇化形式；r2為鍵、oh或nh2；以及x為8至20個(gè)氨基酸的氨基酸序列，其包含式iva的序列或由其組成：x1-x2-x3-x4-x5-x6-w-x8-x9-x10-x11-x12-x13-x14-x15-x16-x17-x18-x19-x20(iva)其中x1不存在或者為任意氨基酸；x2不存在或者為任意氨基酸；x3不存在或者為任意氨基酸；x4為dap、dab、glu、asp、(d)-asp或(d)-dab；x5為gln、ala、cys、cit、asp、dab、dap、glu、phe、gly、his、hcys、lys、leu、met、asn、n-me-ala、n-m-asn、n-me-lys、n-me-gln、n-me-arg、orn、pro、pen、gln、arg、ser、thr或val；x6為thr、asp、glu、phe、asn、pro、arg、ser或thr；x7為trp、glu、gly、ile、asn、pro、arg、thr或octgly；x8為gln、glu、phe、lys、asn、pro、arg、thr或trp；x9為dap、dab、glu、asp、(d)-asp或(d)-dab；x10為tyr(ome)phe(4-ome)、1-nal、2-nal、aic、a-mephe、bip、(d)cys、cha、dmt、(d)tyr)、glu、phe、his、hphe(3,4-二甲氧基)、htyr、n-me-tyr、trp、phe(4-conh2)、phe(4-苯氧基)、thr、tic、tyr、tyr(3-tbu)、phe(4-tbu)、phe(4-cn)、phe(4-br)、phe(4-nh2)、phe(4-f)、phe(3,5-f2)、phe(5-f)、phe(3,4-cl2)、phe(4-cf3)、bip、cha、4-吡啶基丙氨酸、βhtyr、octgly、phe(4-n3)、phe(4-br)或phe[4-(2-氨基乙氧基)]；x11為2-nal、1-nal、2,4-二甲基phe、bip、phe(3,4-cl2)、phe(3,5-f2)、phe(4-conh2)、phe(4-f)、4-苯基環(huán)己基丙氨酸、phe(4-cf3)、α-mephe、βhphe、βhtyr、βhtrp、bip、nva(5-苯基)、phe、his、hphe、tic、tqa、trp、tyr、phe(4-ome)、phe(4-me)、trp(2,5,7-三-叔丁基)、phe(4-o烯丙基)、tyr(3-tbu)、phe(4-tbu)、phe(4-胍基)、tyr(bzl)或octgly；x12為α-melys、α-meorn、α-meleu、aib、(d)ala、(d)asn、(d)leu、(d)asp、(d)phe、(d)thr、3-pal、aib、β-ala、β-glu、βhala、βhleu、βhval、β-螺-pip、cha、chg、asp、dab、dap、α-二乙基gly、glu、phe、hleu、harg、hleu、ile、lys、leu、asn、n-meleu、n-mearg、ogl、orn、pro、gln、arg、ser、thr、tle、4-氨基-4-羧基-四氫吡喃、achc、acpc、acbc、acvc、α-二乙基gly、α-melys、α-melys(ac)、α-me-leu、α-meser、α-meval；x13為lys(ac)、(d)asn、(d)leu、(d)thr、(d)phe、ala、aib、α-meleu、aib、β-ala、β-glu、βhala、βhleu、βhval、β-螺-pip、cha、chg、asp、dab、dap、α-二乙基gly、glu、phe、hleu、lys、lys(ac)、leu、asn、ogl、pro、gln、arg、ser、β-螺-pip、thr、tba、tlc、val或tyr；x14為asn、glu、phe、gly、his、lys、leu、met、asn、pro、gln、arg、ser、thr、tic或tyr；x15為β-ala、asn、gly、(d)ala、(d)asn、(d)asp、(d)leu、(d)phe、(d)thr、ala、aea、asp、glu、phe、gly、lys、leu、pro、gln、arg或ser；x16不存在，為gly、ala、asp、ser、pro、asn或thr；x17不存在，為glu、ser、gly或gln；x18不存在或者為任意氨基酸；x19不存在或者為任意氨基酸；以及x20不存在或者為任意氨基酸。在iva的某些實(shí)施方案中：x12為α-melys、α-meorn、α-meleu、aib、(d)ala、(d)asn、(d)leu、(d)asp、(d)phe、(d)thr、3-pal、aib、β-ala、β-glu、βhala、βhleu、βhval、β-螺-pip、cha、chg、asp、dab、dap、α-二乙基gly、glu、phe、hleu、harg、hleu、ile、lys、leu、asn、n-meleu、n-mearg、ogl、orn、pro、gln、arg、ser、thr或tle；x13為lys(ac)、(d)asn、(d)leu、(d)thr、(d)phe、ala、aib、α-meleu、aib、β-ala、β-glu、βhala、βhleu、βhval、β-螺-pip、cha、chg、asp、dab、dap、α-二乙基gly、glu、phe、hleulys、leu、asn、ogl、pro、gln、arg、ser、β-螺-pip、thr、tba、tlc、val或tyr；x14為asn、glu、phe、gly、his、lys、leu、met、asn、pro、gln、arg、ser、thr、tic或tyr；以及x15為gly、(d)ala、(d)asn、(d)asp、(d)leu、(d)phe、(d)thr、ala、aea、asp、glu、phe、gly、lys、leu、pro、gln、arg或ser。在式(iv)的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中：x5為cys、cit、asp、dab、dap、gly、his、hcys、lys、met、asn、n-me-ala、n-me-asn、n-me-lys、n-me-gln、n-me-arg、orn、pro、pen、gln、val；x6為glu、arg、ser；x7為trp、glu、gly、ile、asn、pro、arg、thr或octgly；x8為phe、asn、pro、arg、thr、trp；x10為phe(4-ome)、1-nal、2-nal、aic、α-mephe、bip、(d)cys、cha、dmt、(d)tyr、glu、his、hphe(3,4-二甲氧基)、htyr、n-me-tyr、trp、phe(4-conh2)、phe-(4-苯氧基)、thr、tic、tyr(3-tbu)、phe(4-tbu)、phe(4-cn)、phe(4-br)、phe(4-nh2)、phe(4-f)、phe(3,5-f2)、phech2co2h、phe(5-f)、phe(3,4-cl2)、phe(4-cf3)、bip、cha、4-吡啶基丙氨酸、βhtyr、octggly、tyr(4-n3)、phe(4-br)、phe[4-(2-氨基乙氧基)]；x11為2-nal、1-nal、2,4-二甲基phe、bip、phe(3,4-cl2)、phe(3,5-f2)、phe(4-conh2)、phe(4-f)、4-苯基環(huán)己基、phe(4-cf3)、α-mephe、nal、βhphe、βhtyr、βhtrp、bip、nva(5-苯基)、phe、his、hphe、tic、tqa、tyr、phe(4-ome)、phe(4-me)、tyr(2,5,7-三-叔丁基)、phe(4-o烯丙基)、phe(3-tbu)、phe(4-tbu)、phe(4-胍基)、tyr(bzl)、octgly；x12為α-me-lys、d-ala、(d)asn、(d)asp、(d)leu、(d)phe、(d)tyr、aib、α-meleu、α-meorn、aib、β-ala、βhala、βharg、βhleu、βhval、β-螺-pip、glu、harg、ile、lys、n-meleu、n-mearg、ogl、orn、pro、gln、ser、thr、tle、4-氨基-4-羧基-四氫吡喃、achc、acpc、acbc、acvc、α-二乙基gly、α-melys(ac)、α-meser、α-meval；x13為lys、lys(ac)、(d)asn、(d)leu、(d)phe、(d)thr、ala、α-meleu、aib、β-ala、β-glu、βhleu、βhval、β-螺-pip、cha、chg、asp、dab、dap、α-二乙基gly、hleu、asn、ogl、pro、gln、ser、thr、tba、tle；x14為glu、gly、his、lys、leu、met、asn、pro、gln、arg、ser、thr、tic；x15為(d)ala、(d)asn、(d)asp、(d)leu、(d)phe、(d)thr、aea、asp、glu、phe、gly、lys、leu、pro、asn、arg或β-ala；x16為gly、ser、pro、asn、thr；或者x17為glu、ser、gly、gln。在式(iv)的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中：x5為cys、cit、asp、dab、dap、gly、his、hcys、lys、met、asn、n-me-ala、n-me-asn、n-me-lys、n-me-gln、n-me-arg、orn、pro、pen、gln、val；x6為glu、arg、ser；x7為trp、glu、gly、ile、asn、pro、arg、thr或octgly；x8為phe、asn、pro、arg、thr、trp；x10為phe(4-ome)、1-nal、2-nal、aic、α-mephe、bip、(d)cys、cha、dmt、(d)tyr、glu、his、hphe(3,4-二甲氧基)、htyr、n-me-tyr、trp、phe(4-conh2)、phe-(4-苯氧基)、thr、tic、tyr(3-tbu)、phe(4-tbu)、phe(4-cn)、phe(4-br)、phe(4-nh2)、phe(4-f)、phe(3,5-f2)、phech2co2h、phe(5-f)、phe(3,4-cl2)、phe(4-cf3)、bip、cha、4-吡啶基丙氨酸、βhtyr、octggly、tyr(4-n3)、phe(4-br)、phe[4-(2-氨基乙氧基)]；x11為2-nal、1-nal、2,4-二甲基phe、bip、phe(3,4-cl2)、phe(3,5-f2)、phe(4-conh2)、phe(4-f)、4-苯基環(huán)己基、phe(4-cf3)、α-mephe、nal、βhphe、βhtyr、βhtrp、bip、nva(5-苯基)、phe、his、hphe、tic、tqa、tyr、phe(4-ome)、phe(4-me)、tyr(2,5,7-三-叔丁基)、phe(4-o烯丙基)、phe(3-tbu)、phe(4-tbu)、phe(4-胍基)、tyr(bzl)、octgly；x12為α-me-lys、d-ala、(d)asn、(d)asp、(d)leu、(d)phe、(d)tyr、aib、α-meleu、α-meorn、aib、β-ala、βhala、βharg、βhleu、βhval、β-螺-pip、glu、harg、ile、lys、n-meleu、n-mearg、ogl、orn、pro、gln、ser、thr、tle；x13為lys(ac)、(d)asn、(d)leu、(d)phe、(d)thr、ala、α-meleu、aib、β-ala、β-glu、βhleu、βhval、β-螺-pip、cha、chg、asp、dab、dap、α-二乙基gly、hleu、asn、ogl、pro、gln、ser、thr、tba、tle；x14為glu、gly、his、lys、leu、met、asn、pro、gln、arg、ser、thr、tic；x15為(d)ala、(d)asn、(d)asp、(d)leu、(d)phe、(d)thr、aea、asp、glu、phe、gly、lys、leu、pro、arg；x16為gly、ser、pro、asn、thr；或x17為glu、ser、gly、gln。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑是環(huán)化的。在具體實(shí)施方案中，所述肽通過x4和x9之間的分子內(nèi)鍵環(huán)化。在具體實(shí)施方案中，分子內(nèi)鍵為酰胺鍵。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑是線性的或者不是環(huán)化的。在式iv的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，x1、x2和x3中的一個(gè)或多個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)或者全部三個(gè)均不存在。在某些實(shí)施方案中，x3為glu、(d)glu、arg、(d)arg、phe、(d)phe、2-nal、thr、leu或(d)gln。在某些實(shí)施方案中，x3為(d)arg或(d)phe。在式iv的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，x17、x19和x20中的一個(gè)或多個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)或者全部三個(gè)均不存在。在式iv的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，x4為dap、dab或(d)dab，以及x9為glu、(d)asp或asp。在式i的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，x4為glu、(d)asp或asp，以及x9為dab、dap或(d)dab。在式iv的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，x18為(d)-lys。在某些實(shí)施方案中，x17不存在，以及x18為(d)-lys。在式iv的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，肽抑制劑包括以下特征中的一個(gè)或多個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)或者全部四個(gè)：x5為gln；x6為thr；x7為trp；以及x8為gln。在式iv的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，肽抑制劑包括以下特征中的一個(gè)或多個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)、四個(gè)或更多個(gè)、五個(gè)或更多個(gè)、六個(gè)或更多個(gè)或者七個(gè)：x10為tyr、phe[4-(2-氨基乙氧基)]、phe(4-conh2)或phe(4-ome)；x11為2-nal或trp；x12為4-氨基-4-羧基-四氫吡喃、achc、acpc、acbc、acvc、aib、α-二乙基gly、α-melys、α-melys(ac)、α-me-leu、α-meorn、α-meser、α-meval或arg；x13為glu或lys(ac)；x14為asn；x15為gly、asn或β-ala；以及x16為aea。在式iv的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，肽抑制劑包括以下特征中的一個(gè)或多個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)、四個(gè)或更多個(gè)、五個(gè)或更多個(gè)、六個(gè)或更多個(gè)或者七個(gè)：x10為tyr；x11為trp；x12為arg；x13為glu；x14為asn；x15為gly；以及x16為aea。在式iv的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，肽抑制劑包括以下特征中的一個(gè)或多個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)、四個(gè)或更多個(gè)、五個(gè)或更多個(gè)、六個(gè)或更多個(gè)、七個(gè)或更多個(gè)、八個(gè)或更多個(gè)、九個(gè)或更多個(gè)、十個(gè)或更多個(gè)或者全部：x5為gln；x6為thr；x7為trp；x8為gln；x10為tyr；x11為trp；x12為arg；x13為glu或lys(ac)；x14為asn；x15為gly；以及x16為aea。在式iv的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，肽抑制劑包括以下特征中的一個(gè)或多個(gè)、兩個(gè)或更多個(gè)、三個(gè)或更多個(gè)、四個(gè)或更多個(gè)、五個(gè)或更多個(gè)、六個(gè)或更多個(gè)、七個(gè)或更多個(gè)、八個(gè)或更多個(gè)、九個(gè)或更多個(gè)、十個(gè)或更多個(gè)或者全部：x5為gln；x6為thr；x7為trp；x8為gln；x10為tyr；x11為trp；x12為arg；x13為glu；x14為asn；x15為gly；以及x16為aea。在式iv的肽抑制劑的某些實(shí)施方案中，所述肽經(jīng)由x4和x9環(huán)化；x5、x6、x7和x8分別為gln、thr、trp和gln；以及x10、x11、x12、x13、x14、x15和x16分別為tyr、trp、arg、glu、asn、gly和aea。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括任選環(huán)化的8至20個(gè)氨基酸的肽，其包含核心序列或由其組成，所述核心序列包含：xaa4-xaa5-xaa6-trp-xaa8-xaa9-[phe(4-ome)]-[2-nal](式ivb)其中xaa4和xaa9各自獨(dú)立地選自dap、dab、glu、asp、(d)-asp和(d)-dab，其中xaa4和xaa9能夠形成分子內(nèi)鍵，例如，環(huán)酰胺；以及xaa5、xaa6和xaa8為任意氨基酸殘基，其中所述肽抑制il-23與il-23r的結(jié)合。在具體實(shí)施方案中，肽抑制劑為式iv的肽抑制劑。在具體實(shí)施方案中，所述肽抑制il-23與il-23r的結(jié)合。在式iv的肽抑制劑的某些實(shí)施方案中，肽抑制劑具有表7中所示的結(jié)構(gòu)或者包含表7中示出的氨基酸序列。肽抑制劑的任選特征本發(fā)明的任何肽抑制劑(例如，式i(ia-it)、ii、iii、iv或v中的那些)可以，例如，如下所述被進(jìn)一步限定。應(yīng)理解，可以將本文所描述的進(jìn)一步限定特征中的每一個(gè)應(yīng)用于任意肽抑制劑，其中在特定位置指定的氨基酸允許存在進(jìn)一步限定特征。在本文所描述的任何肽抑制劑的某些實(shí)施方案中，肽抑制劑是環(huán)化的。在本文所描述的任何肽抑制劑的某些實(shí)施方案中，肽抑制劑或其單體亞基是線性的或者不是環(huán)化的。在其中所述肽是線性的或者不是環(huán)化的某些實(shí)施方案中，x4和x9可以為任意氨基酸。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑例如通過x4和x9環(huán)化。在不同的實(shí)施方案中，r1為鍵、氫、c1-c6烷基、c6-c12芳基、c6-c12芳基、c1-c6烷基或c1-c20烷?；?，并且包括任何前述的(例如乙?；?單獨(dú)的聚乙二醇化形式或任何前述的作為間隔子的聚乙二醇化形式。應(yīng)理解，除了位于肽的氨基端的典型胺基之外，r1可以取代或存在。還應(yīng)理解，r1可以不存在。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑包含選自以下的n-端：氫、c1-c6烷基、c6-c12芳基、c6-c12芳基、c1-c6烷基或c1-c20烷?；?，并且包括任何前述的(例如乙?；?單獨(dú)的聚乙二醇化形式或任何前述的作為間隔子的聚乙二醇化形式。在本文所描述的任何肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，r1為氫。在某些實(shí)施方案中，r1為鍵，例如，共價(jià)鍵。在具有本文示出的各式中任一者的任何肽抑制劑的某些實(shí)施方案中，r1選自甲基，乙?；?，甲?；?，苯甲?；?，三氟乙酰基，異戊?；?，異丁?；粱?octanyl)，以及十二酸、十六酸和γ-glu-十六酸的綴合酰胺。在一個(gè)實(shí)施方案中，r1為pglu。在某些實(shí)施方案中，r1為氫。在具體實(shí)施方案中，r1為乙?；?，由此肽抑制劑在其n-端被?；?，以加帽或保護(hù)n-端氨基酸殘基，例如，n-端pen或abu殘基。在本文所描述的任何肽抑制劑的某些實(shí)施方案中，r1為酸。在某些實(shí)施方案中，r1為選自以下的酸：乙酸、甲酸、苯甲酸、三氟乙酸、異戊酸、異丁酸、辛酸、十二酸、十六酸、4-聯(lián)苯乙酸、4-氟苯乙酸、沒食子酸、焦谷氨酸、環(huán)戊丙酸、乙醇酸、草酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、棕櫚酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、4-甲基二環(huán)(2.2.2)-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸、烷基磺酸和芳基磺酸。在具體實(shí)施方案中，r1為選自甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸和2-羥基乙磺酸的烷基磺酸。在具體實(shí)施方案中，r1為選自苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸和樟腦磺酸的芳基磺酸。在一些實(shí)施方案中，其中本發(fā)明的肽包含與酸性化合物如，例如，異戊酸、異丁酸、戊酸等的綴合，這樣的綴合的存在以酸的形式被提及。因此，例如，但不以任何方式限制，在一些實(shí)施方案中，本申請(qǐng)將這樣的綴合提及為異戊酸-[pen]-qtwq[pen]-[phe(4-ome)]-[2-nal]-[α-melys]-[lys(ac)]-ng-nh2代替通過提及的異戊?；甘井愇焖崤c肽的綴合，例如，異戊?；?[pen]-qtwq[pen]-[phe(4-ome)]-[2-nal]-[α-melys]-[lys(ac)]-ng-nh2。以其酸的形式提及綴合意圖涵蓋存在于肽抑制劑中的形式。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑包含選自鍵、oh或nh2的c-端(例如，r2)。在某些實(shí)施方案中，r2為鍵。在具有本文示出的各式中任一者的任何肽抑制劑的不同實(shí)施方案中，r2為oh或nh2。應(yīng)理解，除通常位于肽的羧基端的羧基之外，r2可以取代或者存在。還應(yīng)理解，r2可以不存在。在具有本文示出的各式中任一者的任何肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，x包含以下或由以下組成：7至35個(gè)氨基酸殘基、8至35個(gè)氨基酸殘基、9至35個(gè)氨基酸殘基、10至35個(gè)氨基酸殘基、7至25個(gè)氨基酸殘基、8至25個(gè)氨基酸殘基、9至25個(gè)氨基酸殘基、10至25個(gè)氨基酸殘基、7至20個(gè)氨基酸殘基、8至20個(gè)氨基酸殘基、9至20個(gè)氨基酸殘基、7至18個(gè)氨基酸殘基、8至18個(gè)氨基酸殘基、9至18個(gè)氨基酸殘基或10至18個(gè)氨基酸殘基。在本文示出的任何式的某些實(shí)施方案中，任一或兩個(gè)x均不包含在美國專利申請(qǐng)公開第us2013/0029907號(hào)中示出的氨基酸序列或者不由其組成。在本文示出的任何式的某些實(shí)施方案中，任一或兩個(gè)x均不包含在美國專利申請(qǐng)公開第us2013/0172272號(hào)中示出的氨基酸序列或者不由其組成。在本文所描述的任何肽抑制劑的某些實(shí)施方案中，肽抑制劑或其各單體亞基包含以下或由以下組成：x9氨基酸殘基的羧基端的至少3個(gè)、至少4個(gè)、至少5個(gè)、至少6個(gè)或至少7個(gè)氨基酸殘基。在本文所描述的任何肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，肽抑制劑包含x9氨基酸殘基的羧基端的3至11個(gè)、3至10個(gè)、3至9個(gè)、3至8個(gè)、3至7個(gè)、3至6個(gè)、3至5個(gè)、3至4個(gè)、3個(gè)、4個(gè)、5個(gè)、6個(gè)、7個(gè)、8個(gè)、9個(gè)、10個(gè)或11個(gè)氨基酸殘基。在本文所描述的任何肽抑制劑的某些實(shí)施方案中，肽抑制劑或其各單體亞基包含x4和x9之間的4個(gè)氨基酸殘基或者由其組成。在一個(gè)實(shí)施方案中，x4和x9均為半胱氨酸。在本文所描述的任何肽抑制劑的某些實(shí)施方案中，肽抑制劑或其各單體亞基包含例如，在x7-x11位的氨基酸序列基序w-x-x-y-w。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑或其各單體亞基包含例如，在x4-x11位的氨基酸序列基序c-x-x-w-x-c-y-w。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑或其各單體亞基包含例如，在x4-x11位的氨基酸序列基序pen-x-x-w-x-pen-y-w。在本文所描述的任何肽抑制劑的某些實(shí)施方案中，肽抑制劑或其兩個(gè)單體亞基不包含例如在x7-x11位的氨基酸序列基序w-x-x-y-w，其中x為任意氨基酸。在本文所描述的任何式或肽抑制劑的某些實(shí)施方案中，肽抑制劑包含x4的n-端的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基。在具體實(shí)施方案中，x3是存在的。在某些實(shí)施方案中，x3為glu、(d)glu、arg、(d)arg、phe、(d)phe、2-nal、thr、leu或(d)gln。在某些實(shí)施方案中，x3為(d)arg或(d)phe。在本文所描述的任何式或肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，肽抑制劑包含在x2的氨基酸。在具體實(shí)施方案中，x2為glu、(d)asp、arg、(d)arg、phe、(d)phe、2-nal、thr、leu、(d)gln或(d)asn。在某些實(shí)施方案中，x2和x3是存在的。在具體實(shí)施方案中，x2為glu、(d)asp、arg、(d)arg、phe、(d)phe、2-nal、thr、leu、(d)gln或(d)as，以及x3為(d)arg。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的肽抑制劑或者其一個(gè)或兩個(gè)單體亞基任選地在其c-端包含以下氨基酸序列之一：eng；enn；[4-氨基-4-羧基-四氫吡喃]-enn；[lys(ac)]-nn；[α-melys]-eng；[α-melys]-[lys(ac)]-nn；[α-meleu]-[lys(ac)]-nn；[α-meleu]-eng；[α-meorn]-[lys(ac)]-ng；[α-meleu]-eng；aib-[lys(ac)]-ng；aib-[lys(ac)]-nn；ng-[aea]-[(d)-lys]；[dapa]-ng-[aea]-[(d)-lys]；[orn]-ng-[aea]-[(d)-lys]；[α-melys]-enn；[4-氨基-4-羧基-四氫吡喃]-[lys(ac)]-nn；[achc]-[lys(ac)]-nn；或[acpc]-[lys(ac)]-nn。在具體實(shí)施方案中，這些氨基酸序列之一組成肽的末端c-端氨基酸。在具體實(shí)施方案中，這些氨基酸序列對(duì)應(yīng)于x13-x15或x12-x15或x14-x16或x13-x17。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的肽抑制劑或者其一個(gè)或兩個(gè)單體亞基任選地在其c-端包含以下氨基酸序列之一：wqcy-[2-nal]-[α-melys]；wqc-[phe(4-ome)]-[2-nal]-[α-melys]；wqc-[phe(4-ome)]-[2-nal]-[aib]；wq-[pen]-[phe(4-ome)]-[2-nal]-[α-melys]；w-xaa8-c-phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[2-nal]；w-xaa8-c-phe[4-(2-氨基乙氧基)]-[1-nal]；w-xaa8-c-phe[4-(2-氨基乙氧基)]；或w-xaa8-c-[phe(4-och3)]。在具體實(shí)施方案中，這些氨基酸序列之一組成肽的末端c-端氨基酸。在具體實(shí)施方案中，這些氨基酸序列對(duì)應(yīng)于x7至x12或x7至x11或x7至x10。在本文所描述的任何肽抑制劑(包括肽單體抑制劑和肽二聚體抑制劑的單體亞基)的某些實(shí)施方案中，肽單體抑制劑或單體亞基經(jīng)由其n-端氨基酸殘基和其c-端氨基酸殘基之間的肽鍵環(huán)化。在具體實(shí)施方案中，肽抑制劑(或其單體亞基)包含x4和x9之間的分子內(nèi)鍵以及其n-端氨基酸殘基和其c-端氨基酸殘基之間的肽鍵。在某些實(shí)施方案中，分子內(nèi)鍵為本文所描述的那些中的任一種，例如，二硫鍵或硫醚鍵。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括包含選自以下之一的核心共有序列(以n-端至c-端方向顯示)的肽抑制劑：x1-x2-x3-pen-x5-x6-w-x8-pen-x10-x11-x12-x13-x14-x15；pen-x5-x6-w-q-pen；pen-x5-x6-w-x8-pen；pen-x5-x6-w-x8-pen-[phe(4-conh2)]；以及pen-x5-x6-w-x8-pen-[phe[4-(2-氨基乙氧基)]]，其中pen殘基通過分子內(nèi)鍵(例如，二硫鍵)連接。x1、x2、x3、x5、x6、x8、x10、x11、x12、x13、x14和x15可以為任意氨基酸。在一些實(shí)施方案中，x5為arg、asn、gln、dap、orn；x6為thr或ser；以及x8為gln、val、phe、glu、lys。在具體實(shí)施方案中，x1、x2、x3、x5、x6、x8、x10、x11、x12、x13、x14和x15如在本文所描述的任何各式和肽抑制劑中所描述的來定義。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括包含選自以下之一的核心共有序列(以n-端至c-端方向顯示)的肽抑制劑：x1-x2-x3-abu-x5-x6-w-x8-c-x9-x10-x11-x12-x13-x14-x15；abu-x5-x6-w-q-c；abu-x5-x6-w-x8-c；abu-x5-x6-w-x8-c-[phe(4-conh2)]；以及abu-x5-x6-w-x8-c-[phe[4-(2-氨基乙氧基)]]，其中abu和c通過分子內(nèi)的硫醚鍵連接。x1、x2、x3、x5、x6、x8、x10、x11、x12、x13、x14和x15可以為任意氨基酸。在一些實(shí)施方案中，x5為arg、asn、gln、dap、orn；x6為thr或ser；以及x8為gln、val、phe、glu、lys。在具體實(shí)施方案中，x1、x2、x3、x5、x6、x8、x10、x11、x12、x13、x14和x15如在本文所描述的任何各式和肽抑制劑中所描述的來定義。在某些實(shí)施方案中，本文所描述的任何肽抑制劑可以經(jīng)由其n-端氨基酸殘基和其c-端氨基酸殘基之間的肽鍵進(jìn)一步環(huán)化。在具體實(shí)施方案中，肽抑制劑包含x3或x4和x9、x10、x11、x12、x13、x14、x15、x16、x17、x18、x19或x20中任一者之間的肽鍵。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的肽抑制劑包含其n-端和c-端氨基酸殘基之間的肽鍵，并且它們還包含x4和x9之間的分子內(nèi)鍵。在某些實(shí)施方案中，分子內(nèi)鍵為二硫鍵、硫醚鍵、內(nèi)酰胺鍵或本文所描述的任何其它鍵。肽二聚體在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括本文所描述的單體肽抑制劑的二聚體，其包括本文所描述的例如，式i、ii、iii或iv中的任一者，或者表3α-3h、表4a、表4b、表5α-5c、表6、表7、表8、表9、表10、表11、表12、表13、表14或表15中的任一者所示的任何單體肽抑制劑的二聚體。這些二聚體落入本文使用的一般術(shù)語“肽抑制劑”的范圍內(nèi)。本發(fā)明的示例性二聚體還示于表3f和4a中，其在括號(hào)內(nèi)表示二聚體化的單體亞基，隨后為接頭。除非另有說明，所述亞基經(jīng)其c-端連接。如在肽二聚體中的術(shù)語“二聚體”指兩個(gè)肽單體亞基被連接的化合物。本發(fā)明的肽二聚體抑制劑可以包含兩個(gè)相同的單體亞基，其產(chǎn)生同源二聚體，或者可以包含兩個(gè)不同的單體亞基，其產(chǎn)生異源二聚體。半胱氨酸二聚體包含兩個(gè)通過二硫鍵連接的肽單體亞基，所述二硫鍵在一個(gè)單體亞基中的半胱氨酸殘基和另一單體亞基中的半胱氨酸殘基之間。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的肽抑制劑處于二聚體構(gòu)象時(shí)具有活性，特別是當(dāng)游離的半胱氨酸殘基存在于肽中時(shí)。在某些實(shí)施方案中，這作為合成的二聚體存在，或者特別是當(dāng)存在游離的半胱氨酸單體肽并在氧化條件下二聚化時(shí)產(chǎn)生。在一些實(shí)施方案中，二聚體是同源二聚體。在其它實(shí)施方案中，二聚體是異源二聚體。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的肽二聚體抑制劑為包含本發(fā)明的兩個(gè)肽抑制劑的肽二聚體，其包括但不限于包含本文，例如，在表3α-3h、表4a、表4b、表5α-5c、表6、表7、表8、表9、表10、表11、表12、表13、表14或表15中所示的任何肽序列的同源二聚體或異源二聚體。在表3α-3h、表4a、表4b、表5α-5c、表6、表7、表8、表9、表10、表11、表12、表13、表14或表15中列出的某些氨基酸序列使用氨基酸的單字母代碼示出。其中僅示出單體肽抑制劑的序列；然而應(yīng)理解，在某些實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)以及如例如在表3α-3h、表4a、表4b、表5α-5c、表6、表7、表8、表9、表10、表11、表12、表13、表14或表15中通常所示，使這些單體肽抑制劑(即，單體亞基)二聚化以形成肽二聚體抑制劑。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的單體亞基可以通過合適的連接部分(例如，兩個(gè)半胱氨酸(各個(gè)肽單體亞基中的半胱氨酸)之間的二硫橋)，或者通過另一合適的接頭部分(包括但不限于本文所定義的那些)二聚化。一些單體亞基顯示具有均包含游離胺的c-端和n-端。因此，為了產(chǎn)生肽二聚體抑制劑，可以對(duì)單體亞基進(jìn)行修飾以消除c-端或n-端的游離胺，由此允許在剩余的游離胺上二聚化。另外，在一些實(shí)例中，一個(gè)或多個(gè)單體亞基的末端用選自以下的?；袡C(jī)化合物?；汉旎⒁阴；ctonyl、丁基、戊基、己基、棕櫚基的化合物；三氟甲基丁酸、環(huán)戊烷羧酸、環(huán)丙乙酸、4-氟苯甲酸、4-氟苯基乙酸、3-苯基丙酸、四氫-2h-吡喃-4羧酸、琥珀酸和戊二酸。在一些實(shí)例中，單體亞基包含游離羧基端和游離氨基端，由此使用者可以選擇性地修飾所述亞基以在期望末端實(shí)現(xiàn)二聚化。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，本發(fā)明的單體亞基可以被選擇性地修飾以獲得用于期望二聚化的單個(gè)特異性胺。還應(yīng)理解，本文公開的單體亞基的c-端殘基為酰胺，除非另有說明。另外，應(yīng)理解，在某些實(shí)施方案中，通過使用具有胺官能團(tuán)的合適的氨基酸側(cè)鏈促進(jìn)c-端的二聚化，如本領(lǐng)域通常所理解的。關(guān)于n-端殘基，通常應(yīng)理解，二聚化可以通過末端殘基的游離胺實(shí)現(xiàn)，或者可以通過使用具有游離胺的合適的氨基酸側(cè)鏈來實(shí)現(xiàn)，如本領(lǐng)域通常所理解的。連接單體亞基的接頭部分可以包括與本文的教導(dǎo)相容的任何結(jié)構(gòu)、長度和/或大小。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，接頭部分選自由以下組成的非限制性組：半胱氨酸、賴氨酸、dig、peg4、peg4-生物素、peg13、peg25、peg1k、peg2k、peg3.4k、peg4k、peg5k、ida、ada、boc-ida、戊二酸、間苯二酸、1,3-苯二乙酸、1,4-苯二乙酸、1,2-苯二乙酸、三嗪、boc-三嗪、idα-生物素、peg4-生物素、aada、合適的脂肪族化合物、芳香族化合物、雜芳香族化合物以及分子量為大約400da至大約40,000da的基于聚乙二醇的接頭。合適的接頭部分的非限制性實(shí)例提供于表2a中。表2a.示例性的接頭部分在一些實(shí)施方案中，肽二聚體抑制劑經(jīng)由接頭部分二聚化。在一些實(shí)施方案中，肽二聚體抑制劑經(jīng)由兩個(gè)半胱氨酸殘基(各單體亞基中的一個(gè)半胱氨酸)之間形成的分子間二硫鍵二聚化。在一些實(shí)施方案中，肽二聚體抑制劑經(jīng)由接頭部分和兩個(gè)半胱氨酸殘基之間形成的分子間二硫鍵二聚化。在一些實(shí)施方案中，分子內(nèi)鍵為硫醚鍵、內(nèi)酰胺鍵、三唑鍵、硒醚鍵、二硒醚鍵或烯烴鍵，而不是二硫鍵。下文示出二聚體的一個(gè)實(shí)施方案的示例性圖解：本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，本文公開的接頭(例如，c-端和n-端接頭)部分是合適的非限制性實(shí)例，并且本發(fā)明可以包括任何合適的接頭部分。因此，本發(fā)明的一些實(shí)施方案包含由兩個(gè)單體亞基組成的同源二聚體或異源二聚體肽抑制劑，所述單體亞基選自在表3α-3h、表4a、表4b、表5α-5c、表6、表7、表8、表9、表10、表11、表12、表13、表14或表15的任一者中所示的肽或者包含表3α-3h、表4a、表4b、表5α-5c、表6、表7、表8、表9、表10、表11、表12、表13、表14或表15的任一者中所呈現(xiàn)的序列或由其組成，其中各單體亞基的c-端或n-端(或內(nèi)部氨基酸殘基)通過任何合適的接頭部分連接以提供具有il-23r抑制活性的二聚體肽抑制劑。在某些實(shí)施方案中，接頭與一個(gè)單體亞基的n-端或c-端和組成二聚體的其它單體亞基的內(nèi)部氨基酸殘基結(jié)合。在某些實(shí)施方案中，接頭與一個(gè)單體亞基的內(nèi)部氨基酸殘基和組成二聚體的其它單體亞基的內(nèi)部氨基酸殘基結(jié)合。在其它實(shí)施方案中，接頭與兩個(gè)亞基的n-端或c-端結(jié)合。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的肽抑制劑包含本文所描述的單體肽抑制劑的兩個(gè)或更多個(gè)多肽序列。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的肽二聚體抑制劑包含經(jīng)由一個(gè)或多個(gè)接頭部分連接的兩個(gè)肽單體亞基，其中各個(gè)肽單體亞基包含以下或由以下組成：7至35個(gè)氨基酸殘基、8至35個(gè)氨基酸殘基、9至35個(gè)氨基酸殘基、10至35個(gè)氨基酸殘基、7至25個(gè)氨基酸殘基、8至25個(gè)氨基酸殘基、9至25個(gè)氨基酸殘基、10至25個(gè)氨基酸殘基、7至20個(gè)氨基酸殘基、8至20個(gè)氨基酸殘基、9至20個(gè)氨基酸殘基、7至18個(gè)氨基酸殘基、8至18個(gè)氨基酸殘基、9至18個(gè)氨基酸殘基或10至18個(gè)氨基酸殘基，并且包含如本文所描述的式ia的序列。在具體實(shí)施方案中，單體亞基之一或二者包含如本文所描述的式ix、式ia、式ib、式ic、式id、式ie、式if、式ig、式ih、式ii、式ij、式ik、式il、式im、式in、式io、式ip、式iq、式iq’、式ir、式is或式it、式ii、式iii或式iv中任一者的序列。在某些實(shí)施方案中，肽二聚體抑制劑包含經(jīng)由一個(gè)或多個(gè)接頭部分連接的兩個(gè)肽單體亞基，其中各個(gè)肽單體亞基的長度為8-20個(gè)氨基酸并且包含式ia、式ib、式ic、式id、式ie、式if、式ig、式ih、式ii、式ij、式ik、式il、式im、式in、式io、式ip、式iq、式iq’、式ir、式is、式it中任一者、各種式ii、式iii或式iv中任一者的序列。在某些實(shí)施方案中，肽二聚體抑制劑包含經(jīng)由一個(gè)或多個(gè)接頭部分連接的兩個(gè)肽單體亞基，其中各個(gè)肽單體亞基的長度為8-20個(gè)氨基酸，并且包含式ix、式ia-it、式ii、式iii或式iv中任一者的序列。在某些實(shí)施方案中，肽二聚體抑制劑或者其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑化物具有式v的結(jié)構(gòu)：(r1-x-r2)2-l(v)其中各個(gè)r1獨(dú)立地不存在，為鍵(例如，共價(jià)鍵)或選自氫、c1-c6烷基、c6-c12芳基、c6-c12芳基、c1-c6烷基、c1-c20烷?；⑶野ㄈ魏吻笆龅膯为?dú)的聚乙二醇化形式或任何前述的作為間隔子的聚乙二醇化形式；各個(gè)r2獨(dú)立地不存在，為鍵(例如，共價(jià)鍵)或選自oh或nh2；l為接頭部分；以及各個(gè)x為獨(dú)立選擇的肽單體亞基，其包含長度為以下的氨基酸殘基或由其組成：7至35個(gè)氨基酸殘基、8至35個(gè)氨基酸殘基、9至35個(gè)氨基酸殘基、10至35個(gè)氨基酸殘基、7至25個(gè)氨基酸殘基、8至25個(gè)氨基酸殘基、9至25個(gè)氨基酸殘基、10至25個(gè)氨基酸殘基、7至20個(gè)氨基酸殘基、8至20個(gè)氨基酸殘基、9至20個(gè)氨基酸殘基、7至18個(gè)氨基酸殘基、8至18個(gè)氨基酸殘基、9至18個(gè)氨基酸殘基或10至18個(gè)氨基酸殘基，其各自包含本文所描述的式ia的序列或由其組成。在具體實(shí)施方案中，各個(gè)肽單體亞基包含以下或由以下組成：如本文所描述的式ix、式ia、式ib、式ic、式id、式ie、式if、式ig、式ih、式ii、式ij、式ik、式il、式im、式in、式io、式ip、式iq、式iq’、式is、式it、式iia、式iib、式iic、式iid、式iiia、式iiib、式iiic、式iiid、式iiie、式iva或式ivb的序列。在某些實(shí)施方案中，肽二聚體抑制劑的一個(gè)或兩個(gè)肽單體亞基例如經(jīng)由x4和x9之間的分子內(nèi)鍵環(huán)化。在其中使兩個(gè)肽單體亞基環(huán)化的某些實(shí)施方案中，在兩個(gè)肽單體亞基之間的分子內(nèi)鍵可以是相同的或不同的。在某些實(shí)施方案中，一個(gè)或兩個(gè)分子內(nèi)鍵為二硫鍵、硫醚鍵、內(nèi)酰胺鍵、硒醚鍵、二硒鍵或烯烴鍵。在一個(gè)實(shí)施方案中，一個(gè)或兩個(gè)環(huán)化的肽單體亞基中的x4和x9獨(dú)立地選自cys、pen、hcys、d-pen、d-cys和d-hcys，并且分子內(nèi)鍵為二硫鍵。在一個(gè)實(shí)施方案中，一個(gè)或兩個(gè)環(huán)化的肽單體亞基中的x4和x9獨(dú)立地選自glu、asp、lys、orn、dap、dab、d-dap、d-dab、d-asp、d-glu和d-lys，并且分子內(nèi)鍵為內(nèi)酰胺鍵。在一個(gè)實(shí)施方案中，一個(gè)或兩個(gè)環(huán)化的肽單體亞基中的x4和x9各自獨(dú)立地選自β-疊氮基-ala-oh、炔丙基甘氨酸，并且肽二聚體抑制劑通過三唑環(huán)環(huán)化。在一個(gè)實(shí)施方案中，一個(gè)或兩個(gè)環(huán)化的肽單體亞基中的x4和x9各自獨(dú)立地選自2-烯丙基甘氨酸、2-(3’-丁烯基)甘氨酸、2-(4’-戊烯基)甘氨酸、2-(5’-己烯基)甘氨酸，并且肽二聚體抑制劑經(jīng)由關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)環(huán)化以產(chǎn)生相應(yīng)的烯烴/‘訂書肽’。在一個(gè)實(shí)施方案中，一個(gè)或兩個(gè)環(huán)化的肽單體亞基的x4為2-氯甲基苯甲酸、巰基丙酸、巰基丁酸、2-氯-乙酸、3-氯-丙酸、4-氯-丁酸、3-氯-異丁酸或hser(cl)，一個(gè)或兩個(gè)環(huán)化的肽單體亞基的x9為hser(cl)、cys、pen、hcys、d-pen、d-cys或d-hcys，并且分子內(nèi)鍵為硫醚鍵。在一個(gè)實(shí)施方案中，一個(gè)或兩個(gè)環(huán)化的肽單體亞基的x4為2-氯甲基苯甲酸、2-氯-乙酸、3-氯-丙酸、4-氯-丁酸、3-氯-異丁酸、hser(cl)或sec，一個(gè)或兩個(gè)環(huán)化的肽單體亞基的x9為hser(cl)或sec，并且分子內(nèi)鍵為硒醚鍵。在某些實(shí)施方案中，一個(gè)或兩個(gè)分子內(nèi)鍵為二硒鍵。在某些實(shí)施方案中，一個(gè)或兩個(gè)肽單體亞基是線性的或者不是環(huán)化的。在肽二聚體抑制劑的具體實(shí)施方案中，各個(gè)x7和個(gè)各x11均為w。在某些實(shí)施方案中，各個(gè)x7和各個(gè)x11均為w，各個(gè)x10為y，并且各個(gè)x4和x9均為c。在某些實(shí)施方案中，各個(gè)x7和各個(gè)x11均為w，各個(gè)x10為y，并且各個(gè)x4和x9為能夠形成分子內(nèi)鍵的氨基酸，所述分子內(nèi)鍵為硫醚鍵、內(nèi)酰胺鍵、三唑鍵、硒醚鍵、二硒鍵或烯烴鍵。在肽二聚體抑制劑的某些實(shí)施方案中，一個(gè)或兩個(gè)肽單體亞基具有本文例如在表3α-3i中所示的結(jié)構(gòu)，或者包含本文所示的氨基酸序列，例如，如在表3α-3i中所示出的，或者其中所述肽二聚體抑制劑具有本文例如在表3f中所示的結(jié)構(gòu)，或者包含本文所示的氨基酸序列，例如，如在表3f中所示出的。在具體實(shí)施方案中，各個(gè)r1獨(dú)立地為鍵(例如，共價(jià)鍵)或者選自氫、c1-c6烷基、c6-c12芳基、c6-c12芳基、c1-c6烷基、c1-c20烷?；?，并且包括任何前述的單獨(dú)的聚乙二醇化形式或任何前述的作為間隔子的聚乙二醇化形式。在具有本文示出的各式中任一者的任何肽抑制劑的某些實(shí)施方案中，各個(gè)r1選自甲基，乙?；柞；?，苯甲?；?，三氟乙?；?，異戊酰基，異丁?；粱?，以及十二酸、十六酸和γ-glu-十六酸的綴合酰胺。在具體實(shí)施方案中，各個(gè)r2獨(dú)立地為鍵(例如，共價(jià)鍵)或者選自oh或nh2。在具有本文示出的各式中任一者的任何肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，各個(gè)x包含以下或由以下組成：7至35個(gè)氨基酸殘基、8至35個(gè)氨基酸殘基、9至35個(gè)氨基酸殘基、10至35個(gè)氨基酸殘基、7至25個(gè)氨基酸殘基、8至25個(gè)氨基酸殘基、9至25個(gè)氨基酸殘基、10至25個(gè)氨基酸殘基、7至18個(gè)氨基酸殘基、8至18個(gè)氨基酸殘基、9至18個(gè)氨基酸殘基或10至18個(gè)氨基酸殘基。在具體實(shí)施方案中，一個(gè)或兩個(gè)x包含以下或由以下組成：如本文所描述的式ix、式ia、式ib、式ic、式id、式ie、式if、式ig、式ih、式ii、式ij、式ik、式il、式im、式in、式io、式ip、式iq、式iq’、式ir、式is、式it、式iia、式iib、式iic、式iid、式iiia、式iiib、式iiic、式iiid、式iiie、式iva或式ivb中任一者的序列。在本文示出的任何肽抑制劑(包括二聚體)或式的某些實(shí)施方案中，x不包含美國專利申請(qǐng)公開第us2013/0029907號(hào)中示出的氨基酸序列或不由其組成。在本文示出的任何肽抑制劑(包括二聚體)或式的某些實(shí)施方案中，x不包含美國專利申請(qǐng)公開第us2013/0172272號(hào)中示出的氨基酸序列或不由其組成。在包含x4位的cys和x9位的cys的本發(fā)明的肽抑制劑(單體和二聚體)的具體實(shí)施方案中，x4位的cys和x9位的cys通過二硫橋連接。在本發(fā)明的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，各個(gè)x7和各個(gè)x11不均為w。在本發(fā)明的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，各個(gè)x7和各個(gè)x11均為w。在本發(fā)明的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，各個(gè)x7和各個(gè)x11均為w，x10為y，以及x4和x9均為c。在某些實(shí)施方案中，肽二聚體抑制劑中的至少兩個(gè)半胱氨酸通過分子內(nèi)的或分子間的二硫橋連接。在存在于肽二聚體抑制劑中的任一或兩個(gè)單體亞基(例如，ix、ia-it，在允許的情況下)的具體實(shí)施方案中，x4和x9均為cys。在存在于肽二聚體抑制劑中的任一或兩個(gè)單體亞基(例如，ix、ia-it，在允許的情況下)的具體實(shí)施方案中，x7和x11均為w。在存在于肽二聚體抑制劑中的任一或兩個(gè)單體亞基(例如，ia-it，在允許的情況下)的具體實(shí)施方案中，x7和x11均為w，x10為y，以及x4和x9均為cys。在存在于肽二聚體抑制劑中的任一或兩個(gè)單體亞基(例如，ia-it，在允許的情況下)的具體實(shí)施方案中，x15為gly或ser。在存在于肽二聚體抑制劑中的任一或兩個(gè)單體亞基(例如，ia-it，在允許的情況下)的具體實(shí)施方案中，x16為aea或aep。在存在于肽二聚體抑制劑中的任一或兩個(gè)單體亞基(例如，ia-it，在允許的情況下)的具體實(shí)施方案中，x10為tyr或phe或者tyr或phe的類似物。在存在于肽二聚體抑制劑中的任一或兩個(gè)單體亞基(例如，ia-it，在允許的情況下)的具體實(shí)施方案中，x11為trp。在本文所描述的任何肽二聚體抑制劑的具體實(shí)施方案中，任一或兩個(gè)r1為氫。在本發(fā)明的肽二聚體抑制劑的具體實(shí)施方案中，接頭部分(l)為本文所描述的或者在表2a或2b中所示的任何接頭。在某些實(shí)施方案中，l為賴氨酸接頭、二乙二醇接頭、亞氨基二乙酸(ida)接頭、β-ala-亞氨基二乙酸(β-ala-ida)接頭或peg接頭。在任何肽二聚體抑制劑的不同實(shí)施方案中，肽單體亞基各自經(jīng)由其n-端、c-端或內(nèi)部氨基酸殘基與接頭部分連接。在任何肽二聚體抑制劑的某些實(shí)施方案中，各個(gè)肽單體亞基的n-端通過接頭部分連接。在任何肽二聚體抑制劑的某些實(shí)施方案中，各個(gè)肽單體亞基的c-端通過接頭部分連接。在任何肽二聚體抑制劑的某些實(shí)施方案中，各個(gè)肽單體亞基通過連接至內(nèi)部氨基酸的接頭部分連接。在肽二聚體抑制劑的某些實(shí)施方案中，接頭部分為二乙二醇接頭、亞氨基二乙酸(ida)接頭、β-ala-亞氨基二乙酸(β-ala-ida)接頭或peg接頭。在肽二聚體抑制劑的某些實(shí)施方案中，一個(gè)或兩個(gè)肽單體亞基具有在表3α-3h、表4a、表4b、表5α-5c、表6、表7、表8、表9、表10、表11、表12、表13、表14或表15中所示的結(jié)構(gòu)，或者包含在表3α-3h、表4a、表4b、表5α-5c、表6、表7、表8、表9、表10、表11、表12、表13、表14或表15中示出的氨基酸序列。在本文示出的任何肽抑制劑(包括二聚體)或式的某些實(shí)施方案中，x不包含美國專利申請(qǐng)公開第us2013/0029907號(hào)中示出的氨基酸序列或不由其組成。在本文示出的任何肽抑制劑(包括二聚體)或式的某些實(shí)施方案中，x不包含美國專利申請(qǐng)公開第us2013/0172272號(hào)中示出的氨基酸序列或不由其組成。在本發(fā)明的肽抑制劑的具體實(shí)施方案中，各個(gè)x7和各個(gè)x11均為w，x10為y，以及x4和x9均為pen。在某些實(shí)施方案中，肽二聚體抑制劑中的至少兩個(gè)半胱氨酸殘基通過分子內(nèi)或分子間的二硫橋連接。肽抑制劑綴合物和生物聚合物在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的肽抑制劑(包括單體和二聚體)包含一個(gè)或多個(gè)綴合的化學(xué)取代基，如親脂性取代基和聚合物部分。不希望受任何具體理論的束縛，認(rèn)為，親脂性取代基與血流中的白蛋白結(jié)合，從而庇護(hù)肽抑制劑免受酶降解，并且因此增加其半衰期。此外，認(rèn)為，聚合物部分增加半衰期并且降低血流中的清除率。在某些實(shí)施方案中，包含綴合的化學(xué)取代基的本發(fā)明的肽抑制劑的半衰期為相同的肽抑制劑(但是不含綴合的化學(xué)取代基)的半衰期的至少100％、至少120％、至少150％、至少200％、至少250％、至少300％、至少400％或至少500％。在某些實(shí)施方案中，親脂性取代基和/或聚合物部分增加肽抑制劑透過上皮的滲透性和/或肽抑制劑在固有層中的滯留。在某些實(shí)施方案中，包含綴合的化學(xué)取代基的本發(fā)明的肽抑制劑透過上皮的滲透性和/或在固有層中的滯留為相同肽抑制劑(但是不含綴合的化學(xué)取代基)的半衰期的100％、至少120％、至少150％、至少200％、至少250％、至少300％、至少400％或至少500％。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的肽抑制劑中的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基(例如，lys殘基)的側(cè)鏈與親脂性取代基綴合(例如，共價(jià)連接)。親脂性取代基可以與氨基酸側(cè)鏈中的原子共價(jià)鍵合，或者可選地可以經(jīng)由一個(gè)或多個(gè)間隔子與氨基酸側(cè)鏈綴合。間隔子(當(dāng)存在時(shí))可以在肽類似物和親脂性取代基之間提供間隔。在某些實(shí)施方案中，親脂性取代基可以包含具有4至30個(gè)c原子，例如至少8或12個(gè)c原子，以及優(yōu)選24個(gè)c原子或更少或者20個(gè)c原子或更少的烴鏈。烴鏈可以是直鏈或支鏈的，并且可以是飽和或不飽和的。在某些實(shí)施方案中，烴鏈被與氨基酸側(cè)鏈或間隔子形成連接部分的部分取代，例如酰基、磺?；?、n原子、o原子或s原子。在一些實(shí)施方案中，烴鏈被?；〈⑶乙虼藷N鏈可以形成烷?；糠?，例如棕櫚?；⒓乎；⒃鹿瘐；?、肉豆蔻?；蛴仓；?。親脂性取代基可以與本發(fā)明的肽抑制劑中的任意氨基酸側(cè)鏈綴合。在某些實(shí)施方案中，氨基酸側(cè)鏈包含羧基、羥基、硫醇、酰胺或胺基團(tuán)，用于與間隔子或親脂性取代基形成酯、磺酰酯、硫酯、酰胺或磺酰胺。例如，親脂性取代基可以與asn、asp、glu、gln、his、lys、arg、ser、thr、tyr、trp、cys或dbu、dpr或orn綴合。在某些實(shí)施方案中，親脂性取代基與lys綴合。在本文提供的任何式中顯示為lys的氨基酸可以被例如dbu、dpr或orn(在添加了親脂性取代基的情況下)取代。在某些實(shí)施方案中，可以通過將化學(xué)部分與肽內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)氨基酸側(cè)鏈綴合來對(duì)本發(fā)明的肽抑制劑進(jìn)行修飾，例如，以增強(qiáng)穩(wěn)定性、增加滲透性或增強(qiáng)藥物樣特性。例如，賴氨酸n(ε)的n(ε)、天冬氨酸的β-羧基或谷氨酸的γ-羧基可以是適當(dāng)官能化的。因此，為了產(chǎn)生修飾的肽，可以對(duì)肽內(nèi)的氨基酸進(jìn)行適當(dāng)?shù)匦揎?。另外，在一些?shí)例中，側(cè)鏈用選自以下的酰化有機(jī)化合物酰化：三氟戊基、乙?；ctonyl、丁基、戊基、己基、棕櫚基、三氟甲基丁酸、環(huán)戊烷羧酸、環(huán)丙乙酸、4-氟苯甲酸、4-氟苯基乙酸、3-苯基丙酸、四氫-2h-吡喃-4羧酸、琥珀酸、戊二酸或膽汁酸。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，可以連接一系列的綴合物，例如，peg4、異glu及其組合。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，肽內(nèi)的氨基酸可以被等排地(isosterically)取代，例如，lys可被取代為dap、dab、α-melys或orn。肽內(nèi)的修飾的殘基的實(shí)例顯示于表1b中。表1b.肽內(nèi)的修飾的賴氨酸、asp和asn的實(shí)例在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，可選地或另外地，本發(fā)明的肽抑制劑中的一個(gè)或多個(gè)氨基酸殘基的側(cè)鏈與聚合物部分綴合，例如，以便增加溶解性和/或在體內(nèi)(例如在血漿中)的半衰期和/或生物利用度。也已知此類修飾降低治療性蛋白和肽的清除率(例如腎清除率)。本文使用的“聚乙二醇”或“peg”是通式h-(o-ch2-ch2)n-oh的聚醚化合物。peg也被稱為聚環(huán)氧乙烷(peo)或聚氧乙烯(poe)，這取決于它們的分子量，本文使用的peo、pee或pog指環(huán)氧乙烷的低聚物或聚合物。這三個(gè)名字在化學(xué)上是同義的，但是peg傾向于指分子質(zhì)量小于20,000da的低聚物和聚合物，peo傾向于指分子質(zhì)量大于20,000da的聚合物，以及poe傾向于指任何分子質(zhì)量的聚合物。peg和peo是液體或低熔點(diǎn)的固體，這取決于它們的分子量。在整個(gè)公開中，這3個(gè)名字無差別地使用。peg通過環(huán)氧乙烷的聚合制備并且可商購獲得300da至10,000,000da的寬范圍的分子量。雖然不同分子量的peg和peo用于不同的應(yīng)用中，并且由于鏈長度效應(yīng)具有不同的物理特性(例如粘度)，但是它們的化學(xué)特性幾乎相同。聚合物部分優(yōu)選為水溶性的(兩親的或親水性的)、無毒的以及藥學(xué)惰性的。合適的聚合物部分包括聚乙二醇(peg)、peg的均聚物或共聚物、peg的單甲基取代聚合物(mpeg)或聚氧乙烯甘油(pog)。參見，例如，int.j.hematology68:1(1998)；bioconjugatechem.6:150(1995)；和crit.rev.therap.drugcarriersys.9:249(1992)。還涵蓋出于延長半衰期的目的制備的peg，例如，單激活的烷氧基封端的聚環(huán)氧烷(poa’s)，如單甲氧基封端的聚乙二醇(mpeg’s)；還包含雙激活的聚環(huán)氧乙烷(乙二醇)或其它peg衍生物。合適的聚合物的重量差別很大，出于本發(fā)明的目的通常選擇約200da至約40,000da或約200da至約60,000da的重量。在某些實(shí)施方案中，使用分子量為200至2,000或200至500的peg。還可以使用不同形式的peg，這取決于聚合過程使用的引發(fā)劑-常見的引發(fā)劑為單官能甲醚peg或甲氧基聚(乙二醇)(縮寫為mpeg)。低分子量的peg還可以以被稱為單分散的、均勻的或離散的純低聚物的形式獲得。這些用于本發(fā)明的某些實(shí)施方案中。也可獲得具有不同幾何體的peg：分枝型peg具有三個(gè)至十個(gè)從中心核心基團(tuán)散發(fā)的peg鏈；星狀peg具有10個(gè)至100個(gè)從中心核心基團(tuán)散發(fā)的peg鏈；以及梳狀peg具有多個(gè)通常接枝在聚合物骨架上的peg鏈。peg也可以是線性的。通常在peg的名稱中包含的數(shù)字表示它們的平均分子量(例如n＝9的peg將具有大約400道爾頓的平均分子量，并且將被標(biāo)記為peg400)。本文使用的“聚乙二醇化”是peg結(jié)構(gòu)與本發(fā)明的肽抑制劑共價(jià)偶聯(lián)的行為，然后其被稱為“聚乙二醇化的肽抑制劑”。在某些實(shí)施方案中，聚乙二醇化側(cè)鏈的peg為分子量約200至約40,000的peg。在一些實(shí)施方案中，式i、式i’或式i”的肽的間隔子是聚乙二醇化的。在某些實(shí)施方案中，聚乙二醇化間隔子的peg為peg3、peg4、peg5、peg6、peg7、peg8、peg9、peg10或peg11。在某些實(shí)施方案中，聚乙二醇化間隔子的peg為peg3或peg8。其它合適的聚合物部分包括聚氨基酸，如聚賴氨酸、聚天冬氨酸和聚谷氨酸(參見例如gombotz,等人(1995),bioconjugatechem.,vol.6:332-351；hudecz,等人(1992),bioconjugatechem.,vol.3,49-57和tsukada,等人(1984),j.natl.cancerinst.,vol.73,:721-729。聚合物部分可以是直鏈的或分枝的。在一些實(shí)施方案中，其具有500-40,000da的分子量，例如500-10,000da、1000-5000da、10,000-20,000da或20,000-40,000da。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的肽抑制劑可以包含兩個(gè)或更多個(gè)此類聚合物部分，在該情況下，所有此類部分的總分子量通常將落入上文提供的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，聚合物部分被偶聯(lián)(通過共價(jià)連接)至氨基酸側(cè)鏈的氨基、羧基或硫醇基上。某些實(shí)例為cys殘基的硫醇基和lys殘基的ε氨基，并且還可以涉及asp和glu殘基的羧基。技術(shù)人員將熟知可用來進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)的合適技術(shù)。例如，可以使用可商購自nektartherapeuticsal的試劑，將攜帶甲氧基的peg部分通過馬來酰亞胺基連接偶聯(lián)至cys的硫醇基上。關(guān)于合適化學(xué)的詳細(xì)內(nèi)容，還參見wo2008/101017和以上引用的參考文獻(xiàn)。馬來酰亞胺官能化的peg也可以被綴合至側(cè)鏈cys殘基的巰基上。如本文所用，二硫鍵的氧化可以在一步內(nèi)發(fā)生或者為兩步過程。如本文所用，對(duì)于單步氧化，在組裝期間通常使用三苯甲基保護(hù)基，其允許在切割期間去保護(hù)，隨后溶液氧化。當(dāng)需要第二個(gè)二硫鍵時(shí)，選擇天然氧化或選擇性氧化。對(duì)于需要正交保護(hù)基的選擇性氧化而言，acm和三苯甲基被用作半胱氨酸的保護(hù)基。切割導(dǎo)致半胱氨酸的一個(gè)保護(hù)對(duì)的移除，允許該對(duì)的氧化。然后進(jìn)行受acm基團(tuán)保護(hù)的半胱氨酸的第二個(gè)氧化去保護(hù)步驟。對(duì)于天然氧化，將三苯甲基保護(hù)基用于所有半胱氨酸，允許肽的天然折疊。技術(shù)人員將熟知可用來進(jìn)行氧化步驟的合適技術(shù)。使若干個(gè)化學(xué)部分(包括聚(乙烯)二醇)與二十種天然存在的氨基酸中存在的官能團(tuán)反應(yīng)，所述官能團(tuán)如，例如，賴氨酸氨基酸殘基中的ε氨基、半胱氨酸氨基酸殘基中存在的硫醇或其它親核氨基酸側(cè)鏈。當(dāng)使多個(gè)天然存在的氨基酸在肽抑制劑中反應(yīng)時(shí)，這些非特異性的化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生最終的肽抑制劑，所述最終的肽抑制劑含有許多與肽抑制劑內(nèi)不同位置上的一個(gè)或多個(gè)聚(乙烯)二醇鏈綴合的肽異構(gòu)體。本發(fā)明的某些實(shí)施方案的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)包括能夠通過摻入一個(gè)或多個(gè)具有獨(dú)特官能團(tuán)的非天然氨基酸來添加一個(gè)或多個(gè)化學(xué)部分(如peg)，所述獨(dú)特官能團(tuán)通過化學(xué)方式與激活的peg反應(yīng)，所述激活的peg與肽抑制劑中存在的天然氨基酸不反應(yīng)。例如，疊氮化合物基團(tuán)和炔烴基團(tuán)與蛋白中的所有天然存在的官能團(tuán)不反應(yīng)。因此，可以在肽抑制劑中期望peg或另一修飾物的一個(gè)或多個(gè)特異性位點(diǎn)處摻入非天然氨基酸，而無不期望的非特異性反應(yīng)。在某些實(shí)施方案中，反應(yīng)中涉及的具體化學(xué)導(dǎo)致peg鏈和肽抑制劑之間的穩(wěn)定共價(jià)連接。此外，可以在不破壞大多數(shù)肽的溫和水性條件下進(jìn)行此類反應(yīng)。在某些實(shí)施方案中，非天然氨基酸殘基為aha。在數(shù)目和范圍上限制被連接至天然氨基酸上的化學(xué)部分。相比之下，被連接至非天然氨基酸上的化學(xué)部分可以采用明顯更大范圍的有用化學(xué)物質(zhì)，由此將化學(xué)部分與靶分子連接?；旧?，任何靶分子(包括包含非天然氨基酸(例如，含有化學(xué)部分可以連接的反應(yīng)位點(diǎn)或側(cè)鏈的非天然氨基酸，如醛-或酮-衍生的氨基酸)的任何蛋白(或其部分))可以作為連接化學(xué)部分的底物。通過本領(lǐng)域的多種已知方法可以將許多化學(xué)部分與具體分子結(jié)合或連接。多種此類方法描述于美國專利第8,568,706號(hào)。作為示例性實(shí)例，疊氮化物部分在綴合諸如peg的化學(xué)部分或本文所描述的其它化學(xué)部分中可能是有用的。疊氮化物部分作為反應(yīng)性官能團(tuán)，并且在大多數(shù)天然存在的化合物中不存在(因此其與天然存在的化合物中的天然氨基酸無反應(yīng))。疊氮化物還與有限數(shù)目的反應(yīng)參與物進(jìn)行選擇性連接，以及疊氮化物較小并且可被引入至生物樣本中，而不顯著改變分子大小。允許將疊氮化物摻入或引入至分子的一種反應(yīng)為銅介導(dǎo)的疊氮化物的huisgen[3+2]環(huán)加成。該反應(yīng)可用于肽抑制劑的選擇性聚乙二醇化(tornoe等人,j.org.chem.67:3057,2002；rostovtsev等人,angew.chem.,int.ed.41:596,2002；和wang等人,j.am.chem.soc.125:3192,2003；speers等人,j.am.chem.soc.,2003,125,4686)。示例性的肽抑制劑和肽二聚體抑制劑，以及制備肽抑制劑和肽二聚體抑制劑的方法因此本發(fā)明提供與il-23結(jié)合或締合的多種肽抑制劑，以破壞或阻斷il-23和il-23r之間的結(jié)合。在表3α-3h、表4a、表4b、表5α-5c、表6、表7、表8、表9、表10、表11、表12、表13、表14或表15中示出的本發(fā)明的示例性肽抑制劑和肽二聚體抑制劑提供選定的單體肽抑制劑和肽二聚體抑制劑的氨基酸序列，并且指出肽二聚體抑制劑中存在的接頭部分。根據(jù)本文所討論的方案，合成表3α-3h、表4a、表4b、表5α-5c、表6、表7、表8、表9、表10、表11、表12、表13、表14或表15中示出的大量肽抑制劑和肽二聚體抑制劑。表3α-3h、表4a、表4b、表5α-5c、表6、表7、表8、表9、表10、表11、表12、表13、表14或表15提供選定的單體肽抑制劑和肽二聚體抑制劑抑制il-23與il-23r結(jié)合或抑制il-23信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的ic50值，如通過測量磷酸化-stat3水平的變化所測定，如所附實(shí)施例中所描述的?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的許多技術(shù)合成本發(fā)明的肽抑制劑。在某些實(shí)施方案中，使用所附實(shí)施例中描述的技術(shù)合成、純化以及二聚化單體亞基。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供產(chǎn)生本發(fā)明的肽抑制劑(或其單體亞基)的方法，其包括化學(xué)合成包含具有本文所描述的氨基酸序列的肽的肽、由其組成的肽或基本上由其組成的肽，所述氨基酸序列包括但不限于式i、式ii、式iii、式iv、式v或式vi或者表3α-3h、表4a、表4b、表5α-5c、表6、表7、表8、表9、表10、表11、表12、表13、表14或表15中任一者所示的任何氨基酸序列。在其它實(shí)施方案中，所述肽是重組合成的，而不是化學(xué)合成的。在某些實(shí)施方案中，肽抑制劑為二聚體，以及所述方法包括合成肽二聚體抑制劑的兩個(gè)單體亞基，然后使兩個(gè)單體亞基二聚化以產(chǎn)生肽二聚體抑制劑。在不同的實(shí)施方案中，二聚化經(jīng)由本文所描述的多種方法中的任一種實(shí)現(xiàn)。在具體實(shí)施方案中，產(chǎn)生肽抑制劑(或其單體亞基)的方法還包括在其合成后使肽抑制劑(或其單體亞基)環(huán)化。在具體實(shí)施方案中，環(huán)化經(jīng)由本文所描述的多種方法中的任一種實(shí)現(xiàn)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供產(chǎn)生本發(fā)明的肽抑制劑(或其單體亞基)的方法，其包括在肽內(nèi)的兩個(gè)氨基酸殘基之間引入分子內(nèi)鍵，例如，二硫鍵、酰胺鍵或硫醚鍵，所述肽包含具有本文所描述的氨基酸序列的肽、由其組成或基本上由其組成，所述氨基酸序列包括但不限于式i、式ii、式iii、式iv、式v或式vi或表3α-3h、表4a、表4b、表5α-5c、表6、表7、表8、表9、表10、表11、表12、表13、表14或表15中任一者所示的任何氨基酸序列。在相關(guān)的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括編碼多肽的多核苷酸，所述多肽具有式i、式ii、式iii、式iv、式v或式vi或者表3α-3h、表4a、表4b、表5α-5c、表6、表7、表8、表9、表10、表11、表12、表13、表14或表15中任一者所示的序列。此外，本發(fā)明包括載體，例如，表達(dá)載體，其包含本發(fā)明的多核苷酸。治療方法在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括抑制il-23與細(xì)胞上的il-23r結(jié)合的方法，其包括使il-23與本發(fā)明的肽抑制劑接觸。在某些實(shí)施方案中，細(xì)胞為哺乳動(dòng)物細(xì)胞。在具體實(shí)施方案中，所述方法在體外或體內(nèi)進(jìn)行?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域已知的各種常規(guī)實(shí)驗(yàn)方法和分析來測定結(jié)合的抑制。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括抑制細(xì)胞中的il-23信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的方法，其包括使il-23與本發(fā)明的肽抑制劑接觸。在某些實(shí)施方案中，細(xì)胞為哺乳動(dòng)物細(xì)胞。在具體實(shí)施方案中，所述方法在體外或體內(nèi)進(jìn)行。在具體實(shí)施方案中，可以通過測量細(xì)胞中的磷酸化-stat3水平的變化來測定il-23信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供用于治療患有與il-21或il-23r(例如，il-23/il-23r信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活)相關(guān)的病況或適應(yīng)癥的對(duì)象的方法，其中所述方法包括向所述對(duì)象施用本發(fā)明的肽抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供治療患有以不適當(dāng)?shù)?、失調(diào)的或增加的il-23或il-23r活性或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)為特征的病況或適應(yīng)癥的對(duì)象的方法，其包括向個(gè)體施用足以(部分或完全地)抑制對(duì)象中的il-23與il-23r結(jié)合的量的本發(fā)明的肽抑制劑。在具體實(shí)施方案中，il-23與il-23r結(jié)合的抑制發(fā)生在對(duì)象的特定器官或組織中，例如，胃、小腸、大腸/結(jié)腸、腸粘膜、固有層、派爾集合淋巴結(jié)(peyer’spatches)、腸系膜淋巴結(jié)或淋巴導(dǎo)管。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括向有需要的對(duì)象提供本發(fā)明的肽抑制劑。在具體實(shí)施方案中，有需要的對(duì)象已被診斷患有與il-23/il-23r相關(guān)的疾病或病癥或者已被確定處于發(fā)展與il-23/il-23r相關(guān)的疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)下。在具體實(shí)施方案中，所述對(duì)象為哺乳動(dòng)物。在某些實(shí)施方案中，疾病或病癥為自身免疫性炎癥及相關(guān)疾病和病癥，如多發(fā)性硬化、哮喘、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病(ibd)、幼年型ibd、青年型ibd、克羅恩病、結(jié)節(jié)病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強(qiáng)直性脊柱炎(中軸脊柱關(guān)節(jié)炎)、銀屑病性關(guān)節(jié)炎或銀屑病。在具體實(shí)施方案中，疾病或病癥為銀屑病(例如，斑塊型銀屑病、點(diǎn)滴狀銀屑病、反向性銀屑病、膿皰型銀屑病、掌跖膿皰病、尋常型銀屑病或紅皮病型銀屑病)、異味性皮炎、acneectopica、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、乳糜瀉(非熱帶性口炎性腹瀉)、與血清反應(yīng)陰性關(guān)節(jié)病相關(guān)的腸病、顯微鏡下結(jié)腸炎、膠原性結(jié)腸炎、嗜酸細(xì)胞性胃腸炎/食管炎、與放療或化療相關(guān)的結(jié)腸炎、與如白細(xì)胞粘附缺陷癥1型的先天免疫病癥相關(guān)的結(jié)腸炎、慢性肉芽腫病、糖原貯積病1b型、hermansky-pudlak綜合征、chediak-higashi綜合征、wiskott-aldrich綜合征、直腸結(jié)腸切除術(shù)和回腸肛管吻合術(shù)后導(dǎo)致的結(jié)腸袋炎、胃腸癌、胰腺炎、胰島素依賴型糖尿病、乳腺炎、膽囊炎、膽管炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化、病毒相關(guān)的腸病、膽管周炎、慢性支氣管炎、慢性竇炎、哮喘、葡萄膜炎或移植物抗宿主病。在某些相關(guān)的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供選擇性地抑制有需要的對(duì)象中的il-23或il-23r信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(或il-23與il-23r的結(jié)合)的方法，其包括向所述對(duì)象提供本發(fā)明的肽抑制劑。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明包括選擇性地抑制有需要的對(duì)象的gi道中的il-23或il-23r信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(或il-23與il-23r的結(jié)合)的方法，其包括通過口服施用向所述對(duì)象提供本發(fā)明的肽抑制劑。在具體實(shí)施方案中，施用的肽抑制劑在gi組織(例如，小腸或結(jié)腸)中的暴露比在血液中的暴露大至少10倍、至少20倍、至少50倍或至少100倍。在具體實(shí)施方案中，本發(fā)明包括選擇性地抑制有需要的對(duì)象的gi道中的il23或il23r信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(或il23與il23r的結(jié)合)的方法，其包括向所述對(duì)象提供肽抑制劑，其中肽抑制劑不阻斷il-6和il-6r之間的相互作用或者不拮抗il-12信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。在另外相關(guān)的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括抑制gi炎癥和/或嗜中性粒細(xì)胞浸潤到gi的方法，其包括向有需要的對(duì)象提供本發(fā)明的肽抑制劑。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括向有需要的對(duì)象提供本發(fā)明的肽抑制劑(即，第一治療劑)與第二治療劑的組合。在某些實(shí)施方案中，向?qū)ο笫┯秒囊种苿┲昂?或同時(shí)和/或之后，向所述對(duì)象提供第二治療劑。在具體實(shí)施方案中，第二治療劑為抗炎劑。在某些實(shí)施方案中，第二治療劑為非甾體抗炎藥、類固醇或免疫調(diào)節(jié)劑。在另一實(shí)施方案中，所述方法包括向?qū)ο笫┯玫谌委焺?。在某些?shí)施方案中，第二治療劑為結(jié)合il-23或il-23r的抗體。在具體實(shí)施方案中，肽抑制劑或包含肽抑制劑的藥物組合物懸浮在緩釋基質(zhì)中。本文使用的緩釋基質(zhì)為由可通過酶促水解或酸堿水解或者通過溶解降解的材料(通常為聚合物)制成的基質(zhì)。一旦嵌入體內(nèi)，所述基質(zhì)通過酶和體液而起作用。緩釋基質(zhì)理想地選自生物相容性材料，如脂質(zhì)體、聚丙交酯(聚乳酸)、聚乙交酯(乙醇酸的聚合物)、聚丙交酯-共-乙交酯(乳酸和乙醇酸的共聚物)聚酐類、聚(原酸)酯、多肽、透明質(zhì)酸、膠原、硫酸軟骨素、羧酸、脂肪酸、磷脂、多糖、核酸、聚氨基酸、氨基酸(如苯丙氨酸、酪氨酸、異亮氨酸)、多核苷酸、聚乙烯丙烯、聚乙烯吡咯烷酮和硅酮。生物可降解基質(zhì)的一個(gè)實(shí)施方案是聚丙交酯、聚乙交酯或聚丙交酯-共-乙交酯(乳酸和乙醇酸的共聚物)之一的基質(zhì)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明包括包含本發(fā)明的一種或多種肽抑制劑和藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦形劑指無毒的固體、半固體或液體填充劑，稀釋劑，包封材料或任何類型的制劑助劑?？梢酝ㄟ^包含各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑(例如，對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等)來確保微生物作用的預(yù)防。也可期望包含等滲劑，如糖、氯化鈉等。在某些實(shí)施方案中，將組合物經(jīng)口服、腸胃外、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、直腸內(nèi)、局部地(如通過粉劑、軟膏劑、滴劑、栓劑或經(jīng)皮貼劑)、通過吸入(如鼻內(nèi)噴劑)、眼睛(如眼內(nèi))或經(jīng)頰施用。本文使用的術(shù)語“腸胃外”指施用模式，其包括靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下、皮內(nèi)和關(guān)節(jié)內(nèi)的注射和輸注。因此，在某些實(shí)施方案中，配制組合物以用于通過這些施用途徑中的任一種進(jìn)行遞送。在某些實(shí)施方案中，用于腸胃外注射的藥物組合物包含藥學(xué)可接受的無菌水性或非水性溶液、分散體、懸液或乳劑以及用于臨用前重構(gòu)入無菌可注射溶液或分散體中的無菌粉末。。合適的水性和非水性載體、稀釋劑、溶劑或媒介物的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纖維素以及它們的合適混合物、β-環(huán)糊精、植物油(如橄欖油)和可注射的有機(jī)酯(如油酸乙酯)。合適的流動(dòng)性可以通過以下來維持：例如通過使用包衣材料(如卵磷脂)、通過在分散體的情況下維持所需的顆粒大小、以及通過使用表面活性劑。這些組合物還可以含有佐劑，如防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑。通過包含延遲吸收的試劑(如單硬脂酸鋁和明膠)引起可注射藥物形式的延長吸收?？勺⑸鋬?chǔ)庫形式包括通過在一種或多種生物可降解聚合物中形成肽抑制劑的微膠囊基質(zhì)所制成的那些，所述生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯、聚(原酸酯)、聚(酸酐)和(聚)二醇(如peg)。根據(jù)肽與聚合物的比例以及所采用的具體聚合物的性質(zhì)，可以控制肽抑制劑的釋放速率。儲(chǔ)庫式可注射制劑還通過將肽抑制劑包埋在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳液中來制備?？梢詫?duì)可注射制劑進(jìn)行滅菌，例如，通過經(jīng)細(xì)菌截留過濾器過濾，或通過摻入呈無菌固體組合物形式的滅菌劑來進(jìn)行，可在使用前將所述無菌固體組合物溶解于或分散于無菌水或其它無菌可注射介質(zhì)中。局部施用包括施用至皮膚或粘膜，其包括肺和眼睛的表面。用于局部肺施用的組合物(包括吸入和鼻內(nèi)的那些)可以包含在水性和非水性制劑中的溶液和懸液，并且可被制備成干粉，其可以是加壓的或常壓的。在常壓的粉末組合物中，可以將呈細(xì)碎形式的活性成分與包含例如，直徑尺寸高達(dá)100微米的顆粒的較大尺寸的藥學(xué)可接受的惰性載體混合使用。合適的惰性載體包括糖，如乳糖?？蛇x地，組合物可以被加壓，并且含有壓縮氣體，如氮?dú)饣蛞夯瘹馔七M(jìn)劑。液化的推進(jìn)劑介質(zhì)，事實(shí)上全組合物可以為使得活性成分不會(huì)在任何顯著程度上溶解于其中。加壓的組合物還可以含有表面活性劑，如液體或固體的非離子表面活性劑，或者可以是固體陰離子表面活性劑。優(yōu)選使用鈉鹽形式的固體陰離子表面活性劑。局部施用的其它形式是施用至眼睛。本發(fā)明的肽抑制劑可以以藥學(xué)可接受的眼科媒介物的形式遞送，使得肽抑制劑與眼表面保持接觸充分的時(shí)間段以允許肽抑制劑滲入眼睛的角膜區(qū)域和內(nèi)部區(qū)域，如例如前房、后房、玻璃體、房水、玻璃狀液、角膜、虹膜/睫毛、晶狀體、脈絡(luò)膜/視網(wǎng)膜和鞏膜。藥學(xué)可接受的眼科媒介物可以例如為軟膏劑、植物油或包封材料?？蛇x地，可以將本發(fā)明的肽抑制劑直接注射進(jìn)玻璃體和房水中。用于直腸或陰道施用的組合物包括栓劑，其可以通過將本發(fā)明的肽抑制劑與諸如可可油、聚乙二醇或栓劑蠟的合適的無刺激性賦形劑或載體混合來制備，所述栓劑在室溫下為固體但在體溫下為液體，并且因此在直腸或陰道腔中熔化并釋放活性化合物。本發(fā)明的肽抑制劑還可以以脂質(zhì)體或其它基于脂質(zhì)的載體的形式施用。如本領(lǐng)域已知的，脂質(zhì)體通常源自磷脂或其它脂質(zhì)物質(zhì)。通過單層或多層分散在水介質(zhì)中的水化液晶體形成脂質(zhì)體?？梢允褂媚軌蛐纬芍|(zhì)體的任何無毒的、生理可接受的且可代謝的脂質(zhì)。除了本發(fā)明的肽抑制劑之外，呈脂質(zhì)體形式的本組合物可以含有穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。在某些實(shí)施方案中，脂質(zhì)包括天然和合成的磷脂，其包括磷脂酰膽堿(卵磷脂)和磷脂酰絲氨酸。形成脂質(zhì)體的方法是本領(lǐng)域已知的。待用于本發(fā)明的適于腸胃外施用的藥物組合物可以包含肽抑制劑的無菌水溶液和/或懸液，通常使用氯化鈉、甘油、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等使其與接受者的血液等滲。在一些方面，本發(fā)明提供用于口服遞送的藥物組合物。本發(fā)明的組合物和肽抑制劑可以根據(jù)本文所描述的任意方法、技術(shù)和/或遞送媒介物來制備以用于口服施用。另外，本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，可以對(duì)本發(fā)明的肽抑制劑進(jìn)行修飾或者可以將其整合進(jìn)本文未公開，但為本領(lǐng)域熟知的并且相容的系統(tǒng)或遞送媒介物中用于肽的口服遞送。在某些實(shí)施方案中，用于口服施用的制劑可以包含佐劑(例如間苯二酚和/或非離子表面活性劑如聚氧乙烯油基醚和正十六烷基聚乙烯醚)以人為地增加腸壁的滲透性，和/或酶抑制劑(例如胰腺胰蛋白酶抑制劑、二異丙基氟磷酸(dff)或抑肽酶)以抑制酶降解。在某些實(shí)施方案中，可以將用于口服施用的固體型劑型的肽抑制劑與至少一種添加劑混合，所述添加劑如蔗糖、乳糖、纖維素、甘露糖醇、海藻糖、棉子糖、麥芽糖醇、葡聚糖、淀粉、瓊脂、藻酸鹽、幾丁質(zhì)、殼聚糖、果膠、黃蓍樹膠、阿拉伯樹膠、明膠、膠原、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成聚合物或者甘油酯。這些劑型還可以含有其它類型的添加劑，例如，鈍性稀釋劑、潤滑劑(如硬脂酸鎂、對(duì)羥基苯甲酸酯)、防腐劑(如山梨酸、抗壞血酸、α-生育酚)、抗氧化劑如半胱氨酸、崩解劑、粘合劑、增稠劑、緩沖劑、ph調(diào)節(jié)劑、甜味劑、調(diào)味劑或芳香劑。在具體實(shí)施方案中，與本發(fā)明的肽抑制劑的使用相容的口服劑型或單位劑量可以包含肽抑制劑和非藥物組分或賦形劑的混合物，以及其它一次性使用的材料，所述一次性使用的材料可被認(rèn)為是成分或包裝?？诜M合物可以包括液體、固體和半固體劑型中的至少一種。在一些實(shí)施方案中，提供包含有效量的肽抑制劑的口服劑型，其中所述劑型包括丸劑、片劑、膠囊、凝膠、糊劑、飲劑、糖漿、軟膏劑和栓劑中的至少一種。在一些實(shí)例中，提供這樣的口服劑型，其被設(shè)計(jì)和配置以實(shí)現(xiàn)肽抑制劑在對(duì)象的小腸和/或結(jié)腸中的延遲釋放。在一個(gè)實(shí)施方案中，包含本發(fā)明的肽抑制劑的口服藥物組合物包含被設(shè)計(jì)用于延遲肽抑制劑在小腸中釋放的腸溶包衣。在至少一些實(shí)施方案中，在延遲釋放藥物制劑中提供包含本發(fā)明的肽抑制劑和蛋白酶抑制劑(如抑肽酶)的藥物組合物。在一些實(shí)例中，本發(fā)明的藥物組合物包含可在ph約5.0或更高的胃液中溶解的腸溶包衣。在至少一個(gè)實(shí)施方案中，提供包含腸溶包衣的藥物組合物，所述腸溶包衣包含具有可分離羧基的聚合物，如纖維素的衍生物，包括羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸鄰苯二甲酸纖維素和醋酸纖維素偏苯三酸酯以及類似的纖維素衍生物及其它碳水化合物聚合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，將包含本發(fā)明的肽抑制劑的藥物組合物提供在腸溶包衣中，腸溶包衣被設(shè)計(jì)為保護(hù)藥物組合物并且將其以可控方式釋放在對(duì)象的下胃腸道系統(tǒng)內(nèi)，且被設(shè)計(jì)為避免全身性副作用。除腸溶包衣之外，本發(fā)明的肽抑制劑可以被包封、包覆、接合或以其它方式締合在任何相容的口服藥物遞送系統(tǒng)或組分內(nèi)。例如，在一些實(shí)施方案中，將本發(fā)明的肽抑制劑提供在脂質(zhì)載體系統(tǒng)中，所述系統(tǒng)包括聚合物水凝膠、納米顆粒、微球體、膠團(tuán)和其它脂質(zhì)系統(tǒng)中的至少一種。為了克服肽在小腸中降解，本發(fā)明的一些實(shí)施方案包括含有本發(fā)明的肽抑制劑的水凝膠聚合物載體系統(tǒng)，由此水凝膠聚合物保護(hù)肽抑制劑在小腸和/或結(jié)腸中免受蛋白酶解。本發(fā)明的肽抑制劑還可以被配制為與被設(shè)計(jì)用于增加肽的溶解動(dòng)力學(xué)并增強(qiáng)腸吸收的載體系統(tǒng)相容使用。這些方法包括使用脂質(zhì)體、膠團(tuán)和納米顆粒以增加肽的gi道滲透。還可以將各種生物響應(yīng)系統(tǒng)與本發(fā)明的一種或多種肽抑制劑組合以提供用于口服遞送的藥劑。在一些實(shí)施方案中，將本發(fā)明的肽抑制劑與諸如水凝膠和具有氫鍵基團(tuán)的粘膜粘附聚合物(例如，peg、聚(甲基丙烯)酸[pmaa]、纖維素、殼聚糖和藻酸鹽)的生物響應(yīng)系統(tǒng)組合使用以提供用于口服施用的治療劑。其它實(shí)施方案包括優(yōu)化或延長本文公開的肽抑制劑的藥物停留時(shí)間的方法，其中肽抑制劑表面的表面被修飾以包含通過氫鍵、含連接的粘蛋白的聚合物或/和疏水相互作用的粘膜粘附特性。這些修飾的肽分子可以在對(duì)象內(nèi)表現(xiàn)出藥物停留時(shí)間增加，符合本發(fā)明的期望特征。而且，靶粘膜粘附系統(tǒng)可以與腸細(xì)胞和m細(xì)胞表面上的受體特異性結(jié)合，從而進(jìn)一步增加含有肽抑制劑的顆粒的攝取。其它實(shí)施方案包括口服遞送本發(fā)明的肽抑制劑的方法，其中將肽抑制劑與滲透增強(qiáng)劑組合提供于對(duì)象，所述滲透增強(qiáng)劑通過增加細(xì)胞旁或跨細(xì)胞的滲透作用促進(jìn)肽穿過腸粘膜的轉(zhuǎn)運(yùn)。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，將滲透增強(qiáng)劑與肽抑制劑組合，其中滲透增強(qiáng)劑包含長鏈脂肪酸、膽汁鹽、兩親表面活化劑和螯合劑中的至少一種。在一個(gè)實(shí)施方案中，包含n-[羥基苯甲酰)氨基]辛酸鈉的滲透增強(qiáng)劑用來與本發(fā)明的肽抑制劑形成弱的非共價(jià)締合，其中滲透增強(qiáng)劑有利于膜轉(zhuǎn)運(yùn)并且一旦到達(dá)血液循環(huán)就進(jìn)一步解離。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的肽抑制劑與寡聚精氨酸綴合，從而增加肽進(jìn)入各種細(xì)胞類型的細(xì)胞滲透。另外，在至少一個(gè)實(shí)施方案中，在本發(fā)明的肽抑制劑和選自環(huán)糊精(cd)和樹枝狀大分子的滲透增強(qiáng)劑之間提供非共價(jià)鍵，其中滲透增強(qiáng)劑降低肽聚集并增加肽抑制劑分子的穩(wěn)定性和溶解性。本發(fā)明的其它實(shí)施方案提供用本發(fā)明的具有增加的半衰期的肽抑制劑治療對(duì)象的方法。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供這樣的肽抑制劑：所述肽抑制劑在體外或體內(nèi)(例如，當(dāng)施用至人對(duì)象時(shí))具有至少數(shù)小時(shí)至一天的半衰期，足以每日一次(q.d.)或每日兩次(b.i.d.)給藥治療有效量。在另一實(shí)施方案中，肽抑制劑具有三天或更長的半衰期，足以一周一次(q.w.)給藥治療有效量。另外，在另一實(shí)施方案中，肽抑制劑具有八天或更長的半衰期，足以兩周一次(b.i.w.)或每月一次給藥治療有效量，。在另一實(shí)施方案中，肽抑制劑被衍生化或修飾，使得其與未衍生化或未修飾的肽抑制劑相比具有較長的半衰期。在另一實(shí)施方案中，肽抑制劑含有一種或多種化學(xué)修飾以增加血清半衰期。當(dāng)在本文所述的治療或遞送系統(tǒng)的至少一種中使用時(shí)，本發(fā)明的肽抑制劑可以以純形式使用，或者(當(dāng)這種形式存在時(shí))以藥學(xué)可接受的鹽形式使用。本發(fā)明的肽抑制劑和組合物的每日總使用量可以由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)決定。任何具體對(duì)象的特定治療有效劑量水平將取決于多種因素，包括：a)所治療的病癥和病癥的嚴(yán)重程度；b)所使用的特定化合物的活性；c)所用的特定組合物，患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；d)所用的具體肽抑制劑的施用時(shí)間、施用途徑和排泄速率；e)治療的持續(xù)時(shí)間；f)與所用的特定肽抑制劑聯(lián)用或同時(shí)使用的藥物以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域熟知的類似因素。在具體實(shí)施方案中，以單劑量或分開劑量施用于人或其它哺乳動(dòng)物宿主的本發(fā)明的肽抑制劑的每日總劑量的量為例如每日0.0001至300mg/kg體重或每日1至300mg/kg體重。腸炎的非侵入性檢測本發(fā)明的肽抑制劑可以通過micropet成像作為非侵入性診斷程序的一部分用于腸炎的檢測、評(píng)估和診斷，其中用螯合基團(tuán)或可檢測的標(biāo)簽標(biāo)記肽抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，肽抑制劑與雙功能螯合劑綴合。在另一實(shí)施方案中，肽抑制劑為放射性標(biāo)記的。然后將標(biāo)記的肽抑制劑經(jīng)口服或直腸施用于對(duì)象。在一個(gè)實(shí)施方案中，將標(biāo)記的肽抑制劑包含在飲用水中。在肽抑制劑攝取后，可以使用micropet成像使遍及對(duì)象的腸道和消化道中的炎癥顯現(xiàn)。抑制il-23信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的肽抑制劑的鑒定如本文所描述的，在某些實(shí)施方案中，相比于小鼠il-23r，本發(fā)明的肽抑制劑與人il-23r和/或大鼠il-23r優(yōu)先結(jié)合。與人il-23r或大鼠il-23r相比，小鼠il-23r在對(duì)應(yīng)于小鼠il23r蛋白的約氨基酸殘基315至約氨基酸殘基340的區(qū)域(例如，氨基酸區(qū)域nwqpwsspfvhqtsqetgkr)中含有其他氨基酸(參見，例如，圖1)。在具體實(shí)施方案中，肽抑制劑與人il-23r的約氨基酸230至約氨基酸殘基370的區(qū)域結(jié)合。本發(fā)明提供鑒定il-23r的抑制劑(例如，肽抑制劑)的新方法，其基于鑒定與小鼠il-23r相比優(yōu)先結(jié)合人il-23r或大鼠il-23r的物質(zhì)(例如，肽)。在某些實(shí)施方案中，所述方法包括：(a)測定候選物質(zhì)與人il-23r多肽或大鼠il-23r多肽結(jié)合的量；(b)測定候選物質(zhì)與小鼠il-23r多肽結(jié)合的量；以及(c)將測定的結(jié)合人il-23r多肽或大鼠il-23r多肽的量與測定的結(jié)合小鼠il-23r多肽的量進(jìn)行比較，其中如果測定的結(jié)合人il-23r多肽或大鼠il-23r多肽的量大于結(jié)合小鼠il-23r多肽的量，則所述候選化合物為il-23r的抑制劑。在具體實(shí)施方案中，如果測定的結(jié)合人il-23r多肽或大鼠il-23r多肽的量為測定的結(jié)合小鼠il-23r多肽的量的至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍、至少50倍、至少100倍、至少200倍、至少500倍或至少100倍，則所述候選化合物被鑒定為il-23r的抑制劑。在具體實(shí)施方案中，候選化合物為肽。在具體實(shí)施方案中，所述肽為本文所描述的式之一的肽。在具體實(shí)施方案中，人il-23多肽或大鼠il-23r多肽分別包含全長的人il-23r或大鼠il-23r蛋白或者由全長的人il-23r或大鼠il-23r蛋白組成。在其它實(shí)施方案中，人il-23r多肽為全長人il-23r蛋白的片段，其包含人il-23r的約氨基酸殘基230至約氨基酸殘基370的區(qū)域內(nèi)的8個(gè)或更多個(gè)氨基酸殘基。在其它實(shí)施方案中，大鼠il-23r多肽為全長大鼠il-23r蛋白的片段，其包含大鼠il-23r的約氨基酸殘基245至約氨基酸殘基385的區(qū)域內(nèi)的8個(gè)或更多個(gè)氨基酸殘基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供鑒定il-23r的抑制劑(例如，肽抑制劑)的新方法，其基于鑒定結(jié)合人il-23r或大鼠il-23的區(qū)域的物質(zhì)，所述結(jié)合由于存在來自小鼠il23r蛋白的約氨基酸殘基315至約氨基酸殘基340的另外氨基酸(例如，氨基酸區(qū)域nwqpwsspfvhqtsqetgkr)而導(dǎo)致小鼠il-23r被破壞(參見，例如，圖1)。在某些實(shí)施方案中，所述方法包括：(a)測定候選物質(zhì)與落入約氨基酸殘基230至約氨基酸殘基370的人il-23r多肽的片段或者與落入約氨基酸殘基245至約氨基酸殘基385的大鼠il-23r多肽的片段結(jié)合的量；(b)測定候選物質(zhì)與陰性對(duì)照(例如，與人il-23r或大鼠-il-23r無關(guān)的陰性對(duì)照肽)結(jié)合的量；以及(c)將測定的結(jié)合人il-23r多肽的片段或大鼠il-23r多肽的片段的量與測定的結(jié)合陰性對(duì)照的量進(jìn)行比較，其中如果測定的結(jié)合人il-23r多肽片段或大鼠il-23r多肽片段的量大于結(jié)合陰性對(duì)照的量，則候選化合物為il-23r的抑制劑。在具體實(shí)施方案中，如果測定的結(jié)合人il-23r多肽片段或大鼠il-23r多肽片段的量為測定的結(jié)合陰性對(duì)照的量的至少1.5倍、至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍、至少50倍、至少100倍、至少200倍、至少500倍或至少100倍，則候選化合物被鑒定為il-23r的抑制劑。在具體實(shí)施方案中，候選化合物為肽。在具體實(shí)施方案中，所述肽為本文所描述的式之一的肽。在具體實(shí)施方案中，人il-23r的片段包括人il-23r的約氨基酸殘基230至約氨基酸殘基370區(qū)域內(nèi)的至少8個(gè)、至少12個(gè)、至少20個(gè)、至少50個(gè)或至少100個(gè)氨基酸殘基或者所有氨基酸殘基。在其它實(shí)施方案中，大鼠il-23r多肽的片段包括大鼠il-23r的約氨基酸殘基245至約氨基酸殘基385的區(qū)域內(nèi)的至少8個(gè)、至少12個(gè)、至少20個(gè)、至少50個(gè)或至少100個(gè)氨基酸殘基或所有氨基酸殘基。測定候選化合物與il-23多肽結(jié)合的方法是本領(lǐng)域已知的并且包括但不限于在體外且基于細(xì)胞的結(jié)合分析，包括本文所描述的那些。例如，可以將標(biāo)記的候選化合物與結(jié)合固體支持物的重組產(chǎn)生的il-23r多肽或陰性對(duì)照在一定的條件下孵育并持續(xù)足以允許結(jié)合的時(shí)間，然后通過測量與結(jié)合的il-23r多肽締合的標(biāo)記的量來測定結(jié)合。腸炎的非侵入性檢測本發(fā)明的肽抑制劑可以通過micropet成像作為非侵入性診斷程序的一部分用于腸炎的檢測、評(píng)估和診斷，其中用螯合基團(tuán)或可檢測的標(biāo)簽標(biāo)記肽抑制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，肽抑制劑與雙功能螯合劑綴合。在另一實(shí)施方案中，肽抑制劑為放射性標(biāo)記的。然后將標(biāo)記的肽抑制劑經(jīng)口服或直腸施用于對(duì)象。在一個(gè)實(shí)施方案中，將標(biāo)記的肽抑制劑包含在飲用水中。在肽抑制劑攝取后，可以使用micropet成像使遍及對(duì)象的腸道和消化道中的炎癥顯現(xiàn)。ibd的動(dòng)物模型本發(fā)明包括動(dòng)物疾病的模型，所述動(dòng)物疾病包括炎癥性疾病和病癥，如炎癥性腸病，例如，克羅恩病和結(jié)腸炎。如所附實(shí)施例中所描述的，發(fā)展炎癥性疾病和病癥的數(shù)種動(dòng)物模型。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括評(píng)估候選化合物抑制或減少炎癥性疾病病癥的能力的方法，其包括：(a)向大鼠提供足以誘導(dǎo)ibd的量的葡聚糖硫酸鈉(dss)；(b)向大鼠提供一定量的候選化合物；以及(c)測量在提供dss和候選化合物之后的大鼠中存在的ibd癥狀的量；其中如果(c)中測量的ibd癥狀的量顯著低于被提供所述量的dss和一定量的對(duì)照化合物或無肽(例如，媒介物對(duì)照)的對(duì)照大鼠中測量的量，則候選化合物抑制或減輕炎癥性疾病或病癥。在某些實(shí)施方案中，向大鼠提供dss約5至12天，例如，約9天。在具體實(shí)施方案中，通過向大鼠提供隨意暴露于含有dss(例如，約1％至約10％dss，約2％至約5％dss或約3％dss)的飲用水，向大鼠提供dss。在具體實(shí)施方案中，向大鼠提供約5mg/kg至約100mg/kg、或約10mg/kg至約50mg/kg、或約20mg/kg或約30mg/kg的測試化合物。在具體實(shí)施方案中，向大鼠經(jīng)口服(例如，在飲用水中)提供測試化合物。在某些實(shí)施方案中，dss分析如在所附實(shí)施例中所描述的進(jìn)行。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明包括評(píng)估候選化合物抑制或減少炎癥性疾病病癥的能力的方法，其包括：(a)向大鼠提供足以誘導(dǎo)ibd的量的2,4,6-三硝基苯磺酸(tnbs)；(b)向大鼠提供一定量的候選化合物；以及(c)測量在提供tnbs和候選化合物之后的大鼠中存在的ibd癥狀的量；其中如果(c)中測量的ibd癥狀的量顯著低于在提供所述量的tnbs和一定量的對(duì)照化合物或無肽(例如，媒介物對(duì)照)的對(duì)照大鼠中測量的量，則候選化合物抑制或減輕炎癥性疾病或病癥。在某些實(shí)施方案中，向動(dòng)物提供約10mg/kg至約200mg/kgtnbs，例如，約10mg/kg、約20mg/kg、約30mg/kg、約40mg/kg、約50mg/kg、約60mg/kg、約70mg/kg、約80mg/kg、約90mg/kg、約100mg/kg、約120mg/kg、約150mg/kg或約200mg/kgtnbs。在某些實(shí)施方案中，tnbs在醇中，例如，在45％-50％的乙醇中。在具體實(shí)施方案中，將tnbs直腸內(nèi)施用。在具體實(shí)施方案中，向大鼠提供約5mg/kg至約100mg/kg、或約10mg/kg至約50mg/kg、或約20mg/kg或約30mg/kg測試化合物。在具體實(shí)施方案中，向大鼠經(jīng)口服(例如，在飲用水中)提供測試化合物。在某些實(shí)施方案中，tnbs分析如所附實(shí)施例中所描述的進(jìn)行。在具體實(shí)施方案中，在供給dss或tnbs和候選化合物(或測試化合物或無化合物)之后立即測量ibd癥狀，或者隨后例如在最初供給dss或tnbs和候選化合物(或測試化合物或無化合物)之后約3天，5天或9天測量ibd癥狀。在具體實(shí)施方案中，測量的ibd癥狀包括體重減輕百分比、糞便稠度、定量hemoccult得分和結(jié)腸重量:結(jié)腸長度比中的一種或多種。在某些實(shí)施方案中，使用疾病活動(dòng)指數(shù)(dai)得分和/或結(jié)腸重量:結(jié)腸長度比測量ibd癥狀，其中dai得分由來自三個(gè)參數(shù)的評(píng)級(jí)組成，所述參數(shù)包括體重減輕百分比、糞便稠度和定量hemoccult得分，并且可以實(shí)現(xiàn)三個(gè)單元的最大值。在某些實(shí)施方案中，將中和抗il-23p19抗體用作比較劑或陽性對(duì)照。在某些實(shí)施方案中，為了評(píng)估炎癥性應(yīng)答程度，例如每日觀察動(dòng)物的臨床征象，包括體重減輕百分比和便溏或腹瀉的征象。在與dss或tnbs孵育一段時(shí)間(例如，5天、6天或7天)后，處死大鼠并且記錄從盲腸到直腸的整個(gè)結(jié)腸長度和結(jié)腸重量?？梢杂蓪?duì)處理特性不知情的病理學(xué)家評(píng)價(jià)結(jié)腸炎的嚴(yán)重性。除了結(jié)腸壁的厚度之外，可以根據(jù)下文表19基于0-4的度量評(píng)估總結(jié)腸損傷，并且基于下文的參數(shù)(表20和表21)測定組織病理學(xué)得分。在某些實(shí)施方案中，在三組大鼠中測量ibd癥狀，每組具有至少3只動(dòng)物，例如，每組六只動(dòng)物，其中三個(gè)組包括：媒介物、dss或tnbs、和dss或tnbs與陽性對(duì)照(例如，以100mg/kgpo施用的柳氮磺吡啶，qd)。實(shí)施例實(shí)施例1肽單體的合成使用merrifield固相合成技術(shù)，在proteintechnology’ssymphony多通道合成儀上合成本發(fā)明的肽單體。使用hbtu(o-苯并三唑-n,n,n’,n’-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸鹽)、二異丙基乙胺(diea)的偶聯(lián)條件組裝肽。對(duì)于某些氨基酸，使用pyaop(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽)和diea偶聯(lián)條件。rinkamidembha樹脂(100-200目，0.57mmol/g)被用于具有c-端酰胺的肽，以及具有n-α-fmoc保護(hù)氨基酸的預(yù)裝載wang樹脂被用于具有c-端酸的肽。制備100mmol濃度的偶聯(lián)試劑(預(yù)混合hbtu和diea)。類似地，制備100mmol濃度的氨基酸溶液?；卺t(yī)學(xué)化學(xué)優(yōu)化和/或噬菌體展示來鑒定本發(fā)明的肽抑制劑，并且進(jìn)行篩選以鑒定具有優(yōu)良的結(jié)合和/或抑制特性的那些肽抑制劑。組裝使用標(biāo)準(zhǔn)的symphony方案組裝肽。肽序列如下組裝：將各反應(yīng)小瓶中的樹脂(250mg，0.14mmol)用4mldmf洗滌兩次，隨后用2.5ml20％的4-甲基哌啶(fmoc去保護(hù))處理10分鐘。然后將樹脂過濾，用dmf(4ml)洗滌兩次，并用n-甲基哌啶再次處理另外30分鐘。將樹脂用dmf(4ml)再洗滌三次，隨后添加2.5ml氨基酸和2.5mlhbtu-diea混合物。在頻繁攪拌45分鐘之后，將樹脂過濾并用dmf洗滌三次(每次4ml)。對(duì)于本發(fā)明的典型肽，進(jìn)行雙偶聯(lián)。在完成偶聯(lián)反應(yīng)之后，在進(jìn)行下一輪氨基酸偶聯(lián)之前將樹脂用dmf洗滌三次(每次4ml)。關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)以形成烯烴將樹脂(100μmol)用2mldcm洗滌(3×1分鐘)，然后在用2ml6mmgrubbs第一代催化劑溶液在dce中的溶液(4.94mgml-1；關(guān)于樹脂取代為20mol％)處理之前，用2mldce洗滌(3×1分鐘)。在被排出之前，將溶液在氮?dú)庀禄亓鬟^夜(12小時(shí))。將樹脂用dmf洗滌三次(每次4ml)；在被干燥和切割之前用dcm(4ml)洗滌。切割在肽組裝完成之后，通過用切割試劑如試劑k(82.5％三氟乙酸，5％水，5％苯硫基甲烷，5％苯酚，2.5％1,2-乙二硫醇)處理，將肽從樹脂切割下。切割試劑能夠成功地將肽從樹脂切割下以及切割所有剩余的側(cè)鏈保護(hù)基。切割的肽在冷的乙醚中沉淀，隨后用乙醚進(jìn)行兩次洗滌。將濾液倒出，添加第二等份的冷的醚，并且重復(fù)上述程序。將粗肽溶解在乙腈：水(7:3，含1％tfa)的溶液中并過濾。然后，在純化之前，使用電噴霧電離質(zhì)譜(esi-ms)(micromass/waterszq)核實(shí)線性肽的質(zhì)量。經(jīng)由氧化的二硫鍵的形成遵循一般的fmoc-spps程序，在rinkamide-mbha樹脂上組裝含游離硫醇(例如二pen)的肽。通過用切割試劑(90％三氟乙酸，5％水，2.5％1,2-乙二硫醇，2.5％三異丙基硅烷)處理，將肽從樹脂切割下。將切割的肽在冷的乙醚中沉淀，隨后用乙醚進(jìn)行兩次洗滌。將濾液倒出，添加第二等份的冷醚，并且重復(fù)上述程序。將粗肽溶解在乙腈：水(7:3，含1％tfa)的溶液中并過濾，得到想要的未氧化肽的粗肽。將x4和x9為cys、pen、hcys、(d)pen、(d)cys或(d)hcys的粗切割肽溶解在20ml水：乙腈中。然后在攪拌下逐滴添加含飽和碘的乙酸，直到黃色持續(xù)。將溶液攪拌15分鐘，并且用分析型hplc和lcms監(jiān)測反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，添加固體抗壞血酸，直到溶液澄清。然后通過以下純化溶劑混合物：首先用水稀釋，然后將其裝載到反相hplc機(jī)器(lunac18支持物，10u，100a，流動(dòng)相a：含0.1％tfa的水，流動(dòng)相b：含0.1％tfa的乙腈(acn)，梯度從5％b開始，并且歷經(jīng)60分鐘變?yōu)?0％b，流速為15ml/分鐘)上。然后在冷凍干燥機(jī)上對(duì)含純產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行冷凍干燥。內(nèi)酰胺鍵的形成將100mg粗切割肽(大約0.12mmol)溶解在100ml無水二氯甲烷中。添加hobt(1-羥基苯并三唑水合物)(0.24mmol，2當(dāng)量)，隨后添加diea(n,n-二異丙基乙胺)(1.2mmol，10當(dāng)量)和tbtu(o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n’,n’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽)(0.24mmol，2當(dāng)量)。將混合物攪拌過夜，以及隨后進(jìn)行hplc反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，將二氯甲烷蒸發(fā)，用水和乙腈稀釋，然后裝載到反相hplc機(jī)器(lunac18支持物，10u，100a，流動(dòng)相a：含0.1％tfa的水，流動(dòng)相b：含0.1％tfa的乙腈(acn)，梯度從5％b開始，并且歷經(jīng)60分鐘變?yōu)?0％b，流速為15ml/分鐘)上。然后在冷凍干燥機(jī)上對(duì)含純產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行冷凍干燥。三唑鍵的形成在室溫下，將含有相關(guān)氨基酸炔烴和疊氮化物的純化肽在ph7.4的磷酸鹽/meoh(2：1)中攪拌(1mg/2ml)。添加cuso4·5h2o(10當(dāng)量)和抗壞血酸鈉(10當(dāng)量)，并且將混合物于室溫?cái)噭?dòng)36小時(shí)。移除meoh，并且用1％tfa水混合物使溶液酸化至ph3。然后在被裝載至hplc用于肽的純化之前過濾溶液。硫醚鍵的形成遵循一般的fmoc-spps程序，在rinkamide-mbha樹脂上組裝含游離硫醇(例如cys)和hser(otbdms)的肽。氯化作用通過用在dcm中的pph3(10當(dāng)量)和cl3ccn(10當(dāng)量)處理樹脂2小時(shí)來進(jìn)行。通過用切割試劑(90％三氟乙酸，5％水，2.5％1,2-乙二硫醇，2.5％三異丙基硅烷)處理，將肽從樹脂切割下。將切割的肽在冷的乙醚中沉淀，隨后用乙醚進(jìn)行兩次洗滌。將濾液倒出，添加第二等份的冷醚，并且重復(fù)上述程序。將粗肽溶解在乙腈：水(7:3，含1％tfa)的溶液中并過濾，得到想要的未環(huán)化粗肽將在x4和x9位或x9和x4位上具有游離硫醇(例如，cys、pen、hcys、(d)pen、(d)cys或(d)hcys)和烷基鹵(hser(cl))的粗肽溶解在ph8.5的0.1mtris緩沖液中。使環(huán)化在室溫下發(fā)生過夜。然后通過以下純化溶劑混合物：首先用水將其稀釋兩倍，然后將其裝載到反相hplc機(jī)器(lunac18支持物，10u，100a，流動(dòng)相a：含0.1％tfa的水，流動(dòng)相b：含0.1％tfa的乙腈(acn)，梯度從5％b開始，并歷經(jīng)60分鐘變?yōu)?0％b，流速為15ml/分鐘)上。然后在冷凍干燥機(jī)上對(duì)含純產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行冷凍干燥。硒醚鍵的形成將在x4和x9位含有硫醇受保護(hù)的硒氨基酸和烷基鹵的粗肽溶解在含dtt的ph5.5的0.1m磷酸鈉緩沖液(40當(dāng)量)中。使環(huán)化于室溫下歷經(jīng)24小時(shí)發(fā)生。然后將溶液用水稀釋兩倍，使用rp-hplc純化最終的環(huán)化肽，提供硒醚。二硒鍵的形成將聯(lián)硒化物前體溶解在ph6.0的0.1m磷酸鹽緩沖液和含dtt的異丙醇溶液(40當(dāng)量)中，并且將反應(yīng)混合物于37℃孵育。20小時(shí)之后，向反應(yīng)物中添加另外的dtt(10當(dāng)量)。在總共32小時(shí)之后，然后用兩倍的水稀釋環(huán)化反應(yīng)，并且使用rp-hplc純化最終的環(huán)化肽，提供聯(lián)硒化物。純化分析型反相高效液相色譜(hplc)在geminic18柱(4.6mmx250mm)(phenomenex)上進(jìn)行。半制備型反相hplc在gemini10μmc18柱(22mmx250mm)(phenomenex)或jupiter10μm，300a°c18柱(21.2mmx250mm)(phenomenex)上進(jìn)行。使用緩沖液b在a中的線性梯度(流動(dòng)相a：含0.15％tfa的水，流動(dòng)相b：含0.1％tfa的乙腈(acn))，以1ml/分鐘的流速(分析型)和15ml/分鐘的流速(制備型)實(shí)現(xiàn)分離。使用緩沖液b在a中的線性梯度(流動(dòng)相a：含0.15％tfa的水，流動(dòng)相b：含0.1％tfa的乙腈(acn))，以1ml/分鐘的流速(分析型)和15ml/分鐘的流速(制備型)實(shí)現(xiàn)分離。接頭的活化和二聚化連接肽單體亞基以形成如下所述的肽二聚體抑制劑。小規(guī)模的dig接頭活化程序：將5mlnmp添加至含ida二酸(304.2mg，1mmol)、n-羥基丁二酰亞胺(nhs，253.2mg，2.2當(dāng)量，2.2mmol)和攪拌棒的玻璃小瓶中。在室溫下攪拌混合物以使固體原材料完全地溶解。然后向混合物添加n,n’-二環(huán)己基碳二亞胺(dcc，453.9mg，2.2當(dāng)量，2.2mmol)。在10分鐘內(nèi)出現(xiàn)沉淀并且將反應(yīng)混合物于室溫下進(jìn)一步攪拌過夜。然后對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行過濾以移除沉淀的二環(huán)己脲(dcu)。在用于二聚化之前，將活化接頭保存在密封小瓶中。活化接頭的標(biāo)稱濃度為約0.20m。對(duì)于利用peg接頭的二聚化，不涉及預(yù)活化步驟。使用可商購的預(yù)活化的雙功能peg接頭。二聚化程序：將2ml無水dmf添加至含肽單體(0.1mmol)的小瓶中。用diea將肽的ph調(diào)節(jié)至8～9。然后向單體溶液添加活化接頭(ida或peg13，peg25)(相對(duì)于單體為0.48當(dāng)量，0.048mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢枰恍r(shí)。使用分析型hplc監(jiān)測二聚化反應(yīng)的完成。二聚化反應(yīng)完成的時(shí)間根據(jù)接頭而變化。在反應(yīng)完成之后，將肽在冷的醚中沉淀并離心。丟棄上層的醚層。將沉淀步驟重復(fù)兩次。然后使用反相hplc(lunac18支持物，10u，100a，流動(dòng)相a：含0.1％tfa的水，流動(dòng)相b：含0.1％tfa的乙腈(acn)，15％b和歷經(jīng)60分鐘變?yōu)?5％b的梯度，流速15ml/分鐘)純化粗二聚體。然后在冷凍干燥機(jī)上對(duì)含純產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行冷凍干燥。實(shí)施例2肽抑制白細(xì)胞介素-23與白細(xì)胞介素-23受體結(jié)合的特性進(jìn)行肽的優(yōu)化以鑒定在低濃度下(例如，ic50<10nm)有活性同時(shí)呈現(xiàn)胃腸(gi)穩(wěn)定性的il-23信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的肽抑制劑。如下所述，對(duì)某些肽進(jìn)行測試以鑒定抑制il-23與人il-23r結(jié)合且抑制il-23/il-23r功能活性的肽。所測試的肽包括含有各種不同環(huán)化化學(xué)物質(zhì)(包括例如環(huán)酰胺(側(cè)鏈環(huán)化))的肽、在例如兩個(gè)pen殘基之間含有二硫鍵的肽、以及含有硫醚鍵的肽。本發(fā)明的肽抑制劑包括但不限于具有本文所描述的任何結(jié)構(gòu)的肽。此外，本發(fā)明的肽抑制劑包括具有與本文所描述的肽或結(jié)構(gòu)的氨基酸序列相同的那些，而不需要具有相同或者任何n-端或c-端“封端”基團(tuán)，如，例如，ac或nh2。測定肽活性所進(jìn)行的分析如下所述，并且這些分析的結(jié)果提供于表3α-3h、表4a和4b、表5α-5c、表6、表7和表8中。人elisa表示如下所述的il23-il23r競爭性結(jié)合分析，大鼠elisa表示如下所述的大鼠il-23r競爭性結(jié)合elisa分析，以及pstat3htrf表示如下所述的db細(xì)胞il-23rpstat3細(xì)胞分析。表3b-3e中描述的肽經(jīng)由這些肽中的兩個(gè)半胱氨酸之間形成的二硫橋而環(huán)化。如所示，表3f中描述的肽經(jīng)由接頭部分或通過內(nèi)部半胱氨酸部分二聚化。表4a和4b中描述的肽經(jīng)由這些肽各自中存在的兩個(gè)pen殘基環(huán)化。表5a中描述的肽經(jīng)由指示氨基酸殘基之間的硫醚鍵環(huán)化。表5b提供描述硫醚環(huán)化的示例性結(jié)構(gòu)，其在表中通過術(shù)語“環(huán)”表示，加方括號(hào)的環(huán)區(qū)域緊隨其后。表5c中示出的肽二聚體的單體亞基如所示通過術(shù)語“環(huán)”環(huán)化并且經(jīng)由所示的接頭彼此連接。表6中示出的肽經(jīng)由所示殘基的關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)環(huán)化。表7提供描述經(jīng)由環(huán)酰胺側(cè)鏈環(huán)化的示例性結(jié)構(gòu)，并且該表中的肽如所示按術(shù)語“環(huán)”環(huán)化。表8描述經(jīng)由半胱氨酸殘基和pen殘基所環(huán)化的肽。本發(fā)明的肽抑制劑包括本文示出的肽的環(huán)化形式，以及非環(huán)化形式。對(duì)于某些肽，殘基abu在指示的位置存在，而在涉及非環(huán)化形式的其它實(shí)施方案中，abu可被稱為hser(cl)或高ser殘基。il23-il23r競爭性結(jié)合elisa將4hbx板用50ng/孔的il23r_hufc包被并于4℃孵育過夜。將孔用pbst洗滌四次，用含3％脫脂乳的pbs于室溫封閉1小時(shí)，并且用pbst再洗滌四次。向各孔添加在分析緩沖液(含1％脫脂乳的pbs)中稀釋的終濃度為2nm的測試肽和il-23的連續(xù)稀釋液，并且于室溫孵育2小時(shí)。在對(duì)孔進(jìn)行洗滌之后，通過與在分析緩沖液中稀釋的50ng/孔的山羊抗p40多克隆抗體(r&dsystems#af309)于室溫孵育1小時(shí)來檢測結(jié)合的il-23。將孔用pbst再洗滌四次。然后添加第二抗體(以1:5000在分析緩沖液中稀釋的hrp綴合的驢抗山羊igg(jacksonimmunoresearchlaboratories#705-035-147))，并且于室溫孵育30分鐘。如上對(duì)板進(jìn)行最后洗滌。用tmb單組分hrp膜底物(tmbonecomponenthrpmembranesubstrate)使信號(hào)顯現(xiàn)，用2m硫酸淬滅并且采用分光光度法于450nm下讀數(shù)。從這些數(shù)據(jù)測定的各種測試肽的ic50值顯示于表3α-3h、表4a和4b、表5α-5c、表6、表7和表8。大鼠il-23r競爭性結(jié)合elisa將分析板用300ng/孔的大鼠il-23r_hufc包被并于4℃孵育過夜。對(duì)孔進(jìn)行洗滌，封閉并再洗滌。向各孔添加終濃度為7nm的測試肽和il-23的連續(xù)稀釋液，并且于室溫孵育2小時(shí)。在對(duì)孔進(jìn)行洗滌后，用抗p40多克隆抗體，隨后用hrp綴合的驢抗山羊igg檢測結(jié)合的il-23。用tmb單組分hrp膜底物使信號(hào)顯現(xiàn)并用2m硫酸淬滅。從這些數(shù)據(jù)測定的各種測試肽的ic50顯示于表3g、表3h、表4a、表4b、表5b、表5c和表8。db細(xì)胞il23rpstat3細(xì)胞分析il-23在支持和維持th17體內(nèi)分化中發(fā)揮主要作用。該過程被認(rèn)為主要通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(stat3)來介導(dǎo)，stat3的磷酸化(以產(chǎn)生pstat3)導(dǎo)致rorc和促炎il-17的上調(diào)。當(dāng)在測試化合物的存在下用il-23刺激時(shí)，該細(xì)胞分析檢查了表達(dá)il-23r的db細(xì)胞中的pstat3水平。將在補(bǔ)充有10％fbs和1％谷氨酰胺的rpmi-1640培養(yǎng)基(atcc#30-2001)中培養(yǎng)的db細(xì)胞(atcc#crl-2289)以5x10e5個(gè)細(xì)胞/孔接種在96孔組織培養(yǎng)板上。向各孔添加終濃度為0.5nm的測試肽和il-23的連續(xù)稀釋液，并且在37℃，5％co2的潮濕培養(yǎng)箱中孵育30分鐘。使用cisbiohtrfpstat3細(xì)胞分析試劑盒，根據(jù)生產(chǎn)商的兩板分析方案，檢測細(xì)胞裂解物中磷酸化-stat3水平的變化。從這些數(shù)據(jù)測定的ic50值以絕對(duì)值或范圍顯示于表3e、表3g、表3h、表4a、表4b、表5b、表5c和表8。未顯示的地方，未測定數(shù)據(jù)。表3a.示例性的非環(huán)肽和活性表3b.在il23-il23r競爭性結(jié)合elisa中ic50>1um的含cxxxxc基序的示例性肽表3c.在il23-il23r競爭性結(jié)合elisa中ic50為500nm至1000nm的含cxxxxc基序的示例性肽表3d.在il23-il23r競爭性結(jié)合elisa中ic50<500nm的含cxxxxc基序的示例性肽表3e.具有活性的含cxxxxc基序的示例性肽的ic50*＝<10nm；**＝10-25nm***＝25-100nm，****＝100-1000nm，*****＝1000-10,000nm。表3f.示例性肽二聚體的ic50*＝<10nm；**＝10-25nm***＝25-100nm，****＝100-1000nm，*****＝1000-10,000nm。表3g.含cxxwxcxxxxx-[(d)lys]基序的示例性肽的ic50表3h.含cxxwxcxxxx基序的示例性肽的ic50表4a.含ac-[pen]-xxwx-[pen]-xxxx基序和類似物的肽的二聚體的示例性實(shí)例的ic50*＝<10nm；**＝10-25nm，***＝25-100nm，****＝100-1000nm，*****＝1000-10,000nm表4b.含ac-[pen]-xxwx-[pen]-xxxx基序和類似物的示例性肽的ic50*＝<10nm；**＝10-25nm***＝25-100nm，****＝100-1000nm，*****＝1000-10,000nm。表5a.示例性肽抑制劑(硫醚)的ic50表5b.示例性肽抑制劑(硫醚)的ic50ac-環(huán)-[[abu]xxwxc]-[phe(4-ome)]-[2-nal]-xxx-nh2*＝<10nm；**＝10-25nm***＝25-100nm，****＝100-1000nm，*****＝>1000nm。表5c.合成的示例性硫醚肽二聚體的ic50*＝<10nm；**＝10-25nm***＝25-100nm，****＝100-1000nm，*****＝>1000nm。表6.肽抑制劑(關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng))的ic50*＝<10nm；**＝10-25nm***＝25-100nm，****＝100-1000nm，*****＝1000-10,000nm。表7.含環(huán)酰胺(側(cè)鏈環(huán)化)的示例性肽的ic50表8.含ac-[pen]-xxwxxxxxx基序和ac-xxxwx-[pen]-xxxx類似物的示例性肽的ic50*＝<10nm；**＝10-25nm***＝25-100nm，****＝100-1000nm，*****＝1000-10,000nm。所測試的肽抑制劑的活性的sar分析表明，cxxxxc二硫化物與高活性相關(guān)。兩個(gè)trp殘基和phe殘基也與高活性相關(guān)，但是應(yīng)認(rèn)識(shí)到這些氨基酸可以用類似同源物容易交換(例如，1-nal被取代為trp和/或phe被取代為tyr)。此外，數(shù)據(jù)表明，在c-端的一個(gè)或多個(gè)堿性殘基的存在與高活性相關(guān)。而且，his-9可被arg或另一同源物替換并維持或改善活性。下面的圖示提供一種示例性共有序列，其示出與高活性相關(guān)的某些殘基。實(shí)施例3肽抑制劑在人工腸液(sif)、人工胃液(sgf)和氧化還原條件下的穩(wěn)定性在人工腸液(sif)和人工胃液(sgf)中進(jìn)行研究以評(píng)價(jià)本發(fā)明的肽抑制劑的胃部穩(wěn)定性。此外，進(jìn)行研究以評(píng)估本發(fā)明的肽抑制劑的氧化還原穩(wěn)定性。通過向1.0l水添加6.8g磷酸二氫鉀和10.0g胰酶制備sif。溶解之后，使用naoh將ph調(diào)節(jié)至6.8。首先制備用于測試化合物的dmso儲(chǔ)液(2mm)。將等份的dmso溶液分配到6個(gè)單獨(dú)的管內(nèi)，每管含有0.5mlsif，將其預(yù)熱至37℃。最終的測試化合物濃度為20μm。在實(shí)驗(yàn)持續(xù)時(shí)期，將小瓶保持在臺(tái)式中。在各時(shí)間點(diǎn)(0、5、10、20、40、60或360分鐘或24小時(shí))，向一個(gè)小瓶添加1.0ml含1％甲酸的乙腈以終止反應(yīng)。將樣本儲(chǔ)存于4℃直到實(shí)驗(yàn)結(jié)束。在最后的時(shí)間點(diǎn)取樣之后，將管混合，然后于3,000rpm離心10分鐘。移出等份的上清液，以1:1稀釋至含內(nèi)標(biāo)的蒸餾水中，并通過lcms/ms進(jìn)行分析?；跍y試化合物與內(nèi)標(biāo)的峰面積響應(yīng)比計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)的剩余百分比。將時(shí)間0設(shè)為100％，并且相對(duì)于時(shí)間0計(jì)算所有隨后時(shí)間點(diǎn)。通過使用graphpad擬合成一階指數(shù)衰減方程來計(jì)算半衰期。在sif分析中的穩(wěn)定性顯示于表9和表10中。通過向10ml水添加20mgnacl，32mg豬胃蛋白酶(mpbiochemicals,目錄：02102599)和70μlhcl制備sgf(最終ph＝2)。將等份sgf(各0.5ml)于37℃預(yù)熱。為了起始反應(yīng)，向0.5mlsgf添加1μl肽儲(chǔ)液(10mm，在dmso中)并充分混合使得最終肽濃度為20μm。將反應(yīng)物于37℃下輕微振動(dòng)孵育。在各時(shí)間點(diǎn)(0、15、30、60分鐘)，移出50μl等份，并將其添加至200ul含0.1％甲酸的乙腈內(nèi)以淬滅反應(yīng)。將樣本儲(chǔ)存于4℃直到實(shí)驗(yàn)結(jié)束，并于10,000rpm離心5分鐘。移出等份的上清液，以1:1稀釋至含內(nèi)標(biāo)的蒸餾水中，并通過lcms/ms進(jìn)行分析。基于測試化合物與內(nèi)標(biāo)的峰面積響應(yīng)比計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)的剩余百分比。將時(shí)間0設(shè)為100％，并且相對(duì)于時(shí)間0計(jì)算所有隨后時(shí)間點(diǎn)。通過使用graphpad擬合成一階指數(shù)衰減方程來計(jì)算半衰期。在sgf分析中的穩(wěn)定性顯示于表9和表10中。表9.含ac-[pen]-xxwx-[pen]-xxxx基序和類似物的示例性肽在人工腸液(sif)和人工胃液(sgf)中的穩(wěn)定性§使用的基質(zhì)是標(biāo)準(zhǔn)sif濃度的100倍稀釋液*＝>360分鐘；**＝180-360分鐘；***＝120-180分鐘；****＝<60-120分鐘；*****＝<60分鐘表10.含硫醚基序和類似物的示例性肽在人工腸液(sif)和人工胃液(sgf)內(nèi)的穩(wěn)定性§使用的基質(zhì)為標(biāo)準(zhǔn)sif濃度的100倍稀釋液*＝>360分鐘；**＝180-360分鐘；***＝120-180分鐘；****＝<60-120分鐘；*****＝<60分鐘對(duì)于所測試的各肽，通過向1ml100mmtris-cl，ph7.5添加5μl在dmso中的10mm肽儲(chǔ)液(最終肽濃度為50μm)進(jìn)行dtt穩(wěn)定性分析。在0分鐘時(shí)，向含肽的孵育管添加5μl新鮮解凍的100mmdtt溶液，使得最終的dtt濃度為0.5mm。將反應(yīng)物于室溫孵育。在直至120分鐘的不同時(shí)間點(diǎn)(20分鐘、40分鐘、80分鐘、120分鐘)，移出50μl等份，通過添加10μl5m乙酸淬滅反應(yīng)。為了測量親本肽的消失，通過反相hplc和在220nm的uv吸光度分析淬滅的樣本(30μl)。剩余的氧化級(jí)分相對(duì)于時(shí)間作圖，并且通過使用excel擬合成一階指數(shù)衰減方程計(jì)算半衰期。這些研究的結(jié)果顯示于表11中。半衰期>120分鐘的肽都被認(rèn)為是穩(wěn)定的。表11.示例性肽在dtt分析中的穩(wěn)定性*＝10-120分鐘實(shí)施例4肽抑制劑的交叉反應(yīng)性人il-23r的胞外結(jié)構(gòu)域的氨基酸與獼猴il-23r、大鼠il-23r和小鼠il-23r分別為95％、77％和70％同一的。有趣的是，小鼠受體含有在人、小鼠、黑猩猩、犬和牛受體中不存在的21個(gè)殘基的插入。這些另外的氨基酸位于這樣的區(qū)域中：所述區(qū)域被認(rèn)為是人il-23r與il-23結(jié)合的地方。為了鑒定與除人之外的物種的il-23r交叉反應(yīng)的肽抑制劑，通過elisa分析某些肽抑制劑抑制人il-23r、獼猴il-23r、大鼠il-23r和小鼠il-23r的能力。與關(guān)于人il-23r和小鼠il-23r之間的序列差異的觀察一致，在小鼠il-23relisa中，所測試的肽拮抗劑顯示缺乏抑制活性或者顯示非常弱的抑制活性(參見表12)。相比之下，迄今為止測試的拮抗劑呈現(xiàn)針對(duì)大鼠受體的可比較的效力，以及針對(duì)獼猴受體的稍微小的活性。下文描述了測定il-23r拮抗劑的效力、交叉反應(yīng)性和選擇性所進(jìn)行的各種生物分析。具體il-23r拮抗劑的選擇性的分析人il-12rβ1elisa用100ng/孔的人il-12rβ1_hufc包被分析板并且于4℃孵育過夜。將孔進(jìn)行洗滌、封閉并再次洗滌。向各孔添加終濃度為2.5nm的測試肽和il-23的連續(xù)稀釋液，并且于室溫孵育2小時(shí)。在將孔進(jìn)行洗滌之后，用山羊抗p40多克隆抗體，隨后通過用hrp綴合的驢抗山羊igg檢測結(jié)合的il-23。用tmb單組分hrp膜底物使信號(hào)顯現(xiàn)并且用2m硫酸淬滅。小鼠il-23r競爭性結(jié)合elisa用50ng/孔的小鼠il-23r_hufc包被分析板并且于4℃孵育過夜。將孔進(jìn)行洗滌、封閉并再次洗滌。向各孔添加終濃度為4nm的測試肽和il-23的連續(xù)稀釋液，并且于室溫孵育2小時(shí)。在將孔進(jìn)行洗滌之后，用山羊抗p40多克隆抗體，隨后通過用hrp綴合的驢抗山羊igg檢測結(jié)合的il-23。用tmb單組分hrp膜底物使信號(hào)顯現(xiàn)并且用2m硫酸淬滅。大鼠il-23r競爭性結(jié)合elisa用300ng/孔的大鼠il-23r_hufc包被分析板并且于4℃孵育過夜。將孔進(jìn)行洗滌、封閉并再次洗滌。向各孔添加終濃度為7nm的測試肽和il-23的連續(xù)稀釋液，并且于室溫孵育2小時(shí)。在將孔進(jìn)行洗滌之后，用山羊抗p40多克隆抗體，隨后通過用hrp綴合的驢抗山羊igg檢測結(jié)合的il-23。用tmb單組分hrp膜底物使信號(hào)顯現(xiàn)并且用2m硫酸淬滅。獼猴il-23r競爭性結(jié)合elisa用50ng/孔的獼猴il-23r_hufc包被分析板并且于4℃孵育過夜。將孔進(jìn)行洗滌、封閉并再次洗滌。向各孔添加終濃度為2nm的測試肽和il-23的連續(xù)稀釋液，并且于室溫孵育2小時(shí)。在將孔進(jìn)行洗滌之后，用山羊抗p40多克隆抗體，隨后通過用hrp綴合的驢抗山羊igg檢測結(jié)合的il-23。用tmb單組分hrp膜底物使信號(hào)顯現(xiàn)并且用2m硫酸淬滅。表12.示例性肽抑制劑的交叉反應(yīng)性+++表示0-250nm++表示251-1000nm+表示1001-10,000nm-表示>25,000nm實(shí)施例5nk細(xì)胞分析將通過陰性選擇從健康供體的人外周血純化的自然殺傷(nk)細(xì)胞(miltenyibiotech，cat#130-092-657)在存在25ng/mlil-2(rnd，cat#202-il-010/cf)的完全培養(yǎng)基(含10％fbs、l-谷氨酰胺和青霉素-鏈霉素的rpmi1640)中培養(yǎng)。7天之后，對(duì)細(xì)胞進(jìn)行離心并以1e6個(gè)細(xì)胞/ml重懸于完全培養(yǎng)基中。將預(yù)定ec50至ec75的重組il-23和10ng/mlil-18(rnd，cat#b003-5)與不同濃度的肽混合，并添加至以每孔1e5個(gè)細(xì)胞接種的nk細(xì)胞中。在20至24小時(shí)之后，使用quantikineelisa(rnd，cat#dif50)定量上清液中的ifnγ。表13.示例性肽抑制劑在原代細(xì)胞系中的ic50(nk細(xì)胞分析)*＝<25nm表14.含ac-[pen]-xxwx-[pen]-xxxx基序和類似物的示例性肽的ic50(nk細(xì)胞分析)*＝<10nm；**＝10-25nm實(shí)施例6肽抑制劑的生物分析特征使用為了該目的所研發(fā)的和下文所描述的各種生物分析測定某些肽抑制劑的效力、交叉反應(yīng)性和選擇性。大鼠脾細(xì)胞分析所研發(fā)的新分析為大鼠脾細(xì)胞分析。該分析檢查了在測試化合物的存在下在用il-23刺激后的活化大鼠脾細(xì)胞中il-17a的水平。簡言之，將從大鼠新鮮分離的脾細(xì)胞接種在含有包含伴刀豆球蛋白a的完全培養(yǎng)基的96孔組織培養(yǎng)板中。將測試化合物的連續(xù)稀釋液與大鼠il-23以4ng/ml的終濃度一起分配至各孔；然后將板于37℃，5％co2的潮濕培養(yǎng)箱中孵育3天。使用elisa檢測上清液中il-17a水平的變化。圖1顯示由大鼠脾細(xì)胞響應(yīng)大鼠il-23刺激所產(chǎn)生的il-17a水平的實(shí)例。大鼠結(jié)腸炎模型：9天的含3％dss的飲用水在文獻(xiàn)中存在大量證據(jù)支持il-23/il-23r信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在結(jié)腸炎的動(dòng)物模型中的致病作用。對(duì)于il-23配體，該需求已顯示于多種模型中，包括il-10-/-自發(fā)結(jié)腸炎模型、肝螺桿菌(helicobacterhepaticus)驅(qū)使的結(jié)腸炎模型、抗cd40先天結(jié)腸炎模型、以及慢性cd45rb高cd4+t-細(xì)胞轉(zhuǎn)移模型。對(duì)于il-23受體，用于結(jié)腸炎發(fā)展的需求已顯示于由dss或由抗cd40誘導(dǎo)的急性結(jié)腸炎模型，以及慢性cd45rb高cd4+t-細(xì)胞轉(zhuǎn)移模型。由于本發(fā)明的某些肽抑制劑不與來自小鼠的il-23受體交叉反應(yīng)但是識(shí)別來自大鼠的il-23受體，所以研發(fā)與il-23通路相關(guān)的ibd的大鼠模型。在該模型中，通過隨意暴露于含3％dss的飲用水9天，在sd大鼠中誘導(dǎo)結(jié)腸炎。比較三個(gè)研究組(n＝6只大鼠/組)：媒介物、3％dss和3％dss與陽性對(duì)照(以100mg/kgpo施用的柳氮磺吡啶，qd)的疾病活動(dòng)指數(shù)(dai)得分和結(jié)腸重量:結(jié)腸長度比。dai得分由來自三個(gè)參數(shù)的評(píng)級(jí)組成，所述參數(shù)包括體重減輕百分比、糞便稠度和定量hemoccult得分，并且可以實(shí)現(xiàn)三個(gè)單元的最大值。暴露于dss的動(dòng)物從在前的第四天起呈現(xiàn)顯著升高的dai得分(與媒介物對(duì)照相比)，研究結(jié)束時(shí)(第9天)dai值達(dá)到約2.5的峰值。用陽性對(duì)照(柳氮磺吡啶)處理暴露于dss的大鼠使疾病得分從第5天起降低(與單獨(dú)的dss相比)。對(duì)于用和不用柳氮磺吡啶處理的dss誘導(dǎo)的疾病動(dòng)物而言，在結(jié)腸重量:結(jié)腸長度的最終比中觀察的差異也是顯著的。離體活性和穩(wěn)定性選擇兩種肽(化合物a和化合物b)用于進(jìn)一步的生物研究(下文示出)。一種含有硫醚鍵，另一種含有pen-pen二硫鍵。本文提供兩種化合物的活性、選擇性和離體穩(wěn)定性特性。肽抑制劑的選擇性的分析包括人il-12rb1elisa和測量pha活化的人pbmc中產(chǎn)生的il-12，下文簡要描述所述分析。人il-12rβ1elisa用100ng/孔的人il-12rb1_hufc包被分析板并且于4℃孵育過夜。將孔進(jìn)行洗滌、封閉并再次洗滌。向各孔添加終濃度為2.5nm的測試肽和il-23的連續(xù)稀釋液，并且于室溫孵育2小時(shí)。在將孔進(jìn)行洗滌之后，用山羊抗p40多克隆抗體，隨后通過用hrp綴合的驢抗山羊igg檢測結(jié)合的il-23。用tmb單組分hrp膜底物使信號(hào)顯現(xiàn)并且用2m硫酸淬滅。本文提供來自這些分析的數(shù)據(jù)。在pha活化的人pbmc中通過il-12產(chǎn)生ifnγ該分析檢查了il-23r拮抗劑中和il-12刺激的人pbmc中產(chǎn)生ifnγ蛋白的能力。對(duì)il-23/il-23r通路特異的il-23r肽抑制劑預(yù)期不改變所產(chǎn)生的ifnγ的水平。在該分析中測試了化合物a和化合物b，圖2提供了顯示在測試的大多數(shù)濃度下它們不改變所產(chǎn)生的ifnγ水平的圖。體內(nèi)活性通過用溶解在飲用水中的3％(wt/vol)dss飼養(yǎng)雌性spraguedawley大鼠來誘導(dǎo)急性結(jié)腸炎。與dss同天開始持續(xù)九天，化合物a或b以20mg/kg或30mg/kg每天三次經(jīng)口服施用?；衔颽也以30mg/kg每天三次腹膜內(nèi)施用。中和抗il-23p19抗體用作比較劑，并且在開始dss的同一天和之后第五天以4mg/kg腹膜內(nèi)施用。為了定量具有臨床活性的結(jié)腸炎，每日測定各只動(dòng)物的疾病活動(dòng)指數(shù)(dai)，作為三個(gè)參數(shù)的平均值：體重變化(等級(jí)0-3)、糞便稠度(等級(jí)0-3)和hemoccult血(等級(jí)0-3)，如表15所示。在尸體剖檢時(shí)，移出從盲腸至直腸的整個(gè)結(jié)腸。測量結(jié)腸的長度，用pbs沖洗以移除排泄物，稱重并縱向切開以測定宏觀得分。以0-3的等級(jí)對(duì)結(jié)腸的可見損傷進(jìn)行評(píng)分，如表16所示。表17顯示，在第7天，與媒介物處理組相比，用化合物a和b進(jìn)行的處理顯著改善dai得分。圖3顯示從第7天起dai值的結(jié)果。此外，還觀察到結(jié)腸重量與結(jié)腸長度比和結(jié)腸的宏觀得分的顯著減少。用經(jīng)口服遞送的肽觀察到的炎癥的減輕與由中和抗il23p19單克隆抗體觀察到的效果類似。將統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性分析與媒介物處理組進(jìn)行比較，并使用學(xué)生t-檢驗(yàn)(graphpadprism)進(jìn)行測定。差異被記錄為顯著的*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001。表15.疾病活動(dòng)指數(shù)的評(píng)分得分體重變化百分比糞便稠度hemoccult得分0無正常正常11至7半固體愈創(chuàng)木脂+28至15便溏出血+3>15腹瀉出血++表16.結(jié)腸的大體形態(tài)損傷的評(píng)分得分大體形態(tài)0正常1紅斑2紅斑、輕微水腫、小的糜爛3兩處或更多處出血性潰瘍、炎癥、中度粘連4重度潰瘍、擴(kuò)張狹窄(stenosiswithdilations)、重度粘連表17.第7天的疾病活動(dòng)指數(shù)得分和各個(gè)參數(shù)得分，第9天的結(jié)腸重量與長度比和結(jié)腸的宏觀評(píng)分。實(shí)施例7體外分析和表面等離子共振(spr)分析進(jìn)行體外分析和spr以進(jìn)一步表征示例性化合物，化合物c：ac-環(huán)-[[abu]-qtwqc]-[phe[4-(2-氨基乙氧基)]-w-[α-melys]-eng-nh2化合物c進(jìn)行前面的實(shí)施例中所述的分析以證明化合物c是il-23r的有效的、選擇性的和競爭性的抑制劑，顯示出對(duì)人db細(xì)胞中磷酸化-stat3(pstat3)的il-23依賴性上調(diào)和人外周血自然殺傷(pbnk)細(xì)胞中ifnγ產(chǎn)生的有效抑制。此外，化合物c是選擇性的，在無細(xì)胞elisa(cellfreeelisa)中顯示對(duì)人il6r的極少抑制，或者在pbmc中的ifng的il-12依賴性產(chǎn)生中顯示極少抑制。數(shù)據(jù)顯示于下面的表18a中?；衔颿還與獼猴il-23r(ic507nm)和大鼠il-23r(ic5017nm)交叉反應(yīng)，并且抑制大鼠脾細(xì)胞中il-23依賴性的il-17a產(chǎn)生(ic50130nm)(數(shù)據(jù)未示出)。表18a.化合物c的體外特征以20mg/kg向大鼠口服施用(po)后，化合物c的暴露還限于gi，對(duì)于小腸粘膜，auc值為355ug.h/g；對(duì)于結(jié)腸粘膜，auc值為77ug.h/g；以及對(duì)于血漿，auc值為0.3ug.h/ml，其中排泄物中的回收率為40％?；衔颿在各種gi流體和還原環(huán)境中也是穩(wěn)定的，具有>24小時(shí)的sif半衰期；>24小時(shí)的sgf半衰期；>24小時(shí)的人腸液半衰期，以及在dtt分析中>2小時(shí)的半衰期。使用配備有biacorecm4和xantechc1500m傳感器芯片的biacore2000儀器和t100光學(xué)生物傳感器進(jìn)行spr實(shí)驗(yàn)。將重組的人il-23r_hufc(rnd)或重組的人il-12rβ1_hufc(rnd)或者兩種受體亞基的混合物捕獲在抗人igg表面上。重組的人il-23(humanzyme)或化合物c用作分析物。將spr傳感圖擬合成一對(duì)一的相互作用模型，產(chǎn)生復(fù)合物的結(jié)合速率常數(shù)(kon)、解離速率常數(shù)(koff)和解離常數(shù)(kd)的粗略估計(jì)，如表11所示。數(shù)據(jù)顯示，化合物c不與il-12rβ1結(jié)合，且分別以2.42nm和2.56nm的類似效力與il-23r以及il-12rβ1和il-23r的混合表面結(jié)合。對(duì)il-23r的親和力與來自il-23的親和力是相當(dāng)?shù)?。相比之下，il-23與混合表面的親和力比來自化合物c的親和力牢固約14x。表18b.如通過spr測定的il-23和化合物c對(duì)il-12rβ1、il-23r或混合的il-12rβ1和il-23的結(jié)合特性。實(shí)施例8il-23r拮抗劑在tnbs誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸炎中的功效為了進(jìn)一步評(píng)價(jià)il-23r拮抗劑在動(dòng)物疾病模型中的功效，通過以下誘導(dǎo)急性結(jié)腸炎：在第0天，向7周齡的雌性sprague-dawley大鼠提供直腸內(nèi)施用含60mg/kg2,4,6-三硝基苯磺酸(tnbs)的45％-50％乙醇(tnbs/乙醇)?；衔颿(描述于實(shí)施例7中)以20mg/kg或6.7mg/kg一天三次經(jīng)口服施用，并且分別以0.6mg/ml或0.2mg/ml提供于飲用水中，在施用tnbs前大約24小時(shí)(第-1天)開始，持續(xù)8天。中和抗il-23p19抗體用作比較劑，并且在第-1天和第3天以4mg/kg腹膜內(nèi)施用。所有動(dòng)物經(jīng)口服接受用來配制化合物c的pbs(ph7.4)媒介物。研究設(shè)計(jì)顯示于圖5中。為了評(píng)估炎性應(yīng)答的程度，每日觀察動(dòng)物的臨床征象，所述征象包括體重減輕百分比和便溏或腹瀉的征象。在施用tnbs后六天，將大鼠處死，并且記錄每只動(dòng)物的從盲腸至直腸的整個(gè)結(jié)腸長度和結(jié)腸重量。由對(duì)處理特性不知情的病理學(xué)家評(píng)價(jià)結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度。除結(jié)腸壁厚度之外，根據(jù)下文表19所述的0-4等級(jí)對(duì)大體結(jié)腸損傷進(jìn)行評(píng)分，并且基于下文的參數(shù)(表20和表21)測定組織病理學(xué)得分。表19：結(jié)腸的宏觀評(píng)分的定義表20：組織病理學(xué)的定義表21：評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)得分粘膜壞死0無壞死0.5非常小且局部的區(qū)域，影響<2％的總結(jié)腸部分1極小的病灶至多病灶區(qū)域，影響2-10％的總結(jié)腸部分2輕度的病灶至多病灶區(qū)域，影響11-25％的總結(jié)腸部分3中度的病灶至多病灶區(qū)域，影響26-50％的總結(jié)腸部分4明顯的病灶至多病灶區(qū)域，影響51-75％的總結(jié)腸部分5嚴(yán)重的病灶至多病灶區(qū)域，影響>75％的總結(jié)腸部分得分結(jié)腸厚度0正常＝<350微米或更薄0.5非常小＝351-400微米1極小的＝400-500微米2輕度＝501-600微米3中度＝601-700微米4明顯＝701-800微米5嚴(yán)重＝>801微米與假手術(shù)組相比，用tnbs激發(fā)的大鼠經(jīng)歷急劇的體重減輕，顯示出增加的便溏發(fā)生率，以及增加的結(jié)腸重量與長度比。通過結(jié)腸的宏觀檢查證實(shí)這些數(shù)據(jù)，其揭示了輕度的結(jié)腸損傷，特征為紅斑、水腫和小的糜爛。與tnbs結(jié)腸炎組相比，用化合物c進(jìn)行的處理減弱了這些變化。在高劑量下，化合物c顯著有效地降低結(jié)腸重量與長度比，縮小結(jié)腸壁的厚度，以及更重要地是，在70％的動(dòng)物中改善結(jié)腸的大體病理學(xué)得分至正常。在除結(jié)腸壁厚度(盡管趨勢是明顯的)之外的所有上述指示中，在低劑量下觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。用經(jīng)口服遞送的化合物c觀察到的炎癥的減輕與從中和抗il-23p19單克隆抗體所觀察到的效果類似(圖6)。h&e染色的遠(yuǎn)端結(jié)腸的組織學(xué)檢查顯示，從媒介物組觀察到的大部分損傷是透壁的，其特征為橫穿過結(jié)腸的整個(gè)厚度的炎性細(xì)胞壞死、在內(nèi)腔表面存在壞死的組織碎屑、以及沒有粘膜的隱窩。用化合物c處理的動(dòng)物通常顯示局限于粘膜和粘膜下層區(qū)域的局部損傷，結(jié)腸組織在壞死位置顯示潛在的治愈征象(圖7)。具體地，用160mg/kg/d的化合物c處理的動(dòng)物顯示炎癥、粘膜壞死和結(jié)腸壁厚度的顯著減少，導(dǎo)致總組織學(xué)得分的顯著降低，與來自抗il-23p19抗體對(duì)照得到的相當(dāng)(圖8)。在最后的po劑量后1小時(shí)收集的樣本的濃度分析顯示，從所有動(dòng)物檢測的化合物c的血漿濃度為低于化合物的ic75的<＝2x，所述ic75如在基于大鼠脾細(xì)胞/il-17a細(xì)胞的分析中或在大鼠il-23relisa中所測定的，表明從口服處理觀察到的功效最可能是由于其在結(jié)腸中的局部活性(圖9)?？偟膩碚f，這些數(shù)據(jù)突出了il-23r拮抗劑在tnbs結(jié)腸炎的發(fā)展中的保護(hù)作用。這些研究表明，本發(fā)明的肽是有效的、選擇性的且口服有效的ilwer肽拮抗劑，其是用于治療ibd和其它病癥的有希望的治療劑。如本文所示，本發(fā)明提供這樣的肽：其為人細(xì)胞系和人原代細(xì)胞中il-23/il-23r信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的有效阻斷劑；對(duì)il-23r是選擇性的，并且不抑制與il-6r的結(jié)合或者不抑制通過il-12r的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；針對(duì)大鼠同系物和獼猴同系物是交叉反應(yīng)的，但是對(duì)于小鼠同系物無交叉反應(yīng)，使在這些物種中的體內(nèi)研究成為可能；對(duì)gi的蛋白水解和還原環(huán)境有抵抗性，導(dǎo)致在腸組織中的高藥物水平和循環(huán)中的有限藥物濃度，與全身遞送的治療劑相比提供潛在的安全優(yōu)勢；以及在減弱tnbs誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸炎模型中的結(jié)腸炎方面是有效的并且與抗il23p19單克隆抗體相當(dāng)，通過gi-受限的活性方面最類似。將在本說明書中提及和/或在申請(qǐng)數(shù)據(jù)表中列出的所有上述美國專利、美國專利申請(qǐng)出版物、美國專利申請(qǐng)、外國專利、外國專利申請(qǐng)和非專利出版物通過引用整體并入本文。從上述內(nèi)容可以理解，雖然為了說明目的在此描述了本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但是在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下可以進(jìn)行各種修改。因此，本發(fā)明不受除了所附權(quán)利要求之外的限制。當(dāng)前第1頁12