本發(fā)明涉及一種耦合貼片，具體涉及一種無菌醫(yī)用超聲耦合貼片及其制備方法。
背景技術：
：隨著臨床上超聲診斷技術圖像的清晰度和分辨率不斷提高和改善，超聲檢查的應用越益廣泛。醫(yī)用超聲耦合劑對改善超聲診斷技術的清晰度和分辨率發(fā)揮著極其重要的作用。醫(yī)用超聲耦合劑可以驅除超聲探頭與人體組織之間的空氣，從而建立高效、保真的超聲傳播通道，理想的耦合劑應具備導聲性能好、圖像清晰、分辨力高；對人無毒無刺激，與皮膚黏膜生物相容性好；不損傷超聲探頭，不污染衣物等特點。按照臨床應用途徑的不同，醫(yī)用超聲耦合劑可分為介入性耦合劑和非介入性耦合劑。前者指可供體腔及粘膜進行超聲診斷及治療用的無菌耦合劑，后者指僅供在皮膚上進行診斷用的耦合劑，而我國目前絕大多數為非介入性耦合劑。傳統(tǒng)的超聲耦合劑多為液體，以涂抹的方式應用，但存在一定的局限性。當采用超聲波治療時，被皮膚吸收的藥物與液體耦合劑一同使用時，作為治療目的的藥物與液體耦合片將會混合，極有可能產生無法預測的化學反應，且無法應用于人體彎曲部位或不適于接觸破損的部位。此外，使用后需要使用水清洗或者衛(wèi)生紙直接擦拭以去除殘余耦合劑，這樣操作既不方便也不衛(wèi)生。近年來興起的固態(tài)超聲耦合劑可克服液體超聲耦合劑上述的缺陷，可用于身體表面的任何部分?，F有技術中固態(tài)超聲耦合劑多以水性高分子材料作為主要成分，添加一定的保濕劑、防腐劑、著色劑等物質，經固化制成，如：公開號為CN105536005A的中國專利申請公開了一種固態(tài)醫(yī)用超聲耦合貼片及其制備方法，該超聲耦合貼片，按質量百分比由以下成分組成：海藻酸鈉聚合物1.0％-6.0％、卡拉膠1.0％-5.0％、黃原膠0.03％-0.05％、羥甲基纖維素0.1％-0.8％、丙二醇2.0％-15％、甘油2.0％-15％、防腐劑0.01％-0.12％，余量為去離子水。但該專利中的卡拉膠形成的凝膠遇光易降解，容易失去黏度，液化。因此，有必要開發(fā)一種安全、有效且穩(wěn)定的無菌固態(tài)超聲耦合劑，以滿足市場需求。技術實現要素：為解決現有技術存在的問題，本發(fā)明的目的在于提供一種安全、有效且穩(wěn)定的無菌醫(yī)用超聲耦合貼片及其制備方法。本發(fā)明提供的技術方案為如下：一種無菌醫(yī)用超聲耦合貼片由以下重量百分比計的組分組成：水性聚氨酯10～15％、改性田箐膠10～25％、海藻酸丙二醇酯4～8％、丙二醇油酸單酯2～6％、聚乙二醇4～12％、吡咯烷酮羧酸鈉2～8％、防腐劑0.01～0.05％、余量為去離子水。優(yōu)選地，所述的無菌醫(yī)用超聲耦合貼片由以下重量百分比計的組分組成：水性聚氨酯10％、改性田箐膠20％、海藻酸丙二醇酯6％、丙二醇油酸單酯4％、聚乙二醇8％、吡咯烷酮羧酸鈉6％、防腐劑0.02％、余量為去離子水。上述的改性田箐膠為田箐膠與乙烯基吡咯烷酮接枝共聚物，具有良好的生物相容性和生物可降解性，通過輻射接枝技術在田箐膠分子的主鏈、側鏈上的羥基、羧基等活性基團引入乙烯基吡咯烷酮，可顯著提高田箐膠的光、熱穩(wěn)定性，并對田箐膠的粘度具有一定的調節(jié)作用，降低田箐膠的粘度，提高田箐膠的凝膠強度，使其形成的凝膠力學性質與人體組織相近，所述的改性田箐膠的制備方法包括以下步驟：(1)取一定量的田箐膠粉分散于冷水中，制成質量分數為0.4％的膠液，在攪拌狀態(tài)下滴加1mol/L的鹽酸溶液調制pH至5～6，然后往膠液中慢慢滴加乙烯基吡咯烷酮，繼續(xù)攪拌20min，隨后將膠液進行超聲震蕩10min，并通入氮氣，得混合物，備用；(2)將步驟(1)處理得到的混合物進行γ-射線輻射處理10～15min，然后取出放置2～3h，在攪拌下緩慢滴加2～3倍體積的無水乙醇，繼續(xù)攪拌5min，2000r/min離心15min，取沉淀加水攪拌溶解，再次緩慢滴加2～3倍體積的無水乙醇，4000r/min離心10min，將沉淀進行干燥，得粗提物；(3)將步驟(2)處理得到的粗提物置于索氏提取器中，加入無水乙醇抽提24h，以除去反應生成的聚乙烯吡咯烷酮，然后在50℃條件下真空干燥，即得純化的改性田箐膠。進一步地，所述改性田箐膠的制備方法步驟(1)中的田箐膠粉和乙烯基吡咯烷酮的質量比為1:(3～6)。優(yōu)選地，所述改性田箐膠的制備方法步驟(1)中的田箐膠粉和乙烯基吡咯烷酮的質量比為1:4。進一步地，所述改性田箐膠的制備方法步驟(2)中的γ-射線輻射劑量為3～20kGy。本發(fā)明所述的水性聚氨酯為市售產品，選自端乙烯基聚氨酯、端氨基聚氨酯、端羥基聚氨酯、端丙烯酸酯基聚氨酯、端異氰酸酯基聚氨酯中的至少一種。優(yōu)選地，所述的水性聚氨酯為端丙烯酸酯基聚氨酯。進一步地，所述的防腐劑為二甲基異噻唑啉酮、咪唑烷基脲、二羥甲基二甲基乙內酰脲、苯氧乙醇、碘丙炔醇丁基氨甲酸酯、DMDM乙內酰脲中的至少一種。此外，本發(fā)明還提供一種所述的無菌醫(yī)用超聲耦合貼片的制備方法，其包括以下步驟：(1)往水性聚氨酯中加入水，攪拌至完全溶解，然后分多次少量加入改性田箐膠，振蕩溶解30～60min，得混合物；(2)往步驟(1)得到的混合物中加入海藻酸丙二醇酯、丙二醇油酸單酯，升溫至50～60℃，保溫繼續(xù)攪拌25～30min，然后加入聚乙二醇、吡咯烷酮羧酸鈉，攪拌混合均勻；(3)待步驟(2)得到的物料降溫至室溫，加入防腐劑，并攪拌均勻，制成成品液；(4)將成品液抽真空消泡6～10min，然后在真空條件下注入模具，經固化，脫模后進行紫外滅菌，然后包裝即得無菌醫(yī)用超聲耦合貼片，所述的紫外滅菌條件為：紫外波長范圍為200～280nm，輻射照射劑量為4.5～10kJ/m2，滅菌時間為2h。本發(fā)明所述的無菌醫(yī)用超聲耦合貼片可根據臨床應用的需要，制成B超設備使用的常規(guī)尺寸、形狀，包括但不限于MP-A型、不規(guī)則形規(guī)格MP-B型。所述的MP-A型圓形規(guī)格，直徑×厚度：90×8mm、90×10mm、90×15mm、90×20mm、100×10mm、100×15mm、100×20mm、90×25mm、20×2mm、25×2mm、20×5mm。所述的不規(guī)則形規(guī)格MP-B型：B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9。本發(fā)明所述的無菌醫(yī)用超聲耦合貼片外觀為半透明或透明狀，并可通過添加相應的著色劑制成帶有顏色的耦合貼片。上述的改性田箐膠制備方法中，當田箐膠與乙烯基吡咯烷酮以質量比為1:(3～6)的比例進行反應，接枝率隨著乙烯基吡咯烷酮的用量增加而增加，但同時乙烯基吡咯烷酮自身聚合程度也在增加，導致乙烯基吡咯烷酮單體的轉化率降低，當田箐膠與乙烯基吡咯烷酮以質量比為1:4的比例進行反應，乙烯基吡咯烷酮單體的轉化率達到最佳，達43.85％，且接枝率達108.16％。本發(fā)明以水性聚氨酯和改性田箐膠作為固態(tài)超聲耦合貼片的主要制備成分，具有一般水性凝膠無法比擬的韌性和組織負載能力，制成的固態(tài)超聲耦合貼片表面光滑、無油膩感。經改性后的田箐膠具有優(yōu)良的聲學性能，與水性聚氨酯合用制成的超聲耦合貼片能夠產生與人體軟組織最為接近的聲學性能，從而提高超聲診斷的準確性。所述的海藻酸丙二醇酯有利于提高改性田箐膠抗鹽性，防止改性田箐膠與金屬離子發(fā)生交聯，形成具有一定抗水性的網狀結構的高粘彈性凍膠。所述的不飽和脂肪酸單酯丙二醇油酸單酯可有效抑制固態(tài)超聲耦合貼片在制備過程中形成起泡，使制成的固態(tài)超聲耦合貼片具有良好的聲傳導性能。與現有技術相比，本發(fā)明的優(yōu)勢在于：(1)本發(fā)明提供的無菌醫(yī)用超聲耦合貼片的外觀為無色透明狀，且無氣泡、無不溶異物，具有與人體軟組織最為接近的聲學性能，其聲速、聲特性阻抗率和聲衰減系數斜率均符合《中華人民共和國醫(yī)藥行業(yè)標準》YY0299-2008中關于醫(yī)藥超聲耦合劑的標準，具有較高的超聲診斷的準確性。(2)本發(fā)明提供的無菌醫(yī)用超聲耦合貼片具有優(yōu)良的生物相容性，對皮膚細胞無毒性，無致敏性、無刺激，安全性高。(3)本發(fā)明提供的無菌醫(yī)用超聲耦合貼片對光、熱均穩(wěn)定，在37℃放置180天或在50℃放置90天，其外表光滑，表面上無液化現象，且沒有出現霉變或異味，穩(wěn)定性好。(4)本發(fā)明提供的無菌醫(yī)用超聲耦合貼片符合《中國藥典》關于無菌的要求，可作為介入性耦合劑，應用于體腔及粘膜進行超聲診斷及治療用。具體實施方式以下通過具體實施方式進一步描述本發(fā)明，但本發(fā)明不僅僅限于以下實施例。實施例1改性田箐膠制備與性能檢測A-D組改性田箐膠的制備原料見下表：組別A組B組C組D組田箐膠粉:乙烯基吡咯烷酮(質量比)1:31:41:51:6制備方法：(1)取一定量的田箐膠粉分散于冷水中，制成質量分數為0.4％的膠液，在攪拌狀態(tài)下滴加1mol/L的鹽酸溶液調制pH至6，然后往膠液中慢慢滴加乙烯基吡咯烷酮，繼續(xù)攪拌20min，隨后將膠液進行超聲震蕩10min，并通入氮氣，得混合物，備用；(2)將步驟(1)處理得到的混合物進行γ-射線輻射處理12min，輻射劑量為3～20kGy，然后取出放置3h，在攪拌下緩慢滴加2倍體積的無水乙醇，繼續(xù)攪拌5min，2000r/min離心15min，取沉淀加水攪拌溶解，再次緩慢滴加2倍體積的無水乙醇，4000r/min離心10min，將沉淀進行干燥，得粗提物；(3)將步驟(2)處理得到的粗提物置于索氏提取器中，加入無水乙醇抽提24h，以除去反應生成的聚乙烯吡咯烷酮，然后在50℃條件下真空干燥，即得純化的改性田箐膠。改性田箐膠性能檢測：接枝率％＝(W2-W1)/W1×100，單體轉化率％＝(W2-W1)/W3×100，其中，W1為田箐膠粉的質量，W2為改性田箐膠的質量，W3為乙烯基吡咯烷酮的質量。結果見下表1。表1改性田箐膠接枝率和乙烯基吡咯烷酮單體轉化率組別A組B組C組D組接枝率(％)105.73108.16112.35115.04單體轉化率(％)42.2843.8539.5434.72結果顯示，田箐膠與乙烯基吡咯烷酮以質量比為1:(3～6)的比例進行反應，接枝率隨著乙烯基吡咯烷酮的用量增加而增加，但同時乙烯基吡咯烷酮自身聚合程度也在增加，導致乙烯基吡咯烷酮單體的轉化率降低，當田箐膠與乙烯基吡咯烷酮以質量比為1:4的比例進行反應，乙烯基吡咯烷酮單體的轉化率達到最佳，達43.85％，且接枝率達108.16％(B組)。以下無菌醫(yī)用超聲耦合貼片的制備均以B組制得的改性田箐膠作為原料。實施例2-6和對比例1-3無菌醫(yī)用超聲耦合貼片的制備本發(fā)明實施例2-6和對比例1-3的無菌醫(yī)用超聲耦合貼片由下表所述的重量百分比計的組分組成：實施例2的制備方法為：(1)往端丙烯酸酯基聚氨酯中加入水，攪拌至完全溶解，然后分多次少量加入改性田箐膠，振蕩溶解40min，得混合物；(2)往步驟(1)得到的混合物中加入海藻酸丙二醇酯、丙二醇油酸單酯，升溫至50℃，保溫繼續(xù)攪拌25min，然后加入聚乙二醇、吡咯烷酮羧酸鈉，攪拌混合均勻；(3)待步驟(2)得到的物料降溫至室溫，加入二咪唑烷基脲，并攪拌均勻，制成成品液；(4)將成品液抽真空消泡8min，然后在真空條件下注入模具，經固化，脫模后進行紫外滅菌，然后包裝即得無菌醫(yī)用超聲耦合貼片，所述的紫外滅菌條件為：紫外波長范圍為280nm，輻射照射劑量為6kJ/m2，滅菌時間為2h。實施例3-6和對比例1-3的無菌醫(yī)用超聲耦合貼片的制備方法參考實施例2。試驗例一、無菌醫(yī)用超聲耦合貼片理化特性檢測根據《中華人民共和國藥典》2010年版、GB/T15261-2008、GB/T16886.5-2003、GB/T16886.10-2005、衛(wèi)生部消毒技術規(guī)范(2002年版)中第2.1.11.3.1項，分別對本發(fā)明實施例2-6和對比例1-3制得的無菌醫(yī)用超聲耦合貼片的外觀、密度、pH值和聲學性能進行檢測，結果見下表2。表2本發(fā)明無菌醫(yī)用超聲耦合貼片的外觀、密度、pH值檢測結果組別外觀密度(g/cm3)pH值實施例2無色透明狀、無氣泡、無不溶異物1.0116.86實施例3無色透明狀、無氣泡、無不溶異物1.0126.88實施例4無色透明狀、無氣泡、無不溶異物1.0146.89實施例5無色透明狀、無氣泡、無不溶異物1.0226.93實施例6無色透明狀、無氣泡、無不溶異物1.0266.82對比例1無色透明狀、無氣泡、無不溶異物1.0456.75對比例2無色透明狀、無氣泡、無不溶異物1.0406.87對比例3無色透明狀、有少量氣泡、無不溶異物1.0326.84表3本發(fā)明無菌醫(yī)用超聲耦合貼片的聲學性能檢測結果由上表2可知，本發(fā)明實施例2-6制得的無菌醫(yī)用超聲耦合貼片為無色透明狀，且無氣泡、無不溶異物，密度為1.011～1.026g/cm3，pH值為6.82～6.93，均符合《中華人民共和國醫(yī)藥行業(yè)標準》YY0299-2008中關于醫(yī)藥超聲耦合劑的標準。而對比例3缺乏不飽和脂肪酸單酯丙二醇油酸單酯，制得的超聲耦合貼片出現少量的氣泡。由上表3可知，在35℃和2.5～5.0MHz范圍下測得本發(fā)明實施例2-6制得的無菌醫(yī)用超聲耦合貼片的聲速為1545～1582m/s，聲特性阻抗率為1.56╳106～1.62╳106Pa.s/m，聲衰減系數斜率為0.025～0.031dB/cm.MHz，均符合《中華人民共和國醫(yī)藥行業(yè)標準》YY0299-2008中關于醫(yī)藥超聲耦合劑的標準，具有優(yōu)異的聲學性能，且以實施例2制得的超聲耦合貼片與人體軟組織的平均聲速1540m/s，聲特性阻抗率為1.59╳106Pa.s/m最接近，聲衰減系數斜率最小，聲學性能最佳。而對比例1以田箐膠替換改性田箐膠，制得的無菌醫(yī)用超聲耦合貼片的聲速、聲特性阻抗率和聲衰減系數斜率均增加，超出了《中華人民共和國醫(yī)藥行業(yè)標準》YY0299-2008中關于醫(yī)藥超聲耦合劑的標準(聲速為1520～1620m/s、聲特性阻抗率為1.5╳106～1.7╳106Pa.s/m、聲衰減系數斜率≤0.05dB/cm.MHz)。對比例2缺乏海藻酸丙二醇酯，制得的無菌醫(yī)用超聲耦合貼片的聲速、聲特性阻抗率和聲衰減系數斜率均增加，且聲速超出了超出了《中華人民共和國醫(yī)藥行業(yè)標準》YY0299-2008中關于醫(yī)藥超聲耦合劑的標準。以上結果表明，經改性后的田箐膠具有優(yōu)良的聲學性能，與水性聚氨酯合用制成的超聲耦合貼片能夠產生與人體軟組織最為接近的聲學性能，從而提高超聲診斷的準確性。海藻酸丙二醇酯有利于提高改性田箐膠抗鹽性，防止改性田箐膠與金屬離子發(fā)生交聯，降低聲速、聲特性阻抗率和聲衰減系數斜率。丙二醇油酸單酯可有效抑制超聲耦合貼片形成起泡。試驗例二、無菌醫(yī)用超聲耦合貼片的皮膚刺激性試驗按照GB/T16886.5-2003和GB/T16886.10-2005分別對本發(fā)明實施例2、5、6和對比例1中無菌醫(yī)用超聲耦合貼片固化前的成品液進行細胞毒性試驗、刺激與致敏性試驗，結果見下表4和5。表4本發(fā)明超聲耦合貼片成品液對L-929小鼠成纖維細胞的毒性試驗結果組別現象結論實施例2細胞排列密集規(guī)則、呈三角形或梭形、未見細胞變性或壞死無毒性實施例5細胞排列密集規(guī)則、呈三角形或梭形、未見細胞變性或壞死無毒性實施例6細胞排列密集規(guī)則、呈三角形或梭形、未見細胞變性或壞死無毒性對比例1細胞排列密集規(guī)則、呈三角形或梭形、未見細胞變性或壞死無毒性表5本發(fā)明超聲耦合貼片成品液對豚鼠的急性皮膚刺激和致敏性試驗結果組別刺激現象結論實施例2無紅斑、無水腫無刺激、無致敏性實施例5無紅斑、無水腫無刺激、無致敏性實施例6無紅斑、無水腫無刺激、無致敏性對比例1無紅斑、無水腫無刺激、無致敏性由上表4和5可知，本發(fā)明實施例2、5、6和對比例1的超聲耦合貼片成品液對L-929小鼠成纖維細胞的生長沒有任何影響，且不會引起豚鼠出現紅斑、水腫等刺激性或過敏性癥狀，表明本發(fā)明提供的無菌醫(yī)用超聲耦合貼片安全性高。試驗例三、無菌醫(yī)用超聲耦合貼片無菌檢查根據《中國藥典》2010版二部附錄XIH的無菌檢查方法分別對本發(fā)明實施例2-6和對比例1-3中無菌醫(yī)用超聲耦合貼片進行無菌檢查，結果顯示，陽性對照管的細菌生長良好、陰性對照管沒有細菌生長，供試品管均為澄清，無細菌生長，表明本發(fā)明提供的無菌醫(yī)用超聲耦合貼片符合無菌規(guī)定。試驗例四、無菌醫(yī)用超聲耦合貼片穩(wěn)定性檢查分別取3批次實施例2、對比例1-3制得的無菌醫(yī)用超聲耦合貼片密封包裝置于37℃保存180d，50℃保存90d，不避光，觀察超聲耦合貼片的變化，結果見下表6。表6本發(fā)明無菌醫(yī)用超聲耦合貼片的穩(wěn)定性試驗結果組別37℃，180d50℃，90d實施例2外表光滑、無液化、無霉變或異味外表光滑、無液化、無霉變或異味對比例1外表光滑、無液化、無霉變或異味外表光滑、有少量液滴、出現霉變和異味對比例2外表光滑、無液化、無霉變或異味外表光滑、無液化、無霉變或異味對比例3外表光滑、無液化、無霉變或異味外表光滑、無液化、無霉變或異味由實施例2可知，經改性后的田箐膠具有較好的光、熱穩(wěn)定性，在50℃條件下放置90天，制得的超聲耦合貼片外表光滑、無液化、無霉變或異味，而以田箐膠直接作為原料制得的超聲耦合貼片在50℃條件下放置90天，出現少量液滴、霉變或異味等現象，見對比例1。此外，不添加海藻酸丙二醇酯或丙二醇油酸單酯，均不影響超聲耦合貼片的光、熱穩(wěn)定性，見對比例2、3。以上結果表明，本發(fā)明實施例2制得的超聲耦合貼片，穩(wěn)定性好。以上僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應當指出的是，上述優(yōu)選實施方式不應視為對本發(fā)明的限制，本發(fā)明的保護范圍應當以權利要求所限定的范圍為準。對于本
技術領域：
的普通技術人員來說，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發(fā)明的保護范圍。當前第1頁1 2 3