本發(fā)明涉及傳統(tǒng)草藥的藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

骨質(zhì)疏松是一種由于多種原因引起的單位體積內(nèi)骨組織量減少的代謝性骨病變。骨質(zhì)疏松癥的臨床特征主要表現(xiàn)為骨密度和骨質(zhì)量的下降和微觀骨結(jié)構(gòu)的破壞。根據(jù)發(fā)病性質(zhì)的不同可以分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類。由于骨量的流失，使骨脆性增加，導(dǎo)致骨骼疼痛、易發(fā)骨折、呼吸窘迫，使患者的身心健康嚴(yán)重受損，生活質(zhì)量大為下降。

造成骨質(zhì)疏松的原因有很多，激素水平紊亂、免疫系統(tǒng)障礙、慢性代謝疾病以及相關(guān)藥物長(zhǎng)期使用均有可能引起骨質(zhì)疏松。目前臨床上多根據(jù)患者的個(gè)體因素進(jìn)行針對(duì)性的治療。常規(guī)的治療方案主要從三個(gè)方面入手：其一是基礎(chǔ)措施，調(diào)整生活方式，幫助患者形成高鈣、低鹽和豐富蛋白質(zhì)的膳食習(xí)慣，根據(jù)身體情況積極進(jìn)行多樣式的健身活動(dòng)，同時(shí)預(yù)防摔倒，減少骨折的發(fā)生幾率；其二是藥物治療，可以分為抑制骨質(zhì)吸收型藥物和促進(jìn)骨質(zhì)形成型藥物，前者主要包括性激素類、降鈣素、雙膦酸鹽類以及針對(duì)女性患者的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑等，后者主要包括甲狀旁腺激素、氟化物類、類固醇以及異黃酮等；其三是外科手術(shù)治療，主要針對(duì)骨質(zhì)疏松癥引起的骨折進(jìn)行治療。

從我國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)的角度看，骨質(zhì)疏松屬于“骨痿、骨枯、骨痹”的范疇。中醫(yī)認(rèn)為，腎主骨、生髓藏精，為先天之本。腎精的盛衰與骨骼生長(zhǎng)代謝的快慢有密切的關(guān)聯(lián)。骨質(zhì)疏松與肝、腎等多個(gè)臟腑相關(guān)，而以腎虛為首，肝虛為次，腎虛而精髓不充，骨弱而器質(zhì)疏松，腎虧所藏，骨失所養(yǎng)，肝虛而氣血不旺，筋滑而運(yùn)動(dòng)故障，肝虧所藏，筋失所養(yǎng)。骨質(zhì)疏松多由先天稟賦不足、后天調(diào)養(yǎng)失宜、久病失治、老年衰變、用藥失當(dāng)引發(fā)。因此對(duì)于骨質(zhì)疏松的辨證施治，應(yīng)從調(diào)理肝腎入手，補(bǔ)益肝腎，滋陰清熱、補(bǔ)腎益精、補(bǔ)血益氣，治療以祛風(fēng)、散寒、除濕、清熱、疏筋活絡(luò)為主。

中國(guó)專利CN201510827399.5公開了一種治療骨質(zhì)疏松的中藥組合物及其制備方法，以黨參、人參、茯苓、黃芪、白術(shù)、山藥、制何首烏、當(dāng)歸、熟地黃、川芎、澤瀉、牡丹皮、牛膝、白芍、杜仲葉、續(xù)斷、阿膠、紅花、三七、炙甘草、黃精、陳皮作為原料藥。但是該專利制得的中藥組合物以黨參、人參作為君藥，沒有治療骨質(zhì)疏松之功效。

因此，從中醫(yī)藥角度出發(fā)，需要發(fā)明一種滋補(bǔ)肝腎、養(yǎng)血生髓、滋陰清熱、疏通筋骨的藥物用以治療骨質(zhì)疏松之癥。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明針對(duì)上述問題，提供一種治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物及其制備方法與應(yīng)用。

本發(fā)明解決上述問題所采用的技術(shù)方案是：一種治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物，由下述重量份的原料制備而成：列當(dāng)提取物25份～45份，沙苑蒺藜提取物20份～30份，補(bǔ)骨脂提取物15份～25份，黃精提取物15份～20份，百合提取物3份～5份，枸骨葉提取物1份～3份，硅酸鈣1份～3份；其中，列當(dāng)提取物中含麥角甾苷12mg/g～15mg/g；沙苑蒺藜提取物中含沙苑子甙20mg/g～35mg/g；補(bǔ)骨脂提取物中含呋喃香豆素類化合物10mg/g～15mg/g，黃精提取物中含甾體皂甙25mg/g～50mg/g；百合提取物中含磷95mg/g～102mg/g；枸骨葉提取物中含三萜及其苷類8mg/g～10mg/g，硅酸鈣的純度≥99％。

其中，以列當(dāng)提取物、沙苑蒺藜提取物、補(bǔ)骨脂提取物、黃精提取物、百合提取物和枸骨葉提取物作為原料藥制成藥物組合物，補(bǔ)益肝腎、祛風(fēng)散寒、除濕降熱、滋補(bǔ)肝腎、養(yǎng)筋護(hù)骨、固本培元、祛邪扶正，充分發(fā)揮了藥物組合物的功用和療效；其中，列當(dāng)味甘性溫，有補(bǔ)腎助陽(yáng)、增強(qiáng)筋骨之功效，列當(dāng)提取物富含麥角甾苷，有抗疲勞、增強(qiáng)免疫和促進(jìn)性激素的作用；沙苑蒺藜提取物中含沙苑子甙，味甘性溫，有補(bǔ)腎固精，養(yǎng)肝明目之功效；補(bǔ)骨脂提取物含呋喃香豆素類化合物，味辛性大溫，有補(bǔ)腎之功效；黃精提取物，味甘性平，入脾、肺經(jīng)，有補(bǔ)脾潤(rùn)肺之功效；百合提取物中磷含量豐富，與硅酸鈣配伍，有利于病人體內(nèi)磷-鈣元素的增加與平衡；枸骨葉提取物中含三萜及其苷類，味微苦性涼，入肺、腎經(jīng)，有養(yǎng)陰清熱、補(bǔ)益肝腎之功效；沙苑子甙、呋喃香豆素類、甾體皂甙、三萜及其苷類等多種天然藥物活性組分的配伍組合，有利于提高病人體內(nèi)性激素的提高，有利于抑制骨質(zhì)吸收和促進(jìn)骨質(zhì)形成，平衡病人體內(nèi)磷鈣含量，從而達(dá)到治療骨質(zhì)疏松的目的，并且能夠起到廣泛的抗菌、消炎、鎮(zhèn)靜、止痛、平緩、活絡(luò)等作用，還能提高人體免疫力，增強(qiáng)代謝活力，延緩骨質(zhì)流失，對(duì)骨質(zhì)疏松有積極的治療作用。

進(jìn)一步地，由下述重量份的原料制備而成：列當(dāng)提取物35份～43份，沙苑蒺藜提取物22份～28份，補(bǔ)骨脂提取物18份～23份，黃精提取物15份～18份，百合提取物3份～4份，枸骨葉提取物1份～2份，硅酸鈣1份～2份。

更進(jìn)一步地，由下述重量份的原料制備而成：列當(dāng)提取物40份，沙苑蒺藜提取物25份，補(bǔ)骨脂提取物20份，黃精提取物17份，百合提取物3.5份，枸骨葉提取物1.5份，硅酸鈣1.5份。

本發(fā)明的另一發(fā)明目的，在于提供一種上述治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：

步驟S1，將所述重量份的列當(dāng)提取物、沙苑蒺藜提取物、補(bǔ)骨脂提取物、黃精提取物、百合提取物、枸骨葉提取物、硅酸鈣在60℃～70℃的溫度條件下烘干6h～12h，混合后進(jìn)行研磨處理，得到平均粒度≤5μm的原料藥初品；

步驟S2，將步驟S1得到的原料藥初品加入藥學(xué)上可以接受的輔料，制得臨床上可以接受的制劑，即得。

進(jìn)一步地，步驟S2中，藥學(xué)上可以接受的輔料為：糖粉、淀粉、糊精、甘露醇、微晶纖維素、飴糖中的任一種。

更進(jìn)一步地，藥學(xué)上可以接受的輔料與原料藥初品的重量比為0.3～0.6：1。

進(jìn)一步地，步驟S2中，臨床上可以接受的制劑為：片劑、膠囊劑、散劑、滴丸、蜜丸、丸劑、顆粒劑、蜜煉膏劑、泡騰劑、口服液制劑中的任一種。

更進(jìn)一步地，臨床上可以接受的制劑為：片劑、膠囊劑、散劑、丸劑中的任一種。

本發(fā)明的又一發(fā)明目的，本發(fā)明的藥物組合物在制備治療骨質(zhì)疏松疾病的藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：

1.本發(fā)明以列當(dāng)提取物、沙苑蒺藜提取物、補(bǔ)骨脂提取物、黃精提取物、百合提取物和枸骨葉提取物作為原料藥制成藥物組合物，補(bǔ)益肝腎、祛風(fēng)散寒、除濕降熱、滋補(bǔ)肝腎、養(yǎng)筋護(hù)骨、固本培元、祛邪扶正，充分發(fā)揮了藥物組合物的功用和療效；

2.本發(fā)明制得的藥物組合物富含麥角甾苷、沙苑子甙、呋喃香豆素類、甾體皂甙、三萜及其苷類等多種天然藥物活性組分，有利于提高病人體內(nèi)性激素的提高，有利于抑制骨質(zhì)吸收和促進(jìn)骨質(zhì)形成，并且添加硅酸鈣，有利于增加病人體內(nèi)鈣質(zhì)含量，從而達(dá)到治療骨質(zhì)疏松的目的，并且能夠起到廣泛的抗菌、消炎、鎮(zhèn)靜、止痛、平緩、活絡(luò)等作用，還能提高人體免疫力，增強(qiáng)代謝活力，延緩骨質(zhì)流失，對(duì)骨質(zhì)疏松有積極的治療作用；

3.本發(fā)明制備得到的藥物組合物多采用中藥原料藥，藥效緩釋溫和，有利于病人尤其是老年病人身體元?dú)獾奶嵘瘫九嘣?/p>

4.本發(fā)明獲得藥物組合物的制備方法簡(jiǎn)便易操作，藥物組合物成品形式多樣，方便大批量試制生產(chǎn)和臨床治療使用。

具體實(shí)施方式

以下對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，但是本發(fā)明可以由權(quán)利要求限定和覆蓋的多種不同方式實(shí)施。

實(shí)施例1

一種治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物，由下述重量份的原料制備而成：列當(dāng)提取物25份，沙苑蒺藜提取物20份，補(bǔ)骨脂提取物15份，黃精提取物15份，百合提取物3份，枸骨葉提取物1份，硅酸鈣1份；其中，列當(dāng)提取物中含麥角甾苷12mg/g；沙苑蒺藜提取物中含沙苑子甙20mg/g；補(bǔ)骨脂提取物中含呋喃香豆素類化合物10mg/g，黃精提取物中含甾體皂甙25mg/g；百合提取物中含磷95mg/g；枸骨葉提取物中含三萜及其苷類8mg/g，硅酸鈣的純度為99％。

實(shí)施例2

一種治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物，由下述重量份的原料制備而成：列當(dāng)提取物45份，沙苑蒺藜提取物30份，補(bǔ)骨脂提取物25份，黃精提取物20份，百合提取物5份，枸骨葉提取物3份，硅酸鈣3份；其中，列當(dāng)提取物中含麥角甾苷15mg/g；沙苑蒺藜提取物中含沙苑子甙35mg/g；補(bǔ)骨脂提取物中含呋喃香豆素類化合物15mg/g，黃精提取物中含甾體皂甙50mg/g；百合提取物中含磷102mg/g；枸骨葉提取物中含三萜及其苷類10mg/g，硅酸鈣的純度為99.3％。

實(shí)施例3

一種治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物，由下述重量份的原料制備而成：列當(dāng)提取物35份，沙苑蒺藜提取物22份，補(bǔ)骨脂提取物18份，黃精提取物15份，百合提取物3份，枸骨葉提取物1份，硅酸鈣1份；其中，列當(dāng)提取物中含麥角甾苷13mg/g；沙苑蒺藜提取物中含沙苑子甙22mg/g；補(bǔ)骨脂提取物中含呋喃香豆素類化合物11mg/g，黃精提取物中含甾體皂甙28mg/g；百合提取物中含磷96mg/g；枸骨葉提取物中含三萜及其苷類8.5mg/g，硅酸鈣的純度為99.8％。

實(shí)施例4

一種治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物，由下述重量份的原料制備而成：列當(dāng)提取物43份，沙苑蒺藜提取物28份，補(bǔ)骨脂提取物23份，黃精提取物18份，百合提取物4份，枸骨葉提取物2份，硅酸鈣2份；其中，列當(dāng)提取物中含麥角甾苷14mg/g；沙苑蒺藜提取物中含沙苑子甙32mg/g；補(bǔ)骨脂提取物中含呋喃香豆素類化合物14mg/g，黃精提取物中含甾體皂甙46mg/g；百合提取物中含磷100mg/g；枸骨葉提取物中含三萜及其苷類9.5mg/g，硅酸鈣的純度為99.5％。

實(shí)施例5

一種治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物，由下述重量份的原料制備而成：列當(dāng)提取物40份，沙苑蒺藜提取物25份，補(bǔ)骨脂提取物20份，黃精提取物17份，百合提取物3.5份，枸骨葉提取物1.5份，硅酸鈣1.5份；其中，列當(dāng)提取物中含麥角甾苷13mg/g；沙苑蒺藜提取物中含沙苑子甙27mg/g；補(bǔ)骨脂提取物中含呋喃香豆素類化合物13mg/g，黃精提取物中含甾體皂甙38mg/g；百合提取物中含磷99mg/g；枸骨葉提取物中含三萜及其苷類9mg/g，硅酸鈣的純度為99.5％。

實(shí)施例6

一種治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：

步驟S1，將所述重量份的列當(dāng)提取物、沙苑蒺藜提取物、補(bǔ)骨脂提取物、黃精提取物、百合提取物、枸骨葉提取物、硅酸鈣在60℃的溫度條件下烘干6h，混合后進(jìn)行研磨處理，得到平均粒度為5μm的原料藥初品；

步驟S2，將步驟S1得到的原料藥初品藥粉撒布于包衣鍋內(nèi)，在包衣鍋轉(zhuǎn)動(dòng)下將糊精輔料加入，使藥粉全部成濕潤(rùn)的小顆粒，再加入少量細(xì)粉，繼續(xù)滾動(dòng)一定時(shí)間，使小顆粒堅(jiān)實(shí)、微密，再加入糊精撒粉，重復(fù)4次，即成規(guī)則的丸模，經(jīng)篩選后再繼續(xù)成型，過45目的藥篩，篩選出的丸粒采用清漿蓋面，再在45℃的溫度條件下進(jìn)行干燥，即得丸劑；其中，糊精與原料藥初品的重量比為0.3：1。

實(shí)施例7

一種治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：

步驟S1，將所述重量份的列當(dāng)提取物、沙苑蒺藜提取物、補(bǔ)骨脂提取物、黃精提取物、百合提取物、枸骨葉提取物、硅酸鈣在70℃的溫度條件下烘干12h，混合后進(jìn)行研磨處理，得到平均粒度為3μm的原料藥初品；

步驟S2，將步驟S1得到的原料藥初品加入微晶纖維素輔料，經(jīng)粉碎、均勻混合后過200目篩，在溫度為-25℃的溫度條件下經(jīng)過真空冷凍干燥24h后得到粉末狀制劑，每30mg裝入一袋鋁塑袋中，即得散劑；其中，微晶纖維素輔料與原料藥初品的重量比為0.6：1。

實(shí)施例8

一種治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物的制備方法，包括以下步驟：

步驟S1，將所述重量份的列當(dāng)提取物、沙苑蒺藜提取物、補(bǔ)骨脂提取物、黃精提取物、百合提取物、枸骨葉提取物、硅酸鈣在65℃的溫度條件下烘干9h，混合后進(jìn)行研磨處理，得到平均粒度為4μm的原料藥初品；

步驟S2，將步驟S1得到的原料藥初品加入淀粉輔料，混合均勻后，將25mg混合物填裝于空心膠囊中，即得膠囊劑；其中，淀粉輔料與原料藥初品的重量比為0.45：1；其中空心膠囊材料由94％明膠、4％甘油、2％水制備而成。

實(shí)驗(yàn)例1

實(shí)施例1～8制得的治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物對(duì)于去勢(shì)骨質(zhì)疏松造模大鼠的影響。

以實(shí)施例1～8制得的治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物作為實(shí)驗(yàn)材料，選擇12月齡雌性大鼠45只作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，采用手術(shù)造模方法，摘除雌性大鼠的雙側(cè)卵巢，使其雌激素水平快速降低，從而造成骨重建的改變。將45只雌性大鼠隨機(jī)分為9個(gè)小組，其中，5只作為對(duì)照組，每天服用200mg/kg的安慰劑2次，連續(xù)3個(gè)月，其余40只雌性大鼠隨機(jī)分為5只一小組，共8組的實(shí)驗(yàn)組，每天服用200mg/kg實(shí)施例1～8制得的藥物組合物2次，連續(xù)3個(gè)月；45只雌性大鼠的其他喂養(yǎng)條件均相同。

測(cè)試項(xiàng)目：1)術(shù)后3個(gè)月后，用雙能X射線骨密度儀測(cè)定各組雌性大鼠全身骨密度；2)處死大鼠取雙側(cè)股骨，剔除肌肉及軟組織后，用電子天平稱量骨濕重，用骨濕重除以體重，得骨濕重系數(shù)；然后將骨放入烤箱中，120℃烘烤6小時(shí)，稱量其干重，同樣方法計(jì)算骨干重系數(shù)；于實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，用水和氯醛麻醉大鼠，采用頸動(dòng)脈導(dǎo)管引流取血清備用，分離出血清待測(cè)，其中血鈣測(cè)定采用甲基百里酚藍(lán)法，血磷測(cè)定采用鉬酸法；采用對(duì)硝基苯磷酸二鈉法測(cè)定血清堿性磷酸酶含量；于實(shí)驗(yàn)結(jié)束后前一周，用代謝籠接各組大鼠尿，采用改良氯胺T氧化法測(cè)定尿羥脯氨酸/尿肌酐比值。

測(cè)試結(jié)果：其中，表1為對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠骨密度和骨重量系數(shù)的影響，表2為對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠血清鈣、磷、堿性磷酸酶含量以及尿羥脯氨酸/尿肌酐比值的影響。

表1對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠骨密度和骨重量系數(shù)的影響

注：與對(duì)照組相比，P<0.05。

表2對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠血清鈣、磷、堿性磷酸酶含量以及尿羥脯氨酸/尿肌酐比值的影響

注：與對(duì)照組相比，P<0.05。

以上僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。