專利名稱：：(e)－3－[1－正丁基－5－[2－(2－羧基苯基)甲氧基－4－氯苯基]－1h－吡唑－4－基...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及內(nèi)皮素受體拮抗劑(E)-3-[1-正丁基-5-[2-(2-羧基苯基)甲氧基-4-氯苯基]-1H-吡唑-4基]-2[(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基]丙-2-烯酸的一種新型一精氨酸鹽形式。
背景技術(shù)：
：化合物(E)3-[1-正丁基-5-[2-(2-羧基苯基)甲氧基4-氯苯基]-1H-吡唑-4-基[-2-[(5-甲氧基-2，3二氫苯并呋喃-6-基)甲基]丙-2-烯酸屬于待審查PCT申請(qǐng)PCT/US9612581中公開并提出專利權(quán)要求的一大類化合物。這些化合物被描述為要么以游離酸形式要么作為“藥理學(xué)上可接受的鹽”存在。PCT/US9612581的實(shí)例2給出了(E)-3-[1-正丁基-5-[2-(2-羧基苯基)甲氧基-4-氯苯基]-1H-吡唑-4-基]-2-[(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基]丙-2-烯酸這種二酸的生產(chǎn)方法。PCT/US9612581中描述了這種化合物作為內(nèi)皮素受體拮抗劑的活性。發(fā)明概要本發(fā)明包含(E)3-[1-正丁基-5-[2-(2-羧基苯基)甲氧基-4-氯苯基]-1H-吡唑-4-基]-2-[(5-甲氧基-2，3二氫苯并呋喃-6-基)甲基]丙-2-烯酸的一精氨酸鹽，后者已令人驚訝地被發(fā)現(xiàn)，與該二酸的二鈉鹽或其增溶配方，即其中摻入了表面活性劑吐溫80本身或其與緩沖劑N-甲基葡糖胺的組合相比，具有增大的生物利用率。本發(fā)明進(jìn)一步包含(E)-3-[1-正丁基-5-[2-(2-羧基苯基)甲氧基-4-氯苯基]-1H-吡唑-4-基]-2-[(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基]丙-2-烯酸的一精氨酸鹽的藥物組合物及其作為內(nèi)皮素受體拮抗劑的用途，即可用于預(yù)防或治療各種各樣的心血管疾病和腎病，包括但不限于高血壓，急性和慢性腎衰竭，環(huán)孢多肽誘發(fā)的腎毒性，良性前列腺肥大，肺高血壓，偏頭痛，中風(fēng)，蛛網(wǎng)膜下出血，腦血管痙攣，心肌缺血，咽峽炎，充血性心力衰竭，不穩(wěn)定咽峽炎，冠狀血管痙攣和心肌搶救；糖尿病后遺癥，包括但不限于動(dòng)脈粥樣硬化，糖尿病性腎病，糖尿病性視網(wǎng)膜病，視網(wǎng)膜病，糖尿病性大血管病；和作為血管成形術(shù)中再狹窄預(yù)防用輔助藥物。本發(fā)明進(jìn)一步包含一種包括人類在內(nèi)的動(dòng)物中內(nèi)皮素受體的拮抗方法，包含對(duì)需要該拮抗的動(dòng)物給藥某一有效量的一種式(Ⅰ)化合物。發(fā)明詳細(xì)說明本發(fā)明的化合物用結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)表示式(Ⅰ)化合物的二酸的水溶解度，在酸性條件下是非常有限的。在pH＜5.34時(shí)，該溶解度小于0.1μg/mL。對(duì)于具有這種類型的pH依賴型溶解度分布的化合物來(lái)說，并非不尋常的是找到一種經(jīng)口生物利用率的溶解速度限制成分。對(duì)于式(Ⅰ)的二酸來(lái)說，這個(gè)論點(diǎn)得到如下發(fā)現(xiàn)的支持式(Ⅰ)二酸的一種化合物的非水溶液經(jīng)十二指腸內(nèi)給藥之后，狗中的經(jīng)口生物利用率是大約15％，這接近于理論最大值18％(腸肝萃取比是0.82)。反之，在式(Ⅰ)二酸的一種簡(jiǎn)單膠囊配方經(jīng)口給藥之后，狗中的經(jīng)口生物利用率僅為3.9％。在克服任何溶解速度限制、因而提高經(jīng)口生物利用率的嘗試中，研究了備選鹽形式?，F(xiàn)在已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，新制備的式(Ⅰ)的一精氨酸鹽，與該二酸的二鈉鹽或增溶配方即其中摻合了表面活性劑吐溫80本身或其與緩沖劑N-甲基葡糖胺的組合相比，有增大的生物利用率。其平均百分經(jīng)口生物利用率是13.3％，與二鈉鹽形式非水溶液的經(jīng)十二指腸內(nèi)給藥可以相媲美。這些生物利用率研究的比較數(shù)據(jù)列于表1中。表1.利用式(Ⅰ)的配方思路和鹽形式在狗中進(jìn)行的生物利用率研究<tablesid="table1"num="001"><table>給藥形式給藥配方平均％經(jīng)口生物利用率±標(biāo)準(zhǔn)偏差二鈉鹽二酸二酸二酸非水溶液a膠囊c有0.5％吐溫80的膠囊d有0.5％吐溫80和2MEqNMG的膠囊d14.5b3.9±0.52.3±3.76.3±5.3二鈉鹽一精氨酸鹽膠囊c膠囊c6.2±4.113.8±7.6</table></tables>a溶液含有99％PEG400和1％DMSO并經(jīng)十二指腸內(nèi)給藥。b只對(duì)兩只動(dòng)物給藥。c配方也含有微晶纖維素作為稀釋劑。d配方也含有一些微晶纖維素、乳糖、和淀粉。如表2中所示，一精氨酸鹽是微弱吸濕的，在0～90％相對(duì)濕度范圍內(nèi)只吸收2.3％水分。它的吸濕性稍高于二酸形式，但大大低于無(wú)定形的二鈉鹽形式。對(duì)一精氨酸鹽進(jìn)行的加速穩(wěn)定性研究顯示，當(dāng)貯存于50℃時(shí)，它在至少三周內(nèi)是化學(xué)上穩(wěn)定的。表2.式(Ⅰ)的二酸、二鈉和一精氨酸鹽的吸濕性研究<tablesid="table2"num="002"><table>％相對(duì)濕度25℃的％吸濕率a二酸二鈉鹽一精氨酸鹽010203040506070809000.0770.0880.1260.1840.2450.3160.3950.5090.51801.8492.8383.8215.0136.77310.18815.91922.47233.67100.2610.3820.5260.6890.8270.9821.0921.4342.334</table></tables>a用動(dòng)態(tài)蒸氣吸附分析儀測(cè)定，以樣品的百分率重量增益表示。包含一種含有有效但無(wú)毒量的式(Ⅰ)化合物一精氨酸鹽的醫(yī)藥載體的、有內(nèi)皮素受體拮抗活性的醫(yī)藥組合物，也是本發(fā)明的目的。為了使用式(Ⅰ)化合物一精氨酸鹽進(jìn)行人類及其它哺乳動(dòng)物的治療，通常按照標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)藥實(shí)踐把它配制成一種醫(yī)藥組合物。式(Ⅰ)的一精氨酸鹽可以以標(biāo)準(zhǔn)方式給藥用于治療指定的疾病，例如，經(jīng)口、非經(jīng)腸、經(jīng)舌下、經(jīng)皮、經(jīng)直腸、經(jīng)吸入、經(jīng)眼、或經(jīng)頰給藥。式(Ⅰ)的一精氨酸鹽當(dāng)經(jīng)口給藥時(shí)可以配制成一種糖漿劑、片劑、膠囊劑和錠劑。糖漿劑配方一般由該化合物在一種液體載體例如乙醇、花生油、橄欖油、甘油或水以及矯味矯臭劑或著色劑中的懸浮液或溶液組成。在該組合物呈片劑形式的情況下，可以使用常用于制備固體配方的任何醫(yī)藥載體。此類載體的實(shí)例包括硬脂酸鎂、白土、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、纖維素、甘露糖醇、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。在該組合物呈膠囊劑形式的情況下，任何常用包囊操作都是適用的，例如，在一種硬明膠膠囊殼中使用以上提到的載體。在該組合物呈軟明膠殼膠囊形式的情況下，常用于制備分散液或懸浮液的任何醫(yī)藥載體均可考慮，例如膠水、纖維素、硅酸鹽或油，并灌入一種軟明膠膠囊殼中。典型的非經(jīng)腸組合物由該化合物在一種也可以含有非經(jīng)腸可接受的油例如聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油的無(wú)菌水基或非水基載體中的溶液或懸浮液組成。典型的吸入用組合物呈溶液、懸浮液或乳液形式，可以利用二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷等常用拋射劑以干粉或氣霧劑形式給藥。典型的栓劑配方包含式(Ⅰ)的一精氨酸鹽，以及粘結(jié)劑和/或潤(rùn)滑劑，例如聚合物二醇、明膠、可可脂或者其它低熔點(diǎn)植物蠟或脂肪或其合成類似物。典型的經(jīng)皮配方包含一種常用水基或非水基載體，例如霜?jiǎng)④浉鄤?、洗劑或糊劑，或者呈醫(yī)用硬膏劑、貼劑或膜劑形式。典型的經(jīng)眼配方是緩沖到6.5～7.8范圍內(nèi)的中性pH的等滲溶液，例如，用氯化鈉使之等滲的檸檬酸鹽緩沖劑。較好的是，該組合物呈單元?jiǎng)┝啃问?，例如片劑、膠囊劑或計(jì)量的氣霧劑，這樣，患者就可以自己給藥一個(gè)單一劑量。經(jīng)口給藥的每一個(gè)劑量單元適當(dāng)?shù)睾?.1～500mg/kg、較好1～100mg/kg，而非經(jīng)腸給藥的每一個(gè)劑量單元適當(dāng)?shù)睾?.1～100mg的式(Ⅰ)的一精氨酸鹽或其醫(yī)藥上可接受的鹽，均作為游離酸計(jì)算。經(jīng)鼻內(nèi)給藥的每一個(gè)劑量單元適當(dāng)?shù)睾?～400mg、較好10～200mg/人。局部給藥配方適當(dāng)?shù)睾?.01～1.0％的式(Ⅰ)化合物一精氨酸鹽。經(jīng)口給藥的日劑量方式，以游離酸計(jì)算，適當(dāng)?shù)厥羌s0.01mg/kg～40mg/kg式(Ⅰ)的一精氨酸鹽或其醫(yī)藥上可接受的鹽。非經(jīng)腸給藥的日劑量方式，以游離酸計(jì)算，適當(dāng)?shù)厥羌s0.001～40mg/kg式(Ⅰ)的一精氨酸鹽或其醫(yī)藥上可接受的鹽。經(jīng)鼻內(nèi)給藥和經(jīng)口吸入的日劑量方式適當(dāng)?shù)厥羌s10～約500mg/人。有效成分可以一天給藥1～6次，足以顯示所希望的活性。當(dāng)本發(fā)明化合物按照本發(fā)明給藥時(shí)，可望無(wú)任何不可接受的毒理學(xué)效應(yīng)。以下試驗(yàn)證實(shí)了式(Ⅰ)的一精氨酸鹽的生物活性。生物利用率研究使用4只比哥獵狗(體重大約10～15kg)。該研究是在三個(gè)各自獨(dú)立的研究日按交換型設(shè)計(jì)進(jìn)行的，并在每一腿實(shí)驗(yàn)之間讓這些動(dòng)物恢復(fù)一周。每個(gè)研究日之前都對(duì)這些動(dòng)物進(jìn)行ABC篩選，以獲得基線值和確保血液學(xué)恢復(fù)。每個(gè)研究日都把一根導(dǎo)管置于頭靜脈中用于采集血樣。第三研究日也把一根導(dǎo)管置于隱靜脈中用于靜脈內(nèi)給藥。處理前讓這些動(dòng)物禁食過夜，并在取240分鐘血樣之后準(zhǔn)備食品。在第一和第二研究日(經(jīng)口給藥)，這些狗用吊索限制約1小時(shí)，然后轉(zhuǎn)移到代謝籠中。在第三研究日，這些狗在研究期間用吊索限制約2小時(shí)，然后轉(zhuǎn)移到代謝籠中。這些動(dòng)物關(guān)在各個(gè)體籠中，置于有受控溫度(22±2℃)和相對(duì)濕度(50±10％)以及12小時(shí)亮/暗周期(0600～1800)的單向空氣流通房間內(nèi)。這些狗實(shí)驗(yàn)前要服水土至少5天，而且除給藥前的過夜期外都提供食品。經(jīng)過濾的自來(lái)水隨意供給。這些動(dòng)物在該化合物給藥前禁食過夜。在抽240分鐘血樣之后提供食品。劑量溶液制備和給藥程序?qū)τ诘谝唤?jīng)口給藥，固體的式(Ⅰ)一精氨酸鹽用玻璃研缽和杵研制，得到一種均勻粒度。該化合物和AvicelPH102以50∶50之比混合，裝進(jìn)一種白色不透明明膠膠囊(00號(hào)尺碼)中。對(duì)于第二經(jīng)口給藥，固體的式(Ⅰ)二酸用玻璃研缽和杵研制，得到一種均勻粒度。該化合物和AvicelPH102以50∶50之比混合，裝進(jìn)一種白色不透明明膠膠囊(00號(hào)尺碼)中。經(jīng)靜脈內(nèi)給藥用劑量溶液配制成含有不足3％乙醇的可注射食鹽水溶液。第一研究日，兩只動(dòng)物得到裝在一個(gè)明膠膠囊中的式(Ⅰ)一精氨酸鹽(16.2μmol[10mg]/kg目標(biāo)劑量)，另兩只動(dòng)物得到裝在一個(gè)明膠膠囊中的式(Ⅰ)二酸(16.2μmol[10mg]/kg目標(biāo)劑量)。第二研究日，使用相同配方，但研究動(dòng)物進(jìn)行交換，以得到與第一天給它們的相反的配方。第三研究日，這些狗以90分鐘靜脈內(nèi)輸注(2.43μmol[1.5mg]/kg目標(biāo)劑量，2mL/kg/h，3mL／kg總體積)方式得到式(Ⅰ)化合物(0.5mg/mL可注射食鹽水溶液)。血樣采集用1mL注射器從頭靜脈導(dǎo)管中以以下表中所示的大致時(shí)間和體積采集血樣(約0.25mL)，并轉(zhuǎn)移到加肝素的1.5mLEppendorf管中。用離心分離法從血樣中分離出血漿(50μL)，轉(zhuǎn)移到新的Eppendorf管中并在干冰上快速冷凍。多余的血漿也冷凍和保存起來(lái)。所有樣品都存放在-70℃或其左右，直至分析。經(jīng)口給藥后的大致采樣時(shí)間<tablesid="table3"num="003"><table>時(shí)間(分鐘)051530456090120180240360480</table></tables>經(jīng)口給藥后采樣時(shí)間(續(xù))<tablesid="table4"num="004"><tablewidth="388">6007201440</table></tables>總抽血量大約11.5mL(包括預(yù)抽部分)靜脈輸注開始后的大致采樣時(shí)間靜脈輸注采樣時(shí)間(續(xù))<tablesnum="005"><tablecellspacing="0"cellpadding="0"border="1"width="100%">1802403604806007201440</table></tables>總抽血量大約13.5mL(包括預(yù)抽部分)式(Ⅰ)化合物在血漿樣品中的濃度是利用HPLC/MS/MS方法定量的。實(shí)例1(E)3-[1-正丁基-5-[2-(2-羧基苯基)甲氧基-4-氯苯]-1H-吡唑-4-基]-2-[(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基]丙-2-烯酸一精氨酸鹽的制備邊攪拌邊把L-精氨酸(152.25g，0.87mol)添加到已經(jīng)加熱到約40℃的甲醇(4L)和水(40mL)的混合液中。然后，把溫度升到50℃，并將懸浮液攪拌15分鐘。然后添加SB247083(525g，0.85mol)，并將懸浮液加熱到約55℃。固體全部溶解后，將溶液過濾。濾液攪拌并慢慢冷卻到室溫。達(dá)到室溫時(shí)，濾液再攪拌約1小時(shí)。得到的結(jié)晶濾出、然后用約200mL甲醇洗滌。然后，結(jié)晶風(fēng)干約30分鐘，然后在50～60℃真空干燥。DSC(差示掃描量熱法)的尖銳吸熱始于214.4℃(ΔH=85J/g)。實(shí)例2(E)-3-[1-正丁基-5-]2-(2-羧基苯基)甲氧基-4-氯苯]-1H-吡唑-4基]-2-[(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基]丙-2-烯酸一精氨酸鹽藥物組合物的制備包含本發(fā)明化合物的醫(yī)藥用途配方可以用眾多賦形劑以各種不同形式制備。以下給出此類配方的實(shí)例。吸入配方一種式(Ⅰ)化合物(1mg～100mg)用一個(gè)計(jì)量劑量吸入器氣霧劑化，以便每次使用時(shí)輸送預(yù)期數(shù)量的藥物。成分每片數(shù)量1．有效成分(式(Ⅰ)化合物)40.0mg2．乳糖40.0mg3．微晶纖維素16.0mg4．甘醇酸淀粉酯鈉4.0mg5．吡咯烷酮5.3mg6．微晶纖維素89.2mg7．甘醇酸淀粉酯鈉4.0mg8．硬脂酸鎂1.5mg合計(jì)200.0mg片劑制作程序步驟1在一臺(tái)適用混合機(jī)/摻合機(jī)中摻合第1、2、3、4和5種成分。步驟2邊混合，邊向該摻合物中加水，以產(chǎn)生一種濕物料，然后繼續(xù)造粒，直至得到一種適用濕粒料。步驟3讓該濕物料通過一臺(tái)配備適當(dāng)篩網(wǎng)的碾磨機(jī)。步驟4使這些顆粒在一臺(tái)處于適當(dāng)入口溫度的流態(tài)床干燥機(jī)中干燥。步驟5使該顆粒通過一臺(tái)配備適當(dāng)篩網(wǎng)的碾磨機(jī)篩選。步驟6使這些顆粒與第6、7和8種成分摻合。步驟7該配方在一臺(tái)適當(dāng)壓片機(jī)上壓片。非經(jīng)腸配方非經(jīng)腸給藥用醫(yī)藥配方是通過使適量的式(Ⅰ)化合物溶解在加熱的聚乙二醇中制備的。然后，此溶液用水稀釋(到100mL)，配成歐洲藥典注射液。然后，此溶液通過用一種0.22μm膜過濾器過濾滅菌，封存于無(wú)菌容器中。權(quán)利要求1．(E)-3-[1-正丁基-5-[2-(2-羧基苯基)甲氧基-4-氯苯基]-1H-吡唑-4-基]-2-[(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基]丙-2-烯酸一精氨酸鹽。2．一種藥物組合物，其中包含權(quán)利要求1的化合物和一種藥物上可接受的載體。3．按照權(quán)利要求2的組合物，它用于經(jīng)口給藥。4．權(quán)利要求1的化合物，該化合物用作內(nèi)皮素受體拮抗劑。5．內(nèi)皮素過量引起的疾病的治療方法，包含對(duì)需要該治療的對(duì)象給藥某一有效量的權(quán)利要求1的內(nèi)皮素受體拮抗劑。6．高血壓、腎衰竭或腦血管疾病的治療方法，該方法包含對(duì)需要該治療的對(duì)象給藥某一有效量的權(quán)利要求1的化合物。7．慢性腎衰竭的治療方法，該方法包含對(duì)需要該治療的對(duì)象給藥某一有效量的權(quán)利要求1的化合物。8．良性前列腺肥大的治療方法，該方法包含對(duì)需要該治療的對(duì)象給藥某一有效量的權(quán)利要求1的化合物。9．充血性心力衰竭的治療方法，該方法包含對(duì)需要該治療的對(duì)象給藥某一有效量的權(quán)利要求1的化合物。10．不穩(wěn)定咽峽炎、冠狀血管痙攣和心肌搶救的治療方法，該方法包含對(duì)需要該治療的對(duì)象給藥某一有效量的權(quán)利要求1的化合物。11．(心瓣)再狹窄的預(yù)防或治療方法，該方法包含對(duì)需要該治療的對(duì)象給藥某一有效量的權(quán)利要求1的化合物。12．肺高血壓的治療方法，該方法包含對(duì)需要該治療的對(duì)象給藥某一有效量的權(quán)利要求1的化合物。13．動(dòng)脈粥樣硬化的治療方法，該方法包含對(duì)需要該治療的對(duì)象給藥某一有效量的權(quán)利要求1的化合物。14．糖尿病后遺癥的預(yù)防和治療方法，該方法包含對(duì)需要該治療的對(duì)象給藥某一有效量的權(quán)利要求1的化合物。15．中風(fēng)或蛛網(wǎng)膜下出血的治療方法，該方法包含對(duì)需要該治療的對(duì)象給藥某一有效量的權(quán)利要求1的化合物。16．權(quán)利要求1的化合物的制備方法，包括將L-精氨酸添加到(E)-3-[1-正丁基-5-[2-(2-羧基苯基)甲氧基-4-氯苯基]-1H-吡唑-4-基]-2-[(5-甲氧基-2，3-二氫苯并呋喃-6-基)甲基]丙-2-烯酸中。全文摘要本發(fā)明涉及內(nèi)皮素受體拮抗劑(E)－3－[1－正丁基－5[2－(2－羧基苯基)甲氧基－4－氯苯基]－1H－吡唑－4－基]－2－[(5－甲氧基－2,3－二氫苯并呋喃－6－基)甲基]丙－2－烯酸的一種新型一精氨酸鹽形式。文檔編號(hào)A61P9/12GK1281447SQ98811945公開日2001年1月24日申請(qǐng)日期1998年12月7日優(yōu)先權(quán)日1997年12月8日發(fā)明者J·R·弗利薩克,A·S·克爾尼,N·帕萊普,C·Y·佩恩申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司