由plla制成的球囊可擴(kuò)展支架的制作方法
【專利說(shuō)明】
[0001] 本申請(qǐng)要求于2012年10月23日提出的第61/717, 613號(hào)美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)、2013年 3月15日提出的第13/842, 432號(hào)美國(guó)專利申請(qǐng)和2013年3月15日提出的第13/842, 547 號(hào)美國(guó)專利申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)。這三項(xiàng)申請(qǐng)各自的內(nèi)容通過(guò)引用整體并入本文并用于所有目 的。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及生物可再吸收的支架；更具體地，本發(fā)明涉及使用聚合物支架用于血 管恢復(fù)性療法的方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 徑向可擴(kuò)展人工假體（endoprostheses)是適于植入解剖學(xué)管腔（anatomical lumen)的人工裝置。"解剖學(xué)管腔"是指管狀器官（例如血管、泌尿道和膽管）的腔、管。支 架（stent)是一般為圓柱形并且起到使一段解剖學(xué)管腔保持打開(kāi)以及有時(shí)使其擴(kuò)展的作 用的內(nèi)置假體的實(shí)例（支架的一個(gè)實(shí)例參見(jiàn)Lau等人的第6, 066, 167號(hào)美國(guó)專利）。支架 經(jīng)常被用于血管中動(dòng)脈粥樣硬化狹窄（atherosclerotic stenosis)的治療。"狹窄"是指 身體的通道或孔的直徑變窄或收縮。在這些治療中，支架在血管系統(tǒng)中強(qiáng)化血管壁并且防 止在血管成形術(shù)之后再狹窄（restenosis)。"再狹窄"是指血管或心臟瓣膜在其已取得明 顯成功的治療（例如通過(guò)球囊血管成形術(shù)（balloon angioplasty)、支架術(shù)（stenting)或 瓣膜成形術(shù)（valvuloplasty))之后再次發(fā)生狹窄。
[0004] 用支架對(duì)患病位點(diǎn)或損傷的治療涉及支架的遞送和展開(kāi)二者。"遞送"是指將支架 引入并通過(guò)解剖學(xué)管腔運(yùn)送至期望的治療位點(diǎn)，例如損傷。"展開(kāi)"對(duì)應(yīng)于該支架在治療區(qū) 域處的管腔內(nèi)的擴(kuò)展。支架的遞送和展開(kāi)通過(guò)以下方法完成：將所述支架放置于導(dǎo)管一端 周圍，將所述導(dǎo)管的該端通過(guò)皮膚插入到解剖學(xué)管腔中，將所述解剖學(xué)管腔中的導(dǎo)管推進(jìn) 至期望治療位置，使所述支架在治療位置擴(kuò)展，以及從所述管腔中移出所述導(dǎo)管。
[0005] 對(duì)于球囊可擴(kuò)展支架，將支架安裝于球囊（其置于導(dǎo)管上）周圍。安裝支架通常 涉及在插入解剖學(xué)管腔中之前將支架壓縮或卷曲在球囊上。在管腔內(nèi)的治療位點(diǎn)處，通過(guò) 使球囊膨脹使支架擴(kuò)展。然后可以使球囊放氣并從支架和管腔撤回導(dǎo)管，將支架留在治療 位點(diǎn)。對(duì)于自擴(kuò)展支架，可以經(jīng)由可伸縮護(hù)套將支架固定至導(dǎo)管。當(dāng)支架處在治療位點(diǎn)時(shí)， 可以撤回該護(hù)套，使支架自擴(kuò)展。
[0006] 支架必須能夠滿足若干基本的功能性要求。支架必須能夠承受當(dāng)支架在展開(kāi)后由 于支撐血管壁而施加在支架上的結(jié)構(gòu)載荷，例如徑向壓縮力。因此，支架必須擁有足夠的徑 向強(qiáng)度。展開(kāi)后，盡管可能產(chǎn)生各種力施加在支架上，支架必須在其整個(gè)使用壽命中充分保 持其尺寸和形狀。特別地，盡管承受這些力，支架在期望治療時(shí)間內(nèi)必須將血管充分保持在 規(guī)定的直徑。治療時(shí)間可以對(duì)應(yīng)于血管壁重塑所需的時(shí)間，在這之后支架對(duì)于血管保持期 望直徑不再是必要的。
[0007] 徑向強(qiáng)度（是支架抵抗徑向壓縮力的能力）涉及圍繞支架圓周方向的支架徑向屈 服強(qiáng)度。支架的"徑向屈服強(qiáng)度"或"徑向強(qiáng)度"（為了本申請(qǐng)的目的）可以理解為壓縮載 荷，如果被超出，所述壓縮載荷產(chǎn)生導(dǎo)致支架的直徑不會(huì)回到其空載直徑的屈服應(yīng)力情形， 即，出現(xiàn)不可恢復(fù)的支架變形。當(dāng)超出徑向屈服強(qiáng)度時(shí)，支架預(yù)計(jì)會(huì)屈服得更加嚴(yán)重并且僅 需極小的力就會(huì)造成重大變形。
[0008] 甚至在超出徑向屈服強(qiáng)度之前，在徑向壓縮載荷下支架中也可能存在永久變形， 但是在支架某處的這種程度的永久變形并未嚴(yán)重到足以對(duì)支架徑向支撐血管的總體能力 有顯著影響。因此，在一些情況下，本領(lǐng)域可視"徑向屈服強(qiáng)度"為最大徑向載荷，超過(guò)該最 大徑向載荷支架剛度會(huì)顯著變化。"徑向屈服強(qiáng)度"單位有時(shí)為力除以長(zhǎng)度，其為基于每單 位長(zhǎng)度的徑向屈服強(qiáng)度的表達(dá)。因此，對(duì)于每單位長(zhǎng)度的徑向屈服強(qiáng)度（例如F N/mm)，具 有兩個(gè)不同長(zhǎng)度Ll和L2的支架的徑向載荷（如果超過(guò)該值，將導(dǎo)致支架剛度的顯著變化） 因此將分別為乘積F * Ll和F * L2。然而，F(xiàn)值在這兩種情況下是相同的，使得可用一個(gè) 方便的表達(dá)式來(lái)表示與支架長(zhǎng)度無(wú)關(guān)的徑向屈服強(qiáng)度。通常，當(dāng)支架長(zhǎng)度變化時(shí)，鑒定剛度 損失點(diǎn)的徑向力基于每單位長(zhǎng)度并不會(huì)發(fā)生大的改變。
[0009] 徑向"剛度"是指可逆地將支架直徑降低一定量所需的凈徑向內(nèi)向力的量（即在 整個(gè)腔外支架表面上的均勻徑向內(nèi)向壓力X腔外表面積）。來(lái)自力-偏轉(zhuǎn)圖的曲線的斜率 會(huì)被稱為"絕對(duì)剛度"或K。單位是N/mm并且剛度是為響應(yīng)徑向力的線性彈性范圍而表達(dá)。 因此，對(duì)于展開(kāi)至6. 5mm并且對(duì)于徑向壓縮的線性彈性范圍為6. 5mm至5. 5mm以及徑向剛 度為20N/mm的支架，將支架直徑從6. 5mm降低至6. Omm需要ION的凈內(nèi)向徑向內(nèi)向力。在 移除徑向力之后，該支架回到6. 5mm的直徑。
[0010] 或者，支架徑向剛度可以表示為對(duì)支架長(zhǎng)度歸一化的剛度，或"長(zhǎng)度歸一化剛度 (length-normalized stiffness) "（K-Lnorm)。首先，測(cè)量所施加之力的徑向偏轉(zhuǎn)。接著， 對(duì)于各記錄的支架長(zhǎng)度的變化，對(duì)應(yīng)的施加的力除以支架的長(zhǎng)度。然后使用該歸一化的力 (例如N/mm)(而不是產(chǎn)生位移的實(shí)際力）與位移來(lái)計(jì)算剛度。得到的長(zhǎng)度歸一化剛度的單 位是（N/mm每mm)。對(duì)于長(zhǎng)度為L(zhǎng)的支架，K與K-Lnorm之間的關(guān)系是
[0011] K-Lnorm = [(F2/L-F1/L) * (02-Dir1] = (1/L) * [(F2-F1) * (02-Dir1]
[0012] = (1/L) * K
[0013] 其中D2是當(dāng)施加均勻徑向力F2時(shí)測(cè)量的支架直徑，Dl是當(dāng)施加均勻徑向力Fl時(shí) 測(cè)量的支架直徑。因此，K通過(guò)將K-Lnorm乘以支架長(zhǎng)度L獲得。
[0014] 或者，支架徑向剛度可以相對(duì)于支架長(zhǎng)度（L)和支架初始直徑（Do)兩者歸一化， 或相對(duì)于"固有剛度（Intrinsic stiffness) "（K-norm)歸一化。三類徑向剛度之間的關(guān) 系為
[0015] K-norm = (Do) * K-Lnorm = (Do/L) * K
[0016] 對(duì)于箍縮剛度（pinching stiffness)采用相似的定義，該箍縮剛度可以通過(guò)平 板測(cè)試來(lái)測(cè)量。箍縮剛度在US20110190871中討論。因此，對(duì)于長(zhǎng)度為L(zhǎng)且初始高度（直 徑）為Do的支架，絕對(duì)箍縮剛度、長(zhǎng)度歸一化箍縮剛度和固有箍縮剛度（分別表示為KP、 KP-Lnorm 和 KP-norm)為
[0017] KP-norm = (Do) * KP-Lnorm = (Do/L) * KP
[0018] 常用類型的外周支架是由超彈性材料（例如鎳鈦諾（Nitinol))制成的自擴(kuò)展 支架。這種類型的材料以其在例如壓潰載荷或縱向彎曲的嚴(yán)重變形后恢復(fù)其原始結(jié)構(gòu)的 能力而聞名。然而，這種自擴(kuò)展支架具有不期望的特性；最突出的，超彈性材料的高彈性 在支架所支撐的血管上產(chǎn)生通常所稱的"慢性外向力"（chronic outward force，COF)。 在 Schwartz、Lewis B.等的 Does Stent Placement have a learning curve ：what mistakes do we as operators have to make and how can they be avoided ? ,Abbott Laboratories ;Abbott Park，IL，USA中討論了由COF導(dǎo)致的并發(fā)癥。據(jù)信，由自擴(kuò)展支架 在血管上施加的COF是通過(guò)自擴(kuò)展支架治療的損傷的高程度再狹窄的主要原因。已經(jīng)證 明，即使由洗脫藥物的自擴(kuò)展支架遞送的抗增殖藥物也不能緩解由支架的COF造成的再狹 窄。通過(guò)球囊塑性變形以支撐血管的支架沒(méi)有這種缺點(diǎn)。事實(shí)上，相比于由超彈性材料制 成的自擴(kuò)展支架，球囊擴(kuò)展的支架具有可展開(kāi)至用于支撐血管的期望直徑而不在血管上施 加剩余外向力的期望特點(diǎn)。
[0019] 例如US 2010/0004735中所描述的球囊擴(kuò)展的聚合物支架由生物可降解、生物可 吸收、生物可再吸收或生物可蝕性聚合物制成。術(shù)語(yǔ)生物可降解、生物可吸收、生物可再吸 收、生物可溶解或生物可蝕性是指材料或支架在遠(yuǎn)離植入位點(diǎn)處降解、吸收、再吸收或侵蝕 的性質(zhì)。與金屬支架不同，例如US 2010/0004735中描述的聚合物支架旨在在體內(nèi)僅保留 一段有限的時(shí)間。在許多治療應(yīng)用中，支架在體內(nèi)存在一段有限的時(shí)間是必需的，直至完成 其預(yù)定功能，例如保持血管通暢和/或藥物遞送。此外，已經(jīng)證明與金屬支架相比生物可降 解支架允許解剖學(xué)管腔的改進(jìn)愈合，其可以導(dǎo)致晚期血栓的發(fā)病率降低。在這些情況中，與 金屬支架相比期望使用聚合物支架（特別是生物可蝕性聚合物支架）治療血管，以便血管 中假體存在有限的時(shí)間。然而，開(kāi)發(fā)聚合物支架時(shí)有許多挑戰(zhàn)要克服。
[0020] 本領(lǐng)域人員了解當(dāng)經(jīng)受例如卷曲（crimping)和球囊擴(kuò)展力的外部載荷時(shí)影響聚 合物支架保持其結(jié)構(gòu)完整性和/或形狀的能力的各種因素。這些相互作用很復(fù)雜，并且作 用機(jī)理未完全理解。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，區(qū)分通過(guò)塑性變形擴(kuò)展至展開(kāi)狀態(tài)的類型的聚合物生 物可吸收支架和功能相似的金屬支架的特征有很多并且很顯著。事實(shí)上，幾種用于預(yù)測(cè)金 屬支架行為的公認(rèn)分析或經(jīng)驗(yàn)方法/模型，作為用于可靠且一致地預(yù)測(cè)球囊可擴(kuò)展支架的 聚合物承載結(jié)構(gòu)的高度非線性、與時(shí)間相關(guān)的行為的方法/模型，有不可靠的趨勢(shì)，如果不 是不合適。該模型通常不能提供為了在體內(nèi)植入支架目的所要求的可接受的確信程度，或 不能預(yù)測(cè)/預(yù)料經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
[0021] 考慮用作聚合物支架的聚合物材料，例如聚（L-丙交酯）（"PLLA"）、聚（L-丙交 酯-共-乙交酯）（"PLGA"）、D-丙交酯少于10 %的聚（D-丙交酯-共-乙交酯）或聚 (L-丙交酯-共-D-丙交酯）（"PLLA-共-PDLA"）以及PLLD/PDLA立體復(fù)合物（stereo complex)，通過(guò)與用來(lái)形成支架的金屬材料對(duì)比，可以用下面的一些方式進(jìn)行描述。合適的 聚合物具有低的強(qiáng)度/重量比，這意味著需要更多的材料以提供與金屬相當(dāng)?shù)臋C(jī)械性能。 因此，必須將支桿制備得更厚并且更寬以使支架具有以期望