用于治療生物組織的方法和系統(tǒng)的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于治療生物組織的可植入生物假體。更具體地，本發(fā)明涉及非抗原 性的、彈性的、生物相容性的組織假體或移植物，所述組織假體或移植物可被設(shè)計(jì)成各種形 狀并用于治療、增強(qiáng)或替換受損或病變的生物組織。
【背景技術(shù)】
[0002] 如本領(lǐng)域眾所周知的，組織假體或移植物通常用于治療或替換受損或病變的生物 組織。然而，盡管醫(yī)療技術(shù)的日益成熟，利用移植物來(lái)治療或替換受損的生物組織在醫(yī)療保 健方面仍然是頻繁和嚴(yán)重的問(wèn)題。所述問(wèn)題通常與用于構(gòu)建移植物的材料相關(guān)聯(lián)。
[0003] 也正如本領(lǐng)域眾所周知的，最佳的移植物材料應(yīng)當(dāng)是化學(xué)惰性的、不致癌、能夠抵 抗機(jī)械應(yīng)力、能夠被制成所需的形式，并且是滅菌的。此外，所述材料應(yīng)該能夠抵抗由組織 液導(dǎo)致的物理改性，而不是激發(fā)炎癥反應(yīng)，誘發(fā)過(guò)敏或超敏的狀態(tài)，或者在某些情況下，導(dǎo) 致內(nèi)臟粘連。參見(jiàn)例如，Jenkins 等人，Surgery，vol. 94(2)，第 392-398 頁(yè)（1983)。
[0004] 從而各種材料和/或結(jié)構(gòu)已被用來(lái)構(gòu)建滿足上述最佳特性的移植物，所述材料 和/或結(jié)構(gòu)包括鉭紗布、不銹鋼網(wǎng)、Dacron?、Orion' Fortisan'1"、尼龍、編織的聚丙 烯（例如，Mariex? )、微孔膨脹的聚四氟乙烯（例如，Gore-Tex? )、Dacr〇n增強(qiáng)的硅橡 膠（例如，Silastic? )、聚糖乳酸 910(polyglactin910)(例如，Vicryl? )、聚醋（例如， Mersilene?)、聚乙醇酸（例如，Dexon? )、經(jīng)加工的羊真皮膠原蛋白、交聯(lián)的牛心包（例 如，Peri-Guard? )、以及所保存的人類(lèi)硬腦膜（如Lyodura? )。
[0005] 如下面所詳細(xì)論述的那樣，雖然一些被注意到的移植物材料滿足一些上述最佳的 特性，但是很少（如果有的話）能夠滿足所有的最佳特性。
[0006] 金屬網(wǎng)（例如不銹鋼網(wǎng)）的主要優(yōu)勢(shì)是它們是惰性的、抗感染并能夠刺激纖維組 織形成。幾個(gè)主要的劣勢(shì)是破裂，破裂會(huì)出現(xiàn)，而且在很多情況下將在施用第一年之后出 現(xiàn)，而且缺乏柔韌性。
[0007] 合成網(wǎng)具有易于模塑的優(yōu)勢(shì)，并且除了尼龍之外在身體內(nèi)或在身體上保持其拉伸 強(qiáng)度。在號(hào)為91122196. 8的歐洲專(zhuān)利中，公開(kāi)了三層人工血管，其利用不可再吸收性合成 網(wǎng)作為中心層。合成的紡織網(wǎng)層被用作中心框架，將膠原纖維層添加到所述中心框架上，產(chǎn) 生三層的假體裝置。
[0008] 存在與不可再吸收性合成網(wǎng)相關(guān)聯(lián)的幾個(gè)缺點(diǎn)和劣勢(shì)。主要的劣勢(shì)是缺乏惰性， 易于感染，并干擾傷口愈合。
[0009] 相比于不可再吸收性的合成網(wǎng)，在配置部位可吸收性的合成網(wǎng)具有暫時(shí)的優(yōu)勢(shì)， 但通常具有在足夠的細(xì)胞和組織向內(nèi)生長(zhǎng)之前損失機(jī)械強(qiáng)度（作為被宿主溶解的結(jié)果）的 劣勢(shì)。
[0010] 在疝氣修復(fù)期間最廣泛使用的用于腹壁替換和用于加固的移植物材料是 Marlex_:l<:_,即聚丙烯。與聚丙烯網(wǎng)移植物相關(guān)聯(lián)的主要劣勢(shì)是隨著瘢痕攣縮，聚丙烯網(wǎng)移 植物變得扭曲并從周?chē)恼＝M織分離。
[0011] Gore-TEX'即聚四氟乙稀，目前被認(rèn)為是最為化學(xué)惰性的移植物材料。然而， 與使用聚四氟乙烯相關(guān)聯(lián)的一個(gè)主要問(wèn)題是在受污染的傷口中其不允許任何大分子引流， 這限制了感染的治療。
[0012] 膠原蛋白是另一種常用的移植物材料。膠原蛋白因?yàn)樗且环N天然的可從各種動(dòng) 物來(lái)源充足供應(yīng)的生物移植替代物而首先獲得作為醫(yī)用材料的實(shí)用性。
[0013] 對(duì)于原始膠原蛋白移植物的設(shè)計(jì)目標(biāo)與合成聚合物移植物的相同，即移植物應(yīng)當(dāng) 持續(xù)并且從本質(zhì)上用作惰性材料?？紤]到這些目標(biāo)，開(kāi)發(fā)出了純化和交聯(lián)的方法，以便提高 膠原蛋白的機(jī)械強(qiáng)度和降低其的降解速率。
[0014] 最初使用的交聯(lián)劑包括戊二醛、甲醛、聚環(huán)氧化物、二異氰酸酯和酰基疊氮化物。 戊二醛也被用作滅菌劑。
[0015] 然而交聯(lián)的膠原蛋白的主要劣勢(shì)是通過(guò)連接抗原性表位，使得它們無(wú)法實(shí)施吞噬 作用或不能被免疫系統(tǒng)識(shí)別而降低了材料的抗原性。
[0016] 因此，通常來(lái)說(shuō)，交聯(lián)的膠原蛋白將產(chǎn)生膠原材料，其在機(jī)械和生物方面都比天然 的生物組織更類(lèi)似于合成材料。
[0017] 來(lái)源于哺乳動(dòng)物組織即細(xì)胞外基質(zhì)（ECM)的組織假體或移植物材料也經(jīng)常用于 構(gòu)建組織假體或移植物。示例性的是在號(hào)為3562820和4902508的美國(guó)專(zhuān)利中所公開(kāi)的移 植物，在號(hào)為3562820的美國(guó)專(zhuān)利中公開(kāi)了為管狀、片材和帶材的移植物，其通過(guò)使用諸如 膠原蛋白纖維糊料的粘合劑糊料或通過(guò)使用酸性或堿性介質(zhì)粘附到一起而由粘膜下層形 成；而在號(hào)為4902508的美國(guó)專(zhuān)利中公開(kāi)了為三層的組織移植物組合物，其衍生自小腸，包 括粘膜下層、粘膜肌層和粘膜鞘膜（tunica submucosa)的致密層）。
[0018] 雖然一些基于ECM的組織假體或移植物滿足許多的上述最佳特性，但是仍繼續(xù)努 力來(lái)開(kāi)發(fā)出改進(jìn)的假體和/或移植物，所述改進(jìn)的假體和/或移植物可成功地被采用來(lái)替 換生物組織（諸如腹壁缺損和血管）或促進(jìn)生物組織的修復(fù)，從而使宿主自身細(xì)胞在修復(fù) 過(guò)程中可被最佳地利用。
[0019] 因此，本發(fā)明的目的在于提供組織假體，其誘導(dǎo)調(diào)節(jié)愈合；具體地，誘導(dǎo)新血管形 成、宿主組織增生、生物重塑、以及組織和具有位點(diǎn)特定的結(jié)構(gòu)特性和功能特性的相關(guān)結(jié)構(gòu) 的再生。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0020] 本發(fā)明涉及非抗原性的、彈性的、可生物重塑的、生物相容性的組織假體，其可設(shè) 計(jì)成各種形狀并用于修復(fù)、增強(qiáng)或替換哺乳動(dòng)物的組織和器官。
[0021] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述組織假體包括支撐結(jié)構(gòu)和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM)組合 物。根據(jù)本發(fā)明，支撐結(jié)構(gòu)可以包括各種常規(guī)的金屬、以及合成的和天然的材料，其包括但 不限于鉭紗布、不銹鋼網(wǎng)、Dacron' Orion' Fortisan'尼龍、編織的聚丙烯（例如， Marlex? )、微孔膨脹的聚四氟乙烯（例如，Gore-Tex? )、Dacron?增強(qiáng)的硅橡膠（例 如，Silastic? )、聚糖乳酸910(例如，Vicryl? )、聚酯（例如，Mersilene? )、聚乙醇酸 (例如，Dexon_K_)、經(jīng)加工的羊真皮膠原蛋白、交聯(lián)的牛心包（例如，Peri-Guard'R:)、以 及所保存的人類(lèi)硬腦膜（如Lyodura_' R )。
[0022] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，支撐結(jié)構(gòu)涂覆有ECM組合物。在一些實(shí)施方案中，所 述支撐結(jié)構(gòu)浸漬有ECM組合物。
[0023] 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述ECM組合物包括至少一種ECM材料。根據(jù)本發(fā) 明，所述ECM材料可來(lái)源于各種哺乳動(dòng)物組織來(lái)源和用于制備其的方法，所述哺乳動(dòng)物組 織來(lái)源包括小腸、大腸、胃、肺、肝、腎、胰、胎盤(pán)、心臟、膀胱、前列腺、間皮、生長(zhǎng)牙釉質(zhì)周?chē)?的組織、生長(zhǎng)骨骼周?chē)慕M織、以及來(lái)自任何哺乳動(dòng)物器官的任何胎兒組織。
[0024] 在一些實(shí)施方案中，所述ECM組合物進(jìn)一步包括一種或多種另外的生物活性成 分，以促進(jìn)受損組織的治療和/或組織再生的過(guò)程。
[0025] 在一些實(shí)施方案中，所述ECM組合物從而包括至少一種藥理學(xué)試劑或組合物，其 可以包括但不限于，抗生素或抗真菌劑、抗病毒劑、抗疼痛劑、麻醉劑、止痛劑、留體抗炎藥、 非甾體抗炎藥、抗腫瘤藥物、抗痙攣藥、細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)相互作用的調(diào)節(jié)劑、蛋白質(zhì)、激 素、酶和酶抑制劑、抗凝血?jiǎng)┖?或抗血栓形成劑、DNA、RNA、修飾的DNA和RNA、NSAID、（DNA、 RNA或蛋白質(zhì)合成的抑制劑）、多肽、寡核苷酸、多核苷酸、核蛋白、調(diào)節(jié)細(xì)胞迀移的化合物、 調(diào)節(jié)增殖和組織生長(zhǎng)的化合物、以及血管擴(kuò)張劑。
[0026] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述藥理學(xué)試劑具體包括抗炎劑或組合物。
[0027] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述生物活性成分包括他汀類(lèi)藥物。根據(jù)本發(fā)明，合 適的他汀類(lèi)藥物包括但不限于阿托伐他汀、西伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐 他汀、普伐他汀、羅蘇伐他汀、和辛伐他汀。
[0028] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述生物活性成分包括幾丁質(zhì)、殼聚糖或其衍生物。
[0029] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述生物活性成分包括細(xì)胞。
[0030] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，所述生物活性成分包括蛋白質(zhì)。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明，在配置本發(fā)明的組織假體時(shí)，完成具有位點(diǎn)特定的結(jié)構(gòu)特性和功能 特性的組織結(jié)構(gòu)的調(diào)節(jié)愈合和再生。
【附圖說(shuō)明】
[0032] 從以下及對(duì)本發(fā)明的如附圖所示的優(yōu)選實(shí)施方案的更具體的描述中，進(jìn)一步的特 征和優(yōu)勢(shì)將變得明顯，并且其中在貫穿整個(gè)視圖中類(lèi)似的附圖標(biāo)記通常指代相同的部分或 要素，并且其中：
[0033] 根據(jù)本發(fā)明，圖1是組織假體的一個(gè)實(shí)施方案的透視圖；以及
[0034] 根據(jù)本發(fā)明，圖2是圖1中所示的組織假體的側(cè)視局部剖面圖。
【具體實(shí)施方式】
[0035] 在詳細(xì)描述本發(fā)明之前，應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明并不局限于特定的示例性的裝置、 系統(tǒng)、組合物或方法，因?yàn)樯鲜霎?dāng)然可以變化。因此，盡管在本發(fā)明的實(shí)踐中可以使用與本 文所述那些類(lèi)似或等同的許多系統(tǒng)、組合物和方法，但是本文描述了優(yōu)選的系統(tǒng)、組合物和 方法。
[0036] 還應(yīng)當(dāng)理解的是，本文所用的術(shù)語(yǔ)僅僅是為了描述本發(fā)明具體實(shí)施方案的目的， 而并非意旨是限制性的。
[0037] 除非另有定義，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)都具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技 術(shù)人員通常理解的相同含義。
[0038] 此外，本文（無(wú)論是在上文還是在下文）引用的所有出版物、專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)都以 其整體通過(guò)引用并入本文。
[0039] 最后，如在該說(shuō)明書(shū)和所附權(quán)利要求中所使用的那樣，單數(shù)形式"一（a或an) "以 及"該（the)"包括復(fù)數(shù)指代物，除非內(nèi)容另有明確說(shuō)明。如此，例如，對(duì)"抗炎劑"的參照包 括兩種或更多種這樣的試劑和類(lèi)似物。
[0040] 定義
[0041] 術(shù)語(yǔ)"組織假體"和"移植物"在本文中可互換使用，并且意味著并包括配置成放 置于生物組織上或其上方，或放置于血管結(jié)構(gòu)內(nèi)的假體裝置，例如支架，以便治療或替換受 損或病變的生物組織。
[0042] 術(shù)語(yǔ)"受損組織"和"病變組織"在本文中可互換使用，并且意味著并包括由疾病、 病癥、損傷或損害所導(dǎo)致的異常生物組織的任何區(qū)域，包括對(duì)心外膜、心內(nèi)膜和/或心肌的 損害。心血管組織損傷原因的非限制性實(shí)例包括急性或慢性應(yīng)激（系統(tǒng)性高血壓、肺動(dòng)脈 高血壓、瓣膜功能障礙等）、冠狀動(dòng)脈疾病、局部缺血或梗塞形成，炎癥性疾病和心肌病。
[0043] 術(shù)語(yǔ)"防止（prevent) "和"預(yù)防"（preventing) "在本文中可互換使用，并且意味 著并包括減少疾病、病況或病癥的頻率或嚴(yán)重程度。該術(shù)語(yǔ)不要求絕對(duì)排除疾病、病況或病 癥。相反，該術(shù)語(yǔ)包括降低疾病發(fā)生的可能性。
[0044] 術(shù)語(yǔ)"治療（treat) "和"治療（treatment) "在本文中可互換使用，并且意味著并 包括對(duì)患者的醫(yī)療管理，其意旨治愈、改善、穩(wěn)定、或預(yù)防疾病、病理狀態(tài)或病癥。該術(shù)語(yǔ)包 括"積極治療"，即治療具體涉及改善疾病、病理狀態(tài)或病癥，而"病因治療"，即治療涉及去 除相關(guān)疾病、病理狀態(tài)或病癥的病因。
[0045] 術(shù)語(yǔ)"治療（treat)"和"治療（treatment)"進(jìn)一步包括："姑息治療"，即治療設(shè) 計(jì)成緩解癥狀，而不是治愈疾病、病理狀況或病癥；"預(yù)防性治療"，即治療涉及減少、或部分 地或完全地抑制相關(guān)疾病、病理狀態(tài)或病癥的發(fā)展；和"支持治療"，即用于補(bǔ)足涉及改善相 關(guān)疾病、病理狀態(tài)或病癥的另一具體療法的治療。
[0046] 如本文所使用的術(shù)語(yǔ)"血管生成"意味著一項(xiàng)生理過(guò)程，其涉及新血管從先前存在 血管的生長(zhǎng)。
[0047] 如本文所使用的術(shù)語(yǔ)"新血管生成"意味著并包括可由血液或血液成分所灌注的 功能性血管網(wǎng)的生成。新血管生成包括血管生成、萌芽血管生成、套疊式血管生成、出芽式 血管生成、治療性血管生成和自發(fā)性