一種含有維格列汀和鹽酸二甲雙胍的藥用組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種以鹽酸二甲雙胍和維格列汀為活性成分的藥用組合物，屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 2007年9月28日，諾華公司宣布其口服抗糖尿病新藥維格列汀（vildagliptin， 商品名：Galvus)獲得歐盟委員會批準，將在27個歐盟國家及挪威和愛爾蘭上市。
[0003] 當單獨使用鹽酸二甲雙胍不能很好控制血糖時，可以將維格列汀與鹽酸二甲雙 胍聯(lián)合應(yīng)用。在一個隨機、雙盲、多中心對照試驗中，觀察維格列汀和二甲雙胍聯(lián)合給藥 的效果。參加試驗的是應(yīng)用二甲雙胍血糖未得到滿意控制的2型糖尿病患者，整個試驗 為期52周，患者定期檢測HbAlc水平。患者分為兩組，一組接受二甲雙胍（每日1500~ 3000mg)+Vildagliptin(50mg，每日4次）治療，另一組接受二甲雙胍+安慰劑治療。在治 療的前12周，維格列汀組患者的空腹血糖、平均餐后血糖和高峰餐后血糖都有顯著降低。 Vildagliptin組和安慰劑組患者的平均基線HbAlC分別為7. 6%和7. 8%。到52周時， 安慰劑組患者的HbAIc提高到8. 3%，相當于從12周到52周每個月提高0. 0656%。而 Vildagliptin組患者的HbAlc則降低到7. 1%。維格列汀組HbAlc基線值不小于7. 0%的 患者在治療結(jié)束時HbAlc基線值小于7. 0%的患者比例為41. 7%，而安慰劑組僅為10. 7%。 結(jié)果表明維格列汀聯(lián)合二甲雙胍能提高2型糖尿病患者的B細胞功能及餐后胰島素的敏感 度。
[0004] 此外維格列汀二甲雙胍片作為新型降糖復(fù)方，具有低血糖，無體重增加、改善胰島 素抵抗等優(yōu)點。
[0005] 我國有維格列汀與鹽酸二甲雙胍的配方專利，專利權(quán)人為瑞士諾瓦提斯公司，授 權(quán)公告號為CN101277688B。
[0006] 然而，在試驗過程中發(fā)現(xiàn)，維格列汀與鹽酸二甲雙胍以粉末狀混合制粒壓片后，維 格列汀有關(guān)物質(zhì)易增大超標，該結(jié)果與上述諾瓦提斯公司專利記載一致，在該專利中，為解 決本問題，采用的方法是將鹽酸二甲雙胍先采用濕法制粒，再與維格列汀進行混合，這樣維 格列汀與鹽酸二甲雙胍接觸面積減小，提高了維格列汀的穩(wěn)定性。
[0007] 該法雖然可以在一定程度上提高維格列汀的穩(wěn)定性，然而由于鹽酸二甲雙胍是顆 粒狀，維格列汀是粉末狀，由于振動原因維格列汀易與顆粒發(fā)生分離，并且維格列汀的量很 小，大約為全處方量的1/20,不容易混合均勻，因此維格列汀含量均勻度不易達到藥典要 求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明人在試驗中發(fā)現(xiàn)，維格列汀在堿性條件下較為穩(wěn)定，而鹽酸二甲雙胍原料 藥的PH值為5. 0~7. 5,在含鹽酸二甲雙胍的組合物內(nèi)添加堿性穩(wěn)定劑后可以提高維格列 汀穩(wěn)定性，降低維格列汀有關(guān)物質(zhì)。因此可以將維格列汀與鹽酸二甲雙胍以粉末狀混合制 粒壓片，在這種方式下，維格列汀很容易混合均勻，而且不會發(fā)生因振動導(dǎo)致的維格列汀分 層。這樣的處理既解決了維格列汀穩(wěn)定性問題，也解決了混合均勻度問題。此外由于兩種 藥物只需要混合一次，也減少了工藝步驟，可以在一定程度上縮短第二次的混合時間，降低 成本。
[0009] 本發(fā)明目的是提供一種以鹽酸二甲雙胍和維格列汀為活性成分，添加了可藥用的 堿性穩(wěn)定劑，以及與藥學上可接受的賦形劑混合形成的藥用組合物。
[0010] 可藥用的堿性穩(wěn)定劑的實例包括但不限于：氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀；碳 酸鹽，如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鎂；銨鹽，如葡甲胺。優(yōu)選的是碳酸鈉和碳酸氫鈉。以上堿 性穩(wěn)定劑可以單獨、兩種或兩種以上混合使用。堿性穩(wěn)定劑用量占組合物的0. 1~20%，優(yōu) 選的為1~10%。
[0011] 可以將一種或數(shù)種藥用粘合劑加入到本發(fā)明的組合物中?？捎玫恼澈蟿┌ǖ?不限于：淀粉；纖維素及其衍生物，如微晶纖維素、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基 纖維素、羧甲基纖維素鈉；蔗糖；葡萄糖；玉米糖漿；多糖類；明膠。粘合劑用量占組合物的 1 %~40%，優(yōu)選為3%~20%。
[0012] 可以將一種或數(shù)種藥用稀釋劑加入到本發(fā)明的組合物中。可用的稀釋劑包括但不 限于淀粉、可壓性淀粉、蔗糖、糊精、葡萄糖、乳糖、含水乳糖、甘露醇、微晶纖維素、纖維素、 山梨醇。稀釋劑用量可占組合物的0~50%，優(yōu)選的是0~20%。
[0013] 可以將一種或數(shù)種藥用崩解劑加入到本發(fā)明的組合物中?？捎玫谋澜鈩┌ǖ?限于干淀粉、羧甲淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮。崩解劑用 量可占組合物的0~10%，優(yōu)選的是0~5%。
[0014] 可以將一種或數(shù)種藥用潤滑劑加入到本發(fā)明的組合物中?？捎玫臐櫥瑒┌ǖ?限于硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅、硬脂酸鈣、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉。潤滑劑劑用量可 占組合物的0. 1 %~6%，優(yōu)選的是0.2%~2%。
[0015] 該藥物組合物可制成口服固體制劑，包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、分散片、咀嚼片、 口含片、泡騰片、泡騰顆粒中任何一種固體劑型。優(yōu)選劑型為片劑。在所述藥用組合物中， 其中鹽酸二甲雙胍的單次給藥劑量為125mg~lOOOmg，優(yōu)選為500mg~1000 mg ;維格列汀 的單次給藥劑量為25mg~200mg，優(yōu)選為50mg~100mg。所述的鹽酸二甲雙胍和維格列汀 組合物優(yōu)選分別為比例為500mg和50mg，850mg和50mg，1000 mg和50mg。
[0016] 本發(fā)明的固體制劑可以粉末制劑壓片、填充膠囊或作為散劑，也可以將物料混合 后制成顆粒再進行壓片、填充膠囊或作為顆粒劑。
[0017] 通過以下實施例進一步解釋本發(fā)明。 具體實施例
[0018] -種片劑的配方如下：（以下各處方制成100片）
[0019]
【主權(quán)項】
1. 一種藥用組合物，其活性成分為鹽酸二甲雙胍和維格列汀，還包括可藥用的堿性穩(wěn) 定劑及其他藥用賦形劑。
2. 如權(quán)利要求1所述藥用組合物，其中可藥用的堿性穩(wěn)定劑包括但不限于：氫氧化物， 如氫氧化鈉、氫氧化鉀；碳酸鹽，如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鎂；銨鹽，如葡甲胺，以上堿性穩(wěn) 定劑可以單獨、兩種或兩種以上混合使用。
3. 如權(quán)利要求1所述藥用組合物，其中可藥用的堿性穩(wěn)定劑優(yōu)選碳酸鈉和碳酸氫鈉。
4. 如權(quán)利要求1所述藥用組合物，其中可藥用的堿性穩(wěn)定劑用量占組合物重量百分比 的 0· 1~20%。
5. 如權(quán)利要求1所述藥用組合物，其中可藥用的堿性穩(wěn)定劑用量占組合物重量百分比 優(yōu)選為1~1〇%。
6. 如權(quán)利要求1所述藥用組合物，藥用賦形劑包括粘合劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑中 的一種或幾種。
7. 如權(quán)利要求6所述藥用組合物，其中粘合劑選自淀粉；纖維素及其衍生物，如微晶纖 維素、羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉；蔗糖；葡萄糖；玉 米糖漿；多糖類；明膠中的一種或數(shù)種。
8. 如權(quán)利要求6所述藥用組合物，其中粘合劑用量占組合物重量百分比的1~40%。
9. 如權(quán)利要求6所述藥用組合物，其中粘合劑用量占組合物重量百分比優(yōu)選3~20%。
10. 如權(quán)利要求6所述藥用組合物，其中稀釋劑選自淀粉、可壓性淀粉、蔗糖、糊精、葡 萄糖、乳糖、含水乳糖、甘露醇、微晶纖維素、纖維素、山梨醇中的一種或數(shù)種。
11. 如權(quán)利要求6所述藥用組合物，其中稀釋劑用量占組合物重量百分比的0~50%。
12. 如權(quán)利要求6所述藥用組合物，其中粘合劑用量占組合物重量百分比優(yōu)選0~20%。
13. 如權(quán)利要求6所述藥用組合物，其中崩解劑選自干淀粉、羧甲淀粉鈉、低取代羥丙 基纖維素、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮中的一種或數(shù)種。
14. 如權(quán)利要求6所述藥用組合物，其中崩解劑用量占組合物重量百分比的0~10%。
15. 如權(quán)利要求6所述藥用組合物，其中崩解劑用量占組合物重量百分比優(yōu)選0~5%。
16. 如權(quán)利要求6所述藥用組合物，其中潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、二氧化硅、硬脂 酸鈣、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉中的一種或數(shù)種。
17. 如權(quán)利要求6所述藥用組合物，其中潤滑劑用量占組合物重量百分比的0. 1~6%。
18. 如權(quán)利要求6所述藥用組合物，其中潤滑劑用量占組合物重量百分比優(yōu)選0. 2~2%。
19. 如權(quán)利要求1所述藥用組合物，其中鹽酸二甲雙胍的單次給藥劑量為 125mg~1000mg，維格列汀的單次給藥劑量為25mg~200mg。
20. 如權(quán)利要求1所述藥用組合物，其中鹽酸二甲雙胍的單次給藥劑量優(yōu)選 500mg~1000mg，維格列汀的單次給藥劑量優(yōu)選為50mg~100mg。
21. 如權(quán)利要求1所述藥用組合物，所述的鹽酸二甲雙胍和維格列汀單次給藥劑量優(yōu) 選分別為比例為 500mg 和 50mg ;850mg 和 50mg ;1000mg 和 50mg。
22. 權(quán)利要求1所述藥用組合物，可制成口服固體制劑，包括片劑、膠囊劑、顆粒劑、分 散片、咀嚼片、□含片、泡騰片、泡騰顆粒中任何一種固體劑型。
23. 權(quán)利要求1所述藥用組合物，制成片劑。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種以鹽酸二甲雙胍和維格列汀為活性成分，添加了可藥用的堿性穩(wěn)定劑，以及與藥學上可接受的賦形劑混合形成的藥用組合物，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。該藥用組合物因為添加了可藥用的堿性穩(wěn)定劑，不僅解決了維格列汀穩(wěn)定性問題，也解決了兩種活性成分混合均勻度問題。此外由于兩種藥物只需要混合一次，也減少了工藝步驟，可以在一定程度上縮短第二次的混合時間，降低成本。
【IPC分類】A61K9-20, A61K31-40, A61K47-18, A61K47-04, A61K31-155, A61P3-10
【公開號】CN104825446
【申請?zhí)枴緾N201510303776
【發(fā)明人】張鵬威, 楊雪峰, 鄺少軼, 張麗
【申請人】?？谀详戓t(yī)藥科技有限公司
【公開日】2015年8月12日
【申請日】2015年6月4日