吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物用于治療胃潰瘍藥物的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說涉及吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其 衍生物用于治療胃潰瘍藥物的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 胃潰瘍是臨床常見的慢性胃腸道疾病之一，雖然現(xiàn)在醫(yī)療使得胃潰瘍愈合已經(jīng)不 成問題，但是愈合后其自然復(fù)發(fā)的幾率非常高，而且兩年內(nèi)幾乎100%復(fù)發(fā)。發(fā)病的主要機(jī) 制在于導(dǎo)致潰瘍的攻擊因子與保護(hù)胃黏膜的防御因子失衡的結(jié)果，而現(xiàn)有的治愈僅僅基于 內(nèi)鏡或直視下對(duì)淺表再生黏膜的觀察來判斷，未考慮重視黏膜下組織形態(tài)及超微結(jié)構(gòu)的改 變。在腸道內(nèi)氧自由基是機(jī)體內(nèi)氧分子不完全代寫產(chǎn)物，也是胃潰瘍發(fā)病的重要因素之一， 而腸胃道中黃嘌呤脫氫酶的含量遠(yuǎn)高于其他任何組織，很容易通過黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶 系統(tǒng)、吞噬細(xì)胞"呼吸爆發(fā)"醛氧化酶等途徑產(chǎn)生超氧自由基，因此可謂是產(chǎn)生氧自由基的 定時(shí)炸彈。當(dāng)氧自由基大量產(chǎn)生超過機(jī)體清除能力時(shí)，就會(huì)溢出細(xì)胞，對(duì)周圍組織造成損 害，在腸胃內(nèi)即形成胃潰瘍。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種能夠有效治療胃潰瘍動(dòng)物模型的發(fā)病癥狀，可作為治 療胃潰瘍的候選藥物分子即吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在治療胃潰瘍的藥物的 應(yīng)用。
[0004] 本發(fā)明的具有結(jié)構(gòu)式（I)的吲哚-3-甲醇及其衍生物在制備治療胃潰瘍藥物中的 應(yīng)用，結(jié)構(gòu)式（I)中，虹、1?2、1?4、1?5、1?6、1?7各自為!1或鹵素取代基或硝基或(：1-(：10烷基或 Cl-ClO烷氧基。
[0005]
[0006] 優(yōu)選的，所述結(jié)構(gòu)式（I)中，當(dāng)1?1、1?2、1?4、1?5、1?6、1?7均為氫時(shí)，該結(jié)構(gòu)式所示的化 合物即為吲哚-3-甲醇；
[0007] 當(dāng)R5為鹵素取代基或硝基或Cl-ClO烷基或Cl-ClO烷氧基，Rl、R2、R4、R6、R7均 為氫，此時(shí)，該結(jié)構(gòu)式⑴所示的化合物包括：5_氯-吲哚-3-甲醇，5-溴-吲哚-3-甲 醇、5-氟-吲哚-3-甲醇；5-硝基-吲哚-3-甲醇；5-甲基-吲哚-3-甲醇，5-乙基-吲 哚-3-甲醇，5-丙基-吲哚-3-甲醇，5- 丁基-吲哚-3-甲醇，5-戊基-吲哚-3-甲醇、 5-甲氧基-吲哚-3-甲醇、5-乙氧基-吲哚-3-甲醇、5-丙氧基-吲哚-3-甲醇、5- 丁氧 基-吲哚-3-甲醇、5-戊氧基-吲哚-3-甲醇等；
[0008] 當(dāng)Rl為Cl-ClO烷基或Cl-ClO烷氧基，R2、R4、R5、R6、R7均為氫，此時(shí)，該結(jié)構(gòu) 式⑴所示的化合物包括：N-甲基-吲哚-3-甲醇、N-乙基-吲哚-3-甲醇、N-丙基-吲 哚-3-甲醇、N- 丁基-吲哚-3-甲醇、N-戊基-吲哚-3-甲醇、N-甲氧基-吲哚-3-甲醇、 N-乙氧基-吲噪-3-甲醇、N-丙氧基-吲噪-3-甲醇、N- 丁氧基-吲噪-3-甲醇、N-戊氧 基-吲哚-3-甲醇等；
[0009] 當(dāng)R2為Cl-ClO烷基或Cl-ClO烷氧基，RU R4、R5、R6、R7均為氫，此時(shí)，該結(jié)構(gòu) 式（I)所示的化合物包括：2-甲基-吲哚-3-甲醇、2-乙基-吲哚-3-甲醇、2-丙基-吲 哚-3-甲醇、2- 丁基-吲哚-3-甲醇、2-戊基-吲哚-3-甲醇、2-甲氧基-吲哚-3-甲醇、 2-乙氧基-吲哚-3-甲醇、2-丙氧基-吲哚-3-甲醇、2- 丁氧基-吲哚-3-甲醇、2-戊氧 基-吲哚-3-甲醇等；
[0010] 本發(fā)明的具有結(jié)構(gòu)式（II)的二吲哚甲烷及其衍生物在制備治療胃潰瘍藥物中的 應(yīng)用，
[0011]
[0012] 其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R1'、R2'、R4'、R5'、R6'、R7' 各自為氫或鹵素取代基 或硝基或Cl-ClO烷基或Cl-ClO烷氧基。
[0013] 優(yōu)選的，所述結(jié)構(gòu)式（II)中，當(dāng) R1、R2、R4、R5、R6、R7、R1'、R2'、R4'、R5'、R6'、R7' 均為氫時(shí)，此時(shí)該結(jié)構(gòu)式所示的化合物即為二吲哚甲烷；
[0014] 當(dāng)R5和R5'同時(shí)為鹵素取代基或硝基或Cl-ClO烷基或Cl-ClO烷氧基，RU R2、 R4、R6、R7、R1'、R2'、R4'、R6'、R7'均為氫，此時(shí)，結(jié)構(gòu)式（II)所示化合物包括：5,5' -二 氯-二吲哚甲烷、5, 5'-二溴-二吲哚甲烷或5, 5'-二氟-二吲哚甲烷；5, 5'-二硝基-二 吲哚甲烷；5, 5' -二甲基-二吲哚甲烷、5, 5' -二乙基-二吲哚甲烷、5, 5' -二丙基-二吲 哚甲烷、5, 5'-二丁基-二吲哚甲烷、5, 5'-二戊基-二吲哚甲烷、5, 5'-二甲氧基-二吲哚 甲烷、5, 5' -二乙氧基-二吲哚甲烷、5, 5' -二丙氧基-二吲哚甲烷、5, 5' -二丁氧基-二 吲哚甲烷或5, 5' -二戊氧基-二吲哚甲烷等。
[0015] 當(dāng) Rl 和 R1' 同時(shí)為 Cl-ClO 烷基或 Cl-ClO 烷氧基，R2、R4、R5、R6、R7、R2'、R4'、 R5'、R6'、R7'均為氫，此時(shí)，結(jié)構(gòu)式（II)所示化合物包括：N，N' -二甲基-二吲哚甲烷、N， Ν' -二乙基-二吲哚甲烷、Ν，Ν' -二丙基-二吲哚甲烷、Ν，Ν' -二丁基-二吲哚甲烷、N， Ν' -二戊基-二吲哚甲烷。N，N' -二甲氧基-二吲哚甲烷、N，N' -二乙氧基-二吲哚甲烷、 Ν，Ν' -二丙氧基-二吲哚甲烷、Ν，Ν' -二丁氧基-二吲哚甲烷或Ν，Ν' -二戊氧基-二吲哚 甲燒等。
[0016] 當(dāng) R2 和 R2' 同時(shí)為 Cl-ClO 烷基或 Cl-ClO 烷氧基，R1、R4、R5、R6、R7、R1'、R4'、 R5'、R6'、R7'均為氫，此時(shí)，結(jié)構(gòu)式（II)所示化合物包括：2,2'_二甲基-二吲哚甲烷、 2, 2' -二乙基-二吲哚甲烷、2, 2' -二丙基-二吲哚甲烷、2, 2' -二丁基-二吲哚甲烷、2， 2' -二戊基-二吲哚甲烷、2, 2' -二甲氧基-二吲哚甲烷、2, 2' -二乙氧基-二吲哚甲烷、 2, 2' -二丙氧基-二吲哚甲烷、2, 2' -二丁氧基-二吲哚甲烷或2, 2' -二戊氧基-二吲哚 甲燒等。
[0017] 本發(fā)明的吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在治療胃潰瘍藥物的應(yīng)用，單一 的化合物吲哚-3-甲醇或二吲哚甲烷或其衍生物的一種的使用能夠治療胃潰瘍，那么顯 然，上述化合物的各種形式的混配亦能夠達(dá)到一定的治療效果。
[0018] 使用商業(yè)上可得的吲哚取代物來合成I3C的取代衍生物可能是獲得這些化合物 最便捷的方法。DIM的衍生物同樣可以通過甲醛縮合吲哚取代物的方法制備。然而，后者的 劣勢(shì)在于副產(chǎn)物的形成使得分離純化所需要的DIM衍生物更為復(fù)雜。
[0019] 本發(fā)明所提供的化合物是通過使用二甲基甲酰胺縮合吲哚取代物來合成制備取 代的吲哚-3-乙醛，被取代的吲哚-3-乙醛產(chǎn)物通過使用甲醇以及硼氫化鈉處理還原其醛 基從而得到I3C的取代衍生物。吲哚-3-甲醇（I3C)在體內(nèi)胃酸環(huán)境中很不穩(wěn)定，可發(fā)生 縮合反應(yīng)形成低聚物3,3'_二吲哚甲烷。本發(fā)明的二吲哚甲烷（DIM)的取代衍生物是通過 縮合吲哚-3-甲醇（I3C)的取代產(chǎn)物加以合成，這可以通過采取例如PH值5. 5左右的磷酸 鹽緩沖液處理等方法實(shí)現(xiàn)（I3C及DM的衍生物制備參考美國專利US 5948808)。
[0020] 采用本發(fā)明的吲哚-3-甲醇（I3C)、二吲哚甲烷（DM)及其衍生物，與多種藥學(xué)上 可以接受的載體相結(jié)合，通過如口腔、靜脈、鼻腔、直腸或其他任何可以輸送有效劑量的活 性物質(zhì)的給藥方式，可以制備成各種液體制劑如注射劑、口服液制劑等，也可以制備成各種 有效且易于給藥的固體制劑如膠囊劑、栓劑等。其中，用于注射或口服用的液體制劑，其所 需的載體可以為無菌水、無菌鹽水或者水溶性有機(jī)載體如環(huán)糊精、玉米油、橄欖油、油酸乙 酯、二醇類等醫(yī)學(xué)上可接受的載體；固體給藥制劑在制備中可加入固體制劑常用的輔料如 賦形劑葡萄糖、乳糖、纖維素等，還可加入潤(rùn)滑劑聚乙二醇、硬脂酸鎂等，以及粘結(jié)劑、矯味 劑等固體制劑所需的輔料成分，再通過混合、制粒等工序成型。上述這些制劑中的活性物質(zhì) 的有效量是能使胃潰瘍癥狀明顯降低的量，具有常規(guī)技術(shù)的研宄人員將能夠確定本項(xiàng)發(fā)明 所提供的試劑的最有效的給藥劑量和時(shí)間考慮給藥方式，藥物代謝，以及其他一些藥代動(dòng) 力學(xué)參數(shù)例如藥物分布，清除率等。
[0021] 本發(fā)明通過胃潰瘍模型進(jìn)行例證。此處的動(dòng)物包括但是不限于：小鼠，大鼠，馴養(yǎng) 動(dòng)物包括但是不限于貓，狗，以及其它一些動(dòng)物例如但是不限于牛，羊，豬，馬，靈長(zhǎng)類動(dòng)物 例如但是不限于猴子和人。
[0022] 本發(fā)明提出了吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在治療胃潰瘍藥物的應(yīng)用。
[0023] 在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物可以明顯提高實(shí)驗(yàn)性 胃潰瘍大鼠血清中SOD的活力，減少脂質(zhì)過氧化物反應(yīng)，保護(hù)胃黏膜，促進(jìn)潰瘍愈合；而且 還能