一種抗糖尿病藥物的組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體是一種含有阿格列汀和吡格列酮的復(fù)方膠囊。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一組由于胰島素分泌缺陷和/或胰島素作用障礙所致的以高血糖為特 征的代謝性疾病。持續(xù)高血糖與長期代謝紊亂等可導(dǎo)致全身組織器官，特別是眼、腎、心血 管及神經(jīng)系統(tǒng)的損害及其功能障礙和衰竭。嚴(yán)重者可引起失水，電解質(zhì)紊亂和酸堿平衡失 調(diào)等急性并發(fā)癥酮癥酸中毒和高滲昏迷。糖尿病在臨床上主要分為兩種類型，即胰島素依 賴型（IDDM，I型）和非胰島素依賴型（NIDDM，II型）。其中，II型糖尿病約占糖尿病患者總 數(shù)的90 %~95 %，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈逐年增高的趨勢，尤其在發(fā)展中國家增加速度 將更快（預(yù)計(jì)2025年可能增加170% )，已成為繼腫瘤、心腦血管疾病之后第三位嚴(yán)重危害 人類健康的慢性疾病。目前的治療手段主要是改變生活方式，降血糖和增強(qiáng)胰島素敏感性， 臨床上常用的抗糖尿病藥物主要有胰島素-糖苷酶抑制劑，包括雙胍類、噻唑烷二酮類、磺 酰脲類和非磺酰脲類胰島素增敏劑等。
[0003] 阿格列汀為DPP-4 (二肽基肽酶-4)抑制劑，可促進(jìn)餐后胰島素的分泌并抑制胰高 血糖素的分泌，適用于治療II型糖尿病。阿格列汀的耐受性良好，無劑量限制性毒性，在多 劑量給藥時(shí)未出現(xiàn)藥物蓄積現(xiàn)象，肝、腎功能不全病人亦無需調(diào)整劑量且藥動學(xué)結(jié)果也不 受食物影響，在研究中亦未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件和死亡的病例，也沒有病人因不良反應(yīng) 而中途退出。
[0004] 吡格列酮為噻唑烷二酮類降糖藥，通過激活過氧化物酶體增殖體激活受體-y，增 加多種基因編碼蛋白的表達(dá)而具有改善胰島素抵抗，促進(jìn)血糖控制的作用；同時(shí)不增加胰 島P細(xì)胞分泌胰島素。還有減輕炎癥環(huán)境、降低血壓、調(diào)節(jié)脂代謝等效應(yīng)而具有血管保護(hù) 作用。適用于II型糖尿病患者。
[0005] II型糖尿病的主要特征為胰島素抵抗和胰島P細(xì)胞功能紊亂，因而，單獨(dú)使用上 述任何一種藥物均無法達(dá)到理想的血糖控制。聯(lián)用兩藥的效果更好，但存在著穩(wěn)定性差的 問題。
[0006] 阿格列汀和吡格列酮的復(fù)方片劑（商品名：0seni)由日本武田藥品工業(yè)株式會社 于2011年開發(fā)上市。其專利信息披露在CN200880010374. 4,要求保護(hù)上述復(fù)方制劑的包衣 片和多層片。分析其實(shí)施例可見含藥包衣層所占比重非常大，這在生產(chǎn)過程中是很難實(shí)現(xiàn) 的，而且包衣不均勻還會引起藥物沖漏等問題；而多層片依舊存在著兩種活性成分接觸產(chǎn) 生雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。
[0007] 專利CN201220120673. 7公開了上述復(fù)方制劑的片劑膠囊，然而對于圓柱型的片 劑包衣是很難實(shí)現(xiàn)的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于含有阿格列汀和吡格列酮的復(fù)方膠囊。
[0009] 本發(fā)明通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：
[0010] 本發(fā)明公開了一種含有阿格列汀和吡格列酮的復(fù)方膠囊，所述膠囊主要由阿格列 汀的包衣微丸、吡格列酮的包衣微丸以及明膠膠囊殼組成。
[0011] 作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述阿格列汀包衣微丸和吡格列酮的包衣微丸均由載 藥素丸和包衣層組成，組成和含量如下：
[0014] 作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的阿格列汀為阿格列汀或其鹽，所述的吡格列酮 為吡格列酮或其鹽。
[0015] 作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的阿格列汀優(yōu)選阿格列汀的苯磺酸鹽，吡格列酮 優(yōu)選吡格列酮的鹽酸鹽。
[0016] 作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的載藥素丸由主藥、填充劑、空白丸芯及粘合劑組 成，其中，主藥占素丸總重的3%~12%，填充劑占20%~60%，空白丸芯占40%~80%， 粘合劑占1%~10%。
[0017] 作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述包衣層由成膜材料、增塑劑、抗粘劑和著色劑組 成，其中，成膜材料占包衣層總重的20 %~70 %，增塑劑占2 %~40 %，抗粘劑占5 %~ 40%，著色劑占0%~30%，包衣層增重約為載藥素丸重量的2%~10%。
[0018] 作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述填充劑選自乳糖、甘露醇、微晶纖維素和淀粉中的 一種或幾種，空白丸芯選自蔗糖、淀粉和微晶纖維素中的一種或一種以上的混合物，粘合劑 選自以水或醇為溶劑的聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖 維素中的一種或幾種。
[0019] 作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的填充劑優(yōu)選微晶纖維素，優(yōu)選用量占素丸總重 的30%~45% ;空白丸芯優(yōu)選蔗糖丸芯。
[0020] 作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述成膜材料選自羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、羥丙 基纖維素中的一種或幾種，增塑劑選自丙二醇、聚乙二醇、葵二酸二丁酯中的一種或多種， 抗粘劑選自微粉硅膠和滑石粉中的一種或多種，著色劑優(yōu)選為不同顏色的包衣。
[0021] 作為進(jìn)一步地改進(jìn)，本發(fā)明所述的成膜材料優(yōu)選聚乙烯醇，增塑劑優(yōu)選聚乙二醇， 抗粘劑優(yōu)選滑石粉。
[0022] 本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于：
[0023] 本發(fā)明提供的阿格列汀和吡格列酮的復(fù)方膠囊，由于分別將阿格列汀和吡格列酮 制備成包衣微丸，有效地防止了兩種活性成分的接觸，在60°C條件下放置3個(gè)月，由阿格列 汀衍生的有關(guān)物質(zhì)的量始終維持在0.04%以下，使得副產(chǎn)物的產(chǎn)生得以避免，提高了產(chǎn)品 的安全性和穩(wěn)定性。此外，由于兩種活性成分是分別制成微丸并包衣，因此溶出互不影響， IOmin內(nèi)均溶出在95%以上，確保了產(chǎn)品的速釋效果。且經(jīng)40°C，75%RH條件下放置3個(gè) 月，活性成分的溶出性質(zhì)也未受到任何影響，進(jìn)一步確保了產(chǎn)品的安全性和穩(wěn)定性。
[0024] 由于本發(fā)明將兩種活性成分分別制成微丸，并進(jìn)行不同顏色的包衣，因而在藥品 的檢驗(yàn)和質(zhì)量控制上更加容易；且本產(chǎn)品的成分簡單，制備方案可靠易行，因而更加有利于 工業(yè)化大生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0025] 圖1為實(shí)施例1至9的復(fù)方膠囊中阿格列汀的釋放曲線示意圖；
[0026] 圖2為實(shí)施例1至9的復(fù)方膠囊中吡格列酮的釋放曲線示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 本發(fā)明公開了一種含有阿格列汀和吡格列酮的復(fù)方膠囊，膠囊主要由阿格列汀的 包衣微丸、吡格列酮的包衣微丸以及明膠膠囊殼組成。
[0028] 阿格列汀為阿格列汀或其鹽，包括藥理學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選阿格列汀的苯磺酸 鹽，吡格列酮為吡格列酮或其鹽，包括藥理學(xué)上可接受的鹽，優(yōu)選吡格列酮鹽酸鹽。阿格列 汀和吡格列酮的包衣微丸由載藥素丸和包衣層組成，其中載藥素丸由主藥、填充劑、空白丸 芯和粘合劑組成；包衣層由成膜材料、增塑劑、抗粘劑及著色劑組成。其中主藥占載藥素丸 總重的3%~12%，填充劑占20%~60%，空白丸芯占40%~80%，粘合劑占1 %~10%; 包衣層中，成膜材料占包衣層總重的20 %~70 %，增塑劑占2 %~40 %，抗粘劑占5 %~ 40%，著色劑占0%~30%。包衣層增重約為載藥素丸重量的2%~10%。
[0029] 填充劑選自乳糖、甘露醇、微晶纖維素和淀粉中的一種或幾種；空白丸芯選自蔗 糖、淀粉和微晶纖維素中的一種或一種以上的混合物；粘合劑選自以水或醇為溶劑的聚乙 烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素中的一種或幾種；成膜材 料選自羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、羥丙基纖維素中的一種或幾種；增塑劑選自丙二醇、 聚乙二醇、葵二酸二丁酯中的一種或多種；抗粘劑選自微粉硅膠和滑石粉中的一種或多種； 著色劑選自氧化鐵紅、氧化鐵黃等。
[0030] 含有阿格列汀和吡