環(huán)丙沙星緩釋納米顆粒的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種新型的藥物-無機復(fù)合材料一環(huán)丙沙星柱撐水滑石緩釋納米顆粒 的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著科學(xué)的發(fā)展，科技的進步，人們對疾病的治療效果和治療手段的要求也日益 提高。提高療效，簡化用藥方式，降低毒副作用一直是科學(xué)工作者研究的重點和努力的方 向，而緩釋藥物載體無疑是一種行之有效的方法和手段。制備藥物載體的材料可分為有機 載體和無機載體，水滑石作為一類新型的無機納米層狀材料載體，其在環(huán)保、化妝品、功能 高分子材料、納米復(fù)合材料、醫(yī)藥學(xué)生物-無機材料等又有了新的發(fā)展領(lǐng)域，對原有的發(fā)展 領(lǐng)域也有了新的補充，其應(yīng)用前景可觀。
[0003] 早在1842年人們就發(fā)現(xiàn)了天然水滑石礦物，直到1942年，F(xiàn)eitknecht等人首次通 過共沉淀方法人工合成出了 LDHs，并提出了雙層結(jié)構(gòu)模型的設(shè)想。功能性陰離子插層材料 以水滑石類化合物為主，水滑石類化合物包括水滑石(Hydrotalcite簡寫為HT)、類水滑石 (Hydrotalcite_like Compounds簡寫為HTlc)和柱撐水滑石(pillaredLDH)。水滑石、類水 滑石及其插層化合物統(tǒng)稱為水滑石類化合物，簡稱LDHs。水滑石類化合物的基本結(jié)構(gòu)是由 層間陰離子與帶正電荷層板有序組裝而形成的化合物，其結(jié)構(gòu)類似于水鎂石，化學(xué)組成具 有如下通式：[Mdlh- xM(III)x(0H)2]x+(An-)x/n.mH2〇,其中M(II)和M(III)分別是二價和三 價金屬陽離子，位于主體層板上:A 1-為層間陰離子，X為M3+/(M2++M3+)摩爾比值，m為層間水分 子的個數(shù)。這種材料是由相互平行的層板組成，位于層板上的二價金屬陽離子M 2+可以在一 定的比例范圍內(nèi)被離子半徑相近的三價金屬陽離子M3+同晶取代，使得層板帶永久正電荷； 層間具有可交換的陰離子以維持電荷平衡。
[0004] 水滑石類化合物的結(jié)構(gòu)特點使其具有許多特殊的性能：（1)層板化學(xué)組成的可調(diào) 控性；（2)層間陰離子種類及數(shù)量的可調(diào)控性；（3)晶粒尺寸及分布的可調(diào)控性。除此外，水 滑石還具有堿性、酸性、熱穩(wěn)定性、記憶效應(yīng)、比表面積和孔結(jié)構(gòu)等特點。由于水滑石的這些 特殊性能，使得它的應(yīng)用領(lǐng)域在不斷擴大和深化，繼而也使得它的制備研究得到了迅速發(fā) 展。
[0005] 環(huán)丙沙星(CIP)屬于第三代喹諾酮類抗菌藥，臨床主要可用于敏感菌引起的泌尿 生殖系統(tǒng)感染，包括單純性、復(fù)雜性尿路感染、細菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌尿道炎或?qū)m頸 炎(包括產(chǎn)酶株所致者）；呼吸道感染，包括敏感革蘭陰性桿菌所致支氣管感染急性發(fā)作及 肺部感染；胃腸道感染，由志賀菌屬、沙門菌屬、產(chǎn)腸毒素大腸桿菌、親水氣單胞菌、副溶血 弧菌等所致;傷寒;骨和關(guān)節(jié)感染;皮膚軟組織感染;敗血癥等全身感染。與同屬第三代喹諾 酮類抗菌藥氟哌酸、氟啶酸比較，在抗菌活性、峰濃度等方面具有一定的優(yōu)點，但隨著臨床 的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)報道也愈來愈多，如：（1)胃腸道反應(yīng)較為常見，可表現(xiàn)為腹部不適 或疼痛、腹瀉、惡心或嘔吐。（2)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)可有頭昏、頭痛、嗜睡或失眠。（3)過敏反 應(yīng):皮疹、皮膚瘙癢，偶可發(fā)生滲出性多形性紅斑及血管神經(jīng)性水腫，少數(shù)患者有光敏反應(yīng)。 (4)偶可發(fā)生:①癲癇發(fā)作、精神異常、煩躁不安、意識混亂、幻覺、震顫;②血尿、發(fā)熱、皮疹 等間質(zhì)性腎炎表現(xiàn);③靜脈炎;④結(jié)晶尿，多見于高劑量應(yīng)用時;⑤關(guān)節(jié)疼痛。（5)少數(shù)患者 可發(fā)生血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高、血尿素氮增高及周圍血象白細胞降低，多屬輕度。禁忌癥:對 本品及任何一種氟喹諾酮類藥過敏的患者禁用。此外，環(huán)丙沙星生物利用度低(38-60%)，半 衰期較短(3_5h)，故可將其制為緩釋制劑，以減少毒副反應(yīng)，提高生物利用度，更好的為人 們所用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種環(huán)丙沙星緩釋納米顆粒的制備方法，該方法以鎂鋁水滑 石(Mg-Al-LDHs)作為主體，利用水滑石的層間陰離子的可交換性，采用焙燒復(fù)原法和離子 交換法將喹諾酮類藥物環(huán)丙沙星插入到Mg-Al-LDHs層間，制備出一種新型的藥物-無機復(fù) 合材料 環(huán)丙沙星緩釋納米顆粒。
[0007] 本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的： 一種環(huán)丙沙星緩釋納米顆粒的制備方法，采用共焙燒復(fù)原法制備前驅(qū)體氫氧根水滑 石，利用離子交換法將環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)陰離子插進層狀水滑石中制成環(huán)丙沙星 柱撐水滑石，具體步驟如下： 一、Mg2A 1 -OH-LDHs 的制備 采用共焙燒復(fù)原法制備Mg2Al-〇H-LDHs前驅(qū)體： (l)Mg2Al-C03_LDHs前驅(qū)體的制備： a、 分別稱取38.5gMg(N03)2 · 6H20和18.8gAl(N03)3 · 9H20混合溶解于50ml去離子水中， 裝入滴液漏斗中； b、 分別稱取8gNa2C03和3gNa0H混合溶解于37.5ml去離子水的100ml的燒杯中，得到 Na2C03和NaOH混合液； c、 取一 500ml的四頸瓶，裝入100ml去離子水，室溫劇烈攪拌條件下將滴液漏斗中的混 合鹽緩慢滴入四頸瓶中，同時逐滴滴入Na 2C03和NaOH混合液，控制體系的pH=10 ± 0.3; d、 滴加結(jié)束后溫度升至40°C，攪拌回流反應(yīng)3h，然后將溫度升至70°C，攪拌回流反應(yīng) 40h，然后將凝膠狀混合物抽濾，水洗后在70°C條件下干燥，得到Mg 2Al-C03-LDHs前驅(qū)體。
[0008] (2)Mg2Al-OH-LDHs的合成:將干燥好的Mg2Al-⑶3-LDHs前驅(qū)體放入研缽中研成面 狀分裝入坩鍋中，采用逐步升溫的方法在馬弗爐500°C下焙燒5h，取出后迅速溶入久沸的去 離子水中，密封后室溫條件下攪拌3d，陳化5d。
[0009] 二、環(huán)丙沙星柱撐水滑石的制備 (1)稱取環(huán)丙沙星粉末于250ml的四口瓶中，加入去離子水，然后將四口瓶置于50°C恒 溫水浴中，緩慢滴加稀HN〇3直至粉末完全溶解，控制溶液pH=6.0 ±0.3，向四口瓶中充入氮 氣5min后量取Mg2Al-〇H-LDHs緩慢滴加至四口瓶中，控制環(huán)丙沙星與Mg 2Al-〇H-LDHs的摩爾 比為2:1，滴加結(jié)束后繼續(xù)充入氮氣20min，然后密封，其他條件不變的情況下，繼續(xù)反應(yīng)8h。
[0010] (2)待反應(yīng)完全后，抽濾、水洗、干燥，即得環(huán)丙沙星柱撐水滑石Mg2Al-CIP-LDH S。
[0011] 本發(fā)明具有如下優(yōu)點： 1、通過對圖譜及數(shù)據(jù)的分析可知，環(huán)丙沙星陰離子首次被插層組裝到水滑石層間，成 功制備出緩釋性和熱穩(wěn)定性較好的環(huán)丙沙星納米顆粒，并且其在pH=3.6時均有較好的釋放 效果。
[0012] 2、通過試驗測得產(chǎn)物的載藥量的平均值為52.07%。
[0013] 3、實驗證明，將環(huán)丙沙星柱撐到水滑石層間，其體外釋放效果良好。環(huán)丙沙星緩釋 納米顆粒的研制，將抗生素藥物環(huán)丙沙星在保持原藥的活性基礎(chǔ)上，使其毒副作用大大降 低，同時，也將其緩釋微球的時代推進到緩釋納米顆粒時代，將為今后理論研究和產(chǎn)業(yè)化生 產(chǎn)提供了有效的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。
【附圖說明】
[0014] 圖 1 為Mg2Al-〇H-LDHs 的 XRD 圖譜； 圖 2 為Mg2Al-CIP-LDHs 的 XRD 圖譜； 圖3為環(huán)丙沙星插層Mg-Al-OH-LDHs的插層圖； 圖4為傅立葉紅外光譜，A為Mg2Al- C03-LDHs，B為Mg2Al- CIP-LDHs，C為環(huán)丙沙星原藥； 圖 5 為Mg2Al-CIP-LDHs 的 TG-DSC 圖譜； 圖6為Mg2Al-CIP-LDHs在不同倍數(shù)下的SEM圖，（a)為25KV X100 100ym，（b)25KV X 500 50 ym，（c)25KV X2000 10 ym，（d)25KV X5000 5 μπι; 圖7為環(huán)丙沙星在ρΗ=2.0的緩沖介質(zhì)中的工作曲線； 圖8為環(huán)丙沙星在ρΗ=3.6的緩沖介質(zhì)中的工作曲線； 圖9為Mg2Al-CIP-LDHs在ρΗ=2.0的緩沖介質(zhì)中的釋放率-時間曲線； 圖10為Mg2Al-CIP-LDHs在ρΗ=3.6的緩沖介質(zhì)中的釋放率-時間曲線。
【具體實施方式】
[0015] 下面結(jié)合附圖對本發(fā)明的技術(shù)方案作進一步的說明，但并不局限于此，凡是對本 發(fā)明技術(shù)方案進行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的精神和范圍，均應(yīng)涵蓋 在本發(fā)明的保護范圍中。
[0016] 本發(fā)明提供了一種環(huán)丙沙星緩釋納米顆粒的制備方法，主要研究了環(huán)丙沙星柱撐 水滑石的制備及其在不同pH值條件下的體外釋放效果。具體內(nèi)容如下： 1實驗方法 1.1離子交換的原理 水滑石的層間具有可交換性，多種有機陰離子可以通過離子交換法引入水滑石層間。 [0017] 本發(fā)明將使用Mg2Al-C03_LDHs和Mg2Al-〇H-LDHs為前體，通過離子交換法制備 Mg2Al-CIP-LDHs〇
[0018] 1.2 Mg2Al-〇H-LDHs的制備 (l)Mg2Al-⑶3-LDHs前驅(qū)體的制備：分別稱取38.5gMg(N03) 2 · 6H20和 18.8gAl(N03)3 · 9H20混合溶解于50ml去離子水中，裝入滴液漏斗中；再分別稱取8gNa2C03和3gNa0H混合溶解 于37.5ml去離子水的100ml的燒杯中；稱取8gNa0H溶于100ml去離子水中（即2MNa0H用于調(diào) 節(jié)反應(yīng)的pH值）。取一 500ml的四頸瓶，裝入100ml去離子水，室溫劇烈攪拌條件下將滴液漏 斗中的混合鹽緩慢滴入四頸瓶中，同時逐滴滴入NaA0 3和NaOH混合液，控制體系的pH=10 土 0.3。滴加結(jié)束溫度升至40°C，攪拌回流反應(yīng)3h，然后將溫度升至70°C，攪拌回流反應(yīng)40h。然 后將凝膠狀混合物抽濾，水洗多次在70°C條件下干燥。
[0019] (