專利名稱：通過過渡金屬催化的氨基化反應制備5－(1－哌嗪基)－苯并呋喃－2－甲酰胺的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺的方法，其特征在于a)首先在單罐反應中使5-溴-水楊醛與通式I的化合物反應，隨后與甲酰胺反應而得到5-L-苯并呋喃-2-甲酰胺(II)，其中通式I的結(jié)構(gòu)式如下L-CH2-COOR1I其中L是Cl、Br、I或反應酯化的OH基；且R1是帶有1-6個碳原子的烷基或芐基；而在5-L-苯并呋喃-2-甲酰胺(II)中，L是Cl、Br、I或反應酯化的OH基；然后使(II)在過渡金屬催化的氨基化反應中與R2-哌嗪反應，其中R2是H或氨基保護基，從而得到通式III的化合物 其中R2是H或氨基保護基；且隨后如果R2≠H，那么使R2裂解；或
b)使通式IV的化合物在過渡金屬催化的氨基化反應中與R2-哌嗪反應而得到通式V的化合物，其中通式IV化合物的結(jié)構(gòu)式如下 其中L是Cl、Br、I或反應酯化的OH基；R3是H或CH2R6；R4和R5彼此獨立為OR7、OR8、SR7或SR8；R4和R5共同可選地為羰基、＝S、＝N-C(R7)2、＝N-C(R8)2、＝N-OH、＝N-OR7、＝N-N[(R7)2]、＝N-N[(R8)2]或-O-(CH2)n-O-；R6是CN、COOH、COOR7或CONH2；R7是帶有1-6個碳原子的烷基；R8是不被取代或被R7、OR7、SR7或Hal單取代或二取代的苯基；n為2或3；在R2-哌嗪中，R2是H或氨基保護基；另外，通式V的結(jié)構(gòu)式如下 其中R2是H或氨基保護基；R3是H或CH2R6；R4和R5彼此獨立為OR7、OR8、SR7或SR8；R4和R5共同可選地為羰基、＝S、＝N-C(R7)2、＝N-C(R8)2、＝N-OH、＝N-OR7、＝N-N[(R7)2]、＝N-N[(R8)2]或-O-(CH2)n-O-；R6是CN、COOH、COOR7或CONH2；R7是帶有1-6個碳原子的烷基；R8是不被取代或被R7、OR7、SR7或Hal單取代或二取代的苯基；n為2或3；隨后使通式V的化合物在單罐反應中首先與通式I的化合物反應且接下來與甲酰胺反應而得到通式III的化合物，其中通式I的結(jié)構(gòu)式如下L-CH2-COOR1I其中L是Cl、Br、I或反應酯化的OH基；R1是帶有1-6個碳原子的烷基或芐基；其中通式III化合物的結(jié)構(gòu)式如下 其中R2是H或氨基保護基；而隨后如果R2≠H，那么使R2裂解；或c)使通式V的化合物與氯乙酰胺反應而得到通式III的化合物，其中在通式V化合物中R2是氨基保護基；R3是H或CH2R6；R4和R5彼此獨立為OR7、OR8、SR7或SR8；R4和R5共同可選地為羰基、＝S、＝N-C(R7)2、＝N-C(R8)2、＝N-OH、＝N-OR7、＝N-N[(R7)2]、＝N-N[(R8)2]或-O-(CH2)n-O-；R6是CN、COOH、COOR7或CONH2；R7是帶有1-6個碳原子的烷基；R8是不被取代或被R7、OR7、SR7或Hal單取代或二取代的苯基；n為2或3；在通式III中，R2是氨基保護基；且隨后使R2裂解；和/或通過用酸處理而將5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺轉(zhuǎn)化成其酸加成的鹽之一。
本發(fā)明還涉及通式V的化合物及其鹽及其溶劑合物 其中R2是H或氨基保護基；R3是H或CH2R6；R4和R5彼此獨立為OR7、OR8、SR7或SR8；R4和R5共同可選地為羰基、＝S、＝N-C(R7)2、＝N-C(R8)2、＝N-OH、＝N-OR7、＝N-N[(R7)2]、＝N-N[(R8)2]或-O-(CH2)n-O-；R6是CN、COOH、COOR7或CONH2；R7是帶有1-6個碳原子的烷基；R8是不被取代或被R7、OR7、SR7或Hal單取代或二取代的苯基；n為2或3。
5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺是藥物活性組分的重要中間體。例如，它描述在DE 19730989、WO 9857953、EP 738722、EP 736525、DE 4414113、DE 4333254或DE 4101686中。
例如，苯并呋喃衍生物作為前體還描述在DE 19514567中。
已知雜環(huán)芳香胺類或芳基胺類的制備方法例如來自EP O 802 173，其中使用了過渡金屬催化劑。
一般的氨基化反應描述在J.F.Martinez在Angew，Ch.Int.37，2046-2062上的綜述文章中。使用由三烷基膦和鈀組成的催化劑制備叔芳基胺類的其它方法公開在JP 10-310561(公開申請)、申請?zhí)?-119477或JP11-80346(公開申請)、申請?zhí)?-245218中。
S.L.Buchwald等已經(jīng)在美國專利US 5,576,460中描述了使用過渡金屬催化反應制備芳基胺類的方法。在有鈀催化劑存在的情況下由氯化芳香化合物制備芳香胺類的另一種方法描述在EP O 846 676、J.F.Hartwig等的《有機化學雜志》(J.Org.Chem.)1999，5575-5580頁中或S.L.Buchwald等的J.A.C.S.1999，121，9550-9561中。
M.Nishiyama在《四面體通訊》(Tetrahedron Letters)39(1998)617-620中描述了通過過渡金屬催化反應由芳基鹵和哌嗪與合成N-芳基哌嗪類的方法。
令人意外的是，在合成例如在DE 43 33 254(EP O 648 767)中描述的藥劑過程中的研究已經(jīng)證實可以獲得總產(chǎn)率與現(xiàn)有技術相差無幾或高于現(xiàn)有技術的5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺，本文可提及的關鍵優(yōu)點在于該反應可以便利地進行且產(chǎn)物的分離由此也變得簡化。
該研究的另一個結(jié)果在于使用的溶劑較少且能耗較低。
如果在通式I、II或IV的化合物中L是反應酯化的OH基，那么它優(yōu)選是帶有1-6個碳原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基)、帶有6-10個碳原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯基磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?、此外還優(yōu)選2-萘磺酰氧基)或另一方面是氟磺酰氧基。
R1是烷基或芐基。這里的烷基帶有1、2、3、4、5或6個碳原子，優(yōu)選帶有1、2、3或4個碳原子，例如特別優(yōu)選甲基或乙基、還有丙基、異丙基、此外還有丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。
在通式I的化合物中，L優(yōu)選是Cl，此外還可以是Br。
R2是H或氨基保護基。特別優(yōu)選R2是氨基保護基。
已知術語“氨基保護基”是通常的含義且指的是適合于防止氨基參與化學反應(保護)、而另外在分子中進行的所需化學反應后易于除去的基團。典型的這類基團特別是未取代的?；⒎蓟?、芳烷氧基甲基或芳烷基基團。由于氨基保護基在所需的反應(或反應順序)后被除去，所以此外它們的類型和大小并不關鍵；然而，優(yōu)選帶有1-20個、特別是帶有1-8個碳原子的那些氨基保護基。應廣義地理解與本方法和這些化合物相關的術語“?；?。它包括來源于脂族、芳香脂族、芳香族或雜環(huán)的羧酸類或磺酸類的基團且特別是烷氧基羰基、芳氧基羰基且尤其是芳烷氧基羰基。該類型的?；膶嵗峭轷；T如乙?；?、丙?；?、丁?；环纪轷；T如苯乙?；环减；T如苯甲?；蚣妆交环佳趸轷；T如苯氧基乙?；?；烷氧基羰基，諸如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、BOC(叔丁氧基羰基)、2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，諸如CBZ(芐酯基羰基)、也稱作“Z”)、4-甲氧基芐氧基羰基、FMOC(9-芴基甲氧基羰基)；芳基磺?；?，諸如Mtr(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基磺?；?。
特別優(yōu)選R2是芐基或BOC。
根據(jù)所用保護基的不同可以使用例如強酸、有利的是使用TFA(三氟乙酸)或高氯酸、還可以使用諸如鹽酸或硫酸這樣其它的強無機酸、諸如三氯乙酸這樣的強有機羧酸、諸如苯磺酸或?qū)妆交撬徇@樣的磺酸從通式III的化合物中除去氨基保護基?？梢源嬖谄渌栊匀軇贿^并非總是必要。合適的惰性溶劑優(yōu)選是有機溶劑，例如羧酸類，諸如乙酸；醚類，諸如四氫呋喃或二噁烷；酰胺類，諸如二甲基甲酰胺；鹵化烴類，諸如二氯甲烷；此外還有醇類，諸如甲醇、乙醇或異丙醇；和水。上述溶劑的混合物也是合適的。優(yōu)選使用過量的TFA而不添加其它溶劑且優(yōu)選按照乙酸與70％高氯酸的9∶1比例的混合物形式使用高氯酸。有利的是反應溫度在約0°-約50°、優(yōu)選15°-30°。在15-30°下優(yōu)選使用TFA的二氯甲烷溶液或使用約3-5N鹽酸的二噁烷溶液裂解BOC基團。
例如，可以通過在有催化劑(例如貴金屬催化劑，諸如有利的是諸如碳支持物上的鈀)存在的情況下用氫處理裂解可以氫解方式除去的保護基(例如CBZ或芐基)。這里合適的溶劑如上所述，例如特別是醇類，諸如甲醇或乙醇；或酰胺類，諸如DMF。氫解一般在約0°-100°的溫度和約1-200巴的壓力、優(yōu)選在20-30°和1-10巴下進行。
R3優(yōu)選是H。
R3和R4優(yōu)選是甲氧基、乙氧基、丙氧基或苯氧基。
特別是R4和R5共同為羰基。
在通式IV的化合物中，Hal優(yōu)選是Br。
通式IV和V的化合物還可以是二聚型，可以將其重新裂解成相應的水楊醛類，其中L和R2具有所示的含義 R7是烷基。這里的烷基帶有1、2、3、4、5或6個碳原子，優(yōu)選1、2、3或4個碳原子，例如特別優(yōu)選甲基或乙基、還有丙基、異丙基、此外還有丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。
在通式IV和V的化合物中＝N-C(R7)2優(yōu)選是＝N-C(CH3)2；＝N-C(R8)2優(yōu)選是＝N-C(苯基)2；＝N-OR7優(yōu)選是＝N-OCH3；＝N-N[(R7)2]優(yōu)選是＝N-N[(CH3)2]；＝N-N[(R8)2]優(yōu)選是＝N-N[(苯基)2]。
通式I和IV的化合物是已知的或另外通過本身如文獻中所述公知的方法(例如在標準著作中，諸如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie《有機化學方法》[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme Verlag，Stuttgart)、在已知和適合于所述反應的精確反應條件下來制備。本文還可以使用由本身公知的變化形式組成而在本文中并沒有更具體地描述的方法。
方法的變化形式a)5-溴水楊醛與通式I化合物且隨后與甲酰胺的反應作為單罐反應在適宜的惰性溶劑并添加堿的條件下進行。
適宜惰性溶劑的實例是烴類，諸如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴類，諸如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醚類，諸如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚類，諸如乙二醇一甲醚或乙二醇一乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮類，諸如丙酮或丁酮；腈類，諸如乙腈；亞砜類，諸如二甲亞砜(DMSO)；二硫化碳；硝基化合物，諸如硝基甲烷或硝基苯；還可以是所述溶劑彼此的混合物。
隨著所用條件的不同，反應時間可以在幾分鐘與14天之間；而反應溫度約為0°-150°、優(yōu)選60°-120°。
特別優(yōu)選反應時間為4-20小時且反應溫度為90-115°。
合適的堿是諸如例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫這樣的化合物。
單罐反應隨后優(yōu)選在有有機堿、優(yōu)選諸如例如叔丁醇鈉這樣的堿金屬醇鹽及其相應的醇存在的情況下使用甲酰胺進行，從而得到5-Hal-苯并呋喃-2-甲酰胺(II)。在(II)中，Hal優(yōu)選是Br。
該反應優(yōu)選在0°-60°下進行。
獲得(II)的其它方法例如描述在《法國化學協(xié)會簡報》(Bull.Soc.Chim.Fr.)1971；4329和O.Dann.等的Justus Liebigs Ann.Chem.1975；160-194中。進行上述單罐反應可以比所述反應產(chǎn)生更好的產(chǎn)率。
在適宜的惰性溶劑、堿和在有過渡金屬催化劑存在的情況下進行(II)與R2-哌嗪的反應而得到通式III的化合物。
可以使用的過渡金屬包括PdCl2或Pd(OAc)2或例如使用NaBH4或膦預還原(該步驟在配位體R3P過量的情況下可以忽略)的其它Pd2+衍生物或諸如例如Pd(DBA)2或Pd2(DBA)3(DBA＝二亞芐基丙酮)這樣的Pd(O)種類。
可以向該范圍的Pd復合物中加入相應的鎳或銅的配位體復合物。
此外，可以使用的配位體是與J.Huang等在《有機通訊》(Org.Lett.)1，1999，1307-1309中類似的N，N-二芳基咪唑鎓鹽。
所用的膦或氮雜/膦配位體包括三鄰甲苯基膦；三環(huán)己基膦；1-(2-二苯基膦?；?1-萘基)異喹啉(QUINAP)；1，8-雙(二甲氨基)萘；Phe2P-CH2-PPhe2；特別還有P(叔丁基)3＝P(t-Bu)3；1，1’-雙(二苯基膦?；?phosphano))二茂鐵(DPPF為復合物DPPFxPdCl2)；2，2’-雙(二苯基膦?；?-1，1’-二萘基(＝BINAP)；(S)-dibutphos＝1-(2-二叔丁基膦?；?phosphanyl)苯基)-乙基二甲胺；1-(N，N-二甲氨基)-1’-(二環(huán)己基膦?；?-聯(lián)苯；1-(二叔丁基膦酰基)聯(lián)苯；1，1’-雙(二叔丁基膦?；?聯(lián)苯；(t-Bu)2P-(CH2)n-P(t-Bu)2n＝1、2、3；(t-Bu)2P-(CH2)m-X-(CH2)n-P(t-Bu)2m、n＝1、2、3；X＝O；…或另一方面是DBtPF＝1，1’-雙(二叔丁基膦酰基)二茂鐵。
合適的溶劑的實例是烴類，諸如苯、甲苯、二甲苯；氯化烴類，諸如例如二氯甲烷；酮類，諸如丙酮、丁酮；醚類，諸如四氫呋喃(THF)或二噁烷；腈類，諸如乙腈；還可以是這些溶劑彼此的混合物。
隨著所用條件的不同，反應時間可以在幾分鐘至14天之間；而反應溫度約為0°-180°、一般在30°-130°。
合適的堿的實例是堿金屬醇鹽，諸如例如叔丁醇鈉。
方法變化形式b)在變化形式a)中所述的條件下進行通式IV化合物與R2-哌嗪的反應。
可以將R4和R5轉(zhuǎn)化成羰基。隨后同樣在如上所述的條件下進行通式V化合物與通式I化合物隨后與甲酰胺的單罐反應。如果R2≠H，那么還可以在所述的條件下消除R2。
可以使用酸、例如通過等量的堿與酸在諸如乙醇這樣的惰性溶劑中反應、隨后蒸發(fā)而將通式I或通式V的堿轉(zhuǎn)化成相關的酸加成的鹽。用于該反應的特別合適的酸是那些可產(chǎn)生生理上可接受的鹽的酸。因此，能夠使用無機酸，例如硫酸、硝酸；氫鹵酸，諸如鹽酸或氫溴酸；磷酸，諸如正磷酸；氨基磺酸；此外是有機酸，特別是脂族、脂環(huán)族、芳香脂族、芳香族或雜環(huán)一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘一磺酸或萘二磺酸、月桂基硫酸?？梢詫⒗缈辔端猁}這樣與生理上不可接受的酸形成的鹽用于分離和/或純化通式I的化合物。
上下文中所有的溫度均按℃計。在下面的實施例中，“常規(guī)處理”指的是如果必要加入水、如果必要將pH調(diào)節(jié)至2-10，這取決于終產(chǎn)物的組成，用乙酸乙酯或二氯甲烷提取所述產(chǎn)物，分離各相，用硫酸鈉干燥有機相并蒸發(fā)，且通過硅膠層析和/或通過結(jié)晶純化該產(chǎn)物。實施例11)5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺的合成 與溴乙酸乙酯進行反應通過攪拌將200g的5-溴-2-羥基苯甲醛溶于2000ml的NMP并加入144g的碳酸鉀和175g的溴乙酸乙酯。在105°下和氮氣環(huán)境中將該混合物攪拌15小時。將帶有點狀結(jié)晶的所得橙色溶液冷卻至25℃、加入135g的甲酰胺并將該混合物再攪拌30分鐘。然后在不冷卻的條件下在15分鐘過程中加入557ml的甲醇鈉(30％MeOH溶液)。3小時后，出現(xiàn)帶有點狀結(jié)晶的淡棕色溶液。將其傾入6升的軟化水(10°)并將該混合物再攪拌30分鐘。通過抽吸過濾出結(jié)晶、用1升的軟化水洗滌、將其重新懸浮于4升的軟化水中、通過抽吸過濾并再次用1升的軟化水洗滌。在60℃和減壓條件下將該結(jié)晶干燥過夜至恒重(產(chǎn)物重量113g的淡棕色結(jié)晶；m.p.210-213°；CAS 35351-21-4)。
物理和光譜數(shù)據(jù)符合下列文獻中公開的數(shù)據(jù)Rene；Royer；BSCFAS；《法國化學協(xié)會簡報》(Bull.Soc.Chim.Fr.)1971；4329；和O.Dann.等的JLACBF；Justus Liebigs Ann.Chem.；GE；1975；160-194。
使用相同方法可以獲得產(chǎn)率相差無幾的5-氯苯并呋喃-2-甲酰胺(m.p.200-202°)、5-氟苯并呋喃-2-甲酰胺和5-碘苯并呋喃-2-甲酰胺。2)通過使用芐基哌嗪使5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺進行過渡金屬催化的氨基化反應來合成5-(4-芐基-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺 使用催化劑系統(tǒng)Pd(OAc)2/P(t-Bu)3的解釋性操作將0.30g的P(t-Bu)3、4.5g的5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺、4.9g的芐基哌嗪和5.0g的Na t-OBu加入到已經(jīng)攪拌了15分鐘的0.085g乙酸Pd(II)溶于150ml二甲苯所得到的混懸液中并在125℃下和保護性氮氣環(huán)境中將該混合物溫熱12-18小時。在冷卻后，將該混合物加入到500ml的2N鹽酸中并用200ml乙酸乙酯將水相提取3次。使用NaOH(20％)水溶液將水相調(diào)節(jié)至pH10、同時監(jiān)測pH和溫度(20-25℃)并過濾作為固體產(chǎn)生的5-(4-芐基-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺且使之例如從乙醇/水中結(jié)晶(產(chǎn)物重量4.0g/64％/m.p.277-279°)。3)由5-(4-芐基-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺合成5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺 氫解步驟將5.0g的5-(4-芐基-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺加入到300ml的乙醇中并在加入9g的鈀/活性碳(5％)和5g的HOAc(100％)后在20-30℃下使用氫使產(chǎn)物完全脫去芐基。在過濾并在減壓條件下除去溶劑且從醇或水中結(jié)晶和在60℃的減壓條件下干燥后可以得到產(chǎn)物(3.1g/85％/m.p.252-255°，光譜與通過特別在DE 4101686/23.7.92未審公開、DE 4333254/6.4.95未審公開、EP 0648767/19.4.95公開、EP 0738722/23.10.96公開中所述的上述方法制備的物質(zhì)相同)。實施例21)由5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺合成5-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺 將0.9g的5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺、1.1g的BOC-哌嗪和1.45g的Na t-OBu加入到0.06g Pd(DBA)2和0.25g P(t-Bu)3溶于40ml二乙二醇二甲醚所得到的混懸液中并在120-130℃下和保護氣體環(huán)境中將該混合物溫熱16小時。在冷卻后，將該混合物加入到水中并用100ml MTBE稀釋有機相并用3×50ml水洗滌。蒸發(fā)溶劑并過濾作為固體形成的產(chǎn)物且通過從乙醇中結(jié)晶而純化(產(chǎn)物重量0.7g/55％/m.p.210-213°)。
例如，隨后可以如GREENE T.W.和WUTS P.G.M.在《有機合成中的保護基》(PROTECTIVE GROUPS IN OGANIC SYNTHESIS)中所述進行僅如下列反應式表示的使用鹽酸除去BOC保護基并形成5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺。 實施例31)由5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺合成5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺 將0.9g的5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺、0.97g的哌嗪和2.20g的Nat-OBu加入到0.06g Pd(DBA)2和0.07g 1-(N，N-二甲氨基)-1’-(二環(huán)己基膦?；?聯(lián)苯溶于50ml甲苯所得到的混懸液中并在120-130°下和保護氣體環(huán)境中將該混合物溫熱16小時。在冷卻后，將該反應混合物加入到50ml水和10ml 37％鹽酸的混合物中并將該混合物攪拌20分鐘。然后除去幾乎不溶的產(chǎn)物并分離出有機相。通過與50ml乙酸乙酯共同振搖再次洗滌水相且在減壓條件下使水相不含溶劑殘余物、使用活性炭使該體系澄清并過濾。在20-22°下使用20-25ml的32％氫氧化鈉使產(chǎn)物從濾液中以結(jié)晶形式沉淀。過濾出產(chǎn)物并干燥(產(chǎn)物重量0.65g/70％/m.p.252-255°)。實施例41)5-(4-芐基哌嗪-1-基)-2-羥基-苯甲醛的合成 在氮氣環(huán)境中將0.6g的雙(二亞芐基丙酮)鈀和0.16g的三叔丁基膦加入到200ml甲苯中并在20°下將所得的暗紅色溶液攪拌20分鐘。然后加入10g的5-溴-2-羥基苯甲醛、9.7g的1-芐基哌嗪和7.2g的叔丁醇鈉。在60℃下將該混合物攪拌24小時并冷卻、加入800ml的水并用2×500ml的乙酸乙酯提取該混合物。將有機相合并并用300ml水洗滌且在30℃和減壓條件下除去溶劑。通過層析使剩余的暗橙色油狀物(9.7g)純化(300g硅膠；MTB醚/庚烷5∶1；1.5升)。獲得了9.9g的淡黃色晶體(67％)，m.p.101-103°；MS 296(M+)，205，119，91(100％)。2)4-(4-芐基哌嗪-1-基)-2-甲?；窖趸宜嵋阴サ暮铣?在20℃下通過在氮氣環(huán)境中攪拌將0.5g的5-(4-芐基哌嗪-1-基)-2-羥基苯甲醛溶于5ml的NMP中并加入0.25g的碳酸鉀和0.2ml的溴乙酸乙酯。在110°下將該混合物攪拌4小時并冷卻至15°。向該混合物中加入30ml水和30ml乙酸乙酯、分離各相并用30ml乙酸乙酯提取水相。將合并的有機相用2×30ml水洗滌并在減壓條件下使其不含溶劑。用10g的硅膠對剩余的黃色油狀物(0.7g)進行層析(MTB醚/庚烷5∶1)并獲得了0.45g的產(chǎn)物(70％；淡黃色油狀物)，MS 382(M+)，296，263，199，149，119，91(100％)。實施例51)5-(4-芐基哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成 在20℃下通過攪拌將0.5g的5-(4-芐基哌嗪-1-基)-2-羥基苯甲醛溶于5ml的NMP中并加入0.25g的碳酸鉀和0.2ml的溴乙酸乙酯。在105°下將該混合物攪拌15小時且然后冷卻至25°。通過攪拌將其分批加入到30ml水(10°)、在10°下用3×50ml乙酸乙酯提取水相并用50ml水洗滌合并的有機相且然后在減壓條件下使其不含溶劑(1.2g橙色油狀物)。用30g硅膠進行柱層析(MTB醚/庚烷5∶1)而得到0.43g的淡黃色晶體(71％)，m.p.105-107°；MS 364(M+)，268，204，146，119，91(100％)。
可以通過溶于乙醇、添加1N鹽酸水溶液、分離所得固體并在減壓條件下干燥而得到相應的鹽酸鹽樣品(m.p.219-222°)。實施例61)5-(4-芐基哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成 通過在氮氣環(huán)境中攪拌將500mg的5-(4-芐基哌嗪-1-基)-2-羥基苯甲醛加入到5ml的NMP中并向該溶液中加入0.25g的碳酸鉀和0.2ml的溴乙酸乙酯。將該混合物在105°下攪拌15小時并冷卻至25°。然后向該混合物中加入0.2ml的甲酰胺并繼續(xù)攪拌30分鐘。接著在25°下和15分鐘內(nèi)加入1ml甲醇鈉(30％的甲醇溶液)并在25-30°下將該混合物再攪拌3小時。將該反應混合物傾入30ml水(10°)、用3×50ml乙酸乙酯提取水相、用50ml水洗滌合并的有機相并在減壓條件下除去溶劑(0.7g橙色油狀物)。使該油狀物從10ml甲苯中重結(jié)晶(375mg的淡黃色結(jié)晶；66％)，m.p.206-208°；MS 335(M+)，244，189，146，91(100％)。
除去保護基而得到5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺。實施例71)5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-羥基苯甲醛的合成 在氮氣環(huán)境中將0.58g的雙(二亞芐基丙酮)鈀和0.16g的三叔丁基膦加入到200ml甲苯中并在20°下將變成暗紅色的所得溶液攪拌30分鐘。然后加入10g的5-溴-2-羥基苯甲醛、10.2g的1-哌嗪甲酸叔丁酯和7.2g的叔丁醇鈉。在60℃下將該混合物攪拌24小時并冷卻、加入800ml的水并用2×500ml的乙酸乙酯提取該混合物。將有機相合并并用300ml水洗滌且在30°和減壓條件下除去溶劑。通過層析使剩余的暗橙色油狀物(11g)純化(300g硅膠；MTB醚/庚烷5∶1；1.5升)而獲得了7.8g的淡黃色晶體(51％)，m.p.84-86°；MS 306(M+)，250(100％)，233，176，164。2)4-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-甲酰基苯氧基乙酸乙酯的合成 在20℃下通過在氮氣環(huán)境中攪拌將0.5g的5-(4-叔丁氧基哌嗪-1-基)-2-羥基苯甲醛溶于5ml的NMP中并加入0.25g的碳酸鉀和0.2ml的溴乙酸乙酯。在110°下將該混合物攪拌30分鐘并冷卻至25°。向該混合物中加入30ml水和30ml乙酸乙酯、分離各相并用30ml乙酸乙酯提取水相。將合并的有機相用30ml水洗滌并在減壓條件下使其不含溶劑。向剩余的晶體淤漿中加入30ml甲苯、30ml水和5ml的1N HCl，在減壓條件下除去甲苯相并分離出結(jié)晶沉淀且在40°和減壓條件下干燥(0.48g；75％)，m.p.93-94°；MS 392(M+)，336(100％)，250/249，57。實施例81)5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成 在20°下通過在氮氣環(huán)境中攪拌將520mg的5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-羥基苯甲醛加入到5ml的NMP中并向該溶液中加入0.25g的碳酸鉀和0.2ml的溴乙酸乙酯。在105°下將該混合物攪拌3 時且然后冷卻至25°。通過攪拌將其分批加入到30ml水(10°)中、在10°下用3×30ml乙酸乙酯提取水相并用30ml飽和NaCl溶液和30ml水洗滌合并的有機相且然后在減壓條件下使其不含溶劑(0.6g含結(jié)晶成分的橙色油狀物)。用30g硅膠進行層析(MTB醚/庚烷5∶1)后可以獲得0.45g的淡黃色晶體(70％)，m.p.116-117°；MS 374(M+)，318(100％)，244，232。實施例91)5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成 通過在20°下的氮氣環(huán)境中攪拌將1.04g的5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-羥基苯甲醛加入到10ml的NMP中并向該溶液中加入0.5g的碳酸鉀和0.4ml的溴乙酸乙酯。將該混合物在120°下攪拌5小時并冷卻至25°。然后向該混合物中加入0.4ml的甲酰胺并繼續(xù)攪拌30分鐘。接著在不經(jīng)過冷卻的15分鐘內(nèi)加入1.9ml甲醇鈉(30％的甲醇溶液)并在25-30°下再繼續(xù)攪拌1小時。向該批產(chǎn)品中加入30ml水和30ml乙酸乙酯，分離各相并用30ml乙酸乙酯提取水相。將合并的有機相用30ml水洗滌并在減壓條件下除去溶劑(1.1g橙色結(jié)晶淤漿)。在使用20ml甲苯結(jié)晶后獲得500mg的淡棕色晶體。蒸發(fā)母液并將剩余的油狀物溶于10ml甲苯。在0°下保持3小時后進一步形成淡棕色晶體(與第一次形成的晶體相同，70mg)。總產(chǎn)率(0.57g)為49％，m.p.202-204°；MS 345(M+)，289(100％)，272，244，215，203。
如上所述除去BOC基團而得到5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺。實施例101)5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成在20℃下攪拌/氮氣環(huán)境中將5ml的1-甲基-2-吡咯烷酮、0.16g的氯乙酰胺和0.25g的碳酸鉀加入到0.5g的5-(4-叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)-2-羥基苯甲醛中。在60℃下將該混合物攪拌16小時、冷卻且然后過濾并在減壓條件下除去溶劑。將殘余物溶于MTB醚、重新過濾并濃縮并使殘余物從甲苯中結(jié)晶。分離的產(chǎn)量為0.34g(60％)。2)5-(4-芐基哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成在20℃下攪拌/氮氣環(huán)境中將10ml的1-甲基-2-吡咯烷酮、0.4g的氯乙酰胺和0.8g的碳酸鉀加入到1.0g的5-(4-芐基哌嗪-1-基)-2-羥基苯甲醛中。在60℃下將該混合物攪拌16小時、冷卻且然后過濾并在減壓條件下除去溶劑。將殘余物溶于MTB醚、重新過濾并濃縮并使殘余物從甲苯中結(jié)晶。分離的產(chǎn)量為0.73g(65％)。
權利要求
1.制備5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺的方法，其特征在于a)首先在單罐反應中使5-溴-水楊醛與通式I的化合物反應，且隨后與甲酰胺反應而得到5-L-苯并呋喃-2-甲酰胺(II)，其中通式I的結(jié)構(gòu)式如下L-CH2-COOR1I其中L是Cl、Br、I或反應酯化的OH基；且R1是帶有1-6個碳原子的烷基或芐基；而在5-L-苯并呋喃-2-甲酰胺(II)中，L是Cl、Br、I或反應酯化的OH基；然后使(II)在過渡金屬催化的氨基化反應中與R2-哌嗪反應，其中R2是H或氨基保護基，從而得到通式III的化合物 其中R2是H或氨基保護基；且隨后如果R2≠H，那么使R2裂解；或b)使通式IV的化合物在過渡金屬催化的氨基化反應中與R2-哌嗪反應而得到通式V的化合物，其中通式IV化合物的結(jié)構(gòu)式如下 其中L是Cl、Br、I或反應酯化的OH基；R3是H或CH2R6；R4和R5彼此獨立為OR7、OR8、SR7或SR8；R4和R5共同可選地為羰基、＝S、＝N-C(R7)2、＝N-C(R8)2、＝N-OH、＝N-OR7、＝N-N[(R7)2]、＝N-N[(R8)2]或-O-(CH2)n-O-；R6是CN、COOH、COOR7或CONH2；R7是帶有1-6個碳原子的烷基；R8是不被取代或被R7、OR7、SR7或Hal單取代或二取代的苯基；n為2或3；在R2-哌嗪中，R2是H或氨基保護基；另外，通式V的結(jié)構(gòu)式如下 其中R2是H或氨基保護基；R3是H或CH2R6；R4和R5彼此獨立為OR7、OR8、SR7或SR8；R4和R5共同可選地為羰基、＝S、＝N-C(R7)2、＝N-C(R8)2、＝N-OH、＝N-OR7、＝N-N[(R7)2]、＝N-N[(R8)2]或-O-(CH2)n-O-；R6是CN、COOH、COOR7或CONH2；R7是帶有1-6個碳原子的烷基；R8是不被取代或被R7、OR7、SR7或Hal單取代或二取代的苯基；n為2或3；隨后使通式V的化合物在單罐反應中首先與通式I的化合物反應且接下來與甲酰胺反應而得到通式III的化合物，其中通式I的結(jié)構(gòu)式如下L-CH2-COOR1I其中L是Cl、Br、I或反應酯化的OH基；且R1是帶有1-6個碳原子的烷基或芐基；其中通式III化合物的結(jié)構(gòu)式如下 其中R2是H或氨基保護基；而隨后如果R2≠H，那么使R2裂解；或c)使通式V的化合物與氯乙酰胺反應而得到通式III的化合物，其中在通式V化合物中R2是氨基保護基；R3是H或CH2R6；R4和R5彼此獨立為OR7、OR8、SR7或SR8；R4和R5共同可選地為羰基、＝S、＝N-C(R7)2、＝N-C(R8)2、＝N-OH、＝N-OR7、＝N-N[(R7)2]、＝N-N[(R8)2]或-O-(CH2)n-O-；R6是CN、COOH、COOR7或CONH2；R7是帶有1-6個碳原子的烷基；R8是不被取代或被R7、OR7、SR7或Hal單取代或二取代的苯基；n為2或3；在通式III中，R2是氨基保護基；且隨后使R2裂解；和/或通過用酸處理而將5-(1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺轉(zhuǎn)化成其酸加成的鹽之一。
2.權利要求1的方法，其特征在于在通式I中Hal是Br。
3.權利要求1的方法，其特征在于所用的過渡金屬催化劑是Pd(OAc)2/P(叔丁基)3。
4.權利要求1的方法，其特征在于在5-溴水楊醛或通式V的化合物與通式I的化合物的反應中將N-甲基吡咯烷酮用作溶劑。
5.通式V的化合物及其鹽及其溶劑合物 其中R2是H或氨基保護基；R3是H或CH2R6；R4和R5彼此獨立為OR7、OR8、SR7或SR8；R4和R5共同可選地為羰基、＝S、＝N-C(R7)2、＝N-C(R8)2、＝N-OH、＝N-OR7、＝N-N[(R7)2]、＝N-N[(R8)2]或-O-(CH2)n-O-；R6是CN、COOH、COOR7或CONH2；R7是帶有1-6個碳原子的烷基；R8是不被取代或被R7、OR7、SR7或Hal單取代或二取代的苯基；n為2或3。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備5－(1－哌嗪基)－苯并呋喃－2－甲酰胺的方法，其中作為中間步驟，使5－溴－水楊醛或其衍生物之一在過渡金屬催化的氨基化反應中與R
文檔編號C07D295/205GK1407981SQ00816701
公開日2003年4月2日 申請日期2000年11月29日 優(yōu)先權日1999年12月4日
發(fā)明者A·巴瑟, S·埃莫特, B·海爾夫特, H·伯伊徹 申請人:默克專利股份有限公司