專利名稱：合成n－[(s)－1－羧丁基]－s－丙氨酸酯的方法及其用于合成培哚普利的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種工業(yè)合成N-[(S)-1-羧丁基]-S-丙氨酸酯的方法及其在工業(yè)合成培哚普利和它的藥物可接受鹽中的應用。
更確切地說，本發(fā)明涉及一種新的工業(yè)合成式(I)化合物及其與無機酸或有機酸或堿的加成鹽的方法， 其中R代表線性或支化(C1-C6)烷基，依照本發(fā)明方法獲得的式(I)化合物用于合成式(II)培哚普利及其藥物可接受的鹽。 培哚普利及其鹽具有寶貴的藥理學性能。它們的基本性能在于抑制轉換血管緊張素的酶(或激肽酶)，這樣一方面能夠預防十肽血管緊張素I轉換為八肽血管緊張素II(血管收縮藥)，另一方面預防緩激肽(血管擴張)衰變?yōu)榉腔钚噪?。這兩種作用對培哚普利治療心血管疾病，特別是治療動脈高血壓和心功能不全產生積極作用。
歐洲專利說明書EP0 049 658已對培哚普利的制備和治療用途進行了描述。
要使化合物得到藥用價值，重要的是能夠通過一種有效的工業(yè)合成方法獲得式(I)中間體，該方法尤其能夠以良好的產率和優(yōu)異的純度選擇性生產(S，S)非對映異構體。
一些制備式(I)化合物的方法已為大家熟知，但是這些方法在工業(yè)規(guī)模上存在顯著的缺點-雜志Tet.Lett.1982，23(16)，1677-80描述通過在氰基硼氫化鈉存在下，2-氧代戊酸乙酯與丙氨酸叔丁基酯在乙醇中反應生產式(I)化合物(R＝乙基)，但是還原劑特別有毒、吸濕性很強，在工業(yè)規(guī)模上難于處理。
-專利說明書EP0 308 340和EP0 308 341描述通過在氫、碳載鈀和氫氧化鈉存在下，正纈氨酸乙酯鹽酸鹽與丙酮酸在水中反應制備式(I)化合物(R＝乙基)。通過蒸發(fā)水分離粗產物，然后添加乙醇以使反應過程中形成的氯化納沉淀。過濾后，蒸發(fā)所得乙醇溶液并使殘余物從乙腈中重結晶。這些方法有許多缺點*由于丙酮酸不穩(wěn)定，它的使用在反應混合物中產生雜質。
*反應在pH接近中性時進行。由此使用正纈氨酸乙酯鹽酸鹽就有必要添加顯著量的氫氧化鈉(使用每摩爾正纈氨酸酯鹽酸鹽添加1.1-1.2摩爾)，這將產生明顯數量的氯化鈉，在工業(yè)規(guī)模分離過程中除去氯化鈉是很費力的。
*分離過程包括通過蒸發(fā)從反應混合物中除水的步驟，在工業(yè)規(guī)模上這一步驟耗費特別長的時間。
-專利說明書EP0 309 324描述通過在三乙胺的存在下，丙氨酸芐酯與α-溴戊酸乙酯在二甲基甲酰胺中反應得到式(I)化合物(R＝乙基)。該方法的主要缺點是包含大量的步驟并且(S，S)異構體的產率低。實際上，由于反應不是非對映異構選擇性的，要得到純(S，S)異構體就需要增加提純步驟，該步驟包括在馬來酸存在下分步結晶。
本申請人已經開發(fā)了一種具有重大經濟效益的工業(yè)合成式(I)化合物的方法，首先因為該方法能夠以良好的純度和產率直接獲得(S，S)非對映異構體，其次因為能夠在工業(yè)規(guī)模上迅速簡單地分離，最后因為使用天然原料丙氨酸作為手性源，因而成本較低。
更確切地說，本發(fā)明涉及一種工業(yè)合成式(I)化合物的方法，其特征在于式(III)丙氨酸 與式(IV)化合物縮合， 其中R定義如式(I)，然后使用5％碳載鈀催化氫化，反應在水中，在1-30巴、優(yōu)選1-5巴壓力下，在10-60℃、優(yōu)選10-40℃溫度下，在以每摩爾式(IV)化合物計0-0.5摩爾、優(yōu)選0.1-0.2摩爾氫氧化鈉存在下；將反應混合物酸化至pH3-3.5，過濾，并將得到的沉淀物從乙腈重結晶，以便得到旋光純形式的式(I)化合物。
-本方法使用少量氫氧化鈉，因而限制了在反應混合物的酸化過程中形成氯化鈉，促進了后續(xù)的重結晶。
-分離過程避免了將水全部從反應混合物蒸發(fā)除去，因此在工業(yè)規(guī)模上實施特別迅速簡單。
下面的實施例用于說明本發(fā)明，但不具有任何限制含義。實施例N-[(S)-乙氧基羰基-1-丁基]-(S)-丙氨酸向裝配有攪拌器的容器中引入25kg`溶于水的L-丙氨酸、1.1kg氫氧化鈉和36kg 2-氧代戊酸乙酯。攪拌反應混合物30分鐘。向氫化裝置內引入懸浮于水的5％碳載鈀，然后引入上面得到的混合物。在環(huán)境溫度和1巴壓力下氫化直到吸收了理論量的氫。過濾除去催化劑，然后向濾液中添加濃鹽酸直到pH＝3。過濾，回流下用乙腈吸收濾餅，趁熱過濾然后結晶，最后獲得固體產物。
權利要求
1.一種工業(yè)合成式(I)化合物的方法， 其中R代表線性或支化(C1-C6)烷基，其特征在于式(III)丙氨酸 與式(IV)化合物縮合， 其中R定義如式(I)，然后使用5％碳載鈀催化氫化，反應在水中，在1-30巴壓力下，在10-60℃溫度下，在以每摩爾式(IV)化合物計0-0.5摩爾氫氧化鈉存在下進行，將反應混合物酸化至pH3-3.5，過濾，并將得到的沉淀物從乙腈重結晶以便以旋光純形式得到式(I)化合物。
2.根據權利要求1所述的合成方法，允許獲得其中R代表乙基的式(I)化合物。
3.根據權利要求1或2所述的合成方法，特征在于氫化壓力為1-5巴。
4.根據權利要求1-3中任意一項所述的合成方法，特征在于氫化溫度為10-40℃。
5.根據權利要求1-4中任意一項所述的合成方法，特征在使用每摩爾式(IV)化合物添加0.1-0.2摩爾的氫氧化鈉。
6.根據權利要求1-5中任意一項獲得的式(I)化合物用于合成培哚普利或其藥物可接受鹽的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于工業(yè)合成式(I)衍生物的立體選擇性方法，其中R代表線性或支化C
文檔編號C07C229/24GK1422245SQ0180792
公開日2003年6月4日 申請日期2001年4月10日 優(yōu)先權日2000年4月11日
發(fā)明者J-C·蘇維, A·雷諾 申請人:瑟維爾實驗室