專利名稱：抑制金屬蛋白酶的羧酸和異羥肟酸化合物、其制備方法和含有它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的羧酸和異羥肟酸金屬蛋白酶抑制劑化合物、它們的制備方法和含有它們的藥物組合物。
生理學狀態(tài)下，結(jié)締組織的合成與胞外基質(zhì)的降解處于動態(tài)平衡。該降解作用是由現(xiàn)有基質(zhì)細胞所分泌的鋅蛋白酶(金屬蛋白酶)引起的這些蛋白酶不限于膠原酶(MMP-1，MMP-8，MMP-13)或明膠酶(MMP-2，MMP-9)、Matrilysin(MMP-7)和基質(zhì)溶素(MMP-3，MMP-10，MMP-11)。
正常狀態(tài)下，這些分解代謝酶的合成和分泌以及胞外酶活性受天然抑制劑的調(diào)節(jié)，例如α2-巨球蛋白或TIMP(金屬蛋白酶的組織抑制劑)，它們與金屬蛋白酶形成無活性的配合物。
涉及這些酶的病變的一個常見因素是活化酶的活性與其天然抑制劑的活性之間的不平衡，其結(jié)果是過度的組織降解。
由金屬蛋白酶催化的胞外基質(zhì)的吸收作用引起組織降解失控和加速，這是許多病理條件所常見的參數(shù)，例如類風濕性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)病、包括惡性擴散和轉(zhuǎn)移瘤的形成在內(nèi)的腫瘤發(fā)病與生長、潰瘍形成、動脈粥樣硬化等。
最近已經(jīng)證實，每種這些病變都可能與一種或多種金屬蛋白酶的優(yōu)勢活性有關(guān)。因此，對Wistar大鼠進行的實驗顯示了骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展與基質(zhì)溶素(MMP-3)的產(chǎn)生增加之間的聯(lián)系(《病理學研究與實踐》1998，194，41)。另一方面，類風濕性關(guān)節(jié)炎的出現(xiàn)與某些膠原酶(MMP-8)的表達增加可能有相互關(guān)系，這些酶與多形核嗜中性白細胞一起負責軟骨降解(《生物化學雜志》1997，272，31504)。至于明膠酶，它們似乎在腫瘤發(fā)病中扮演重要角色。事實上在體內(nèi)若干類型的腫瘤中已經(jīng)證實，這些酶的水平升高了，癌細胞的活化現(xiàn)象給非轉(zhuǎn)移性組織帶來攻擊性(《免疫學雜志》1998，160，2967)。
近來，一種金屬蛋白酶抑制劑BB94已經(jīng)在臨床應用中表現(xiàn)出抗腫瘤活性，已證明它對卵巢癌有活性(Becket等，DDT 1996，1，16)。
因此可以預期金屬蛋白酶抑制劑將恢復蛋白酶與抑制劑之間的平衡，從而有利地改變這些病變的發(fā)展。對不同類型酶中的一種的選擇性將提高這樣一種化合物的功效。
金屬蛋白酶抑制劑也能抑制TNF-α(腫瘤壞死因子-α)從細胞中釋放。TNF-α是大量炎性病變中涉及的一種強大的炎性介質(zhì)，例如類風濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘等。
能夠?qū)筎NF-α釋放的化合物因此尤其適用于上述病變的治療。
某些金屬蛋白酶抑制劑已經(jīng)在文獻中有所描述，尤其是在專利說明書WO 97/24117、WO 96/35711和EP 803505中描述的化合物。
本發(fā)明化合物不僅是新穎的，而且被證明是比文獻所述抑制劑更加有效的金屬蛋白酶和/或TNF-α釋放抑制劑，因此它們潛在地可用于癌癥、諸如關(guān)節(jié)病和類風濕性關(guān)節(jié)炎等風濕病、潰瘍、動脈粥樣硬化、哮喘等的治療。
本發(fā)明涉及式(I)化合物 其中·n是0或1，·R1、R2、R3和R4獨立地代表氫原子或烷基，或者R1和R3與攜帶它們的碳原子一起形成(C5-C8)環(huán)烷基，在這種情況下，R2和R4各自代表氫原子，·R5代表氫原子、烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、環(huán)烷基-(C3-C8)烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳烷基、任選被取代的雜環(huán)烷基或任選被取代的雜環(huán)烷基烷基，或-CO-R6基團，R6代表基團R7、OR7或NR7R8，其中R7代表任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的雜芳基或任選被取代的雜芳烷基，R8代表烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳烷基、任選被取代的雜環(huán)烷基或任選被取代的雜環(huán)烷基烷基，·R5和R6與攜帶它們的氮原子和基團Z一起形成具有5至16個環(huán)原子并含有1至7個選自氮、氧和硫的雜原子和/或亞砜或砜基的飽和、部分不飽和或不飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團，所述環(huán)狀基團任選地被1至7個相同或不同的取代基取代，取代基選自鹵素、烷基、氨基、羥基、烷氧基、硝基、巰基、烷硫基、氰基、氧代、亞氨基、硫代、羧基、烷氧基羰基和氨基羰基(任選地在氮原子上被一個或兩個烷基取代)，·R10代表氫原子或羥基，在后者情況下，R1、R2、R3和R4獨立地選自氫和烷基，·Z代表-CO-基團或-SO2-基團，·Y代表羥基、烷氧基、鏈烯氧基或芐氧基，或-NH-OR基團，其中R代表氫原子或烷基、鏈烯基或芐基，·X代表硫原子或-SO-或-SO2-基團，在這些情況下，R3和R4不是烷基，或者X代表-COO-基團，在這種情況下，R1和R3一起形成(C5-C8)環(huán)烷基，或者X代表氧原子，·W代表W1-(A)p基團或W1-B-W2-(A)p基團，其中W1和W2獨立地代表芳基或雜芳基，A是芳族環(huán)狀基團的取代基，連接在該環(huán)狀基團的任意位置且代表鹵原子或烷基、烷氧基、羥基、巰基、氰基、氨基、硝基、氰基烷基或硫烷基，B代表一條鍵、氧原子或亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基(其中該亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基的任意一個碳原子可以被氧原子取代)，p代表0至5的整數(shù)，含端值，·T1和T2獨立地代表一條鍵或亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基，·其中若T2代表一條鍵，n是0，同時R1、R2、R3和R4各自代表氫原子，則R5和R6與攜帶它們的氮原子和基團Z一起形成如前文所定義的二環(huán)基團，但不是1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基、2，5-吡咯烷二酮基或任選被取代的2，5-二氧代-1-咪唑啉基，
它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與藥學上可接受的酸或堿的加成鹽。
式(I)化合物中術(shù)語“烷基”表示具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烴鏈，術(shù)語“鏈烯基”表示具有1至6個碳原子并含有1至3條雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈，術(shù)語“亞烷基”表示具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈二價烴基，術(shù)語“亞鏈烯基”表示具有1至6個碳原子并含有1至3條雙鍵的直鏈或支鏈二價烴基，術(shù)語“亞炔基”表示具有1至6個碳原子并含有1至3條叁鍵的直鏈或支鏈二價烴基，術(shù)語“烷氧基”表示具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，術(shù)語“芳基”表示苯基或萘基，術(shù)語“雜芳基”表示具有5至11個環(huán)原子并含有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子的芳族或部分芳族的單環(huán)或二環(huán)基團，例如呋喃基、吡啶基、噻吩基、吲哚基、喹啉基等，術(shù)語“雜環(huán)烷基”表示具有5至11個環(huán)原子并含有1至4個選自氮、氧和硫的雜原子的單環(huán)或二環(huán)基團，該基團可能含有一個或多個不飽和度而不具芳香性，術(shù)語芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環(huán)烷基和雜環(huán)烷基烷基中用到的表述“任選被取代”表示這些基團的環(huán)狀部分可以被一個或多個鹵原子或烷基、烷氧基、羥基、巰基、氰基、氨基、硝基、氰基烷基、硫烷基、芳氧基或芳烷氧基取代。
藥學上可接受的酸可以提到鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、樟腦酸等。
藥學上可接受的堿可以提到氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺等。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中R10代表氫原子的那些。
其他優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中R10代表羥基的那些。
有利地，式(I)化合物中的X代表氧或硫原子或-SO2-基團。
優(yōu)選地，式(I)化合物中的R2和R4代表氫原子。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中n是0的那些。
其他優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中n是1的那些。
其他優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中R1和R3與攜帶它們的碳原子一起形成(C5-C8)環(huán)烷基，R2和R4各自代表氫原子的那些。尤其是R1與R3形成環(huán)戊烷。
其他優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中R2和R4代表氫原子、R1和R3獨立地代表氫原子或烷基的那些。
優(yōu)選地，式(I)化合物中的R5和R6與攜帶它們的氮原子和基團Z一起形成具有5至16個環(huán)原子并含有1至7個選自氮、氧和硫的雜原子和/或亞砜或砜基的飽和、部分不飽和或不飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團，所述環(huán)狀基團任選地被1至7個相同或不同的取代基取代，取代基選自鹵素、烷基、氨基、羥基、巰基、烷氧基、硝基、氰基、氧代、亞氨基和硫代。取代基可以有利地提到氧代、氨基和烷基，尤其是1或2個氧代型取代基。具體地可以提到1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基、4-氨基-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基、5-氨基-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基、1-氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基、2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基、5，5-二甲基-2，4-二氧代-1，3-oxazolan-3-yl、4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基、2，4-二氧代-1，3-thiazolan-3-yl、3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基、1H-苯并[f]異吲哚-1，3(2H)-二酮、1H-苯并[d，e]異喹啉-1，3(2H)-二酮、5H-二苯并[c，e]氮雜-5，7(6H)-二酮和尤其有利的1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基、1，1，3-三氧代-2，3-二氫-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-2-基、1-氧代-1，2-二氫-2-(2，3-二氮雜萘基)、4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基和2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-3-喹唑啉基。
式(I)化合物中的T1和T2優(yōu)選獨立地選自一條鍵和烷基，T1尤其是烷基(例如甲基或乙基)。
優(yōu)選地，式(I)化合物中的Y代表羥基或-NH-OR基團，R優(yōu)選為氫原子。
本發(fā)明優(yōu)選的基團W是基團W1-(A)p和W1-B-W2-(A)p，其中p是1，B代表一條鍵，W1優(yōu)選為芳基，A有利地選自鹵素、烷氧基和氰基。
本發(fā)明優(yōu)選的芳基是苯基。
雜芳基尤其可以提到吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基等。
本發(fā)明非常有利的方面涉及式(I)化合物，其中R2、R4和R10各自代表氫原子，n是0，T1和T2獨立地選自一條鍵和亞烷基，W代表W1-(A)p基團或W1-B-W2-(A)p基團，其中的p是1，B代表一條鍵，R5和R6與攜帶它們的氮原子和基團Z一起形成含有1至5個選自氮、氧和硫的雜原子和/或亞砜或砜基的飽和、部分不飽和或不飽和的單環(huán)或二環(huán)基團，所述環(huán)狀基團任選地被1至7個相同或不同的取代基取代，取代基選自鹵素、烷基、氨基、羥基、烷氧基、硝基、氰基、氧代、亞氨基和硫代，Y代表羥基或-NH-OH基團。
后者尤其可以在一方面提到其中R1和R3與攜帶它們的碳原子一起形成(C5-C8)環(huán)烷基的那些，另一方面提到其中R1和R3各自代表氫原子的那些。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物尤其可以提到下列化合物2-[(4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)硫基]-5-[(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[2-(4’-氟-4-聯(lián)苯基)乙基硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸2-[(4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-4-(1，1，3-三氧代-2，3-二氫-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-2-基)丁酸2-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸2-[(4’-氰基-4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸2-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)硫基甲基]-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸2-{[2-(4’-氯-4-聯(lián)苯基)乙基]硫基甲基}-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[2-(4-溴苯基)乙基硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[2-(4’-氯-4-聯(lián)苯基)乙基硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸2-[2-(4’-氯-4-聯(lián)苯基)乙氧基甲基]-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸2-[(4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-N-羥基-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酰胺(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)硫基]-N-羥基-5-[(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酰胺2-[(4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-N-羥基-4-(1，1，3-三氧代-2，3-二氫-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-2-基)丁酰胺2-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-N-羥基-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酰胺2-[(4’-氰基-4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-N-羥基-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酰胺2-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)硫基甲基]-N-羥基-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酰胺2-{[2-(4’-氯-4-聯(lián)苯基)乙基]硫基甲基}-N-羥基-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酰胺
2-[2-(4’-氯-4-聯(lián)苯基)乙氧基甲基]-N-羥基-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酰胺。
本發(fā)明也涉及式(I)化合物的制備方法。
其中R10代表氫原子且X代表硫原子或-SO-或-SO2-基團的式(I)化合物的制備方法的特征在于使用式(II/a)化合物作為原料 其中R1、R2、R3和R4是如式(I)所定義的，P代表烷氧基、鏈烯氧基或芐氧基，m是0或1的整數(shù)，式(II/a)化合物可以進行一系列有機化學中的常規(guī)反應，目的是均裂(homologising)攜帶羥基官能的碳鏈，得到式(II/b)化合物 其中R1、R2、R3、R4和P是如前述所定義的，T1’具有與式(I)中的T1相同的含義，但不是一條鍵或亞甲基，Q代表羥基或氨基，因所用的均裂順序而異，式(II/a)和(II/b)化合物構(gòu)成全體式(II)化合物 其中R1、R2、R3、R4、Q和P是如前述所定義的，T1具有與式(I)相同的含義，式(II)化合物在堿性介質(zhì)中受到式(III)化合物的作用HS-T2-W1-(A)p(III)其中T2、W1、A和p是如式(I)所定義的，得到式(IV/a)化合物 其中R1、R2、R3、R4、T1、T2、W1、A、p和P是如前述所定義的，若取代基A之一代表鹵原子，則式(IV/a)化合物可以在鈀催化劑的存在下用雙(三丁基錫)處理，得到相應的甲錫烷基化合物，后者在相同條件下受到鹵化物Hal-W2-(A)p的作用，其中W2、A和p是如式(I)所定義的，Hal代表鹵原子，或者在有或沒有鈀催化劑的存在下用有機金屬化合物處理，例如乙烯基化合物、錫化合物或硼酸(boronic acid)化合物，得到式(IV/b)化合物 其中R1、R2、R3、R4、T1、T2、W1、A、p、P和Q是如前述所定義的，B和W2是如式(I)所定義的，式(IV/a)和(IV/b)化合物構(gòu)成全體式(IV)化合物 其中R1、R2、R3、R4、T1、T2、Q、P和W是如前述所定義的，該式(IV)化合物·當Q代表羥基時，進行Mitsunobu型反應，使用式(V)化合物作為試劑 其中R5、R6、Z和n是如式(I)所定義的，或者，在羥基轉(zhuǎn)化為離去基團后，在堿性介質(zhì)中受到如前述所定義的式(V)化合物的鹽的作用，
·或者當Q代表氨基時，在堿性介質(zhì)中受到式(VI)化合物的作用 其中R5、R6和Z是如式(I)所定義的，Alk代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，得到式(I/a)化合物 為式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、W、Z、P和n是如前述所定義的，式(I/a)化合物的酯官能可以在酸或堿性介質(zhì)中水解，得到式(I/b)化合物 為式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、W、Z和n是如前述所定義的，式(I/b)化合物的羧酸官能可以轉(zhuǎn)化為異羥肟酸酯或異羥肟酸，得到式(I/c)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、W、Z和n是如前述所定義的，R具有與式(I)相同的含義，該式(I/a)、(I/b)和(I/c)化合物任選地按照常規(guī)的純化工藝進行純化，任選地按照常規(guī)的分離工藝分離為它們的異構(gòu)體，
如果需要的話，與藥學上可接受的酸或堿轉(zhuǎn)化為加成鹽，其硫原子可以在合成中的任意階段通過常規(guī)的氧化方法氧化為砜或亞砜，應理解的是，對前述各式中的基團P必須作這樣的選擇，使其耐受所用的各種試劑，為此可以在合成中的任意階段進行改性，為了簡化方法，或者如果某些反應與分子中的取代基之間存在不相容性，可以修改上述方法中所用反應的順序。
其中R10代表氫原子且X代表氧原子的式(I)化合物的制備方法的特征在于使用式(VII/a)化合物作為原料 其中R1、R2、R3、R4、T2、W1、A和p是如式(I)所定義的，m是0或1的整數(shù)，式(VII/a)化合物可以進行一系列有機化學中的常規(guī)反應，目的是均裂攜帶羥基官能的碳鏈，得到式(VII/b)化合物 其中R1、R2、R3、R4、T2、W1、A和p是如前述所定義的，T1’具有與式(I)中的T1相同的含義，但不是一條鍵或亞甲基，Q代表羥基或氨基，因所用的均裂順序而異，若取代基A之一代表鹵原子，則該式(VII/a)和(VII/b)化合物可以在鈀催化劑的存在下用雙(三丁基錫)處理，得到相應的甲錫烷基化合物，后者在相同條件下受到鹵化物Hal-W2-(A)p的作用，其中W2、A和p是如式(I)所定義的，Hal代表鹵原子，或者在有或沒有鈀催化劑的存在下或在堿性介質(zhì)中，用有機金屬化合物處理，例如乙烯基化合物、錫化合物或硼酸化合物，
得到式(VII/c)化合物 其中R1、R2、R3、R4、T2、W1、A、p和Q是如前述所定義的，T1、B和W2是如式(I)所定義的，式(VII/a)、(VII/b)和(VII/c)化合物構(gòu)成全體式(VII)化合物 其中R1、R2、R3、R4、T1、T2和Q是如前述所定義的，W具有與式(I)相同的含義，該式(VII)化合物·當Q代表羥基時，進行Mitsunobu型反應，使用式(V)化合物作為試劑 其中R5、R6、Z和n是如式(I)所定義的，或者，在羥基轉(zhuǎn)化為離去基團后，在堿性介質(zhì)中受到如前述所定義的式(V)化合物的鹽的作用，·或者當Q代表氨基時，受到式(VI)化合物的作用 其中R5、R6和Z是如式(I)所定義的，Alk代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，得到式(VIII)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、W、Z和n是如前述所定義的，式(VIII)化合物進行氧化性裂解反應，得到式(I/d)化合物 為式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Z、T1、T2、W和n是如前述所定義的，式(I/d)化合物的羧酸官能可以轉(zhuǎn)化為酯、異羥肟酸酯或異羥肟酸，得到式(I/e)化合物 為式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Z、T1、T2、W和n是如前述所定義的，Ye具有與式(I)中的Y相同的含義，但不是羥基，該式(I/d)和(I/e)化合物任選地按照常規(guī)的純化工藝進行純化，任選地按照常規(guī)的分離工藝分離為它們的異構(gòu)體，如果需要的話，與藥學上可接受的酸或堿轉(zhuǎn)化為加成鹽，應理解的是，雙鍵的氧化裂解可以在上述方法的另一階段中進行，為了簡化方法，或者如果某些反應與分子中的取代基之間存在不相容性，可以修改該方法的反應順序。
其中R10代表氫原子且X代表-CO-O-基團的式(I)化合物的制備方法的特征在于使用式(IX)化合物作為原料 其中R1、R2、R3和R4是如式(I)所定義的，P代表烷氧基、鏈烯氧基或芐氧基，m是0或1的整數(shù)，在兩個羥基官能之一被保護后，式(IX)化合物在適當?shù)氖絇’-OH醇的存在下進行氧化，得到式(X/a)化合物 其中R1、R2、R3、R4、m和P是如前述所定義的，P’代表烷基、鏈烯基或芐基(選擇的結(jié)果是使所存在的兩個酯官能是不同的)，式(X/a)化合物可以進行一系列有機化學中的常規(guī)反應，目的是均裂攜帶羥基官能的碳鏈，得到式(X/b)化合物 其中R1、R2、R3、R4、P和P’是如前述所定義的，T1’具有與式(I)中的T1相同的含義，但不是一條鍵或亞甲基，該式(X/a)和(X/b)化合物·進行Mitsunobu型反應，使用式(V)化合物作為試劑 其中R5、R6、Z和n是如式(I)所定義的，·或者在羥基轉(zhuǎn)化為離去基團后，受到如前述所定義的式(V)化合物的鹽的作用，得到式(XI)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、P、P’和n是如前述所定義的，T1具有與式(I)相同的含義，在兩個酯官能之一的選擇性水解后，式(XI)化合物受到式(XII/a)化合物的作用HO-T2-W (XII/a)其中T2和W是如式(I)所定義的，得到式(XIII/a)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、W、n和p是如前述所定義的，式(XII/a)化合物可能有利地被式(XII/b)化合物取代HO-T2-W1-(A)p(XII/b)其中T2、W1、A和p是如式(I)所定義的，得到式(XIII/b)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、W1、A、p、P和n是如前述所定義的，若取代基A之一代表鹵原子，則式(XIII/b)化合物可以在鈀催化劑的存在下用雙(三丁基錫)處理，得到相應的甲錫烷基化合物，后者在相同條件下受到鹵化物Hal-W2-(A)p的作用，其中W2、A和p是如式(I)所定義的，Hal代表鹵原子，或者在有或沒有鈀催化劑的存在下或在堿性介質(zhì)中，用有機金屬化合物處理，例如乙烯基化合物、錫化合物或硼酸化合物，得到式(XIII/c)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、W1、A、P和p是如前述所定義的，B和W2是如式(I)所定義的，
式(VIII/a)、(VIII/b)和(VIII/c)化合物構(gòu)成全體式(I/f)化合物 為式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、W、P和n是如前述所定義的，式(I/f)化合物的酯官能可以選擇性地轉(zhuǎn)化為羧酸，得到式(I/g)化合物 為式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、W和n是如前述所定義的，式(I/g)化合物的酸官能可以轉(zhuǎn)化為異羥肟酸酯或異羥肟酸，得到式(I/h)化合物 為式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、W和n是如前述所定義的，R具有與式(I)相同的含義，該式(I/f)、(I/g)和(I/h)化合物任選地按照常規(guī)的純化工藝進行純化，任選地按照常規(guī)的分離工藝分離為它們的異構(gòu)體，如果需要的話，與藥學上可接受的酸或堿轉(zhuǎn)化為加成鹽，應理解的是，對前述各式中的基團P必須作這樣的選擇，使其耐受所用的各種試劑，為此可以在合成中的任意階段進行改性，為了簡化方法，或者如果某些反應與分子中的取代基之間存在不相容性，可以修改上述方法中所用反應的順序。
其中R10代表羥基的式(I)化合物的制備方法的特征在于使用式(XIV/a)化合物作為原料 其中R1、R2、R3、R4、T1、T2、X、W1、A和p如式(I)所定義的，若取代基A之一代表鹵原子，則式(XIV/a)化合物可以在鈀催化劑的存在下用雙(三丁基錫)處理，得到相應的甲錫烷基化合物，后者在相同條件下受到鹵化物Hal-W2-(A)p的作用，其中W2、A和p是如式(I)所定義的，Hal代表鹵原子，或者在有或沒有鈀催化劑的存在下或在堿性介質(zhì)中，用有機金屬化合物處理，例如乙烯基化合物、錫化合物或硼酸化合物，得到式(XIV/b)化合物 其中R1、R2、R3、R4、T1、T2、X、A、B、W1、W2和p是如式(I)所定義的，該式(XIV/a)和(XIV/b)化合物·進行Mitsunobu型反應，使用式(V)化合物作為試劑 其中R5、R6、Z和n是如式(I)所定義的，·或者在羥基轉(zhuǎn)化為離去基團后，受到如前述所定義的式(V)化合物的鹽的作用，得到式(XV)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Z、W、T1、T2和n是如式(I)所定義的，式(XV)化合物進行二羥基化反應，得到式(XVI)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Z、W、T1、T2和n是如前述所定義的，式(XVI)化合物的伯醇官能可以直接氧化或通過醛氧化，得到相應的式(I/i)酸 為式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Z、W、T1、T2和n是如前述所定義的，該化合物(I/i)的酸官能可以轉(zhuǎn)化為異羥肟酸酯、異羥肟酸或酯，得到式(I/j)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Z、W、T1、T2和n是如式(I)所定義的，Yj具有與式(I)中的Y相同的含義，但不是羥基，該式(I/i)和(I/j)化合物任選地按照常規(guī)的純化工藝進行純化，任選地按照常規(guī)的分離工藝分離為它們的異構(gòu)體，如果需要的話，與藥學上可接受的酸或堿轉(zhuǎn)化為加成鹽，應理解的是，為了簡化方法，或者如果某些反應與分子中的取代基之間存在不相容性，可以修改上述方法中所用反應的順序。
在需要得到其中R1和R3與攜帶它們的碳原子一起形成(C5-C8)環(huán)烷基的式(I)化合物的情況下，上述方法生成“反式-反式”(Dtt)和“反式-順式”(Dtc)非對映異構(gòu)體 其中X、Y和T1是如式(I)所定義的，Q是整數(shù)2、3、4或5。
非對映異構(gòu)體對在方法中的適宜時機通過常規(guī)方法分離，得到各自的外消旋形式。
上述方法所用的常規(guī)均裂順序例如可以提到羥基官能轉(zhuǎn)化為離去基團，或者該官能被Mitsunobu型機理活化，被氰化物取代，氰基官能還原為胺或羥基，羥基官能氧化為醛，再通過維蒂希反應或有關(guān)反應增加碳鏈的長度。
本發(fā)明也涉及藥物組合物，包含至少一種式(I)化合物作為活性成分，單獨或與一種或多種惰性、無毒的賦形劑或載體結(jié)合。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物尤其可以提到適合于口服、腸胃外或鼻飼給藥的那些，例如片劑或糖錠劑、舌下片、膠囊劑、錠劑、栓劑、霜劑、軟膏、皮膚凝膠等。
有用的劑量因患者的年齡和體重、病癥的性質(zhì)和嚴重性以及給藥途徑而異，給藥途徑可以是鼻飼、直腸、腸胃外或口服。一般地，單位劑量從50mg至5g，每24小時給藥1至3次。
下列實施例闡述發(fā)明，但無論如何不限制發(fā)明。所述化合物的結(jié)構(gòu)通過常規(guī)的光譜工藝加以確認。
下述制備生成本發(fā)明化合物的合成所用的原料。
制備AR，S-5-(羥甲基)-1-環(huán)戊烯-1-羧酸叔丁酯將2，5-二甲氧基四氫呋喃(26.4g，0.204mol)與200ml 0.5M鹽酸溶液的混合物在80℃下攪拌2小時30分鐘。冷卻后，反應混合物用KHCO3的飽和水溶液中和。加入0.05摩爾當量K2CO3水溶液(15ml)，然后滴加(二甲氧基磷?；?乙酸叔丁酯(40.4ml，0.204mol)。最后加入2摩爾當量K2CO3(56.39g，0.408mmol)水溶液(100ml)。全部混合物在環(huán)境溫度下攪拌一夜。殘余物用乙醚萃取，有機相用氯化鈉的飽和水溶液洗至中性，經(jīng)硫酸鎂干燥。過濾后，濾液濃縮得到預期產(chǎn)物。
制備B(1R，2R，3S)-與(1S，2S，3R)-2，5-雙(羥甲基)-1-環(huán)戊烷羧酸芐基酯步驟a外型-2-氧代雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羧酸芐基酯向置于0℃下的0.23mol(35g)外型-2-氧代雙環(huán)[2.2.1]庚烷-7-羧酸(按照《四面體》1981，37，增刊411所述方法制備)的400ml二氯甲烷溶液中加入0.25mol(48g)EDC。溶液變均勻后，滴加0.25mol(26ml)苯甲醇，然后是0.022mol(2.7g)DMPA。反應混合物然后在環(huán)境溫度下攪拌2小時，用10％鹽酸水溶液冷水解，用二氯甲烷萃取。有機相用氯化鈉的飽和水溶液洗至中性，經(jīng)硫酸鎂干燥。濃縮后，使用8∶2庚烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑進行硅膠色譜純化，分離到預期產(chǎn)物。
步驟b2-三氟甲磺酰氧基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-7-羧酸芐基酯向137mmol(33.5g)前步所得化合物的1升二氯甲烷溶液中加入150mmol(31g)2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶，然后滴加150mmol(25.38ml)三氟甲磺酸酐。加入后，反應混合物在回流下加熱18小時。然后加入氯化銨的飽和水溶液(200ml)，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取幾次。有機相用氯化鈉的飽和水溶液洗至中性，經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)除去溶劑后，使用95∶5庚烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑進行硅膠色譜純化，得到預期產(chǎn)物。
步驟c雙環(huán)[2.2.1]庚-2-烯-7-羧酸芐基酯向0.133mol(50g)前步所得化合物的650ml無水二甲基甲酰胺溶液中連續(xù)加入0.4mol(95ml)三丁胺、2.65mmol(2g)Pd(OAc)2(PPh3)2，然后滴加0.265mol(10ml)甲酸。加入完成后，反應混合物在60℃下加熱2小時。濃縮后，將殘余物溶于乙酸乙酯，用NaHCO3的飽和水溶液洗滌，然后用氯化鈉的飽和水溶液洗至中性，經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)除去溶劑后，使用95∶5庚烷/乙醚混合物作為洗脫劑進行硅膠色譜純化，得到預期產(chǎn)物。
步驟d(1R，2R，3S)-與(1S，2S，3R)-2，5-雙(甲?；?-1-環(huán)戊烷羧酸芐基酯將冷卻至-78℃的0.175mol(40g)前步所得化合物的700ml二氯甲烷溶液直接用臭氧在該溫度下處理2小時。原料完全消失后，反應混合物用氧吹掃，然后用氮吹掃，直到藍色完全消失，加入0.88mol(64.3ml)二甲基硫?；旌衔飻嚢?4小時，逐漸恢復至環(huán)境溫度。濃縮后，分離到預期產(chǎn)物，可以直接用在下面的步驟中。
步驟e(1R，2R，3S)-與(1S，2S，3R)-2，5-雙(羥甲基)-1-環(huán)戊烷羧酸芐基酯向置于氬下的0.35mol(13.3g)氫化鋁鋰的450ml無水四氫呋喃懸浮液中滴加1.05mol(148ml)3-乙基-3-戊醇，全部混合物在輕微回流下加熱2小時。冷卻至環(huán)境溫度后，將反應混合物轉(zhuǎn)移至置于-78℃氬下的0.175mol(45.5g)前步所得化合物的350ml無水四氫呋喃溶液，混合物繼續(xù)在該溫度下攪拌4小時。然后向反應混合物中加入1升1M鹽酸溶液進行水解，攪拌1小時，逐漸恢復至環(huán)境溫度。用乙酸乙酯萃取后，有機相用氯化鈉的飽和水溶液洗至中性，經(jīng)硫酸鎂干燥，含水相濃縮。使用75∶25二氯甲烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑進行硅膠色譜純化，分離到預期產(chǎn)物。
制備C3-[(4-溴苯氧基)甲基]-4-戊烯-1-醇步驟a反式-1-溴-4-[4-氯-2-丁烯基)氧基]苯向冷卻至0℃的80mmol(10g)反式-1，4-二氯-2-丁烯與53.3mmol(9.23g)對溴苯酚的500ml乙腈溶液中加入80mmol(17.4g)碳酸銫，混合物然后在環(huán)境溫度下攪拌4天。混合物用250ml氯化銨的飽和水溶液水解，然后用乙酸乙酯萃取。合并有機相，用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)后，使用98∶2石油醚/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑進行硅膠色譜純化，得到預期產(chǎn)物。
步驟b乙酸4-(4-溴苯氧基)-2-丁烯基酯將前步所得化合物(11.5mmol，3g)溶于150ml丙酮。加入13.8mmol(4.15g)四丁基乙酸銨后，混合物在回流下加熱5小時。蒸發(fā)除去溶劑，然后將殘余物再次溶于250ml二氯甲烷。溶液用水洗滌(3×100ml)，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。油性殘余物使用97∶3石油醚/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑進行硅膠色譜純化，得到預期化合物。
步驟c4-(4-溴苯氧基)-2-丁烯-1-醇向10.9mmol(3.1g)前步所得化合物的50ml甲醇溶液中加入54ml2M氫氧化鈉水溶液?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌16小時，然后用1M鹽酸水溶液中和。含水相用二氯甲烷萃取(3×100ml)。有機相用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。殘余物使用8∶2石油醚/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑進行硅膠色譜純化，得到預期產(chǎn)物。
步驟d3-[(4-溴苯氧基)甲基]-4-戊烯酸乙酯將61.7mmol(11.3ml)原乙酸三乙酯、0.05mmol(4μl)丙酸與10.3mmol(2.5g)前步所得化合物的混合物在125℃下加熱一整天，蒸餾除去所生成的乙醇。溫度隨后提高到135℃，過1夜，然后在真空中蒸餾除去原乙酸三乙酯。使用98∶2石油醚/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑進行硅膠色譜純化，得到所需產(chǎn)物。
制備e3-[(4-溴苯氧基)甲基]-4-戊烯-1-醇向冷卻至-78℃的6.64mmol(2.1g)前步所得化合物的25ml無水二乙醚溶液中緩慢加入5.32mmol(0.2g)氫化鋁鋰的10ml二乙醚懸浮液，混合物然后在-78℃下攪拌24小時。反應物用水水解，發(fā)生相分離，含水相用二乙醚萃取3次，每次30ml。合并有機相，用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)除去溶劑，得到預期產(chǎn)物。
制備D4-羥基-2-亞甲基丁酸叔丁酯步驟a2-[2-(甲氧基羰基)乙基]丙烯酸向衣康酸(0.76mol，100g)的1.5升無水甲醇溶液中加入120gAmberlyst-15樹脂。全部混合物在環(huán)境溫度下緩慢攪拌48小時。反應混合物然后過濾。通過濾液的簡單濃縮，得到一甲基酯。
步驟b3-叔丁氧基羰基-3-丁烯酸甲酯在1小時內(nèi)，向冷卻至0℃的步驟a所得一甲基酯(0.18mol，26g)的130ml無水CH2Cl2溶液中加入異丁烯，然后加入1.3ml濃硫酸。全部混合物在環(huán)境溫度下密封攪拌24小時。反應混合物然后用飽和NaHCO3溶液冷中和，隨后用CH2Cl2萃取。有機相然后用飽和NaCl溶液洗至中性，隨后經(jīng)MgSO4干燥。濃縮溶劑至干，得到無色油形式的二酯。
步驟c3-叔丁氧基羰基-3-丁烯酸向0.17mol(34.3g)步驟b所得二酯化合物的100ml二噁烷溶液中加入0.26mol(10.78g)氫氧化鋰的100ml H2O溶液。全部混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時。然后加入100ml H2O，含水相用100ml Et2O洗滌兩次，每次100ml，然后用稀HCl酸化，最后用AcOEt萃取。有機相隨后用飽和NaCl溶液洗滌，然后經(jīng)MgSO4干燥。濃縮溶劑至干，得到無色油形式的產(chǎn)物。
步驟d4-羥基-2-亞甲基丁酸叔丁酯向5.82mmol(0.22g)NaBH4的20ml無水THF溶液中滴加前步所述化合物(4.85mmol，0.9g)的10ml THF溶液，全部混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時。溫度提高到0℃，然后加入I2(2.42mmol，0.615g)的20ml THF溶液，反應混合物隨后在環(huán)境溫度下攪拌24小時?；旌衔镉蔑柡吐然@溶液水解，用乙酸乙酯萃取。有機相然后用飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，得到預期化合物。
制備E2-(4-溴苯基)-1-乙硫醇步驟a硫代乙酸4-溴苯乙基酯向冷卻至0℃的5mmol(1.32g)三苯膦的16ml四氫呋喃溶液中加入5mmol(1ml)DIAD?；旌衔锢鋽嚢?5分鐘后，向其中滴加用5ml四氫呋喃稀釋過的2.5mmol(0.5g)2-(4-溴苯基)-1-乙醇與5mmol(0.83ml)硫代乙酸的混合物。混合物進一步冷攪拌10分鐘，然后在環(huán)境溫度下度過18小時。蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶于二異丙醚，濾出所生成的沉淀。濾液濃縮，然后使用石油醚作為洗脫劑進行硅膠色譜純化，得到預期產(chǎn)物。
步驟b2-(4-溴苯基)-1-乙硫醇向用冰浴冷卻至0℃的1.87mmol(0.48g)前步所述化合物的13ml二乙醚溶液中滴加7.48mmol(0.284mg)氫化鋁鋰的21ml二乙醚溶液。冷攪拌2小時后，混合物用1N鹽酸水溶液(13ml)水解。混合物用二乙醚萃取(兩次，每次250ml)。醚相用水洗滌(兩次，每次100ml)，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，再濃縮。使用95∶5石油醚/二乙醚混合物作為洗脫劑進行硅膠色譜純化，得到預期化合物。
制備F(4-溴苯基)甲硫醇按照制備E所述操作，在步驟a中用(4-溴苯基)甲醇代替2-(4-溴苯基)-1-乙醇，得到預期產(chǎn)物。
制備G3-[(4-溴苯乙基)氧基甲基]-4-戊烯-1-醇按照制備C所述操作，在步驟a中用2-(4-溴苯基)乙醇代替對溴苯酚，得到預期產(chǎn)物。
制備H4-[(4-溴苯氧基)甲基]-4-戊烯-1-醇按照制備C所述操作，在步驟a中使用3-氯甲基-3-氯-1-丙烯作為原料，得到預期產(chǎn)物。
實施例1(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[(4-聯(lián)苯基)硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸步驟aR，S-(5-乙酰氧基)-1-環(huán)戊烯-1-羧酸叔丁酯在0℃下，將制備A所述化合物(37g，0.201mol)溶于200ml二氯甲烷，滴加0.603mol(48.6ml)吡啶，然后是0.402mol(38ml)乙酸酐。全部混合物然后在環(huán)境溫度下攪拌一夜。反應混合物隨后濃縮，將殘余物溶于乙酸乙酯，用稀10％鹽酸水溶液、NaHCO3的飽和水溶液、然后用飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相經(jīng)MgSO4干燥，濃縮。使用95∶5庚烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑進行硅膠色譜純化，得到預期產(chǎn)物。
步驟bR，S-5-(甲亞磺酰甲基硫基甲基)-1-環(huán)戊烯-1-羧酸叔丁酯向置于-78℃氬下的532mmol(6.2ml)甲亞磺酰-甲基-硫基-甲烷的100ml無水四氫呋喃溶液中加入1.6M正丁基鋰的己烷溶液，全部混合物在該溫度下攪拌30分鐘。將混合物轉(zhuǎn)移到置于-78℃氬下的前步所得化合物(38mmol，8.6g)與碘化銅(38mmol，7.24g)在100ml無水四氫呋喃中的混合物中。全部混合物隨后在-50℃下攪拌2小時，然后在-30℃下攪拌2小時。原料完全消失后，反應混合物用氯化銨的飽和水溶液水解，逐漸恢復至環(huán)境溫度?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，有機相用氯化鈉的飽和水溶液洗至中性，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮。使用4∶6二氯甲烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑進行硅膠色譜純化，得到預期產(chǎn)物。
步驟cR，S-5-甲?；?1-環(huán)戊烯-1-羧酸叔丁酯在0℃下，向125mmol(3.65g)前步所得化合物的150ml二乙醚溶液中緩慢加入2ml稀70％HClO4水溶液，全部混合物攪拌，保持溫度低于10℃。2小時后，反應混合物用NaHCO3的飽和水溶液水解，逐漸恢復至環(huán)境溫度，然后用乙酸乙酯萃取。有機相用氯化鈉的飽和水溶液洗至中性，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。使用95∶5庚烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑進行硅膠色譜純化，得到預期產(chǎn)物。
步驟dR，S-5-(羥甲基)-1-環(huán)戊烯-1-羧酸叔丁酯在氬下，向2.5mmol(95mg)氫化鋁鋰的25ml無水四氫呋喃懸浮液中滴加7.5mmol(1.06ml)3-乙基-3-戊醇，全部混合物在輕微回流下加熱1小時。冷卻后，在-78℃氬下將溶液轉(zhuǎn)移到前步所得化合物(2.09mmol，410mg)的25ml無水四氫呋喃溶液中?；旌衔镌谠摐囟认聰嚢?小時。反應混合物然后用25ml氯化銨的飽和水溶液水解，隨后用乙酸乙酯萃取幾次。有機相用氯化鈉的飽和水溶液洗至中性，經(jīng)硫酸鎂干燥。使用9∶1石油醚/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑進行硅膠色譜純化，得到預期產(chǎn)物。
步驟e(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-(4-溴苯基硫基)-5-(羥甲基)-1-環(huán)戊烷羧酸叔丁酯向0.5mmol(0.1g)前步所得化合物的15ml哌啶溶液中加入0.75mmol(0.14g)4-溴苯硫酚，全部混合物在回流下加熱4小時。然后將反應混合物濃縮，溶于乙酸乙酯。有機相用10％鹽酸水溶液、NaHCO3的飽和水溶液、然后用氯化鈉的飽和水溶液洗至中性，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。使用8∶2庚烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑進行硅膠色譜純化，得到預期產(chǎn)物。
步驟f(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[(4-聯(lián)苯基)硫基]-5-(羥甲基)-1-環(huán)戊烷羧酸叔丁酯向0.33mmol(102mg)前步所得化合物的10ml甲苯溶液中加入四鈀(63mg，0.054mmol)、苯基硼酸(49mg，0.4mmol)的10ml乙醇溶液和10ml碳酸鈉溶液(98mg，0.73mmol)。全部混合物在回流下加熱5小時?；旌衔锶缓罄鋮s，濃縮，隨后將其溶于乙酸乙酯。用氯化鈉的飽和水溶液洗滌幾次至中性后，有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，然后濃縮。使用8∶2庚烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑進行硅膠色譜純化，得到所需產(chǎn)物。
步驟g(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[(4-聯(lián)苯基)硫基]-5-(甲苯磺酰氧基甲基)-1-環(huán)戊烷羧酸叔丁酯向0.176mmol(70mg)前步所得的醇的5ml二氯甲烷溶液中加入吡啶(42μl，0.53mmol)和對甲苯磺酰氯(69mg，0.36mmol)，全部混合物在環(huán)境溫度下攪拌一夜。反應混合物然后濃縮，隨后將其溶于乙酸乙酯。有機相用10鹽酸水溶液、NaHCO3的飽和水溶液、然后用氯化鈉的飽和溶液洗至中性。經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮后，使用9∶1庚烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑進行硅膠色譜純化后分離到預期產(chǎn)物。
步驟h(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[(4-聯(lián)苯基)硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸叔丁酯向0.104mmol(56mg)前步所得化合物的5ml無水二甲基甲酰胺溶液中加入鄰苯二甲酰亞胺鉀(58mg，0.312mmol)，然后加入冠醚(18-冠-6)(82mg，0.312mmol)。全部混合物變均勻后，在50℃下加熱2小時。反應混合物然后濃縮。使用9∶1庚烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑進行硅膠柱色譜純化，分離到預期產(chǎn)物。
步驟i(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[(4-聯(lián)苯基)硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸在0℃氬下，向0.055mmol(30mg)前步所得化合物的5ml二氯甲烷溶液中加入0.5ml三氟乙酸，全部混合物攪拌，逐漸恢復至環(huán)境溫度，度過12小時。反應混合物然后濃縮，得到預期化合物。
熔點146-148℃元素微量分析C H N S％計算值 70.88 5.073.06 7.01％實測值 70.48 5.143.09 6.76實施例2(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[(4-聯(lián)苯基)甲基硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸按照實施例1所述操作，在步驟e中用制備F所述化合物代替4-溴苯硫酚，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N S％計算值 71.325.342.97 6.80％實測值 71.115.363.09 6.85實施例3(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-{2-[(4-聯(lián)苯基)乙基]硫基}-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸按照實施例1所述操作，在步驟e中用制備E所述化合物代替4-溴苯硫酚，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N S％計算值 71.735.60 2.88 6.60％實測值 71.645.59 3.00 6.41按照實施例1所述操作，在步驟h中用適當化合物的鹽代替鄰苯二甲酰亞胺鉀，得到實施例4至15產(chǎn)物。
實施例4(1S，2R，5S)-與(1R，2S，5R)-2-[(4-氨基-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)甲基]-5-[(4-聯(lián)苯基)硫基]-1-環(huán)戊烷羧酸實施例5(1S，2R，5S)-與(1R，2S，5R)-2-[(5-氨基-1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)甲基]-5-[(4-聯(lián)苯基)硫基]-1-環(huán)戊烷羧酸實施例6(1S，2R，5S)-與(1R，2S，5R)-2-[(4-聯(lián)苯基)硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸實施例7(1S，2R，5S)-與(1R，2S，5R)-2-[(4-聯(lián)苯基)硫基]-5-[(1-氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸實施例8(1S，2R，5S)-與(1R，2S，5R)-2-[(4-聯(lián)苯基)硫基]-5-[(1，1，3-三氧代-2，3-二氫-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-2-基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸實施例9(1S，2R，5S)-與(1R，2S，5R)-2-[(4-聯(lián)苯基)硫基]-5-[(1-氧代-1，2-二氫-2-(2，3-二氮雜萘基))甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸實施例10(1S，2R，5S)-與(1R，2S，5R)-2-[(4-聯(lián)苯基)硫基]-5-[(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸實施例11(1S，2R，5S)-與(1R，2S，5R)-2-[(4-聯(lián)苯基)硫基]-5-[(2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-1，3-苯并噁嗪-3-基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸實施例12(1S，2R，5S)-與(1R，2S，5R)-2-[(4-聯(lián)苯基)硫基]-5-[(2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-3-喹唑啉基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸實施例13(1S，2R，5S)-與(1R，2S，5R)-2-[(4-聯(lián)苯基)硫基]-5-[(5，5-二甲基-2，4-二氧代-1，3-oxazolan-3-yl)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸實施例14(1S，2R，5S)-與(1R，2S，5R)-2-[(4-聯(lián)苯基)硫基]-5-[(4，4-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸實施例15(1S，2R，5S)-與(1R，2S，5R)-2-[(4-聯(lián)苯基)硫基]-5-[(2，4-二氧代-1，3-thiazolan-3-yl)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸實施例16(1S，2R，5S)-與(1R，2S，5R)-2-[(4-聯(lián)苯基)硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)甲基]-N-羥基-1-環(huán)戊烷羧酰胺步驟a(1S，2R，5S)-與(1R，2S，5R)-N-烯丙氧基-2-[(4-聯(lián)苯基)硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酰胺在0℃下，連續(xù)向?qū)嵤├?所得化合物(1.08mmol，0.5g)的50ml二氯甲烷溶液中加入二異丙基乙胺(10.8mmol，1.4g)、EDC(1.3mmol，0.25g)和HOBT(1.3mmol，0.18g)，然后是鹽酸O-烯丙基-羥胺(2.17mmol，0.24g)。全部混合物攪拌24小時，逐漸恢復至環(huán)境溫度。反應混合物然后用1M鹽酸水溶液水解，用二氯甲烷萃取幾次。有機相用NaHCO3的飽和水溶液洗滌，然后用氯化鈉的飽和水溶液洗至中性。經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮后，殘余物使用庚烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑進行硅膠色譜純化，得到預期化合物。
步驟b(1S，2R，5S)-與(1R，2S，5R)-2-[(4-聯(lián)苯基)硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)甲基]-N-羥基-1-環(huán)戊烷羧酰胺連續(xù)向0.85mmol(424mg)前步所述化合物的25ml二氯甲烷溶液中加入催化劑Pd(PPh3)2Cl2(0.03mmol，21.5mg)、乙酸(1.91mmol，0.11ml)和三丁基氫化錫(1.53mmol，0.4ml)。一旦加入完成，反應混合物變均勻，在環(huán)境溫度下攪拌1小時。原料完全消失后，反應混合物濃縮，將殘余物溶于乙腈，用環(huán)己烷洗滌。然后蒸發(fā)除去乙腈，使用98∶2二氯甲烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑進行硅膠色譜純化，得到預期產(chǎn)物。
按照實施例16所述操作，使用在先實施例所述的相應的酸作為原料，得到實施例17至19所述化合物。
實施例17(1S，2R，5S)-與(1R，2S，5R)-2-[(4-聯(lián)苯基)硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)甲基]-1-環(huán)戊烷異羥肟酸(carbohydroxamic acid)實施例18(1S，2R，5S)-與(1R，2S，5R)-2-[(4-聯(lián)苯基)硫基]-5-[(1，1，3-三氧代-2，3-二氫-1H-λ6-苯并[d]異噻唑-2-基)甲基]-1-環(huán)戊烷異羥肟酸實施例19(1S，2R，5S)-與(1R，2S，5R)-2-[(4-聯(lián)苯基)硫基]-5-[(4，4，-二甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-1-環(huán)戊烷異羥肟酸實施例20(1S，2R，5S)-與(1R，2S，5R)-2-[(4-聯(lián)苯基)甲氧基羰基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸步驟a(1S，2R，5S)-與(1R，2S，5R)-2-(羥甲基)-5-(甲苯磺酰氧基甲基)-1-環(huán)戊烷羧酸芐基酯在0℃下，連續(xù)向19.5mmol(5.15g)制備B所述化合物的500ml二氯甲烷溶液中加入97.8mmol(7.87ml)吡啶、1.95mmol(0.238g)二甲氨基吡啶和滴加19.5mmol(3.72g)對甲苯磺酰氯的500ml二氯甲烷溶液，全部混合物攪拌5天，保持溫度為5℃。反應混合物然后用10％鹽酸水溶液水解，用二氯甲烷萃取。有機相用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。使用5∶1石油醚/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑進行硅膠色譜純化，得到預期產(chǎn)物。
步驟b(1R，2R，3S)-與(1S，2S，3R)-1-叔丁氧基羰基-3-甲苯磺酰氧基甲基-2-環(huán)戊烷羧酸芐基酯將36.3mmol(3.63g)鉻酐與72.5mmol(5.85ml)吡啶在110ml二氯甲烷與30ml無水二甲基甲酰胺混合物中的溶液在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。向其中緩慢加入9.1mmol(3.8g)前步所述化合物在110ml二氯甲烷與30ml無水二甲基甲酰胺混合物中的溶液。最后，加入72.6mmol(6.86ml)乙酸酐和363mmol(34.2ml)叔丁醇，全部混合物攪拌5天。在200ml 10％鹽酸水溶液中水解后，反應混合物攪拌30分鐘?；旌衔镉枚燃淄檩腿状?。有機相用氯化鈉的飽和水溶液洗至中性，經(jīng)硫酸鎂干燥。蒸發(fā)除去溶劑后，使用95∶5庚烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑進行硅膠色譜純化后，得到預期產(chǎn)物。
步驟c(1R，2R，3S)-與(1S，2S，3R)-1-叔丁氧基羰基-3-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)甲基]-2-環(huán)戊烷羧酸芐基酯利用實施例1步驟h所述操作，使用上步所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
步驟d(1S，2R，5S)-與(1R，2S，5R)-2-叔丁氧基羰基-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸向3.02mmol(1.5g)前步所述化合物的75ml乙醇溶液中加入1.4g10％碳載鈀，全部混合物然后在環(huán)境溫度、0.4巴氫壓下攪拌2小時。反應混合物然后過濾，濃縮，得到預期化合物。
步驟e(1R，2R，3S)-與(1S，2S，3R)-1-叔丁氧基羰基-3-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)甲基]-2-環(huán)戊烷羧酸烯丙酯在0℃下，向2.8mmol(1.04g)前步所述化合物的100ml二氯甲烷溶液中加入3mmol(0.6g)EDC。溶液變均勻后，滴加3.35mmol(0.23ml)烯丙醇，然后是0.27mmol(33mg)DMAP。反應混合物然后在環(huán)境溫度下攪拌2小時，用10％鹽酸水溶液冷水解，用二氯甲烷萃取。有機相用氯化鈉的飽和水溶液洗至中性，經(jīng)硫酸鎂干燥。濃縮后，使用8∶2庚烷/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑進行硅膠色譜純化后，分離到預期產(chǎn)物。
步驟f(1R，2R，3S)-與(1S，2S，3R)-2-烯丙氧基羰基-3-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸按照實施例1步驟i所述操作，使用上步所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
步驟g(1R，2R，3S)-與(1S，2S，3R)-1-[(4-聯(lián)苯基)甲氧基羰基]-3-[(1，3-二氧代-1，3-二氫-2-異氮雜茚基)甲基]-2-環(huán)戊烷羧酸烯丙酯按照步驟e所述操作，使用上步所述化合物作為反應物，并用4-聯(lián)苯甲醇代替烯丙醇，得到預期產(chǎn)物。
步驟h(1S，2R，5S)-與(1R，2S，5R)-2-[(4-聯(lián)苯基)甲氧基羰基]-5-[(1，3-二氧代-1，3-二氫-2-異氮雜茚基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸按照實施例16步驟b所述操作，使用上步所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N％計算值 72.04 5.212.90％實測值 72.79 5.512.77實施例21(1S，2R，5S)-與(1R，2S，5R)-2-[(4’-氰基-4-聯(lián)苯基)甲氧基羰基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸按照實施例20所述操作，在步驟g中用4’-氰基-4-聯(lián)苯甲醇代替4-聯(lián)苯甲醇，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N％計算值 70.86 4.76 5.51％實測值 70.40 5.03 5.38實施例22(1S，2R，5S)-與(1R，2S，5R)-2-[(4’-氰基-4-聯(lián)苯基)氧基羰基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸按照實施例20所述操作，在步驟g中用4’-氰基-4-羥基聯(lián)苯代替4-聯(lián)苯甲醇，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C HN％計算值70.44 4.48 5.66％實測值70.75 4.64 5.40實施例232-[(4-聯(lián)苯基)乙氧基甲基]-4-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)丁酸步驟a3-[(4-聯(lián)苯基)乙氧基甲基]-4-戊烯-1-醇將制備G所述化合物(1.5g，5.53mmol)溶于40ml甲苯。然后加入催化劑Pd(PPh3)4(128mg，0.11mmol)以及苯基三丁基錫(3.05g，8.3mmol)和氯化鋰(704mg，16.6mmol)。反應混合物在回流下加熱18小時。冷卻后，濾出鹽，濾液濃縮。殘余物使用8∶2石油醚/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑進行硅膠色譜純化。將所得固體溶于60ml乙腈，用環(huán)己烷洗滌3次，每次40ml。蒸發(fā)乙腈后得到預期產(chǎn)物。
步驟b2-{3-[(4-聯(lián)苯基)乙氧基甲基]-4-戊烯基}-1，3-二氧代-2，3-1H-2-異二氫吲哚二酮將2.48mmol(0.65g)三苯膦與2.48mmol(0.43g)DEAD的10ml四氫呋喃溶液在0℃下攪拌30分鐘。然后在10分鐘內(nèi)向其中滴加1.65mmol(0.24g)鄰苯二甲酰亞胺與1.65mmol(0.47g)前步所述化合物的10ml四氫呋喃溶液的混合物?；旌衔镌?℃下攪拌1小時，然后在環(huán)境溫度下攪拌1小時。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物使用9∶1石油醚/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑進行硅膠色譜純化，得到預期化合物。
步驟c2-[(4-聯(lián)苯基)乙氧基甲基]-4-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)丁酸向三種溶劑的混合物中加入0.64mmol(256mg)前步所述產(chǎn)物和2.64mmol(565mg)NaIO4四氯化碳(2ml)、乙腈(2ml)和水(3ml)。兩相混合物劇烈攪拌，然后加入0.014mmol(3mg)RuCl3·H2O。反應18小時后，混合物用10ml二氯甲烷稀釋，發(fā)生相分離。含水相用二氯甲烷萃取3次，每次5ml。合并有機相，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。將殘余物溶于20ml二氯甲烷，通過硅藻土床過濾，然后蒸發(fā)除去溶劑。使用80∶20∶1二氯甲烷/乙酸乙酯/乙酸混合物作為洗脫劑進行硅膠色譜純化，得到預期化合物。
實施例242-[(4-聯(lián)苯基)乙氧基甲基]-4-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)-N-羥基丁酰胺按照實施例16所述操作，使用實施例23所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
實施例252-[(4-聯(lián)苯基)乙氧基甲基]-4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丁酸按照實施例23所述操作，在步驟b中用1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮代替鄰苯二甲酰亞胺，得到預期產(chǎn)物。
實施例262-[(4-聯(lián)苯基)乙氧基甲基]-N-羥基-4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丁酰胺按照實施例16所述操作，使用實施例25所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
實施例272-[(4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸按照實施例23所述操作，使用制備C所述化合物作為原料，并在步驟b中用3H-苯并[1，2，3]三嗪-4-酮代替鄰苯二甲酰亞胺，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N％計算值 69.39 5.09 10.11％實測值 67.94 4.98 9.60實施例282-[(4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-N-羥基-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酰胺按照實施例16所述操作，使用實施例27所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N％計算值 66.97 5.1513.02％實測值 66.76 5.2712.85實施例292-[(4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-4-(1-氧代-1，2-二氫-2-(2，3-二氮雜萘基))丁酸按照實施例23所述操作，使用制備C所述化合物作為原料，并在步驟b中用2H-2，3-二氮雜萘-1-酮代替鄰苯二甲酰亞胺，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N％計算值72.45 5.356.76％實測值72.19 5.766.48實施例302-[(4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-N-羥基-4-(1-氧代-1，2-二氫-2-(2，3-二氮雜萘基))丁酰胺按照實施例16所述操作，使用實施例29所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N％計算值69.925.40 9.78％實測值69.075.42 8.95實施例312-[(4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-4-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)丁酸按照實施例23所述操作，使用制備C所述化合物作為原料，并在步驟b中用吡咯并[3，4-c]吡啶-1，3-二酮代替鄰苯二甲酰亞胺，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N％計算值 69.224.84 6.73％實測值 68.545.04 6.48實施例322-[(4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-N-羥基-4-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)丁酰胺按照實施例16所述操作，使用實施例31所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
實施例334-(苯甲酰氨基)-2-[(4-聯(lián)苯基)乙氧基甲基]丁酸步驟a鹽酸3-[(4-聯(lián)苯基)乙氧基甲基]-4-戊烯基胺將7.55mmol(3g)實施例23步驟b所述產(chǎn)物的10ml 1，2-二氯乙烷溶液用8.34mmol(0.44ml)N-甲基肼處理，然后在回流下加熱24小時。冷卻后，混合物過濾。固體用二氯甲烷洗滌(2×5ml)。合并有機相，濃縮。將殘余物溶于二乙醚，然后加入氯化氫乙醚溶液，沉淀出鹽酸鹽。過濾，干燥，得到預期產(chǎn)物。
步驟bN-{3-[(4-聯(lián)苯基)乙氧基甲基]-4-戊烯基}苯甲酰胺將2.63mmol(0.8g)前步所得產(chǎn)物與5.58mmol(0.52g)吡啶的20ml二氯甲烷溶液的混合物冷卻至0℃，然后用2.90mmol(0.41g)苯甲酰氯處理。反應混合物然后在0℃下攪拌1小時，隨后在環(huán)境溫度下攪拌1小時。混合物用10ml二氯甲烷稀釋，然后連續(xù)用水、鹽酸的1M水溶液、氫氧化鈉的1M水溶液和氯化鈉的飽和水溶液洗滌。經(jīng)硫酸鎂干燥，在真空中濃縮后，所得殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化，得到預期化合物。
步驟c4-(苯甲酰氨基)-2-[(4-聯(lián)苯基)乙氧基甲基]丁酸按照實施例23步驟c所述操作，使用上步所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
實施例344-(苯甲酰氨基)-2-[(4-聯(lián)苯基)乙氧基甲基]-N-羥基丁酸按照實施例16所述操作，使用實施例33所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
實施例352-[(4-聯(lián)苯基)乙氧基甲基]-4-{[(4-甲氧基苯基)磺酰]氨基}丁酸利用實施例33所述操作，在步驟b中用4-甲氧基苯磺酰氯代替苯甲酰氯，得到預期產(chǎn)物。
實施例362-[(4-聯(lián)苯基)乙氧基甲基]-N-羥基-4-{[(4-甲氧基苯基)磺酰]氨基}丁酰胺按照實施例16所述操作，使用實施例35所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
實施例372-[(4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-5-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)戊酸步驟a4-[(4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-5-己烯腈按照實施例23步驟a和b所述操作，在步驟a中使用制備C所述化合物作為原料，并在步驟b中用丙酮合氰化氫代替鄰苯二甲酰亞胺，得到預期產(chǎn)物。
步驟b鹽酸4-[(4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-5-己烯基胺將2.24mmol(0.62g)前步所述化合物的15ml二乙醚溶液用冰浴冷卻至0℃。緩慢加入2.24mmol(84mg)氫化鋁鋰的5ml二乙醚懸浮液，反應混合物然后在0℃下攪拌2小時，隨后在環(huán)境溫度下攪拌1小時30分鐘?；旌衔锶缓笥盟?，用二氯甲烷萃取。有機相用氯化鈉的飽和水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。將殘余物溶于二乙醚，然后加入氯化氫乙醚溶液，沉淀出鹽酸鹽，然后過濾，得到預期化合物。
步驟c2-{4-[(4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-5-己烯基}-1，3-異二氫吲哚二酮在3.15mmol(0.32g)三乙胺和1.38mmol(0.3g)N-(乙氧基羰基)鄰苯二甲酰亞胺的存在下，將1.25mmol(0.4g)前步所述化合物的15ml四氫呋喃溶液在回流下加熱一整天，同時劇烈攪拌。冷卻后，混合物過濾，濾液濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷，用1M鹽酸水溶液、氯化鈉的飽和水溶液洗滌，隨后經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。使用97∶3石油醚/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑進行硅膠色譜純化，得到預期產(chǎn)物。
步驟d2-[(4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-5-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)戊酸按照實施例23步驟c所述操作，使用上步所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
實施例382-[(4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-5-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)-N-羥基戊酰胺按照實施例16所述操作，使用實施例37所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
實施例392-[(4-聯(lián)苯基)硫基甲基]-4-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)丁酸步驟a4-羥基-2-[(4-溴苯基)硫基甲基]丁酸叔丁酯在0℃下，向?qū)︿灞搅蚍?45.1mmol，34.3g)的30ml無水甲醇溶液中加入甲醇鈉(55.35mmol，3g)的20ml甲醇溶液。全部混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時。然后加入制備D所述化合物(37.59mmol，6.5g)的70ml甲醇溶液，全部混合物在60℃下加熱1小時。反應混合物然后濃縮至干，將其溶于水，隨后用乙醚洗滌。含水相用稀鹽酸溶液酸化，用乙酸乙酯萃取。有機相用氯化鈉的飽和溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮，得到預期化合物。
步驟b2-[(4-溴苯基)硫基甲基]-4-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)丁酸甲酯按照實施例23步驟b所述操作，使用上步所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
步驟c2-[(4-聯(lián)苯基)硫基甲基]-4-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)丁酸甲酯按照實施例23步驟a所述操作，使用上步所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
步驟d2-[(4-聯(lián)苯基)硫基甲基]-4-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)丁酸按照實施例1步驟i所述操作，使用上步所述化合物作為原料，得到預期化合物。
熔點144℃元素微量分析C H N S％計算值69.594.913.257.43％實測值69.084.913.257.43實施例402-[(4-聯(lián)苯基)硫基甲基]-4-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)-N-羥基丁酰胺按照實施例16所述操作，使用實施例39所述化合物作為原料，得到預期化合物。
質(zhì)譜(IE)m/z＝446.1281(理論質(zhì)量446.1300)實施例412-[(4-聯(lián)苯基)硫基甲基]-4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丁酸步驟a2-[(4-溴苯基)硫基甲基]-4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丁酸甲酯按照實施例39步驟a和步驟b所述操作，在步驟b中用1，5，5-三甲基咪唑烷-2，4-二酮代替鄰苯二甲酰亞胺，得到預期產(chǎn)物。
步驟b2-[(4-聯(lián)苯基)硫基甲基]-4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丁酸將0.63mmol(0.28g)前步所述化合物的2ml二噁烷溶液用3ml0.5M氫氧化鈉水溶液處理。攪拌20分鐘后，混合物用鹽酸的1M水溶液酸化，然后用二乙醚萃取。有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮。殘余物使用90∶10∶0.1二氯甲烷/甲醇/乙酸混合物作為洗脫劑進行硅膠色譜純化，得到預期化合物。
熔點163℃元素微量分析C H N S％計算值 64.77 6.146.577.52％實測值 64.02 6.146.427.85實施例422-[(4-聯(lián)苯基)硫基甲基]-N-羥基-4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)丁酰胺按照實施例16所述操作，使用實施例41所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
實施例432-[(4-聯(lián)苯基)磺酰甲基]-4-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)丁酸步驟a2-[(4-聯(lián)苯基)磺酰甲基]-4-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)丁酸甲酯將2.2mmol(1g)實施例39步驟b所述化合物的25ml二氯甲烷溶液用4.96mmol(1.76g)四丁基銨過硫酸氫鉀制劑處理。反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌3天。蒸發(fā)除去溶劑后，殘余物使用8∶2石油醚/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑進行硅膠色譜純化，得到預期化合物。
步驟b2-[(4-聯(lián)苯基)磺酰甲基]-4-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)丁酸按照實施例39步驟d所述操作，使用上步所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
熔點180℃元素微量分析C H N S％計算值 64.78 4.573.026.92％實測值 64.92 4.763.067.05實施例442-[(4-聯(lián)苯基)磺酰甲基]-4-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)-N-羥基丁酰胺按照實施例16所述操作，使用實施例43所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
實施例452-{2-[(4-聯(lián)苯基)乙基]硫基甲基}-4-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)丁酸按照實施例39所述操作，使用制備E所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
實施例462-{2-[(4-聯(lián)苯基)乙基]硫基甲基}-4-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)-N-羥基丁酰胺按照實施例16所述操作，使用實施例45所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
實施例472-[(4-聯(lián)苯基)甲基硫基甲基]-4-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)丁酸按照實施例39所述操作，使用制備F所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
熔點119℃
元素微量分析C H N S％計算值70.09 5.203.147.20％實測值70.21 5.353.197.13實施例482-[(4-聯(lián)苯基)甲基硫基甲基]-4-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)-N-羥基丁酰胺按照實施例16所述操作，使用實施例47所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N S％計算值67.81 5.256.086.96％實測值66.47 5.155.966.85實施例49(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)硫基]-5-[(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸步驟a(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[(4-溴苯基)硫基]-5-[(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸叔丁酯按照實施例23步驟b所述操作，用3H-苯并[1，2，3]三嗪-4-酮代替鄰苯二甲酰亞胺，并使用實施例1步驟e所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
步驟b(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)硫基]-5-[(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸叔丁酯按照實施例23步驟a所述操作，使用上步所述化合物作為原料，并用4-氯苯基三丁基錫代替苯基三丁基錫，得到預期產(chǎn)物。
步驟c(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)硫基]-5-[(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸按照實施例1步驟i所述操作，使用上步所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N Cl S％計算值 63.47 4.518.547.21 6.52％實測值 63.80 4.538.727.29 6.65實施例50(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)硫基]-N-羥基-5-[(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酰胺按照實施例16所述操作，使用實施例49所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N S％計算值 61.59 4.5711.05 6.32％實測值 60.20 4.4910.78 6.31實施例51(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)磺酰]-5-[(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸按照實施例43所述操作，使用實施例49所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N Cl S％計算值 59.60 4.238.026.77 6.12％實測值 59.59 4.297.946.65 6.18實施例52(1R，2R，5R)-與(1S，2S，5S)-2-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)硫基]-5-[(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸按照實施例49所述操作，使用(1R，2R，5R)-與(1S，2R，5S)-2-(4-溴苯基硫基)-5-(羥甲基)-1-環(huán)戊烷羧酸叔丁酯，實施例1步驟e所述化合物的制備過程中分離到的非對映異構(gòu)體作為原料，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N Cl S％計算值 63.47 4.518.547.21 6.52％實測值 63.44 4.768.287.21 6.56實施例53(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[2-(4’-氯-4-聯(lián)苯基)乙基硫基]-5-[(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸按照實施例49所述操作，在步驟a中使用2-[2-(4-溴苯基)硫基]-5-(羥甲基)-1-環(huán)戊烷羧酸叔丁酯(按照實施例1步驟e所述操作并用制備E所述化合物代替4-溴苯硫酚而得)作為原料，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N Cl S％計算值 64.67 5.048.086.82 6.17％實測值 64.43 5.047.996.87 6.05實施例54(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[2-(4’-氯-4-聯(lián)苯基)乙基硫基]-N-羥基-5-[(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酰胺按照實施例16所述操作，使用實施例53所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N Cl S％計算值 62.85 5.0910.47 6.63 5.99％實測值 62.41 5.0910.28 7.32 5.78實施例55(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[2-(4’-氯-4-聯(lián)苯基)乙基磺酰]-5-[(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸按照實施例43所述操作，使用實施例53所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
質(zhì)譜DCI (NH3)m/z＝552(MHt)m/z＝569(MNH4t)實施例56(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[2-(4’-氟-4-聯(lián)苯基)乙基硫基]-5-[(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸按照實施例49所述操作，在步驟a中使用2-[2-(4-溴苯基)硫基]-5-(羥甲基)-1-環(huán)戊烷羧酸叔丁酯(按照實施例1步驟e所述操作并用制備E所述化合物代替4-溴苯硫酚而得)作為原料，并在步驟b中用4-氟苯基三丁基錫代替4-氯苯基三丁基錫，得到預期產(chǎn)物。
質(zhì)譜DCI (NH3)m/z＝521(MHt)實施例57(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[2-(4-溴苯基)乙基硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸步驟a(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[2-(4-溴苯基)乙基硫基]-5-(羥甲基)-1-環(huán)戊烷羧酸叔丁酯按照實施例1步驟e所述操作，用制備E所述化合物代替4-溴苯硫酚，得到預期產(chǎn)物。
步驟b(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[2-(4-溴苯基)乙基硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸叔丁酯按照實施例23步驟b所述操作，使用上步所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
步驟c(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[2-(4-溴苯基)乙基硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸按照實施例1步驟i所述操作，使用上步所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析
C H N Br S％計算值 56.564.542.8716.366.57％實測值 57.264.752.8716.436.54實施例58(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[2-(4’-氯-4-聯(lián)苯基)乙基硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸步驟a(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[2-(4’-氯-4-聯(lián)苯基)乙基硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸叔丁酯按照實施例23步驟a所述操作，使用實施例57步驟b所述化合物作為原料，并用4-氯苯基三丁基錫代替苯基三丁基錫，得到預期產(chǎn)物。
步驟b(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[2-(4’-氯-4-聯(lián)苯基)乙基硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸按照實施例1步驟i所述操作，使用上步所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N Br S％計算值 66.98 5.042.696.82 6.17％實測值 66.69 5.192.696.76 6.07實施例59(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[2-(4’-氟-4-聯(lián)苯基)乙基硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸按照實施例58所述操作，用4-氟苯基三丁基錫代替4-氯苯基三丁基錫，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N S％計算值 69.17 5.202.786.37％實測值 69.87 5.303.215.93
實施例60(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[2-(4-聯(lián)苯基)乙基硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)甲基]-N-羥基-1-環(huán)戊烷羧酰胺按照實施例16所述操作，使用實施例3所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N S％計算值 69.58 5.645.606.40％實測值 69.62 6.045.215.97實施例61(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-5-[(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-2-[4-(3-吡啶基)苯基硫基]-1-環(huán)戊烷羧酸按照實施例49所述操作，在步驟c中用3-吡啶基三丁基錫代替4-氯苯基三丁基錫，得到預期產(chǎn)物。
實施例62(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-5-[(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-2-[4-(3-噻吩基)苯基硫基]-1-環(huán)戊烷羧酸按照實施例49所述操作，在步驟c中用3-噻吩基三丁基錫代替4-氯苯基三丁基錫，得到預期產(chǎn)物。
實施例63(1S，2R，5S)-與(1R，2S，5R)-2-[(4-聯(lián)苯基)甲氧基羰基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)甲基]-N-羥基-1-環(huán)戊烷羧酰胺按照實施例16所述操作，使用實施例20所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N％計算值 69.87 5.265.62％實測值 69.18 5.365.58按照實施例20所述操作，在步驟c中使用適當化合物的鹽，得到實施例64至66化合物。
實施例64(1S，2R，5S)-與(1R，2S，5R)-2-[(4-聯(lián)苯基)甲氧基羰基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸實施例65(1S，2R，5S)-與(1R，2S，5R)-2-[(4-聯(lián)苯基)甲氧基羰基]-5-[(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸實施例66(1S，2R，5S)-與(1R，2S，5R)-2-[(4-聯(lián)苯基)甲氧基羰基]-5-[(1，1，3-三氧代-2，3-二氫-1H-λ6-苯并[d]異噻唑-2-基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸利用實施例20所述操作，并在步驟g中用適當?shù)穆?lián)苯化合物代替4-聯(lián)苯甲醇，得到實施例67至69化合物。
實施例67(1S，2R，5S)-與(1R，2S，5R)-2-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)甲氧基羰基]-5-[(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸實施例68(1S，2R，5S)-與(1R，2S，5R)-2-[(4’-氟-4-聯(lián)苯基)甲氧基羰基]-5-[(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸實施例69(1S，2R，5S)-與(1R，2S，5R)-2-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)氧基羰基]-5-[(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸實施例702-[(4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-4-(1，1，3-三氧代-2，3-二氫-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-2-基)丁酸按照實施例23所述操作，使用制備C所述化合物作為原料，并在步驟b中用糖精代替鄰苯二甲酰亞胺，得到預期產(chǎn)物。
實施例712-[(4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-N-羥基-4-(1，1，3-三氧代-2，3-二氫-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-2-基)丁酰胺按照實施例16所述操作，使用實施例70所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N S％計算值 61.79 4.756.006.87％實測值 61.32 4.656.046.85實施例722-[(4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-4-(2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-3-喹唑啉基)丁酸按照實施例23所述操作，使用制備C所述化合物作為原料，并在步驟b中用靛紅酸酐代替鄰苯二甲酰亞胺，得到預期產(chǎn)物。
實施例732-[(4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-4-(2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-3-喹唑啉基)-N-羥基丁酰胺按照實施例16所述操作，使用實施例72所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N％計算值 67.41 5.209.43％實測值 65.38 4.899.25實施例742-[(4-溴苯基)氧基甲基]-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸按照實施例23步驟b和c所述操作，使用制備C所述化合物作為原料，并在步驟b中用3H-苯并[1，2，3]三嗪-4-酮代替鄰苯二甲酰亞胺，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N Br％計算值 51.69 3.8610.05 19.10％實測值 51.67 3.899.9018.47實施例752-[(4-溴苯基)氧基甲基]-N-羥基-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酰胺按照實施例16所述操作，使用實施例74所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N Br％計算值 49.90 3.9512.93 18.44％實測值 50.19 4.1312.43 18.19實施例762-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸按照實施例23所述操作，使用制備C所述化合物作為原料，并在步驟a中用4-氯苯基三丁基錫代替苯基三丁基錫，在步驟b中用3H-苯并[1，2，3]三嗪-4-酮代替鄰苯二甲酰亞胺，得到預期產(chǎn)物。
實施例772-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-N-羥基-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酰胺按照實施例16所述操作，使用實施例76所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N Cl％計算值 62.00 4.5512.05 7.63％實測值 61.81 4.5511.91 7.68實施例782-[(4’-氰基-4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-33-基)丁酸步驟a3-{3-[(4’-溴-4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-4-戊烯基}-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪按照實施例23步驟a和b所述操作，使用制備C所述化合物作為原料，并在步驟a中用4-溴苯基三丁基錫代替苯基三丁基錫，在步驟b中用3H-苯并[1，2，3]三嗪-4-酮代替鄰苯二甲酰亞胺，得到預期產(chǎn)物。
步驟b3-{3-[(4’-氰基-4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-4-戊烯基}-4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪按照實施例23步驟a所述操作，用二氰化鋅代替苯基三丁基錫，不使用氯化鋰，并使用上步所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
步驟c2-[(4’-氰基-4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸按照實施例23步驟c所述操作，使用上步所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N％計算值 68.17 4.5812.72％實測值 67.44 4.4112.60實施例792-[(4’-氰基-4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-N-羥基-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酰胺按照實施例16所述操作，使用實施例78所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N％計算值 65.93 4.6515.38％實測值 65.24 4.8414.58實施例802-[2-(4’-氯-4-聯(lián)苯基)乙氧基甲基]-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸按照實施例23所述操作，用4-氯苯基三丁基錫代替苯基三丁基錫，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N Cl％計算值 65.33 5.068.797.42％實測值 65.44 5.078.827.61實施例812-[2-(4’-氯-4-聯(lián)苯基)乙氧基甲基]-N-羥基-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸按照實施例16所述操作，使用實施例80所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N Cl
％計算值 63.355.11 11.37 7.19％實測值 62.955.07 11.27 7.54實施例822-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)硫基甲基]-4-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)丁酸按照實施例39所述操作，在步驟c中用4-氯苯基三丁基錫代替苯基三丁基錫，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N S％計算值64.44 4.333.016.88％實測值64.12 4.403.096.91實施例832-[(4-溴苯基)硫基甲基]-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸按照實施例39步驟a、b和d所述操作，在步驟b中用3H-苯并[1，2，3]三嗪-4-酮代替鄰苯二甲酰亞胺，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N Br S％計算值 49.78 3.719.6818.407.38％實測值 49.96 3.859.4818.617.08實施例842-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)硫基甲基]-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸按照實施例39所述操作，在步驟b中用3H-苯并[1，2，3]三嗪-4-酮代替鄰苯二甲酰亞胺，并在步驟c中用4-氯苯基三丁基錫代替苯基三丁基錫，得到預期產(chǎn)物。
實施例852-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)硫基甲基]-N-羥基-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酰胺按照實施例16所述操作，使用實施例84所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N Cl S
％計算值 59.934.4011.657.376.67％實測值 59.284.4711.177.386.45實施例864-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-2-[4-(3-吡啶基)苯基硫基甲基]-丁酸三氟乙酸鹽按照實施例39所述操作，在步驟b中用3H-苯并[1，2，3]三嗪-4-酮代替鄰苯二甲酰亞胺，并在步驟c中用3-吡啶基三丁基錫代替苯基三丁基錫，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N S％計算值 54.94 3.8710.095.62％實測值 54.86 3.9510.095.74實施例874-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-2-[4-(3-噻吩基)苯基硫基甲基]丁酸按照實施例39所述操作，在步驟b中用3H-苯并[1，2，3]三嗪-4-酮代替鄰苯二甲酰亞胺，并在步驟c中用3-噻吩基三丁基錫代替苯基三丁基錫，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N S％計算值 60.39 4.389.6014.66％實測值 59.93 4.549.6515.23實施例882-[(4’-甲氧基-4-聯(lián)苯基)硫基甲基]-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸步驟a4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-2-{[(4-三丁基甲錫烷基)苯基]硫基甲基}丁酸叔丁酯利用實施例23步驟a所述操作，用雙(三丁基錫)代替苯基三丁基錫，并使用實施例83所述酸的叔丁酯作為原料，得到預期產(chǎn)物。
步驟b2-[(4’-甲氧基-4-聯(lián)苯基)硫基甲基]-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸叔丁酯利用實施例23步驟a所述操作，用對碘代茴香醚代替苯基三丁基錫，并使用上步所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
步驟c2-[(4’-甲氧基-4-聯(lián)苯基)硫基甲基]-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸利用實施例1步驟i所述操作，使用上步所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N S％計算值 65.06 5.029.106.95％實測值 64.96 5.208.947.08實施例894-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-2-[4-(5-嘧啶基)苯基硫基甲基]丁酸利用實施例88所述操作，在步驟b中用5-溴嘧啶代替對碘代茴香醚，得到預期產(chǎn)物。
實施例90N-羥基-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-2-[4-(5-嘧啶基)苯基硫基甲基]丁酸按照實施例16所述操作，使用實施例89所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N S％計算值 58.92 4.49 18.747.15％實測值 58.21 4.55 17.457.07實施例912-{[2-(4’-氟-4-聯(lián)苯基)乙基]硫基甲基}-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸按照實施例39所述操作，在步驟a中用制備E所述產(chǎn)物代替對溴苯酚，在步驟b中用3H-苯并[1，2，3]三嗪-4-酮代替鄰苯二甲酰亞胺，并在步驟c中用4-氟苯基三丁基錫代替苯基三丁基錫，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N S％計算值 65.39 5.078.806.71
％實測值 65.525.108.796.72實施例922-{[2-(4’-氯-4-聯(lián)苯基)乙基]硫基甲基}-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸按照實施例39所述操作，在步驟a中用制備E所述產(chǎn)物代替對溴苯酚，在步驟b中用3H-苯并[1，2，3]三嗪-4-酮代替鄰苯二甲酰亞胺，并在步驟c中用4-氯苯基三丁基錫代替苯基三丁基錫，得到預期產(chǎn)物。
實施例932-{[2-(4’-氯-4-聯(lián)苯基)乙基]硫基甲基}-N-羥基-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酰胺按照實施例16所述操作，使用實施例92所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
元素微量分析C H N Cl S％計算值 61.35 4.9511.01 6.96 6.30％實測值 58.92 4.8610.27 6.25 5.99實施例942-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)硫基甲基]-4-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)氧基]丁酸步驟a2-[(4-溴苯基)硫基甲基]-4-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)氧基]丁酸叔丁酯利用實施例23步驟b所述操作，使用實施例39步驟a所述產(chǎn)物作為原料，并用N-羥基鄰苯二甲酰亞胺代替鄰苯二甲酰亞胺，得到預期產(chǎn)物。
步驟b2-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)硫基甲基]-4-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)氧基]丁酸叔丁酯利用實施例23步驟a所述操作，使用上步所述產(chǎn)物作為原料，并用對氯苯基三丁基錫作為試劑，得到預期產(chǎn)物。
步驟c2-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)硫基甲基]-4-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)氧基]丁酸利用實施例1步驟i所述操作，使用上步所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
按照實施例94所述操作，在步驟a中使用適當?shù)腘-羥基化合物，并在步驟b中使用適當?shù)腻a化合物或硼酸化合物，得到實施例95至99產(chǎn)物。
實施例952-[(4-聯(lián)苯基)硫基甲基]-4-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)氧基]丁酸實施例962-[(4-聯(lián)苯基)硫基甲基]-4-[(1，1，3-三氧代-2，3-二氫-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-2-基)氧基]丁酸實施例972-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)甲基硫基甲基]-4-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)氧基]丁酸實施例982-{2-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)乙基]硫基甲基}-4-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)氧基]-N-羥基丁酰胺實施例992-{[4-(3-吡啶基)苯基]硫基甲基}-4-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)氧基]-N-羥基丁酰胺按照實施例23所述操作，在步驟a中使用制備C所述化合物和適當?shù)腻a化合物或硼酸化合物，并在步驟b中使用適當?shù)腘-羥基化合物，得到實施例100至105產(chǎn)物。
實施例1002-[(4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-4-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)丁酸實施例1012-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-N-羥基-4-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)丁酰胺實施例1022-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-5-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)戊酸實施例1032-{2-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)乙基]氧基甲基}-5-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)戊酸實施例1042-[(4’-氟-4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-4-(1，1，3-三氧代-2，3-二氫-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-2-基)丁酸實施例1052-{[4-(3-吡啶基)苯基]氧基甲基}-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸按照實施例49所述操作，在步驟a中用適當?shù)腘-羥基化合物代替鄰苯二甲酰亞胺，并在步驟b中使用適當?shù)腻a化合物，得到實施例106至109產(chǎn)物。
實施例106(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[2-(4-聯(lián)苯基)乙基硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)氧基甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸實施例107(1S，2R，5S)-與(1R，2S，5R)-2-[(4-聯(lián)苯基)硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)氧基甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸實施例108(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)硫基]-5-[(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)氧基甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸實施例109(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[2-(4’-氟-4-聯(lián)苯基)乙基硫基]-5-[(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)氧基甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸實施例110(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[(4-聯(lián)苯基)氧基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)氧基甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸按照實施例1所述操作，在步驟e中用4-溴苯酚代替4-溴苯硫酚，并在步驟h中用N-羥基鄰苯二甲酰亞胺代替鄰苯二甲酰亞胺鉀，得到預期產(chǎn)物。
實施例111(1S，2R，5S)-與(1R，2S，5R)-2-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)氧基]-5-[(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸按照等同于實施例10的方法，用4-溴苯酚代替4-溴苯硫酚，得到預期產(chǎn)物。
實施例112(1S，2R，5S)-與(1R，2S，5R)-2-[(4-聯(lián)苯基)甲氧基羰基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸按照實施例20所述操作，在步驟c中用N-羥基鄰苯二甲酰亞胺代替鄰苯二甲酰亞胺鉀，得到預期產(chǎn)物。
實施例1132-[(4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-2-羥基-5-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-三嗪-3-基)戊酸步驟a2-[(4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-5-羥基-1-戊烯按照實施例23步驟a所述操作，使用制備H所述化合物作為原料，得到預期產(chǎn)物。
步驟b2-[(4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-5-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-三嗪-3-基)-1-戊烯在0℃下，向20.85mmol(5.47g)三苯膦與20.85mmol(4ml)偶氮二羧酸二乙酯的四氫呋喃(80ml)溶液中滴加13.9mmol(3.72g)上步所述產(chǎn)物與20.85mmol(3.06g)1，2，3-苯并三嗪-4-(3H)-酮的混合物的四氫呋喃(130ml)溶液。所得混合物在0℃下攪拌1小時，然后在環(huán)境溫度下攪拌12小時。反應混合物濃縮，殘余物使用8515石油醚/乙酸乙酯混合物作為洗脫劑進行硅膠色譜，得到預期產(chǎn)物。
步驟c2-[(4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-1，2-二羥基-5-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-三嗪-3-基)戊烷向10.4mmol(4.16g)前步所述產(chǎn)物的丙酮(50ml)溶液中加入12.5mmol(2.4g，60％水溶液)4-甲基嗎啉N-氧化物，然后加入0.5mmol(5ml，2.5％2-甲基-2-丙醇溶液)四氧化鋨。反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時，然后濃縮。使用1∶1、然后是2∶3庚烷/乙酸乙酯梯度作為洗脫劑進行硅膠色譜，得到預期產(chǎn)物。
步驟d2-[(4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-5-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-三嗪-3-基)戊醛向冷卻至-60℃的23.18mmol(2ml)草酰氯的二氯甲烷(50ml)溶液中加入40.5mmol(2.9ml)二甲基亞砜的二氯甲烷(20ml)溶液。反應混合物在-60℃下攪拌15分鐘，然后滴加11.6mmol(5g)上步所述產(chǎn)物的二氯甲烷(30ml)溶液。反應混合物在-60℃下攪拌30分鐘，然后加入三乙胺(13ml)的二氯甲烷(20ml)溶液，保持溫度在-60℃。15分鐘后，混合物再次加熱至環(huán)境溫度，2小時后，用水水解，用二氯甲烷萃取。有機相用稀鹽酸溶液、然后用鹽水洗滌，最后用硫酸鎂干燥。濃縮有機相，得到預期產(chǎn)物。
步驟e2-[(4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-2-羥基-5-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-三嗪-3-基)戊酸向10mmol(4.3g)前步所述產(chǎn)物的二甲基亞砜(10ml)溶液中滴加20mmol(18g)亞氯酸鈉的水(30ml)溶液。反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌90分鐘，然后加入5mmol(0.685g)磷酸氫鈉的水(10ml)溶液。反應混合物用乙酸乙酯萃取，有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮。殘余物使用9∶1二氯甲烷/甲醇混合物作為洗脫劑進行硅膠色譜，得到預期產(chǎn)物。
按照實施例113所述操作，在步驟a中使用適當?shù)腻a化合物，并在步驟b中用適當?shù)幕衔锎?H-苯并[1，2，3]三嗪-4-酮，得到實施例114至121化合物。
實施例1142-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-2-羥基-5-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-三嗪-3-基)戊酸實施例1152-[2-(4’-氟-4-聯(lián)苯基)乙氧基甲基]-2-羥基-5-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-三嗪-3-基)戊酸實施例1162-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-2-羥基-4-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)丁酸實施例1172-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-2-羥基-5-(1，1，3-三氧代-2，3-二氫-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-2-基)戊酸實施例1182-[(4-聯(lián)苯基)硫基甲基]-2-羥基-5-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-三嗪-3-基)戊酸實施例1192-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)硫基甲基]-2-羥基-4-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)丁酸實施例1202-[2-(4’-氟-4-聯(lián)苯基)乙氧基甲基]-2-羥基-5-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-三嗪-3-基)戊酸實施例1212-{[4-(3-吡啶基)苯基]硫基甲基}-2-羥基-5-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-三嗪-3-基)戊酸使用適當?shù)脑噭韵嗤绞降玫较铝袑嵤├衔飳嵤├?22(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[2-(4’-氯-4-聯(lián)苯基)乙基硫基]-5-[(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異氮雜茚-2-基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸實施例123(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[2-(4’-氯-4-聯(lián)苯基)乙基硫基]-N-羥基-5-[(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異氮雜茚-2-基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酰胺實施例1242-{[2-(4’-氯-4-聯(lián)苯基)乙基]硫基甲基}-4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異氮雜茚-2-基)丁酸實施例125N-羥基-2-{[2-(4’-氯-4-聯(lián)苯基)乙基]硫基甲基}-4-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-苯并[f]異氮雜茚-2-基)丁酰胺實施例1262-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)甲基硫基甲基]-4-[1，3-二氧代-1H-苯并[d，e]異喹啉-2(3H)-基]丁酸實施例127N-羥基-2-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)甲基硫基甲基]-4-[1，3-二氧代-1H-苯并[d，e]異喹啉-2(3H)-基]丁酰胺實施例1282-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)甲氧基甲基]-4-[1，3-二氧代-1H-苯并[d，e]異喹啉-2(3H)-基]丁酸實施例129N-羥基-2-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)甲氧基甲基]-4-[1，3-二氧代-1H-苯并[d，e]異喹啉-2(3H)-基]丁酰胺本發(fā)明化合物的藥理學研究實施例A金屬蛋白酶的酶抑制作用使用四種重組人酶，即MMP-1(間質(zhì)膠原酶)、MMP-2(明膠酶A)、MMP-3(基質(zhì)溶素1)和MMP-9(明膠酶B)，用2mM APMA(4-氨基苯基乙酸汞)在37℃下活化它們，其中MMP-2和MMP-9活化時間為30分鐘，MMP-1和MMP-3的活化時間為1小時。
在50mM Tris緩沖液、200mM NaCl、5mM CaCl2、0.1％ Brij 35中進行酶試驗，pH為7.7。
使用兩種擬肽(peptidomimetic)底物·在MMP-1、MMP-2和MMP-9的情況下為Dnp-Pro-(β-環(huán)己基)Ala-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys-(N-Me)Abz-NH2；該底物在甘氨酸與半胱氨酸之間發(fā)生裂解，得到熒光衍生物(《生物化學年鑒》1993，212，58)。
·在MMP-3的情況下為(7-甲氧基香豆素-4-基)-Arg-Pro-Lys-Pro-Tyr-Ala-Nva-Trp-met-Lys-(Dnp)-NH2；該底物在丙氨酸與正纈氨酸之間發(fā)生裂解，得到熒光衍生物(《生物化學》1992，31，12618)。
在有和沒有5種或10種不同濃度供試化合物的存在下，在含有活化過的酶的緩沖液中進行反應，其中MMP-1的最終濃度為1.25μg/ml，MMP-2的最終濃度為2μg/ml，MMP-3的最終濃度為1.25μg/ml，MMP-9的最終濃度為1μg/ml。用總體積為100μl的20μM底物引發(fā)反應，在37℃下溫育6小時。
然后用細胞熒光計測量裂解后產(chǎn)生的熒光，該細胞熒光計安裝有用于激發(fā)和發(fā)射的340nm和440nm濾光器。
實施例B小鼠轉(zhuǎn)移瘤形成的抑制作用在通過i.v.途徑移植的B16F10黑素瘤模型中研究本發(fā)明化合物的抗腫瘤活性。該腫瘤所表現(xiàn)的特征是通過i.v.途徑移植后具有非常強的攻擊性，并大量移生于肺中。因此所測量的參數(shù)是肺轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量。
在第1天將B16F10腫瘤細胞通過i.v.途徑注射到BDF1小鼠內(nèi)(每只小鼠1×105個細胞)。從第0天至第3天將化合物以100mg/kg通過i.p.途徑給藥(每實驗組7只動物)。在第11天將動物處死，計數(shù)肺轉(zhuǎn)移瘤。結(jié)果以相對對照動物而言的％抑制作用表示。
結(jié)果本發(fā)明化合物對轉(zhuǎn)移瘤形成的抑制作用為45至75％。特別是對實施例49和93化合物來說，其抑制百分率分別為73和75％。
實施例C關(guān)節(jié)軟骨膠原基質(zhì)降解的體外保護作用利用兔軟骨膠原基質(zhì)降解模型研究本發(fā)明化合物，其降解作用是由IL-1β誘導的。使組織與IL-1β(10ng/ml)和纖溶酶(0.1U/ml)接觸2天。用比色測量法評價被組織鹽析的OH-脯氨酸部分(GRANT R.A.“用自動分析儀測定OH-脯氨酸”《臨床病理學雜志》1964，17，685)。在兩天試驗期間向培養(yǎng)基中加入不同濃度的本發(fā)明化合物后，進行研究。
結(jié)果本發(fā)明化合物似乎具有被拮抗的膠原降解。所得IC50值為μM數(shù)量級。特別是實施例50和93化合物，分別表現(xiàn)出1.0M和1.9μM的IC50值。
實施例D藥物組合物制備1000片的配方，每片包含10mg活性成分實施例93化合物…………………………………… 10g羥丙基纖維素…………………………………………2g小麥淀粉………………………………………………10g乳糖……………………………………………………100g硬脂酸鎂………………………………………………3g滑石……………………………………………………3g
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中·n是0或1，·R1、R2、R3和R4獨立地代表氫原子或烷基，或者R1和R3與攜帶它們的碳原子一起形成(C5-C8)環(huán)烷基，在這種情況下，R2和R4各自代表氫原子，·R5代表氫原子、烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、環(huán)烷基-(C3-C8)烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳烷基、任選被取代的雜環(huán)烷基或任選被取代的雜環(huán)烷基烷基，或-CO-R6基團，R6代表基團R7、OR7或NR7R8，其中R7代表任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的雜芳基或任選被取代的雜芳烷基，R8代表烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的芳烷基、任選被取代的雜芳基、任選被取代的雜芳烷基、任選被取代的雜環(huán)烷基或任選被取代的雜環(huán)烷基烷基，·R5和R6與攜帶它們的氮原子和基團Z一起形成具有5至16個環(huán)原子并含有1至7個選自氮、氧和硫的雜原子和/或亞砜或砜基的飽和、部分不飽和或不飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團，所述環(huán)狀基團任選地被1至7個相同或不同的取代基取代，取代基選自鹵素、烷基、氨基、羥基、烷氧基、硝基、巰基、烷硫基、氰基、氧代、亞氨基、硫代、羧基、烷氧基羰基和氨基羰基(任選地在氮原子上被一個或兩個烷基取代)，·R10代表氫原子或羥基，在后者情況下，R1、R2、R3和R4獨立地選自氫和烷基，·Z代表-CO-基團或-SO2-基團，·Y代表羥基、烷氧基、鏈烯氧基或芐氧基，或-NH-OR基團，其中R代表氫原子或烷基、鏈烯基或芐基，·X代表硫原子或-SO-或-SO2-基團，在這些情況下，R3和R4不是烷基，或者X代表-COO-基團，在這種情況下，R1和R3一起形成(C5-C8)環(huán)烷基，或者X代表氧原子，·W代表W1-(A)p基團或W1-B-W2-(A)p基團，其中W1和W2獨立地代表芳基或雜芳基，A是芳族環(huán)狀基團的取代基，連接在該環(huán)狀基團的任意位置且代表鹵原子或烷基、烷氧基、羥基、巰基、氰基、氨基、硝基、氰基烷基或硫烷基，B代表一條鍵、氧原子或亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基(其中該亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基的任意一個碳原子可以被氧原子取代)，p代表0至5的整數(shù)，含端值，·T1和T2獨立地代表一條鍵或亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基，·其中若T2代表一條鍵，n是0，同時R1、R2、R3和R4各自代表氫原子，則R5和R6與攜帶它們的氮原子和基團Z一起形成如前文所定義的二環(huán)基團，但不是1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基、2，5-吡咯烷二酮基或任選被取代的2，5-二氧代-1-咪唑啉基，它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與藥學上可接受的酸或堿的加成鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與藥學上可接受的酸或堿的加成鹽，其中R10代表氫原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與藥學上可接受的酸或堿的加成鹽，其中R10代表羥基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與藥學上可接受的酸或堿的加成鹽，其中R2和R4代表氫原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與藥學上可接受的酸或堿的加成鹽，其中n是0。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與藥學上可接受的酸或堿的加成鹽，其中n是1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與藥學上可接受的酸或堿的加成鹽，其中R1和R3與攜帶它們的碳原子一起形成(C5-C8)環(huán)烷基，R2和R4各自代表氫原子。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與藥學上可接受的酸或堿的加成鹽，其中R2和R4代表氫原子、R1和R3獨立地代表氫原子或烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與藥學上可接受的酸或堿的加成鹽，其中R5和R6與攜帶它們的氮原子和基團Z一起形成具有5至16個環(huán)原子并含有1至7個選自氮、氧和硫的雜原子和/或亞砜或砜基的飽和、部分不飽和或不飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團，所述環(huán)狀基團任選地被1至7個相同或不同的取代基取代，取代基選自鹵素、烷基、氨基、羥基、巰基、烷氧基、硝基、氰基、氧代、亞氨基和硫代。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與藥學上可接受的酸或堿的加成鹽，其中T1和T2獨立地選自一條鍵和烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與藥學上可接受的酸或堿的加成鹽，其中Y代表羥基或-NR-OR基團。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與藥學上可接受的酸或堿的加成鹽，其中W代表W1-(A)p基團或W1-B-W2-(A)p基團，其中p是1，B代表一條鍵。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與藥學上可接受的酸或堿的加成鹽，其中R2、R4和R10各自代表氫原子，n是0，T1和T2獨立地選自一條鍵和亞烷基，W代表W1-(A)p基團或W1-B-W2-(A)p基團，其中的p是1，B代表一條鍵，R5和R6與攜帶它們的氮原子和基團Z一起形成含有1至5個選自氮、氧和硫的雜原子和/或亞砜或砜基的飽和、部分不飽和或不飽和的單環(huán)或二環(huán)基團，所述環(huán)狀基團任選地被1至7個相同或不同的取代基取代，取代基選自鹵素、烷基、氨基、羥基、烷氧基、硝基、氰基、氧代、亞氨基和硫代，Y代表羥基或-NH-OH基團。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的式(I)化合物，它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與藥學上可接受的酸或堿的加成鹽，其中R1和R3與攜帶它們的碳原子一起形成(C5-C8)環(huán)烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的式(I)化合物，它們的對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及其與藥學上可接受的酸或堿的加成鹽，其中R1和R3各自代表氫原子。
16.式(I)化合物，選自2-[(4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)硫基]-5-[(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[2-(4’-氟-4-聯(lián)苯基)乙基硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸2-[(4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-4-(1，1，3-三氧代-2，3-二氫-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-2-基)丁酸2-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸2-[(4’-氰基-4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸2-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)硫基甲基]-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸2-{[2-(4’-氯-4-聯(lián)苯基)乙基]硫基甲基}-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[2-(4-溴苯基)乙基硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[2-(4’-氯-4-聯(lián)苯基)乙基硫基]-5-[(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-2-異氮雜茚基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酸2-[2-(4’-氯-4-聯(lián)苯基)乙氧基甲基]-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酸。
17.式(I)化合物，選自2-[(4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-N-羥基-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酰胺(1R，2S，5R)-與(1S，2R，5S)-2-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)硫基]-N-羥基-5-[(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)甲基]-1-環(huán)戊烷羧酰胺2-[(4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-N-羥基-4-(1，1，3-三氧代-2，3-二氫-1H-1λ6-苯并[d]異噻唑-2-基)丁酰胺2-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-N-羥基-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酰胺2-[(4’-氰基-4-聯(lián)苯基)氧基甲基]-N-羥基-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酰胺2-[(4’-氯-4-聯(lián)苯基)硫基甲基]-N-羥基-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酰胺2-{[2-(4’-氯-4-聯(lián)苯基)乙基]硫基甲基}-N-羥基-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酰胺2-[2-(4’-氯-4-聯(lián)苯基)乙氧基甲基]-N-羥基-4-(4-氧代-3，4-二氫-1，2，3-苯并三嗪-3-基)丁酰胺。
18.制備其中R10代表氫原子且X代表硫原子或-SO-或-SO2-基團的式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(II/a)化合物作為原料 其中R1、R2、R3和R4是如式(I)所定義的，P代表烷氧基、鏈烯氧基或芐氧基，m是0或1的整數(shù)，式(II/a)化合物可以進行一系列有機化學中的常規(guī)反應，目的是均裂攜帶羥基官能的碳鏈，得到式(II/b)化合物 其中R1、R2、R3、R4和P是如前述所定義的，T1’具有與式(I)中的T1相同的含義，但不是一條鍵或亞甲基，Q代表羥基或氨基，因所用的均裂順序而異，式(II/a)和(II/b)化合物構(gòu)成全體式(II)化合物 其中R1、R2、R3、R4、Q和P是如前述所定義的，T1具有與式(I)相同的含義，式(II)化合物在堿性介質(zhì)中受到式(III)化合物的作用HS-T2-W1-(A)p(III)其中T2、W1、A和p是如式(I)所定義的，得到式(IV/a)化合物 其中R1、R2、R3、R4、T1、T2、W1、A、p和P是如前述所定義的，若取代基A之一代表鹵原子，則式(IV/a)化合物可以在鈀催化劑的存在下用雙(三丁基錫)處理，得到相應的甲錫烷基化合物，后者在相同條件下受到鹵化物Hal-W2-(A)p的作用，其中W2、A和p是如式(I)所定義的，Hal代表鹵原子，或者在有或沒有鈀催化劑的存在下用有機金屬化合物處理，例如乙烯基化合物、錫化合物或硼酸化合物，得到式(IV/b)化合物 其中R1、R2、R3、R4、T1、T2、W1、A、p、P和Q是如前述所定義的，B和W2是如式(I)所定義的，式(IV/a)和(IV/b)化合物構(gòu)成全體式(IV)化合物 其中R1、R2、R3、R4、T1、T2、Q、P和W是如前述所定義的，該式(IV)化合物·當Q代表羥基時，進行Mitsunobu型反應，使用式(V)化合物作為試劑 其中R5、R6、Z和n是如式(I)所定義的，或者，在羥基轉(zhuǎn)化為離去基團后，在堿性介質(zhì)中受到如前述所定義的式(V)化合物的鹽的作用，·或者當Q代表氨基時，在堿性介質(zhì)中受到式(VI)化合物的作用 其中R5、R6和Z是如式(I)所定義的，Alk代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，得到式(I/a)化合物 為式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、W、Z、P和n是如前述所定義的，式(I/a)化合物的酯官能可以在酸或堿性介質(zhì)中水解，得到式(I/b)化合物 為式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、W、Z和n是如前述所定義的，式(I/b)化合物的羧酸官能可以轉(zhuǎn)化為異羥肟酸酯或異羥肟酸，得到式(I/c)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、W、Z和n是如前述所定義的，R具有與式(I)相同的含義，該式(I/a)、(I/b)和(I/c)化合物任選地按照常規(guī)的純化工藝進行純化，任選地按照常規(guī)的分離工藝分離為它們的異構(gòu)體，如果需要的話，與藥學上可接受的酸或堿轉(zhuǎn)化為加成鹽，其硫原子可以在合成中的任意階段通過常規(guī)的氧化方法氧化為砜或亞砜，應理解的是，對前述各式中的基團P必須作這樣的選擇，使其耐受所用的各種試劑，為此可以在合成中的任意階段進行改性，為了簡化方法，或者如果某些反應與分子中的取代基之間存在不相容性，可以修改上述方法中所用反應的順序。
19.制備其中R10代表氫原子且X代表氧原子的式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(VII/a)化合物作為原料 其中R1、R2、R3、R4、T2、W1、A和p是如式(I)所定義的，m是0或1的整數(shù)，式(VII/a)化合物可以進行一系列有機化學中的常規(guī)反應，目的是均裂攜帶羥基官能的碳鏈，得到式(VII/b)化合物 其中R1、R2、R3、R4、T2、W1、A和p是如前述所定義的，T1’具有與式(I)中的T1相同的含義，但不是一條鍵或亞甲基，Q代表羥基或氨基，因所用的均裂順序而異，若取代基A之一代表鹵原子，則該式(VII/a)和(VII/b)化合物可以在鈀催化劑的存在下用雙(三丁基錫)處理，得到相應的甲錫烷基化合物，后者在相同條件下受到鹵化物Hal-W2-(A)p的作用，其中W2、A和p是如式(I)所定義的，Hal代表鹵原子，或者在有或沒有鈀催化劑的存在下或在堿性介質(zhì)中，用有機金屬化合物處理，例如乙烯基化合物、錫化合物或硼酸化合物，得到式(VII/c)化合物 其中R1、R2、R3、R4、T2、W1、A、p和Q是如前述所定義的，T1、B和W2是如式(I)所定義的，式(VII/a)、(VII/b)和(VII/c)化合物構(gòu)成全體式(VII)化合物 其中R1、R2、R3、R4、T1、T2和Q是如前述所定義的，W具有與式(I)相同的含義，該式(VII)化合物·當Q代表羥基時，進行Mitsunobu型反應，使用式(V)化合物作為試劑 其中R5、R6、Z和n是如式(I)所定義的，或者，在羥基轉(zhuǎn)化為離去基團后，在堿性介質(zhì)中受到如前述所定義的式(V)化合物的鹽的作用，·或者當Q代表氨基時，受到式(VI)化合物的作用 其中R5、R6和Z是如式(I)所定義的，Alk代表直鏈或支鏈(C1-C6)烷基，得到式(VIII)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、W、Z和n是如前述所定義的，式(VIII)化合物進行氧化性裂解反應，得到式(I/d)化合物 為式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Z、T1、T2、W和n是如前述所定義的，式(I/d)化合物的羧酸官能可以轉(zhuǎn)化為酯、異羥肟酸酯或異羥肟酸，得到式(I/e)化合物 為式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Z、T1、T2、W和n是如前述所定義的，Ye具有與式(I)中的Y相同的含義，但不是羥基，該式(I/d)和(I/e)化合物任選地按照常規(guī)的純化工藝進行純化，任選地按照常規(guī)的分離工藝分離為它們的異構(gòu)體，如果需要的話，與藥學上可接受的酸或堿轉(zhuǎn)化為加成鹽，應理解的是，雙鍵的氧化裂解可以在上述方法的另一階段中進行，為了簡化方法，或者如果某些反應與分子中的取代基之間存在不相容性，可以修改該方法的反應順序。
20.制備其中R10代表氫原子且X代表-CO-O-基團的式(I)化合物的方法，其特征在于使用式(IX)化合物作為原料 其中R1、R2、R3和R4是如式(I)所定義的，P代表烷氧基、鏈烯氧基或芐氧基，m是0或1的整數(shù)，在兩個羥基官能之一被保護后，式(IX)化合物在適當?shù)氖絇’-OH醇的存在下進行氧化，得到式(X/a)化合物 其中R1、R2、R3、R4、m和P是如前述所定義的，P’代表烷基、鏈烯基或芐基(選擇的結(jié)果是使所存在的兩個酯官能是不同的)，式(X/a)化合物可以進行一系列有機化學中的常規(guī)反應，目的是均裂攜帶羥基官能的碳鏈，得到式(X/b)化合物 其中R1、R2、R3、R4、P和P’是如前述所定義的，T1’具有與式(I)中的T1相同的含義，但不是一條鍵或亞甲基，該式(X/a)和(X/b)化合物·進行Mitsunobu型反應，使用式(V)化合物作為試劑 其中R5、R6、Z和n是如式(I)所定義的，·或者在羥基轉(zhuǎn)化為離去基團后，受到如前述所定義的式(V)化合物的鹽的作用，得到式(XI)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、P、P’和n是如前述所定義的，T1具有與式(I)相同的含義，在兩個酯官能之一的選擇性水解后，式(XI)化合物受到式(XII/a)化合物的作用HO-T2-W (XII/a)其中T2和W是如式(I)所定義的，得到式(XIII/a)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、W、n和p是如前述所定義的，式(XII/a)化合物可能有利地被式(XII/b)化合物取代HO-T2-W1-(A)p(XII/b)其中T2、W1、A和p是如式(I)所定義的，得到式(XIII/b)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、W1、A、p、P和n是如前述所定義的，若取代基A之一代表鹵原子，則式(XIII/b)化合物可以在鈀催化劑的存在下用雙(三丁基錫)處理，得到相應的甲錫烷基化合物，后者在相同條件下受到鹵化物Hal-W2-(A)p的作用，其中W2、A和p是如式(I)所定義的，Hal代表鹵原子，或者在有或沒有鈀催化劑的存在下或在堿性介質(zhì)中，用有機金屬化合物處理，例如乙烯基化合物、錫化合物或硼酸化合物，得到式(XIII/c)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、W1、A、P和p是如前述所定義的，B和W2是如式(I)所定義的，式(VIII/a)、(VIII/b)和(VIII/c)化合物構(gòu)成全體式(I/f)化合物 為式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、W、P和n是如前述所定義的，式(I/f)化合物的酯官能可以選擇性地轉(zhuǎn)化為羧酸，得到式(I/g)化合物 為式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、W和n是如前述所定義的，式(I/g)化合物的酸官能可以轉(zhuǎn)化為異羥肟酸酯或異羥肟酸，得到式(I/h)化合物 為式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、T1、T2、W和n是如前述所定義的，R具有與式(I)相同的含義，該式(I/f)、(I/g)和(I/h)化合物任選地按照常規(guī)的純化工藝進行純化，任選地按照常規(guī)的分離工藝分離為它們的異構(gòu)體，如果需要的話，與藥學上可接受的酸或堿轉(zhuǎn)化為加成鹽，應理解的是，對前述各式中的基團P必須作這樣的選擇，使其耐受所用的各種試劑，為此可以在合成中的任意階段進行改性，為了簡化方法，或者如果某些反應與分子中的取代基之間存在不相容性，可以修改上述方法中所用反應的順序。
21.制備其中R10代表羥基的式(I)化合物的方法，其特征在于，使用式(XIV/a)化合物作為原料 其中R1、R2、R3、R4、T1、T2、X、W1、A和p如式(I)所定義的，若取代基A之一代表鹵原子，則式(XIV/a)化合物可以在鈀催化劑的存在下用雙(三丁基錫)處理，得到相應的甲錫烷基化合物，后者在相同條件下受到鹵化物Hal-W2-(A)p的作用，其中W2、A和p是如式(I)所定義的，Hal代表鹵原子，或者在有或沒有鈀催化劑的存在下或在堿性介質(zhì)中，用有機金屬化合物處理，例如乙烯基化合物、錫化合物或硼酸化合物，得到式(XIV/b)化合物 其中R1、R2、R3、R4、T1、T2、X、A、B、W1、W2和p是如式(I)所定義的，該式(XIV/a)和(XIV/b)化合物·進行Mitsunobu型反應，使用式(V)化合物作為試劑 其中R5、R6、Z和n是如式(I)所定義的，·或者在羥基轉(zhuǎn)化為離去基團后，受到如前述所定義的式(V)化合物的鹽的作用，得到式(XV)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Z、W、T1、T2和n是如式(I)所定義的，式(XV)化合物進行二羥基化反應，得到式(XVI)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Z、W、T1、T2和n是如前述所定義的，式(XVI)化合物的伯醇官能可以直接氧化或通過醛氧化，得到相應的式(I/i)酸 為式(I)化合物的特例，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Z、W、T1、T2和n是如前述所定義的，該化合物(I/i)的酸官能可以轉(zhuǎn)化為異羥肟酸酯、異羥肟酸或酯，得到式(I/j)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Z、W、T1、T2和n是如式(I)所定義的，Yj具有與式(I)中的Y相同的含義，但不是羥基，該式(I/i)和(I/j)化合物任選地按照常規(guī)的純化工藝進行純化，任選地按照常規(guī)的分離工藝分離為它們的異構(gòu)體，如果需要的話，與藥學上可接受的酸或堿轉(zhuǎn)化為加成鹽，應理解的是，為了簡化方法，或者如果某些反應與分子中的取代基之間存在不相容性，可以修改上述方法中所用反應的順序。
22.藥物組合物，包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至17任意一項的化合物作為活性成分，單獨或與一種或多種藥學上可接受的、惰性、無毒的賦形劑或載體結(jié)合。
23.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至17任意一項的活性成分，用作胞外基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物,其中n等于0或1;R
文檔編號C07D209/66GK1307564SQ9980810
公開日2001年8月8日 申請日期1999年6月29日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月30日
發(fā)明者P·卡薩拉, A－M·喬勒特, T·勒迪古阿爾, G·阿塔西, J·邦奈特, A·皮埃爾, M·薩伯提尼, G·圖克, N·吉爾鮑德 申請人:阿迪爾公司