專利名稱：制備具有農(nóng)藥活性的氟代烯烴化合物的方法和中間體化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一種制備具有農(nóng)藥活性的式I殺蟲氟代烯烴化合物的兩步法 其中R為氫或C1-C4-烷基，和R1為C1-C4-烷基或環(huán)丙基，或R和R1與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基；Ar為苯基，其未被取代或被1-3個鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵代烷氧基的任意組合取代，或1-或2-萘基，其未被取代或被1-3個鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵代烷氧基的任意組合取代；Ar1為苯氧基苯基，其未被取代或被1-5個鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵代烷氧基的任意組合取代，聯(lián)苯基，其未被取代或被1-5個鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵代烷氧基的任意組合取代，苯基，其未被取代或被1-5個鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵代烷氧基的任意組合取代，芐基苯基，其未被取代或被1-5個鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵代烷氧基的任意組合取代，或苯甲酰基苯基，其未被取代或被1-5個鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵代烷氧基的任意組合取代，該方法包括使式II的氟溴代烯烴化合物 其中Ar、R和R1如上所定義，與式III或IV的有機(jī)鋅化合物在鈀催化劑和溶劑存在下反應(yīng)BrZnCH2Ar1Zn(CH2Ar1)2III IV其中Ar1如上所定義，式II化合物通過使式V的醛化合物 其中Ar、R和R1如上所定義，與如下組分在溶劑存在下反應(yīng)而得到(a)一氟三溴甲烷，(b)三(取代的)膦或六烷基磷酰胺或其混合物，和(c)鋅。
在式I化合物中，雙鍵周圍的基團(tuán)ArCRR1-和-CH2Ar1的構(gòu)型優(yōu)選主要呈相互反式?！爸饕史词健笔侵阜词交衔锏拇嬖诎俜?jǐn)?shù)至少為80％，優(yōu)選為95％以上。
本發(fā)明還涉及式II的氟溴代烯烴化合物。
具有農(nóng)藥活性的氟代烯烴化合物及其制備方法描述于WO94/06741和GB-A2 288 803中。
然而，這些方法并不完全令人滿意，因為氟代烯烴化合物以較低的產(chǎn)率由多步法生產(chǎn)。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種制備氟代烯烴化合物的改進(jìn)方法。
因此，發(fā)現(xiàn)了一種由式V的醛化合物開始經(jīng)由式II的中間體化合物制備式I的氟代烯烴化合物的總體兩步法。
此外，發(fā)現(xiàn)了式II的化合物。
有利的是，本發(fā)明方法得到了主要呈反式構(gòu)型的式I化合物。
WO94/06741和GB-A2 288 803公開了氟代烯烴化合物由式V的醛化合物開始以四步得到。
上述鹵素的示例是氟、氯、溴和碘。
術(shù)語“烷基”定義為具有1-4個碳原子的飽和、直鏈或支鏈烴，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1，1-二甲基丙基。
術(shù)語“烷氧基”定義為具有1-4個碳原子的飽和、直鏈或支鏈烴(如上所定義)，其經(jīng)由氧(-O-)原子與主鏈相鍵合。
術(shù)語“鹵代烷基”定義為如上所定義的烷基，其中氫原子可以被如上所定義的鹵原子部分或全部取代，其中鹵原子可以相同或不同，如C1-C2-鹵代烷基如氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基和五氟乙基，其中鹵原子可以相同或不同。
術(shù)語“鹵代烷氧基”定義為如上所定義的烷氧基，其中氫原子可以部分或全部被一個或多個如上所定義的鹵原子取代，其中鹵原子可以相同或不同。
在結(jié)構(gòu)式中波浪線表示碳-碳雙鍵可以呈E-或Z-異構(gòu)構(gòu)型。
除非在本文中具體指明，含有兩個或更多個環(huán)的基團(tuán)，如可以被取代的苯氧基苯基、聯(lián)苯基、芐基苯基和苯甲?；交梢栽谌我画h(huán)上被取代。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，使式II的氟溴代烯烴與至少1摩爾當(dāng)量，如1-2摩爾當(dāng)量的式III或IV有機(jī)鋅化合物和0.001-0.2，優(yōu)選0.01-0.1摩爾當(dāng)量的鈀催化劑在溶劑存在下優(yōu)選在-70℃至70℃范圍內(nèi)的溫度下反應(yīng)。
式I的產(chǎn)物化合物可以通過用水稀釋反應(yīng)混合物并用合適的萃取溶劑萃取產(chǎn)物而分離。在分離程序中，可以利用常規(guī)的萃取溶劑如醚、乙酸乙酯、甲苯和二氯甲烷。
本發(fā)明優(yōu)選使用的鈀催化劑包括但不限于雙(二亞芐基丙酮)鈀(O)、四(三苯基膦)鈀(O)、雙(乙腈)氯化鈀(II)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、[1，4-雙(二苯基膦)丁烷]二氯化鈀(II)、[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二乙酸鈀(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)及其混合物。
制備式I化合物所用優(yōu)選溶劑包括但不限于芳族烴如甲苯、苯、二甲苯和1，3，5-三甲基苯，鹵代芳族烴如氯苯和氟苯，羧酸酰胺如N，N-二甲基甲酰胺，醚類如四氫呋喃和二噁烷，以及鹵代烴如氯仿和四氯化碳及其混合物。
制備式I化合物所用優(yōu)選溶劑包括羧酸酰胺和醚類及其混合物，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺和四氫呋喃及其混合物。
在本發(fā)明制備式II的氟溴代烯烴化合物的優(yōu)選實施方案中，使式V的醛化合物與至少1摩爾當(dāng)量，如2-6摩爾當(dāng)量的一氟三溴甲烷、至少1摩爾當(dāng)量，如2-7摩爾當(dāng)量的三(取代的)膦和至少1摩爾當(dāng)量，如1-4摩爾當(dāng)量的鋅，優(yōu)選鋅粉，在溶劑存在下優(yōu)選在-20℃至70℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)。
本發(fā)明所用的優(yōu)選三(取代的)膦包括但不限于三芳基膦如三苯基膦或三對甲苯基膦、三(支化C3-C6烷基)膦如三異丙基膦或三叔丁基膦及其混合物。
以優(yōu)選的(E)∶(Z)-異構(gòu)體比生產(chǎn)式II化合物的優(yōu)選三(取代的)膦包括三異丙基膦和三叔丁基膦。式II的優(yōu)選(E)∶(Z)-異構(gòu)體比為高于1.5∶1，優(yōu)選高于2.5∶1，更優(yōu)選高于3.5∶1的(E)∶(Z)比。
用于本發(fā)明的優(yōu)選六烷基磷酰胺包括六甲基磷酰胺或六乙基磷酰胺及其混合物。
用于制備式II的氟溴代烯烴的優(yōu)選溶劑包括但不限于醚類如乙醚或四氫呋喃和鹵代烴如二氯甲烷及其混合物。
用于制備式II的氟溴代烯烴的更優(yōu)選溶劑包括乙醚、四氫呋喃和二氯甲烷及其混合物。
式III和IV的起始有機(jī)鋅化合物可以通過使式VI的溴化物BrCH2Ar1VI其中Ar1如上所定義，與活化鋅(如Rieke鋅)在溶劑如四氫呋喃存在下反應(yīng)而制備。
式V的醛化合物可以使用本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法制備，參見例如Bioorg.Med.Chem.Lett.(1998)，8(3)，第301頁；Chem.Pharm.Bull.(1996)，44(10)，第1858頁；Tetrahedron Lett.(1996)，37(5)，2629；J.Org.Chem.Soc.(1995)，60(18)，第5803頁；以及J.Am.Chem.Soc.(1993)，115，第3030頁。
可以通過本發(fā)明方法制備的優(yōu)選式I氟代烯烴化合物是其中各變量各自單獨或組合具有下列含義的那些優(yōu)選的是其中R為氫和R1為異丙基或環(huán)丙基的式I化合物；還優(yōu)選的是其中R和R1為甲基的式I化合物；此外，優(yōu)選的是其中R和R1與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基的式I化合物。
優(yōu)選的是其中Ar為未被取代或被1-3個鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵代烷氧基的任意組合取代的苯基的式I化合物。
更優(yōu)選的是其中Ar為未被取代或被1-3個鹵素，優(yōu)選氟或氯的任意組合取代的苯基的式I化合物。
最優(yōu)選的是其中Ar為4-氯苯基的式I化合物。
此外，優(yōu)選如下式I化合物其中Ar1為·3-苯氧基苯基，其未被取代或被1-5個鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵代烷氧基的任意組合取代，·3-聯(lián)苯基，其未被取代或被1-5個鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵代烷氧基的任意組合取代，或·苯基，其未被取代或被1-5個鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵代烷氧基的任意組合取代。
更優(yōu)選的是其中Ar1為未被取代或被1-5個鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵代烷氧基的任意組合取代的3-苯氧基苯基的式I化合物。
尤其優(yōu)選的是其中Ar1為未被取代或被1-6個鹵素，優(yōu)選氟的任意組合取代的3-苯氧基苯基的式I化合物。
最優(yōu)選的式I化合物是如下那些，其中R為氫且R1為異丙基或環(huán)丙基，或R和R1為甲基，或R和R1與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基；和Ar為苯基，其未被取代或被1-3個鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵代烷氧基的任意組合取代；和Ar1為3-苯氧基苯基，其未被取代或被1-5個鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵代烷氧基的任意組合取代。
優(yōu)選的式II氟溴代烯烴化合物是其中R、R1和Ar如上面對優(yōu)選的式I化合物所定義的那些。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，式II化合物呈(E)-構(gòu)型。
用于本發(fā)明方法中的優(yōu)選式III、IV和V化合物是其中變量Ar、R和R1分別如上面對優(yōu)選的式I化合物所定義的那些。
實施例1制備(Z)-1-(對甲苯基)-1-[2-氟-3-(3-苯氧基苯基)-1-丙烯基]環(huán)丙烷 在氮氣氣氛下，將1-(2-溴-2-氟乙烯)-1-(對甲苯基)環(huán)丙烷((E)/(Z)比為5∶3，0.5g，2mmol)、四(三苯基膦)-鈀(O)(0.2g，0.2mmol)和四氫呋喃(20ml)的混合物用3-苯氧基芐基溴化鋅溶液(由3-苯氧基芐基溴(1.1g，4mmol)、Rieke鋅(3.25ml 1.5M四氫呋喃溶液)和四氫呋喃20ml制備)處理。所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌直到由氣相色譜分析顯示反應(yīng)完全，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)萃取液用無水硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到殘余物。殘余物使用硅膠和庚烷進(jìn)行柱層析得到主要呈(Z)-構(gòu)型的標(biāo)題產(chǎn)物(0.18g)。
使用基本相同的程序，得到主要呈(Z)-構(gòu)型的下列化合物 ArRR1Ar1 -CH2-CH2- CH3CH3 -CH2-CH2- CH3CH3 CH(CH3)2H CH3CH3 實施例2制備(Z)-4-(對-氯苯基)-2-氟-5-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-2-己烯 在氮氣氣氛下，將(E)-和(Z)-1-溴-3-(對-氯苯基)-1-氟-4-甲基-1-戊烯(0.9g，3.1mmol)、四(三苯基膦)-鈀(O)(0.25g，0.22mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合物用5ml 3-苯氧基芐基溴化鋅溶液(由3-苯氧基芐基溴(1.3g，5.4mmol)、Rieke鋅(4ml 1.5M四氫呋喃溶液)和四氫呋喃20ml制備)處理。所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，用額外5ml 3-苯氧基芐基溴化鋅溶液處理，在室溫下攪拌并傾入2N鹽酸溶液中。將所得含水混合物用乙醚萃取。有機(jī)萃取液用無水硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到殘余物。使用硅膠以及100∶1和200∶1己烷/乙酸乙酯溶液對殘余物進(jìn)行柱層析得到主要呈(Z)-構(gòu)型的標(biāo)題產(chǎn)物(0.35g)。
按照基本相同的程序，但使用合適的鈀催化劑，得到主要呈(Z)-構(gòu)型的下列化合物 Pd催化劑ArRR1Ar1Pd[P(C6H5)3]4 CH3CH3 (CH3CN)2PdCl2 -CH2-CH2- (CH3CN)2PdCl2 -CH2-CH2- 實施例3制備(E)-和(Z)-1-(2-溴-2-氟乙烯)-1-(對-氯苯基)環(huán)丙烷 將1-甲醛-1-(對-氯苯基)-環(huán)丙烷(0.2g，1.1mmol)、一氟三溴甲烷(0.39ml，1.08g，4.0mmol)、鋅粉(0.12g，1.8mmol)、三異丙基膦(0.75ml，3.9mmol)和乙醚(20ml)的混合物室溫攪拌1小時，用額外的三異丙基膦(0.3ml，1.6mmol)處理得到(E)/(Z)-異構(gòu)體比為4∶1的標(biāo)題產(chǎn)物。該反應(yīng)在表I中以反應(yīng)序號1列出。
按照基本相同的程序，但改變膦和溶劑，以表I所示比例得到(E)-和(Z)-1-(2-溴-2-氟乙烯)-1-(對-氯苯基)環(huán)丙烷。
由表I中數(shù)據(jù)可見，在膦為三異丙基膦或三叔丁基膦時，1-(2-溴-2-氟乙烯)-1-(對-氯苯基)環(huán)丙烷的(E)-異構(gòu)體相對于(Z)-異構(gòu)體以顯著更大的量獲得。
表I 和 反應(yīng)序號膦溶劑產(chǎn)物比(E∶Z)1 [CH(CH3)2]3P 乙醚4∶12 [(CH2)3CH3]3P 乙醚無反應(yīng)3 (C6H5)3P 乙醚無反應(yīng)4 [CH(CH3)2]3P 二氯甲烷1.7∶15 [C(CH3)3]3P 二氯甲烷2∶16 (C2H5)3P 二氯甲烷無反應(yīng)7 (CH3)3P 二氯甲烷無反應(yīng)8 (C6H5)3P 二氯甲烷1∶1.49 [CH(CH3)2]3P 四氫呋喃2.5∶110 [(CH2)3CH3]3P 四氫呋喃無反應(yīng)11 (CH3)3P 四氫呋喃無反應(yīng)12 (C6H5)3P 四氫呋喃1∶1實施例4制備(E)-和(Z)-1-(2-溴-2-氟乙烯)-1-(對甲苯基)環(huán)丙烷 基本按照與實施例3相同的程序，但使用上面所示的反應(yīng)物，得到(E)-/(Z)-異構(gòu)體比為3.6∶1的標(biāo)題產(chǎn)物。實施例5基本按照與實施例3相同的程序，得到下列化合物 WRR1膦溶劑產(chǎn)物比(E∶Z)ClCH(CH3)2H (C6H5)3P 二氯甲烷2∶1F CH3CH3(C6H5)3P 四氫呋喃2∶1F -CH2-CH2-(C6H5)3P 四氫呋喃1∶1ClCH3CH3(C6H5)3P 二氯甲烷1∶1.權(quán)利要求
1.一種制備式I的氟代烯烴化合物的兩步法 其中R為氫或C1-C4-烷基，和R1為C1-C4-烷基或環(huán)丙基，或R和R1與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基；Ar為苯基，其未被取代或被1-3個鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵代烷氧基的任意組合取代，或1-或2-萘基，其未被取代或被1-3個鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵代烷氧基的任意組合取代；Ar1為苯氧基苯基，其未被取代或被1-5個鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵代烷氧基的任意組合取代，聯(lián)苯基，其未被取代或被1-5個鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵代烷氧基的任意組合取代，苯基，其未被取代或被1-5個鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵代烷氧基的任意組合取代，芐基苯基，其未被取代或被1-5個鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵代烷氧基的任意組合取代，或苯甲?；交湮幢蝗〈虮?-5個鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵代烷氧基的任意組合取代，該方法包括使式II的氟溴代烯烴化合物 其中Ar、R和R1如上所定義，與式III或IV的有機(jī)鋅化合物在鈀催化劑和溶劑存在下反應(yīng)BrZnCH2Ar1Zn(CH2Ar1)2III IV其中Ar1如上所定義，式II化合物通過使式V的醛化合物 其中Ar、R和R1如上所定義，與如下組分在溶劑存在下反應(yīng)而得到(a)一氟三溴甲烷(b)三(取代的)膦或六烷基磷酰胺或其混合物，和(c)鋅。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中鈀催化劑選自雙(二亞芐基丙酮)鈀(O)、四(三苯基膦)鈀(O)、雙(乙腈)氯化鈀(II)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、[1，4-雙(二苯基膦)丁烷]二氯化鈀(II)、[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二乙酸鈀(II)、乙酸鈀(II)和氯化鈀(II)，及其混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中鈀催化劑的存在量相對于式II化合物為0.001-0.2摩爾當(dāng)量。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的方法，其中膦選自三苯基膦、三(對甲苯基)膦和三(支化C3-C6-烷基)膦及其混合物；且六烷基磷酰胺選自六甲基磷酰胺和六乙基磷酰胺及其混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的方法，其中一氟三溴甲烷的存在量相對于式V化合物為2-6摩爾當(dāng)量。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的方法，其中三(取代的)膦的存在量相對于式V化合物為2-7摩爾當(dāng)量。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的方法，其中鋅的存在量相對于式V化合物為1-4摩爾當(dāng)量。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的方法，其中R為氫和R1為異丙基或環(huán)丙基，或R和R1為甲基，或R和R1與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)丙基；Ar為苯基，其未被取代或被1-3個鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵代烷氧基的任意組合取代；以及Ar1為3-苯氧基苯基，其未被取代或被1-5個鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-鹵代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-鹵代烷氧基的任意組合取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的式II化合物，其中R、R1和Ar如權(quán)利要求1或8所定義。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的式II化合物，其中該化合物呈(E)-構(gòu)型。
全文摘要
公開了一種制備式(I)的氟代烯烴化合物的兩步法，其中R為氫或烷基以及R
文檔編號C07C17/26GK1468206SQ01815424
公開日2004年1月14日 申請日期2001年9月11日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月12日
發(fā)明者W·W·伍德, W W 伍德 申請人:巴斯福股份公司