專利名稱：制備呋喃核糖的方法
化合物左旋韋林(levovirin)是一種已知的抗病毒劑，其具有式I的結(jié)構(gòu) 已經(jīng)由式II的1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖制備了左旋韋林 根據(jù)現(xiàn)有的方法，式II化合物的β-端基異構(gòu)體、即式II-A化合物可根據(jù)下述反應(yīng)流程圖被轉(zhuǎn)化為左旋韋林
在該反應(yīng)流程圖中，使用純β-1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖(II-A)為起始原料。雖然純β-1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖可商購獲得，但其價格較高。因此，通過該方法制備左旋韋林的成本高昂。鑒于難以廉價地制備式II-A化合物這一事實，所以仍然存在與該合成有關(guān)的重大問題。
如Ramasamy，Tam等人，J.Med.Chem.，431019(2000)中所公開的那樣，已經(jīng)由具有式V結(jié)構(gòu)的L-核糖制備了式II-A化合物 該合成包括8個蒸發(fā)至干的步驟和16次萃取操作以制備用于轉(zhuǎn)化為化合物左旋韋林的純形式的式II-A化合物。該方法不適合于大規(guī)模制備。
1968年，Guthrie和Smith在Chem.，Ind.，547-548(1968)中提出了將D-核糖轉(zhuǎn)化為β-1，2，3，5-四-O-乙?；?D-呋喃核糖、即對映體式II-A化合物的方法。該方法包括三次化學(xué)轉(zhuǎn)化，即縮醛形成、乙?；鸵宜崴?。Ramasamy等人的合成遵循了Guthrie的合成策略，其中縮醛形成在甲醇和HCl中實現(xiàn)，乙?；靡宜狒谶拎ぶ羞M(jìn)行，乙酸水解于濃硫酸存在下在乙酸和乙酸酐中進(jìn)行。粗產(chǎn)物為1，2，3，5-四-O-乙酰基L-呋喃核糖的α/β-端基異構(gòu)體的混合物，通過用乙醚重結(jié)晶獲得1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖的純β-端基異構(gòu)體，總產(chǎn)率為57％。
這種導(dǎo)致產(chǎn)率較低的繁瑣步驟被認(rèn)為是必需的，因為人們相信只有式II-A的β-端基異構(gòu)體可用于合成式I的左旋韋林。因此，在該方法中，必須將式II-A化合物進(jìn)行純化并與其α-端基異構(gòu)體、即式II-B化合物相分離
因此，按照現(xiàn)有方法，相信必須將式II-B的α-1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖從式II化合物中分離出來并除去以進(jìn)行該合成。這涉及昂貴的分離技術(shù)并導(dǎo)致產(chǎn)率降低。簡言之，這些方法使得制備式I的左旋韋林的費(fèi)用高昂。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種改進(jìn)的方法，使式IV的中間體本身可被容易地轉(zhuǎn)化為左旋韋林。
根據(jù)本發(fā)明，已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)與本領(lǐng)域現(xiàn)有技術(shù)的教導(dǎo)相反，式II-B的α-1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖可被轉(zhuǎn)化為用于制備左旋韋林的中間體、即式IV化合物。
在該方法中，式II-A和II-B化合物的任意混合物均可被容易地轉(zhuǎn)化為左旋韋林而無需分離?；谠摪l(fā)現(xiàn)，可以容易地和便宜地由L-核糖(V)制備左旋韋林。由于式II-B化合物可被轉(zhuǎn)化為式IV化合物、即制備左旋韋林的中間體這一事實，本發(fā)明提供了一種以高產(chǎn)率制備式II化合物的簡單方法，而無需昂貴且降低產(chǎn)率的純化和分離技術(shù)。這些高產(chǎn)率可導(dǎo)致式I化合物、即左旋韋林的高產(chǎn)率。
在圖中，以 表示的鍵表示高于分子平面的取代基。另一方面，以 表示的鍵表示低子分子平面的取代基。當(dāng)使用 時，這表示該鍵構(gòu)成α-和β-端基異構(gòu)體的混合物；即一些鍵高于分子平面而一些鍵低于分子平面。
根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)立體異構(gòu)體式II-B化合物可按照與式II-A化合物相同的方式被直接轉(zhuǎn)化為式IV化合物。因此，式II-A和II-B化合物的混合物可無需分離或純化被直接轉(zhuǎn)化為式IV化合物。這開辟了一種由式V的L-核糖制備式II化合物的新方法。
根據(jù)本發(fā)明，L-核糖根據(jù)以下反應(yīng)流程圖被轉(zhuǎn)化為式II化合物
R可以是含1至4個碳原子的低級烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。優(yōu)選以上反應(yīng)流程圖中的R是甲基。術(shù)語低級鏈烷醇表示含1至4個碳原子的脂肪族低級鏈烷醇。低級鏈烷醇為低級烷基醇，其中低級烷基如以上所定義。優(yōu)選的低級鏈烷醇是甲醇。
在以上反應(yīng)流程圖的第一步中，式V化合物、即L-核糖被轉(zhuǎn)化為式VI的縮醛?？墒褂萌魏纬Ｒ?guī)的形成縮醛的方法實現(xiàn)該轉(zhuǎn)化。通常，該反應(yīng)通過使L-核糖與低級鏈烷醇、優(yōu)選甲醇在酸、通常是無機(jī)強(qiáng)酸存在下反應(yīng)來進(jìn)行?？墒褂萌魏纬Ｒ?guī)的無機(jī)強(qiáng)酸如鹽酸、硫酸等。酸催化該反應(yīng)生成式VI的縮醛。通常，該反應(yīng)在存在過量鏈烷醇作為溶劑介質(zhì)下進(jìn)行。該反應(yīng)可在室溫和大氣壓力下進(jìn)行。通常溫度為約0℃至約30℃，優(yōu)選約18℃至約25℃。
化合物V向式VI化合物的轉(zhuǎn)化可通過中和反應(yīng)介質(zhì)中的酸而被終止，所述的反應(yīng)介質(zhì)用于含有低級鏈烷醇并用于制備式VI的縮醛。中和可通過向該反應(yīng)介質(zhì)中加入堿來完成?？墒褂萌魏纬Ｒ?guī)的堿中和反應(yīng)介質(zhì)。然而，優(yōu)選的堿為無機(jī)或有機(jī)弱堿，如堿金屬鹽，特別是碳酸鈉、碳酸鋰和醋酸鋰，其中優(yōu)選的是碳酸鋰和醋酸鋰?？墒褂萌魏慰蓪⒎磻?yīng)介質(zhì)中和至pH 4至7、優(yōu)選5.0至6.5的常規(guī)方法來終止該反應(yīng)。因此，應(yīng)當(dāng)加入堿直至達(dá)到pH為5至7。在反應(yīng)終止后，在含有乙酸的溶劑介質(zhì)中進(jìn)行生成式II化合物的其余反應(yīng)、即乙酰化和乙酸水解。通過使用含乙酸的反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行乙?；鸵宜崴舛@得了高產(chǎn)率的式II化合物。使用乙酸作為溶劑介質(zhì)使得制備純α-端基異構(gòu)體、純β-端基異構(gòu)體或這些端基異構(gòu)體混合物形式的式II化合物的簡單方法成為可能。在該方法中，除去了前述方法中所用的所有“蒸發(fā)至干”和萃取操作，整個操作被極大地簡化。
為了在由式VI化合物制備式VII化合物中使用乙酸作為溶劑介質(zhì)，除去反應(yīng)介質(zhì)中的低級鏈烷醇溶劑并以乙酸代替。通過用乙酸替換低級鏈烷醇來完成溶劑交換?？墒褂萌魏纬Ｒ?guī)方法從制備式VI化合物的反應(yīng)混合物中除去低級鏈烷醇。這可通過將低級鏈烷醇從反應(yīng)介質(zhì)中蒸除、之后加入乙酸來完成。在乙酸溶劑介質(zhì)中，通過加入乙酸酐將式VI化合物轉(zhuǎn)化為式VII化合物。在進(jìn)反應(yīng)的過程中，通常使用的溫度為約60℃至110℃，尤其優(yōu)選的溫度為約90℃至105℃。將該反應(yīng)進(jìn)行足以生成式VII的三乙酸酯的一段時間。
通過用強(qiáng)酸如硫酸進(jìn)行乙酸水解可將在乙酸反應(yīng)介質(zhì)中的式VII的三乙酸酯化合物直接轉(zhuǎn)化為式II的四乙酸酯化合物。雖然以硫酸作為實例，但是任何強(qiáng)酸均可用于進(jìn)行該反應(yīng)，如包括鹽酸和氫溴酸在內(nèi)的無機(jī)強(qiáng)酸。該乙酸水解反應(yīng)通過除去烷氧基(如甲氧基)、之后加成乙酰氧基以生成式II化合物來實現(xiàn)。該乙酸水解反應(yīng)是可逆的，并且可通過用乙酸酐消耗甲醇來驅(qū)使該反應(yīng)完成。在酸性反應(yīng)介質(zhì)中使用乙酸酐使得式II化合物的轉(zhuǎn)化在單一反應(yīng)介質(zhì)中完成而無需大量的分離步驟。在進(jìn)行該反應(yīng)的過程中，溫度和壓力并不是至關(guān)重要的，該反應(yīng)可在室溫和大氣壓下進(jìn)行。在進(jìn)行該反應(yīng)的過程中，通常使用的溫度為約0℃至30℃，優(yōu)選的溫度為約18℃至25℃。
通過簡單地加入乙酸酐、然后加入無機(jī)強(qiáng)酸以生成式II化合物可在單一的反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)行式VI化合物向式II化合物的轉(zhuǎn)化，而無需改變?nèi)軇┗蛟?。然后，按照與上文所述的用于其中生成式VI化合物的反應(yīng)介質(zhì)的相同方式將其中形成式II化合物的乙酸水解反應(yīng)介質(zhì)進(jìn)行中和以終止該反應(yīng)。
由此制備的、由α-和β-端基異構(gòu)體組成的式II化合物可用于式II化合物通過與式III的三唑甲酯反應(yīng)向式IV化合物的轉(zhuǎn)化中。該轉(zhuǎn)化在約90℃至約130℃的溫度下進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明，通過與式III化合物反應(yīng)，α-和β-端基異構(gòu)體均被轉(zhuǎn)化為就該分子的三唑甲酯部分而言具有β構(gòu)型的式IV化合物。
如果希望從乙酸水解反應(yīng)所生成的式II混合物中分離出式II-A的β-端基異構(gòu)體，可如下進(jìn)行向反應(yīng)混合物中加入水，并將反應(yīng)混合物冷卻至溫度為約0℃至約10℃。根據(jù)本發(fā)明，在該方法中，通過向其中形成式II化合物的反應(yīng)混合物中簡單地加入水即生成了純形式的式II-A化合物，并且在冷卻至上述溫度后，式II-A化合物析出沉淀。在該方法中，提供了用于分離純形式的、不存在另一種端基異構(gòu)體式II-B的式II-A化合物的簡單方法。如果希望獲得式II-B化合物，可在從反應(yīng)介質(zhì)中分離出式II-A化合物后如下進(jìn)行從反應(yīng)介質(zhì)中萃取出式II-A/B化合物的混合物，之后通過柱色譜法從該混合物中分離出純形式的式II-B化合物?？墒褂萌魏纬Ｒ?guī)方法從反應(yīng)混合物中萃取式II-A/B化合物，如通過使用低沸點有機(jī)溶劑如鹵化烴、酯和醚或它們的組合來進(jìn)行萃取。可使用任何常規(guī)方法通過柱色譜法分離式II-B化合物，如通過使用硅膠和用低沸點有機(jī)溶劑的組合洗脫來進(jìn)行分離。以該方法可獲得純式II-B化合物而不存在其端基異構(gòu)體式II-A。
根據(jù)本發(fā)明，對于轉(zhuǎn)化為左旋韋林而言，無需將式II化合物分離為其端基異構(gòu)體。式II-A和II-B化合物的混合物無需分離端基異構(gòu)體可按照上述方法通過與式III化合物反應(yīng)被直接轉(zhuǎn)化為式IV化合物，生成所需構(gòu)型的式IV化合物以便轉(zhuǎn)化為左旋韋林。
根據(jù)本發(fā)明，式II化合物的端基異構(gòu)體的任意混合物均可被直接轉(zhuǎn)化為式IV化合物。根據(jù)以上流程圖，式V向式II化合物的轉(zhuǎn)化可生成混合物形式的式II化合物，該混合物含有至少百分之十摩爾比(10摩爾％)的α-端基異構(gòu)體和至多百分之九十摩爾比(90摩爾％)的β-端基異構(gòu)體，這取決于反應(yīng)條件。因此，根據(jù)本發(fā)明，端基異構(gòu)體的任意混合物、甚至是含有少至百分之十摩爾比(10摩爾％)α-端基異構(gòu)體和至多百分之九十摩爾比(90摩爾％)β-端基異構(gòu)體的混合物或者甚至是百分之百摩爾比(100摩爾％)的α-端基異構(gòu)體均可被轉(zhuǎn)化為式IV化合物。如本發(fā)明中所指出的，純α-端基異構(gòu)體也可被轉(zhuǎn)化為式IV化合物。
由上述內(nèi)容可見，本發(fā)明的方法具有極大的優(yōu)點，因為α/β-1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖混合物可用于制備左旋韋林。在現(xiàn)有方法中，僅能使用純β-四-O-乙?；?L-呋喃核糖來制備式IV化合物。L-核糖(V)向式II的1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖的轉(zhuǎn)化生成了摩爾比通常為2∶1至3∶1的β/α-端基異構(gòu)體混合物。如果僅使用β-端基異構(gòu)體，則浪費(fèi)了至少25％的產(chǎn)物。另外，在其分離(結(jié)晶)過程中也將損失一些β-端基異構(gòu)體。L-核糖(V)是一種相當(dāng)昂貴的原料。
在實施例中，EtOAc為乙酸乙酯，TBME為叔丁基甲基醚。所有溶劑比例均以體積份數(shù)給出。α/β的比例以摩爾比給出。因此，α/β的3∶1混合物為在混合物中對于每摩爾β-端基異構(gòu)體有3摩爾α-端基異構(gòu)體。
實施例1β/α-1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖粗品的二氯甲烷溶液的制備在干燥潔凈的1L的4-頸圓底燒瓶中裝入100g L-核糖和500ml甲醇。將該混合物于20℃下進(jìn)行攪拌，同時緩慢加入9.6g 95％的硫酸。加入后，將混合物于20℃下攪拌3小時以完成L-核糖向甲基L-呋喃核糖苷的轉(zhuǎn)化。向該混合物中縫慢加入11.7g碳酸鋰。將混合物攪拌30分鐘。在減壓下蒸除甲醇(320g)(浴溫度45℃)。向該混合物中加入360g乙酸。繼續(xù)蒸餾，直至蒸除340g液體(高真空，浴溫度63℃，應(yīng)當(dāng)控制燒瓶內(nèi)溫度不超過52℃)。將浴溫度降低至50℃并加入251.6g乙酸酐。加入后，將混合物保持在該狀態(tài)下1小時，然后加熱至100℃并保持4小時以完成甲基2，3，5-三-O-乙酰基-L-呋喃核糖苷的形成。然后將混合物冷卻至20±5℃(燒瓶內(nèi)溫度)并緩慢加入52.6g 95％的硫酸。應(yīng)當(dāng)控制加入速度以確保燒瓶內(nèi)溫度為20±5℃。加入完成后，將混合物于20±5℃下攪拌30分鐘。然后，在2小時內(nèi)緩慢加入95.2g乙酸酐，同時將燒瓶內(nèi)溫度維持在20±5℃。加入后，將混合物于20±5℃(燒瓶內(nèi)溫度)下攪拌30分鐘以完成向β-/α-1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖的轉(zhuǎn)化。將混合物用52.1g碳酸鋰中和，然后減壓濃縮直至蒸除419ml以上的液體(真空60mbar，浴溫度60℃，最終的燒瓶內(nèi)溫度57℃)。將混合物冷卻至25±5℃，并向其中加入150ml二氯甲烷和400ml水。將混合物以中等速度攪拌30分鐘。停止攪拌并將混合物靜置15分鐘。分離有機(jī)相。向反應(yīng)器內(nèi)的水層中再加入150ml二氯甲烷。將混合物以中等速度攪拌15分鐘，然后靜置15分鐘。分離有機(jī)相。將兩份有機(jī)層合并并用160ml 4％的硫酸洗滌。此時水相的pH應(yīng)低于2。分離出有機(jī)相，為澄清的淺黃色溶液，其通常含有～11％α-1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖和～27％β-1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖。
實施例2使用β/α-1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖制備1-(2，3，5-三-O-乙?；?β-L-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯于環(huán)境溫度下，在2L的燒瓶中裝入80.5g三唑甲酯、上述的β/α-1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖的二氯甲烷溶液和37g乙酸酐。將混合物在大氣壓力下蒸餾(浴溫度90℃)。當(dāng)燒瓶內(nèi)溫度達(dá)85℃時，蒸餾變得非常緩慢，使用真空(至30mbar)并于90℃(浴溫度)下繼續(xù)蒸餾40分鐘，然后于120℃(浴溫度，燒瓶內(nèi)溫度達(dá)117℃)下再蒸餾40分鐘。除去真空并緩慢加入843mg三氟甲烷磺酸(三氟甲磺酸)。加入后，恢復(fù)真空并將混合物于115±5℃(燒瓶內(nèi)溫度)下攪拌4小時。反應(yīng)完成后，將混合物冷卻至70℃，并向其中加入750ml乙醇。當(dāng)形成均一溶液時，將混合物冷卻至50℃并保持至形成大量沉淀(可能有必要引入晶種)。然后在2小時內(nèi)將混合物緩慢冷卻至-5℃(浴溫度)并保持至少2小時。將固體濾出、用100ml冷乙醇洗滌并在真空下于50℃干燥17小時，得到192.7g(由L-核糖計算，產(chǎn)率為75.1％)1-(2，3，5-三-O-乙?；?β-L-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯，為灰白色固體。
實施例3純β-1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖的制備向1L的干燥、潔凈的圓底夾套燒瓶中加入50.0g L-核糖和400g干燥甲醇。向該混合物中加入4.60g 95％的硫酸。加入后，將混合物于環(huán)境溫度下攪拌3小時。向該內(nèi)容物中一次性加入5.85g碳酸鋰，并將混合物于環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。將混合物在浴溫度30℃(燒瓶內(nèi)溫度18℃)下進(jìn)行真空蒸餾，直至收集到320g甲醇。停止蒸餾并加入103g乙酸。再次真空蒸餾(浴溫度40℃)，直至收集到89g餾出物。再次停止蒸餾并加入146g乙酸。再次在浴溫度40℃下進(jìn)行真空蒸餾，然后緩慢升溫至50℃以蒸除約140g液體。向該混合物中加入125.8g乙酸酐。將混合物加熱至約100±5℃并維持5±1小時。然后將混合物冷卻至20℃并在30分鐘內(nèi)向其中緩慢加入26.3g 95％的硫酸，同時控制燒瓶內(nèi)溫度不超過25℃。加入后，將混合物于20±5℃下攪拌30分鐘。在2小時內(nèi)于20±5℃下緩慢加入47.6g乙酸酐。加入后，將該內(nèi)容物于20±5℃下攪拌1小時。向該混合物中緩慢加入26.05g碳酸鋰。加入后，將混合物攪拌30分鐘。將混合物于浴溫度50℃(燒瓶內(nèi)溫度37℃)下進(jìn)行真空蒸餾，直至收集到約150g液體。向3/5部分的上述殘余物中加入60g水。將混合物在浴溫度50℃(燒瓶內(nèi)溫度47℃)下攪拌30分鐘，然后在1小時內(nèi)冷卻至20℃并保持至少30分鐘。在1小時內(nèi)向該漿液中緩慢加入30g 2-丙醇和120g水的混合物。然后，將混合物進(jìn)一步冷卻至約0-5℃并老化至少2小時。將固體濾出、用2×36g＝72g水洗滌并在高真空下于40℃干燥24小時，得到38.27g(由L-核糖計算，產(chǎn)率為60.2％)純β-1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖，為白色固體。
實施例4純α-1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖的制備將沉淀出純β-1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖后得到的母液用2×100ml＝200ml EtOAc/TBME 3∶7的混合溶劑進(jìn)行萃取。將合并的有機(jī)層濃縮至近干。殘余物與20ml甲苯一起進(jìn)行共沸蒸餾以除去殘余的水。所得混合物(13g)為無色油狀物，其含有α/β-1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖的3∶1混合物。將一部分混合物(12g)進(jìn)行快速柱色譜法(140g硅膠)，用EtOAc/石油醚(9∶31)的混合溶劑洗脫，得到4.8g α-1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖(GC分析的面積純度為97.1％)，為無色油狀物。
實施例5由α-1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖制備1-(2，3，5-三-O-乙?；?β-L-呋喃核糖基)-1.2.4-三唑-3-甲酸甲酯在250ml的燒瓶中裝入1.92g三唑甲酯和4.8g實施例4中制備的純α-1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖在50ml乙酸甲酯中的溶液。將混合物在大氣壓力下濃縮至近干(浴溫度90℃)。向該混合物中加入22.7mg三氟甲烷磺酸(三氟甲磺酸)在1ml乙酸甲酯中的溶液。將混合物在115±5℃(燒瓶內(nèi)溫度)、真空(30mbar)下攪拌4小時。反應(yīng)完成后，將混合物冷卻至70℃并向其中加入23ml乙醇。當(dāng)形成均一溶液時，將混合物冷卻至50℃并保持至形成大量沉淀。然后，在2小時內(nèi)將混合物緩慢冷卻至-5℃(浴溫度)并保持13小時。將固體濾出、用20ml冷乙醇洗滌并在真空下于50℃干燥17小時，得到4.1g(產(chǎn)率70％)1-(2，3，5-三-O-乙?；?β-L-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯，為灰白色固體。
在閱讀本說明書后，各種可供選擇的實施方案對熟練技術(shù)人員來說將變得顯而易見。這些變形均視為包括在下述權(quán)利要求及其等價物所限定的本發(fā)明的范圍和宗旨內(nèi)。
權(quán)利要求
1.由式II的1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖制備式IV的1-(2，3，5-三-O-乙?；?β-L-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯的方法 該方法包括使含有至少10摩爾％式II-B的α-端基異構(gòu)體的1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖與式III的三唑甲酯反應(yīng)
2.權(quán)利要求1的方法，其中1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖為α-和β-端基異構(gòu)體的混合物，其中β-端基異構(gòu)體與α-端基異構(gòu)體的摩爾比為約2∶1至約3∶1。
3.權(quán)利要求1的方法，其中1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖為純α-端基異構(gòu)體。
4.權(quán)利要求1至3的方法，其中式II的1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖通過下述反應(yīng)由式V的L-核糖形成 使L-核糖與低級鏈烷醇于無機(jī)強(qiáng)酸存在下反應(yīng)，形成其中R為低級烷基的式VI的縮醛 通過用乙酸酐處理所述的乙酸溶液、之后向所述的乙酸溶液中加入無機(jī)強(qiáng)酸將所述的縮醛在乙酸溶液中乙?；?，形成式II的1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖。
5.權(quán)利要求4的方法，其中低級鏈烷醇為甲醇，相應(yīng)地R為甲基。
6.權(quán)利要求4或5的方法，其中無機(jī)強(qiáng)酸為硫酸。
7.權(quán)利要求4至6的方法，其中向式VI的縮醛的轉(zhuǎn)化和向式II的1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖的轉(zhuǎn)化在約0℃至30℃的溫度下進(jìn)行。
8.權(quán)利要求4至7的方法，其中將酸處理的乙酸溶液用堿中和。
9.制備式I的左旋韋林的方法 其中該方法包括權(quán)利要求1至8中的方法。
10.式II-B的純α-1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖 其基本不含有相應(yīng)的β-端基異構(gòu)體。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種制備式(IV)的左旋韋林中間體的新方法左旋韋林是一種核苷抗病毒劑。
文檔編號C07H13/04GK1675234SQ03819124
公開日2005年9月28日 申請日期2003年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年8月12日
發(fā)明者Z·董, P·張 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司