一種(s)-3-羥基四氫呋喃的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥中間體領(lǐng)域，特別是設(shè)及一種(S)-3-徑基四氨巧喃的制備方法。
【背景技術(shù)】：
[0002] 構(gòu)成生命基礎(chǔ)物質(zhì)的核巧酸、氨基酸和單糖均具有手性特征，由它們構(gòu)成的生物 大分子核酸、蛋白質(zhì)和糖類(lèi)均具有特征性空間結(jié)構(gòu)，運(yùn)種特性奠定了生命生成和進(jìn)化的基 礎(chǔ)，也要定了手性物質(zhì)在藥物科學(xué)中的重要地位。目前，手性藥物W其獨(dú)特的性質(zhì)已經(jīng)成為 制藥行業(yè)發(fā)展的一大趨勢(shì)，合成單一旋光性藥物已經(jīng)成為手性藥物研究的重要目標(biāo)和手 段。例如，（5)-3-?基四氨巧喃是合成治療艾滋病藥物-安普那韋的重要的中間體，在農(nóng)藥 方面，在引入了（5)-3-?基四氨巧喃基團(tuán)后，可明顯提高二苯酸類(lèi)除草劑的除草活性和選 擇性。
[0003] 目前，（5)-3-?基四氨巧喃的制備方法主要有兩種：（1)蘋(píng)果酸的還原-分子內(nèi)酸 化合成，利用k蘋(píng)果酸為起始原料，運(yùn)種方法的主要缺陷是需要用昂貴的氨化侶裡來(lái)還原 蘋(píng)果酸二醋，制備成本較高，而且副產(chǎn)物較多，產(chǎn)率不是很理想；（2) W(S)-3-^基下酸乙醋 為原料，用四氨巧喃-棚氨化鋼體系還原，再在酸性條件下脫去氯化氨環(huán)化合成(5)-3-?基 四氨巧喃，操作簡(jiǎn)單，路線較短，不過(guò)也存在缺陷：還原產(chǎn)物中含有徑基，水溶性較大，萃取 分離的難度較大，降低了產(chǎn)量。
[0004]

【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0005] 本發(fā)明要解要的技術(shù)問(wèn)題是提供一種(5)-3-?基四氨巧喃的制備方法，中間產(chǎn)物 易于分離，收率較高。
[0006] 為解要上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的技術(shù)方案是：
[0007] -種(S)-3-徑基四氨巧喃的制備方法，其步驟如下：
[000引（1)將（S)-4-氯-3-徑基下酸乙醋、碳酸鐘、氯化節(jié)W及DMF加入S口瓶中，攬拌回 流5小時(shí)，減壓蒸除DMF，靜置1天后用冰水洗涂后干燥，加入300ml無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得到 (S)-4-氯-3-節(jié)氧基下酸乙醋；
[0009] (2)將四氨巧喃、棚氨化鋼加入四口瓶中，該四口瓶安裝有攬拌器、溫度計(jì)W及冷 凝回流裝置，45°C下攬拌25分鐘，保溫條件下滴加（S)-4-氯-3-節(jié)氧基下酸乙醋，滴加完畢 后繼續(xù)攬拌5小時(shí)，旋蒸濃縮去除四氨巧喃，降溫至(TC后加入100mL濃鹽酸和250ml水，攬拌 I小時(shí)后用氨氧化鋼水溶液中和至地值為7,用500ml乙酸乙醋萃取，旋蒸濃縮去除乙酸乙醋 后精饋，得到(S) -4-氯-3-節(jié)氧基-1 -下醇；
[0010] (3)將(S)-4-氯-3-節(jié)氧基-1-下醇、水、濃鹽酸加入S口瓶中，開(kāi)啟攬拌，加熱至90 °C后保溫反應(yīng)15小時(shí)，用氨氧化鋼水溶液中和至地值為7,用500ml乙酸乙醋萃取，旋蒸濃縮 去除乙酸乙醋后蒸饋，得到(S)-3-節(jié)氧基四氨巧喃；
[0011] (4)將(S)-3-節(jié)氧基四氨巧喃溶于四氨巧喃中，再加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的鈕碳，常 溫常壓條件下通入氨氣，保持氨氣壓力為0.1 MPa,室溫下攬拌反應(yīng)12小時(shí)，過(guò)濾去除鈕碳， 減壓濃縮去除四氨巧喃，加入100mL水重結(jié)晶，冰浴冷卻1小時(shí)后過(guò)濾，濾餅置于真空干燥箱 中干燥20小時(shí)，得到(5)-3-?基四氨巧喃。
[0012] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述步驟（1)中，（S)-4-氯-3-徑基下酸乙醋、碳酸鐘、氯化節(jié)W及 DMF的重量比為(85-90): (80-85): (60-65): (350-356)。
[0013] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述步驟(1)中，S 口瓶的容量為1L。
[0014] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述步驟(2)中，四氨巧喃、棚氨化鋼、（S)-4-氯-3-節(jié)氧基下酸乙 醋的重量比為(444-450): (34-35): (110-115)。
[0015] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述步驟(2)中，四口瓶的容量為1L。
[0016] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述步驟(3)中，（S)-4-氯-3-節(jié)氧基-1-下醇、水、濃鹽酸的重量比 為（100-105):(290-300):(11.5-12)。
[0017] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述步驟(3)中，S 口瓶的容量為1L。
[0018] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述步驟(3)中，（S)-3-節(jié)氧基四氨巧喃、四氨巧喃、鈕碳的重量比 為（0.9-1):(72-73):(0.6-0.8)。
[0019] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述步驟(4)中，真空干燥箱的干燥溫度為80°C。
[0020] 與與有技術(shù)與比，本發(fā)明具有W下有益效果：
[0021] 本發(fā)明通過(guò)芐基對(duì)徑基進(jìn)行了保護(hù)，生成的（S)-4-氯-3-節(jié)氧基下酸乙醋很容易 從反應(yīng)液中分離出來(lái)，而且芐基的脫保護(hù)反應(yīng)比較徹底，脫保護(hù)程度比較高，因此整個(gè)制備 方法的總收率較高。
【具體實(shí)施方式】：
[0022] 下面將結(jié)合具體實(shí)施例來(lái)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，在此本發(fā)明的示意性實(shí)施例W及說(shuō)明 用來(lái)解釋本發(fā)明，但并不作為對(duì)本發(fā)明的限定。
[0023] 實(shí)施例1
[0024] (S)-3-徑基四氨巧喃的制備方法，其步驟如下：
[00巧](1)將重量比為85:80:60:350的（5)-4-氯-3-徑基下酸乙醋、碳酸鐘、氯化節(jié)^及 DMF加入IL的=口瓶中，攬拌回流5小時(shí)，減壓蒸除DMF，靜置1天后用冰水洗涂后干燥，加入 300ml無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得到(S)-4-氯-3-節(jié)氧基下酸乙醋；
[0026] (2)將四氨巧喃、棚氨化鋼加入IL的四口瓶中，該四口瓶安裝有攬拌器、溫度計(jì)W 及冷凝回流裝置，45°C下攬拌25分鐘，保溫條件下滴加（S)-4-氯-3-節(jié)氧基下酸乙醋，四氨 巧喃、棚氨化鋼、（S)-4-氯-3-節(jié)氧基下酸乙醋的重量比為444:34:110,滴加完畢后繼續(xù)攬 拌5小時(shí)，旋蒸濃縮去除四氨巧喃，降溫至(TC后加入100mL濃鹽酸和250ml水，攬拌1小時(shí)后 用氨氧化鋼水溶液中和至地值為7,用500ml乙酸乙醋萃取，旋蒸濃縮去除乙酸乙醋后精饋， 得到(S) -4-氯-3-節(jié)氧基-I -下醇；
[0027] (3)將重量比為100: 290:11.5的（S)-4-氯-3-節(jié)氧基-1-下醇、水、濃鹽酸加入IL的 立口瓶中，開(kāi)啟攬拌，加熱至90°C后保溫反應(yīng)15小時(shí)，用氨氧化鋼水溶液中和至曲值為7,用 500ml乙酸乙醋萃取，旋蒸濃縮去除乙酸乙醋后蒸饋，得到(S)-3-節(jié)氧基四氨巧喃；
[0028] (4)將（S)-3-節(jié)氧基四氨巧喃溶于四氨巧喃中，再加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的鈕碳， (S)-3-節(jié)氧基四氨巧喃、四氨巧喃、鈕碳的重量比為0.9:72:0.6,常溫常壓條件下通入氨 氣，保持氨氣壓力為0.1 MPa,室溫下攬拌反應(yīng)12小時(shí)，過(guò)濾去除鈕碳，減壓濃縮去除四氨巧 喃，加入100mL水重結(jié)晶，冰浴冷卻1小時(shí)后過(guò)濾，濾餅置于真空干燥箱中80°C下干燥20小 時(shí)，得到(5)-3-?基四氨巧喃。
[0029] 實(shí)施例2
[0030] (S)-3-徑基四氨巧喃的制備方法，其步驟如下：
[0031] (1)將重量比為86:81:61:351的（S)-4-氯-3-徑基下酸乙醋、碳酸鐘、氯化節(jié)W及 DMF加入IL的=口瓶中，攬拌回流5小時(shí)，減壓蒸除DMF，靜置1天后用冰水洗涂后干燥，加入 300ml無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得到(S)-4-氯-3-節(jié)氧基下酸乙醋；
[0032] (2)將四氨巧喃、棚氨化鋼加入IL的四口瓶中，該四口瓶安裝有攬拌器、溫度計(jì)W 及冷凝回流裝置，45°C下攬拌25分鐘，保溫條件下滴加（S)-4-氯-3-節(jié)氧基下酸乙醋，四氨 巧喃、棚氨化鋼、（S)-4-氯-3-節(jié)氧基下酸乙醋的重量比為445:34.2:111，滴加完畢后繼續(xù) 攬拌5小時(shí)，旋蒸濃縮去除四氨巧喃，降溫至(TC后加入100mL濃鹽酸和250ml水，攬拌1小時(shí) 后用氨氧化鋼水溶液中和至地值為7,用500ml乙酸乙醋萃取，旋蒸濃縮去除乙酸乙醋后精 饋，得到(S)-4-氯-3-節(jié)氧基-1-下醇；
[0033] (3)將重量比為101:292:11.6的（S)-4-氯-3-節(jié)氧基-1-下醇、水、濃鹽酸加入IL的 立口瓶中，開(kāi)啟攬拌，加熱至90°C后保溫反應(yīng)15小時(shí)，用氨氧化鋼水溶液中和至曲值為7,用 500ml乙酸乙醋萃取，旋蒸濃縮去除乙酸乙醋后蒸饋，得到(S)-3-節(jié)氧基四氨巧喃；
[0034] (4)將（S)-3-節(jié)氧基四氨巧喃溶于四氨巧喃中，再加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的鈕碳， (S)-3-節(jié)氧基四氨巧喃、四氨巧喃、鈕碳的重量比為0.9:72:0.7,常溫常壓條件下通入氨 氣，保持氨氣壓力為0.1 MPa,室溫下攬拌反應(yīng)12小時(shí)，過(guò)濾去除鈕碳，減壓濃縮去除四氨巧 喃，加入100mL水重結(jié)晶，冰浴冷卻1小時(shí)后過(guò)濾，濾餅置于真空干燥箱中80°C下干燥20小 時(shí)，得到(5)-3-?基四氨巧喃。
[0035] 實(shí)施例3
[0036] (S)-3-徑基四氨巧喃的制備方法，其步驟如下：
[0037] (1)將重量比為87:82:62:352的（5)-4-氯-3-徑基下酸乙醋、碳酸鐘、氯化節(jié)^及 DMF加入IL的=口瓶中，攬拌回流5小時(shí)，減壓蒸除DMF，靜置1天后用冰水洗涂后干燥，加入 300ml無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得到(S)-4-氯-3-節(jié)氧基下酸乙醋；
[0038] (2)將四氨巧喃、棚氨化鋼加入IL的四口瓶中，該四口瓶安裝有攬拌器、溫度計(jì)W 及冷凝回流裝置，45°C下攬拌25分鐘，保溫條件下滴加（S)-4-氯-3-節(jié)氧基下酸乙醋，四氨 巧喃、棚氨化鋼、（S)-4-氯-3-節(jié)氧基下酸乙醋的重量比為446:34.4:112,滴加完畢后繼續(xù) 攬拌5小時(shí)，旋蒸濃縮去除四氨巧喃，降溫至(TC后加入100mL濃鹽酸和250ml水，攬拌1小時(shí) 后用氨氧化鋼水溶液中和至地值為7,用500ml乙酸乙醋萃取，旋蒸濃縮去除乙酸乙醋后精 饋，得到(S)-4-氯-3-節(jié)氧基-1-下醇；
[0039] (3)將重量比為102: 294:11.7的（S)-4-氯-3-節(jié)氧基-I-下醇、水、濃鹽酸加入IL的 立口瓶中，開(kāi)啟攬拌，加熱至90°C后保溫反應(yīng)15小時(shí)，用氨氧化鋼水溶液中和至曲值為7,用 500ml乙酸乙醋萃取，旋蒸濃縮去除乙酸乙醋后蒸饋，得到(S)-3-節(jié)氧基四氨巧喃；
[0040] (4)將（S)-3-節(jié)氧基四氨巧喃溶于四氨巧喃中，再加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的鈕碳， (S)-3-節(jié)氧基四氨巧喃、四氨巧喃、鈕碳的重量比為1:73:0.8,常溫常壓條件下通入氨氣， 保持氨氣壓力為0.1 M化，室溫下攬拌反應(yīng)12小時(shí)，過(guò)濾去除鈕碳，減壓濃縮去除四氨巧喃， 加入100mL水重結(jié)晶，冰浴冷卻1小時(shí)后過(guò)濾，濾餅置于真空干燥箱中80°C下干燥20