專(zhuān)利名稱(chēng)：3－[2－芐氧基－4－(1，1－二甲辛基)苯基]環(huán)己酮及其合成方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3-[2-芐氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]環(huán)己酮及其合成方法和用途。它屬于有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
幾個(gè)世紀(jì)以來(lái)，大麻是一種具有潛在價(jià)值的藥物，又是一種在世界范圍內(nèi)廣泛濫用的物質(zhì)。用于治療癌癥化療引起的惡心，嘔吐，或做AIDS病人的食欲刺激劑。可用于治療青光眼、癲癇、多種硬化、哮喘、難產(chǎn)等的疼痛。但有精神和情感的不良反應(yīng)，長(zhǎng)期使用者對(duì)大麻的主觀效應(yīng)和心血管效應(yīng)出現(xiàn)耐受，產(chǎn)生藥物依賴(lài)性；故1973年被聯(lián)合國(guó)禁毒署列為管制麻醉品之一。國(guó)內(nèi)外正在研制新型的鎮(zhèn)痛藥物，用來(lái)替代大麻類(lèi)藥物。
化合物(Z)-3-[4-(1，1-二甲辛基)-2-苯酚基]環(huán)己醇是制備鎮(zhèn)痛藥的原料。但未見(jiàn)合成該化合物的相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的問(wèn)題是提供一種新化合物3-[2-芐氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]環(huán)己酮，該化合物可作為制備(Z)-3-[4-(1，1-二甲辛基)-2-苯酚基]環(huán)己醇的原料。
本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下3-[2-芐氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]環(huán)己酮，其分子結(jié)構(gòu)式為 本發(fā)明還提供了3-[2-芐氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]環(huán)己酮的制備方法2-芐氧基-1-溴-4-(1，1-二甲辛基)苯在55～75℃、I2粒的引發(fā)下與Mg生成格氏試劑后，冷卻至-20～-30℃，加入無(wú)水CuI和極化劑LiCl，然后在冰浴下與2-環(huán)己烯-1-酮反應(yīng)，經(jīng)酸性水解即得到3-[2-芐氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]環(huán)己酮。
2-芐氧基-1-溴-4-(1，1-二甲辛基)苯的制備是以1-芐氧基-3-(1，1-二甲基-2-辛烯基)苯為原料、Pd/C為催化劑在堿性條件下與H2作用制得3-(1，1-二甲辛基)苯酚，3-(1，1-二甲辛基)苯酚與液溴在-10～10℃反應(yīng)得到2-溴-5-(1，1-二甲辛基)苯酚，2-溴-5-(1，1-二甲辛基)苯酚在NaH的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)懸浮液(建議采用100毫升N，N-二甲基甲酰胺含1-6克的懸浮液)中與芐氯在45～65℃反應(yīng)制得2-芐氧基-1-溴-4-(1，1-二甲辛基)苯。
1-芐氧基-3-(1，1-二甲基-2-辛烯基)苯的制備是以2-(3-苯酚基)-2-甲基丙腈為原料，以K2CO3為酸吸收劑、NaI為促進(jìn)劑，與芐氯在75～90℃反應(yīng)制得2-(3-芐氧基)苯基-2-甲基丙腈；2-(3-芐氧基)苯基-2-甲基丙腈在10～25℃的四氫呋喃(THF)中與二異丁基氧化鋁反應(yīng)制得2-(3-芐氧基)苯基-2-甲基丙醛，2-(3-芐氧基)苯基-2-甲基丙腈與二異丁基氧化鋁的用量摩爾比為優(yōu)選為1∶1.1～1.3；2-(3-芐氧基)苯基-2-甲基丙醛在10～25℃二甲亞砜的鈉鹽溶液中與溴代己基三苯基膦反應(yīng)，得到1-芐氧基-3-(1，1-二甲基-2-辛烯基)苯，2-(3-芐氧基)苯基-2-甲基丙醛與溴代己基三苯基膦的用料摩爾比最好控制在1∶1.4～1.6。
本發(fā)明的上述方法，操作方便簡(jiǎn)單，反應(yīng)流程合理，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品質(zhì)量好，含量≥98％，產(chǎn)物收率可達(dá)85％以上，對(duì)環(huán)境無(wú)污染，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
3-[2-芐氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]環(huán)己酮可作為制備化合物(Z)-3-[4-(1，1-二甲辛基)-2-苯酚基]環(huán)己醇的原料。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例11-芐氧基-3-(1，1-二甲基-2-辛烯基)苯的制備本發(fā)明的1-芐氧基-3-(1，1-二甲基-2-辛烯基)苯的分子結(jié)構(gòu)式為 其具體制法如下依次加入95％的無(wú)水乙醇100ml、無(wú)水碳酸鉀32g、碘化鈉1.2g、2-(3-苯酚基)-2-甲基丙腈I 32.2g、芐氯32g，攪拌。水浴加熱至75～90℃，并在此溫度下攪拌2h；溶液顏色由黃色逐漸變淺，最后變成無(wú)色，并有少量白色固體析出。趁熱將混合物倒入100ml水中，析出大量固體；傾出上層液體，分出有機(jī)相，水相用200ml二氯甲烷萃取二次，合并有機(jī)相，蒸出溶劑、過(guò)量的芐氯，得到黃色粘狀物；將之與原來(lái)析出的固體一起用1mol.L-1NaOH水溶液洗滌一次，再用甲醇重結(jié)晶，晾干。得到淺色固體2-(3-芐氧基)苯基-2-甲基丙腈II，稱(chēng)重40.2g，產(chǎn)率為80％。
在15℃、干燥氬氣保護(hù)下，25.1g化合物中間產(chǎn)物II/140ml THF溶液中，滴加20％二異丁基氫化鋁/己烷溶液115ml，使反應(yīng)溫度保持在5-20℃，并在此溫度下攪拌3h.將反應(yīng)混合物緩慢倒入80ml冷硫酸(濃硫酸/冰水＝1∶4，體積比)溶液中水解，控制倒入速度，使化合物溫度不高于20℃，并在此溫度下攪拌3h.分離有機(jī)相，水相用100ml乙醚萃取2次，合并有機(jī)相，分別用80ml水和80ml NaCl飽和溶液洗滌一次；用MgSO4干燥過(guò)夜后，蒸出溶劑乙醚，得到黃色油狀液體2-(3-芐氧基)苯基-2-甲基丙醛III 24.4g，產(chǎn)率96％。
15℃下，在55ml Me2SO溶劑中，加入60％NaH 2.0g，攪拌20min后，加入20g[C6H13PAr3]Br，并在10-25℃攪拌20min；緩慢加入7.9g中間產(chǎn)物III，控制滴加速度，使溶液溫度不高于25℃，并在此溫度下攪拌4h。將反應(yīng)混合物倒入200ml冰水中終止反應(yīng)，用300ml混合溶劑(乙醚/己烷＝1∶1，體積比)萃取三次，合并有機(jī)相，再用400ml水洗滌二次，用MgSO4干燥過(guò)夜后，蒸出溶劑，以環(huán)己烷/二氯甲烷＝1∶4(體積比)為淋洗劑進(jìn)行柱分離，得到黃色油狀液體1-芐氧基-3-(1，1-二甲基-2-辛烯基)苯7.5g；產(chǎn)率75％。
實(shí)施例22-芐氧基-1-溴-4-(1，1-二甲辛基)苯的制備2-芐氧基-1-溴-4-(1，1-二甲辛基)苯的分子結(jié)構(gòu)式 在高壓釜反應(yīng)器中依次加入250ml無(wú)水乙醇、13克1-芐氧基-3-(1，1-二甲基-2-辛烯基)苯、5g 10％ Pd/C，10g NaHCO3，攪拌，3.0Mpa H2壓力下反應(yīng)3h后，補(bǔ)加2g 10％ Pd/C，繼續(xù)反應(yīng)24h。過(guò)濾除去Pd/C，蒸出溶劑，以環(huán)己烷/二氯甲烷＝1∶1(體積比)為淋洗劑進(jìn)行柱分離，得到淺黃色油狀液體3-(1，1-二甲辛基)苯酚7.1g，產(chǎn)率75％。
冰浴下，在11.7克3-(1，1-二甲辛基)苯酚/20ml CH2Cl2溶液中滴加8g Br2/8mlCH2Cl2溶液，控制滴加速度，確保溫度低于10℃，并攪拌10min。蒸出溶劑，得到淺黃色油狀液體2-溴-5-(1，1-二甲辛基)苯酚15.6g，產(chǎn)率100％。
室溫下，在15ml N，N-二甲基甲酰胺溶劑中加入1g 60％ NaH，攪拌均勻后，加入5.1g2-溴-5-(1，1-二甲辛基)苯酚/15ml DMF溶液，再加入2.5g芐氯/8ml DMF溶液；然后加熱至45～65℃，反應(yīng)45min。加入200ml冰水中止反應(yīng)，用100ml乙醚萃取5次，合并有機(jī)相并用50ml水洗滌二次，用50ml飽和NaCl溶液洗滌一次。MgSO4干燥后，蒸出溶劑，得到一淺黃綠色油狀液體2-芐氧基-1-溴-4-(1，1-二甲辛基)苯，稱(chēng)重6.5g，產(chǎn)率100％。
實(shí)施例33-[2-芐氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]環(huán)己酮的制備3-[2-芐氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]環(huán)己酮的分子結(jié)構(gòu)式為 化學(xué)反應(yīng)式為
在55～75℃、I2粒的引發(fā)下，2-芐氧基-1-溴-4-(1，1-二甲辛基)苯與Mg生成格氏試劑后，冷卻至-20～-30℃，加入無(wú)水CuI，同時(shí)需加入少量LiCl作極化劑，然后在冰浴下與2-環(huán)己烯-1-酮反應(yīng)，2-芐氧基-1-溴-4-(1，1-二甲辛基)苯與2-環(huán)己烯-1-酮的用料摩爾比最好控制在1∶1.1～1.4，經(jīng)酸性水解既得到產(chǎn)物3-[2-芐氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]環(huán)己酮，水解時(shí)，溶液酸度最好控制在PH＝2～4，產(chǎn)物收率＞85％，最終產(chǎn)品經(jīng)HPLC分析，含量≥98％，符合藥劑標(biāo)準(zhǔn)。
其具體制法為氬氣保護(hù)下，在燒瓶中加入3g鎂屑和0.1g碘，先將15克2-芐氧基-1-溴-4-(1，1-二甲辛基)苯/40ml THF溶液的四分之一加入，待碘的顏色褪去后，再加入余下部分，并在55～75℃下反應(yīng)20min。將溶液冷卻至-20～-30℃，加入2.5g無(wú)水CuI和1g無(wú)水LiCl，攪拌20min。緩慢加入4g 2-環(huán)己烯-1-酮/10ml THF溶液，控制滴加速度，使溶液溫度不超過(guò)-20℃，并在此溫度下攪拌下30min。加入600ml冷的稀HCl溶液終止反應(yīng)，并迅速除去過(guò)量的鎂屑，母液用300ml乙醚萃取3次，合并有機(jī)相并用200ml水洗滌二次，用100ml飽和NaCl溶液洗滌一次。MgSO4干燥后，蒸出溶劑，以二氯甲烷為淋洗劑進(jìn)行柱分離得到淺黃綠色油狀液體3-[2-芐氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]環(huán)己酮13.3g，收率85％。
實(shí)施例4以3-[2-芐氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]環(huán)己酮為原料制備化合物(Z)-3-[4-(1，1-二甲辛基)-2-苯酚基]環(huán)己醇(Z)-3-[4-(1，1-二甲辛基)-2-苯酚基]環(huán)己醇，其分子結(jié)構(gòu)式為 氬氣保護(hù)下，在150ml甲醇溶劑中加入1克NaBH4，冷卻至-30～-50℃；將5克3-[2-芐氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]環(huán)己酮溶于40ml四氫呋喃，并加入到NaBH4的甲醇溶液中，攪拌1小時(shí)；加入13ml飽和NaCl水溶液終止反應(yīng)，再加入250ml H2O稀釋?zhuān)挥?50ml乙醚萃取，洗滌，MgSO4干燥后，蒸出溶劑，以乙醚∶環(huán)己烷＝1∶4的混合溶劑為淋洗劑進(jìn)行柱分離，得到白色固體3-[2-芐氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]環(huán)己醇，稱(chēng)重3.0g，產(chǎn)率60％。產(chǎn)物熔點(diǎn)75-77℃。
在高壓釜反應(yīng)器中依次加入250ml無(wú)水乙醇、2克3-[2-芐氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]環(huán)己醇、5克10％Pd/C，攪拌，3.0Mpa H2壓力下反應(yīng)1h。過(guò)濾除去Pd/C，蒸出溶劑，以乙醇為淋洗劑進(jìn)行柱分離，得到白色固體(Z)-3-[4-(1，1-二甲辛基)-2-苯酚基]環(huán)己醇1.42g，產(chǎn)率90％。產(chǎn)物熔點(diǎn)125-127℃。
權(quán)利要求
1. 3-[2-芐氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]環(huán)己酮，其分子結(jié)構(gòu)式為
2. 3-[2-芐氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]環(huán)己酮的合成方法，其特征是2-芐氧基-1-溴-4-(1，1-二甲辛基)苯在55～75℃、I2粒的引發(fā)下與Mg生成格氏試劑后，冷卻至-20～-30℃，加入無(wú)水CuI和極化劑LiCl，然后在冰浴下與2-環(huán)己烯-1-酮反應(yīng)，經(jīng)酸性水解即得到3-[2-芐氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]環(huán)己酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征是2-芐氧基-1-溴-4-(1，1-二甲辛基)苯與無(wú)水CuI和極化劑LiCl的用料摩爾比為1∶0.1-0.2∶0.1-0.2；2-芐氧基-1-溴-4-(1，1-二甲辛基)苯與2-環(huán)己烯-1-酮的用料摩爾比控制在1∶1.1～1.4。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的方法，其特征是2-芐氧基-1-溴-4-(1，1-二甲辛基)苯的制備是以1-芐氧基-3-(1，1-二甲基-2-辛烯基)苯為原料、Pd/C為催化劑在堿性條件下與H2作用制得3-(1，1-二甲辛基)苯酚，3-(1，1-二甲辛基)苯酚與液溴在-10～10℃反應(yīng)得到2-溴-5-(1，1-二甲辛基)苯酚，2-溴-5-(1，1-二甲辛基)苯酚在NaH的N，N-二甲基甲酰胺懸浮液中與芐氯在45～65℃反應(yīng)制得2-芐氧基-1-溴-4-(1，1-二甲辛基)苯。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征是1-芐氧基-3-(1，1-二甲基-2-辛烯基)苯的的制備是以2-(3-苯酚基)-2-甲基丙腈為原料，以K2CO3為酸吸收劑、NaI為促進(jìn)劑，與芐氯在75～90℃反應(yīng)制得2-(3-芐氧基)苯基-2-甲基丙腈；2-(3-芐氧基)苯基-2-甲基丙腈在10～25℃的四氫呋喃中與二異丁基氧化鋁反應(yīng)制得2-(3-芐氧基)苯基-2-甲基丙醛；2-(3-芐氧基)苯基-2-甲基丙醛在10～25℃二甲亞砜的鈉鹽溶液中與溴代己基三苯基膦反應(yīng)，得到1-芐氧基-3-(1，1-二甲基-2-辛烯基)苯。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征是2-(3-芐氧基)苯基-2-甲基丙腈與二異丁基氧化鋁的用量摩爾比為1∶1.1～1.3。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征是2-(3-芐氧基)苯基-2-甲基丙醛與溴代己基三苯基膦的用料摩爾比控制在1∶1.4～1.6。
8. 3-[2-芐氧基-4-(1，1-二甲辛基)苯基]環(huán)己酮作為原料在制備化合物(Z)-3-[4-(1，1-二甲辛基)-2-苯酚基]環(huán)己醇中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及3－[2－芐氧基－4－(1，1－二甲辛基)苯基]環(huán)己酮的合成方法與用途。以2－芐氧基－1－溴－4－(1，1－二甲辛基)苯為原料在THF溶劑中與Mg屑和CuI反應(yīng)后，加入2－環(huán)己烯－1－酮，然后經(jīng)酸性水解即得3－[2－芐氧基－4－(1，1－二甲辛基)苯基]環(huán)己酮。本發(fā)明的方法，操作方便簡(jiǎn)單，反應(yīng)流程合理，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品質(zhì)量好，含量≥98％，產(chǎn)物收率可達(dá)85％以上，對(duì)環(huán)境無(wú)污染，適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的化合物可作為制備(Z)－3－[4－(1，1－二甲辛基)－2－苯酚基]環(huán)己醇的原料。
文檔編號(hào)C07C45/61GK1562935SQ200410012850
公開(kāi)日2005年1月12日 申請(qǐng)日期2004年3月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月17日
發(fā)明者張治民, 張淑嫻, 朱文喜, 杜小蘭 申請(qǐng)人:武漢大學(xué)