專(zhuān)利名稱(chēng)：在7位上含有取代的芐氧亞氨基基團(tuán)的新頭孢菌素、其制造方法及藥物應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于在7位上側(cè)鏈上含有取代的芐氧亞氨基基團(tuán)的新頭孢菌素、它們的制造方法、藥物應(yīng)用、含有它們的組合物以及所得到的新的中間產(chǎn)物。
本發(fā)明的主題是通式(Ⅰ)的產(chǎn)物，其順式異構(gòu)體是以(R)或(S)形式或(R，S)混合物，以?xún)?nèi)鹽或者它們與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽的形式
式中R1、R2、R3和R5是相同的或不同的，它們表示氫原子、鹵原子或選自下列的一種基團(tuán)1-4個(gè)碳原子的羥基、任選地由1個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的烷基、含1-4個(gè)碳原子的烷氧基、巰基、含1-4個(gè)碳原子的烷硫基、硝基、氰基、氨基、含1-4個(gè)碳原子的烷基氨基、含2-8個(gè)碳原子的二烷基氨基、氨基甲?；⒑?-5個(gè)碳原子的(烷基氨基)羰基、含3-9個(gè)碳原子的(二烷基氨基)羰基、羧基、含2-5個(gè)碳原子的烷氧基羰基、含1-8個(gè)碳原子的酰氧基、
式中Rx和Ry是相同的或不同的，表示氫原子或含1-4個(gè)碳原子的烷基基團(tuán);
R4表示羥基基團(tuán)或含1-8個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán);
不言而喻，當(dāng)R3表示羥基基團(tuán)或含1-8個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)時(shí)，R1、R2和R5不能都表示氫原子;
A和A′是相同的或不同的，它們表示氫原子、堿金屬或堿土金屬、鎂、銨或氨基有機(jī)堿，或者CO2A或CO2A′基團(tuán)中只有一個(gè)或每一個(gè)表示CO2
;
波紋線表示，CH2R6基團(tuán)可以是在E或Z位上，R6表示-以季銨形式-下列基團(tuán)中的一種
式中X表示CH2、NH、O或S;
Q、J、Y、T、U、V、W和Z是相同的或不同的，它們彼此獨(dú)立地表示CH或N，很顯然，這些環(huán)狀基團(tuán)中的每一個(gè)含有1-5個(gè)雜原子，這些雜原子中至少有一個(gè)是氮原子，這些環(huán)狀基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)R或R′基團(tuán)所取代;
R和R′是相同的或不同的，它們表示鹵原子、含1-4個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)、含1-4個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)、鹵原子、氰基基團(tuán)、下列基團(tuán)中的一種CO2-Q1、CO-NQ1(Q2)、NQ1(Q2)、SO2-NQ1(Q2)、CS-NH2、NH-CO-Q1、CH＝N-OH、CH＝N-O-Q1、CH2-CN、CH2-S-Q1、式中Q1和Q2是相同的或不同的，它們表示氫原子或含1-4個(gè)碳原子的烷基;
P1、P2和P3是相同的或不同的，它們表示含有最多4個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，任選地可以被上面對(duì)于R和R′所描述的取代基中的一種所取代，P1和P2之間的虛線表示，P1和P2可以任選地與它們所鍵連的氮原子構(gòu)成一個(gè)具有5或6個(gè)鍵的雜環(huán)。
在上文中，含1-4個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)是指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基基團(tuán);
含1-4個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基基團(tuán);
含1-4個(gè)碳原子的烷硫基基團(tuán)是指甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基或叔丁硫基基團(tuán);
含1-4個(gè)碳原子的烷基氨基基團(tuán)是指甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、異丁氨基、仲丁氨基或叔丁氨基基團(tuán);
含2-8個(gè)碳原子的二烷基氨基基團(tuán)特別是指二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二異丙氨基、二丁氨基、二異丁氨基、乙基甲氨基、丙基甲氨基、丁基甲氨基、丙基乙氨基基團(tuán);
含2-5個(gè)碳原子的(烷基氨基)羰基基團(tuán)特別是指(甲氨基)羰基、(乙氨基)羰基、(丙氨基)羰基、(異丙氨基)羰基、(丁氨基)羰基基團(tuán);
含2-5個(gè)碳原子的烷氧基羰基基團(tuán)特別是指甲氧羰基、乙氧羰基基團(tuán);
含3-9個(gè)碳原子的(二烷基氨基)羰基基團(tuán)特別是指(二甲氨基)羰基、(二乙氨基)羰基、(二丙氨基)羰基基團(tuán);
含1-8個(gè)碳原子的酰氧基基團(tuán)特別是指乙酰氧基、丙酰氧基或苯甲酰氧基基團(tuán);
鹵原子是指氟、氯、溴或碘原子。
當(dāng)P1和P2與它們所鍵連的氮原子形成雜環(huán)時(shí)，它可以是吡咯烷、嗎啉或哌啶。
當(dāng)P4表示烷氧基基團(tuán)時(shí)，它尤其可以是乙酰氧基、丙酰氧基或苯甲酰氧基基團(tuán)。
就A′的涵義而言，可以指出的有鈉、鉀、鋰、鈣、鎂或銨的等同物。屬于有機(jī)堿之列的可以指出的有甲胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三一[(羥甲基)-氨基]-甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二環(huán)己基胺、嗎啉、芐胺、普魯卡因、賴(lài)氨酸、精氨酸、組氨酸、N-甲基葡糖胺。
(Ⅰ)式的產(chǎn)物也可以以純內(nèi)鹽的形式、以成鹽的形式或以與酸溶液混合的形式出現(xiàn)。在(Ⅰ)式的產(chǎn)物可以與之成鹽的酸中，特別可以提到的有下列酸乙酸、三氟乙酸、馬來(lái)酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、磷酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸。
在本發(fā)明的優(yōu)選的方法中，A′表示氫原子，CO2A表示CO-2。
所述的以季銨形式是表示，R6基團(tuán)由它所含的氮原子中的一個(gè)鍵連。
本發(fā)明的一個(gè)特定的主題是在上面所定義的通式(Ⅰ)中R6表示下列基團(tuán)之一時(shí)的產(chǎn)物
或者是表示下列基團(tuán)之一時(shí)的產(chǎn)物
本發(fā)明的一個(gè)更為特定的主題是，在上面定義的通式(Ⅰ)中，R6表示喹啉鎓、異喹啉鎓、4-(甲硫基)-吡啶鎓、噻吩并[2，3-b]吡啶鎓、咪唑并(1，2-a)吡啶鎓基團(tuán)或6，7-二氫-5H-吡啶鎓基團(tuán)時(shí)的產(chǎn)物，R3和R4各自表示羥基基團(tuán)時(shí)的產(chǎn)物以及R2和R5各自表示氯或氟原子時(shí)的產(chǎn)物，R1和R2各自表示氟原子的產(chǎn)物以及R2表示甲氧基基團(tuán)且R1或R5中的一個(gè)表示氯原子時(shí)的產(chǎn)物。
本發(fā)明的一個(gè)非常特定的主題是下面所列名稱(chēng)的產(chǎn)物-(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，3-二氟-4，5-二羥基苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的內(nèi)鹽;
-(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氟-3，4-二羥基苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的內(nèi)鹽;
-(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2-氯-4，5-二羥基-3-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的內(nèi)鹽;
-(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-6，7-二氫-5-H-吡啶鎓的內(nèi)鹽;
-(6R-(3-(E)6α，7β(Z(S＊)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3，4-二羥基-5-氟苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-喹啉鎓的內(nèi)鹽;
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2-氯-3，4-二羥基苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙?；鵠-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內(nèi)鹽;
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(3-氰基-4，5-二羥基苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙?；鵠-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內(nèi)鹽;
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(3-氟-4，5-二羥基苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內(nèi)鹽;
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙?；鵠-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內(nèi)鹽;
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩并[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內(nèi)鹽;
-[6R-[3(E)，6α，7β[Z(S＊)]]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(3-氰基-4，5-二羥苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的內(nèi)鹽;
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙?；鵠-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-異喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內(nèi)鹽;
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-4-(甲硫基)-吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內(nèi)鹽。
此外，本發(fā)明的主題是上面所定義的(Ⅰ)式產(chǎn)物的制造方法，其特征是在必要情況下保護(hù)住(Ⅱ)式的芳香醛中的活性基團(tuán)，使該芳香醛
(式中R1、R2、R3、R4和R5的定義同上)轉(zhuǎn)變成(Ⅱ)p式的芳香醛，
(式中R1p、R2p、R3p、R4p和R5p分別表示上面所定義的R1、R2、R3、R4和R5的含義或是一個(gè)被保護(hù)的活性基團(tuán))使(Ⅱ)p式的醛均裂成為(Ⅲ)式的α-羥酸，
將該酸酯化成為(Ⅳ)式的α-羥基酯，
(式中R7表示易解離的酯的殘基)用N-羥苯鄰二甲酰亞胺處理該α-羥基酯，得到(Ⅴ)式的衍生物，將
(Ⅴ)式的衍生物還原成為(Ⅵ)式的O-取代的羥胺，
將(Ⅵ)式的產(chǎn)物與(Ⅶ)式的(2-氨基-噻唑基)-二羥乙酸的衍生物縮合，
(式中R8表示氫原子或氨基保護(hù)基)生成(Ⅷ)式α-肟基乙酸的衍生物，
使(Ⅷ)式的產(chǎn)物與(Ⅸ)式的7-氨基-3-(3-氯-1-丙烯基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)-[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸氫氯化物的酯或它的鹽進(jìn)行酰胺化，
(式中R9表示易解離的酯的殘基)得到(X)式的7-(N-取代的酰氨基)3-(3-氯-1-丙烯基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸的衍生物，
使(Ⅹ)式的產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成(Ⅺ)式的類(lèi)似的3-(3-碘代-丙烯基)，
用R6式的堿處理(Ⅺ)式的產(chǎn)物，得到(Ⅻ)式的產(chǎn)物，
必要時(shí)，由(Ⅻ)式的產(chǎn)物離析出(E)或(Z)異構(gòu)體，或者使(Z)異構(gòu)體轉(zhuǎn)變成(E)異構(gòu)體，對(duì)(Ⅻ)式的產(chǎn)物進(jìn)行下列的一種或多種反應(yīng)，反應(yīng)可以任何次序進(jìn)行a)通過(guò)水解或通過(guò)硫脲的作用，切斷所有的或部分的酯基或氨基保護(hù)基或羥基基團(tuán);
b)利用堿使一個(gè)或多個(gè)羧基酯化或成鹽;
c)利用酸使氨基成鹽;
d)將以R，S混合物形式存在的產(chǎn)物分離成為R或S。
本發(fā)明還有一個(gè)主題是上述方法的變型，其特征是，將(Ⅵ)式的O-取代的羥胺與(ⅩⅢ)式的產(chǎn)物縮合，得到前面所定義的(Ⅻ)式的產(chǎn)物
可以由R1p、R2p、R3p、R4p和R5p表示的被保護(hù)的羥基是選自酰氧基，例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、氯乙酰氧基、溴乙酰氧基、二氯乙酰氧基、三氯乙酰氧基、三氟乙酰氧基、甲氧基乙酰氧基、苯氧基乙酰氧基、苯甲酰氧基、苯甲酰醛氧基、對(duì)硝基苯甲酰氧基。還可以舉出下列基團(tuán)乙氧羰氧基、甲氧羰氧基、丙氧羰氧基、2，2，2-三氯乙氧羰氧基、芐氧羰氧基、叔丁氧羰氧基、1-環(huán)丙基乙氧羰氧基、鄰苯二甲酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基、異戊酰氧基、草酰氧基、琥珀酰氧基和新戊酰氧基、苯基乙酰氧基、苯基丙酰氧基、甲磺酰氧基、氯苯甲酰氧基、對(duì)硝基苯甲酰氧基、對(duì)叔丁基苯甲酰氧基、辛酰氧基、丙烯酰氧基、甲基甲氨酰氧基、苯基氨基甲酰氧基、萘基氨基甲酰氧基。
此外，還可以舉出下列基團(tuán)苯氧基、4-氯苯氧基、甲苯氧基或叔丁基苯氧基、四氫吡喃氧基、四氫硫代吡喃氧基、甲氧基四氫吡喃氧基、三苯甲氧基、芐氧基、4-甲氧基芐氧基、二苯甲氧基、三氯乙氧基、1-甲基-1-甲氧乙氧基、或烷氧基烷氧基-甲基基團(tuán)例如甲氧基乙氧基甲基。
兩個(gè)相鄰的羥基基團(tuán)可以通過(guò)形成亞甲二氧基、異亞丙二氧基、1，1-環(huán)己基雙(氧)、二苯基亞甲二氧基、碳酸鹽的或羥基甲硼基雙(氧)基團(tuán)而得到保護(hù)。
可以由R1p、R2p、R3p、R4p和R5p表示的被保護(hù)的羥基基團(tuán)最好是從下列基團(tuán)中選擇甲氧基乙氧基甲氧基、丙酰氧基甲氧基、乙酰氧基甲氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、丁酰氧基甲氧基、戊酰氧基甲氧基、新戊酰氧基甲氧基、2-乙酰氧基乙氧基、2-丙酰氧基乙氧基、2-丁酰氧基乙氧基、2-碘乙氧基、2，2，2-三氯乙氧基、乙烯氧基、烯丙氧基、乙炔氧基、丙炔氧基、芐氧基、4-甲氧基芐氧基、4-硝基芐氧基、苯基乙氧基、三苯甲氧基、二苯基甲氧基或3，4-二甲氧基苯氧基。
特別優(yōu)先選擇的是2-甲氧基乙氧基甲氧基(MEM-O)基團(tuán)。
由R7和R9表示的易解離的酯基團(tuán)的殘基是從下列基團(tuán)中選擇丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、異丙氧基甲基、α-甲氧基乙基、α-乙氧基乙基、甲硫基甲基、乙硫基甲基、異丙硫基甲基、新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、異丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、異戊酰氧基甲基、叔丁基羰氧甲基、十六烷酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、丙酰氧基乙基、異戊酰氧基乙基、1-乙酰氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、1-丙酰氧基乙基、2-丙酰氧基乙基、1-丁酰氧基乙基、2-丁酰氧基乙基、1-(叔丁基羰氧基)乙基、1-乙酰氧基丙基、1-十六烷酰氧基乙基、1-丙酰氧基丙基、1-甲氧基羰氧基乙基、甲氧羰氧基甲基、1-乙酰氧基丁基、1-乙酰氧基己基、1-乙酰氧基庚基、2-苯并[C]呋喃酮基、5，6-二甲氧基2-苯并[C]呋喃酮基、叔丁基羰基甲基、乙烯基、烯丙基、2-氯烯丙基、乙炔基、丙炔基、甲氧基羰基甲基、芐基、4-甲氧基芐基、4-硝基芐基、苯乙基、三苯甲基、二苯基甲基、苯基、4-氯苯基、甲苯基、叔丁基苯基、3，4-二甲氧基苯基、甲氧基乙氧基甲基、二甲基氨基乙基、氰甲基、叔丁氧基羰基甲基、2，2-亞乙二氧基乙基、氰乙基、2，2-二甲氧基乙基、2-氯乙氧基甲基、(2-羥基乙氧基)乙基、2，3-環(huán)氧丙基、3-二甲胺基、2-羥丙基、2-羥乙基、2-甲氨基乙氧甲基、(2-氨基乙氧基)甲基、3-甲氧基2，4-噻二唑-5-基、四氫吡喃-2-基、1-甲氧基1-甲基乙基、2-羥基1-甲基乙基、異丙基、氨基甲?；谆⒙燃谆?、2-氯乙基、2，2，2-三氯乙基、2-碘乙基、乙?；⒓谆?、2-甲硫基乙基、氰硫基甲基、2-氯1-乙酰氧基乙基、2-溴1-乙酰氧基乙基、2-氟1-乙酰氧基乙基、2-甲氧基1-乙酰氧基乙基、2-甲基1-乙酰氧基丙基、1-甲基1-乙酰氧基乙基、1-(甲氧基乙酰氧基)乙基、1-乙?；恃趸一?、1-羰基乙酰氧基乙基、1-(2-噻吩基)羰氧基乙基、1-(2-呋喃基)羰氧基乙基、1-(5-硝基-2-呋喃基)羰氧基乙基、1-(2-吡咯基)羰氧基乙基、1-(丙酰氧基羰氧基)乙基、1-(丙氧羰氧基)乙基、1-(異丙氧基羰氧基)乙基、1-(甲氧基乙氧基-羰氧基)乙基、1-(烯丙氧基羰氧基)乙基、異丙氧基羰基甲基、1-[(2，3-環(huán)氧丙基)氧羰氧基]乙基、1-[(2-呋喃基)甲氧基羰氧基]乙基、1-[(2-氟乙氧基)-羰氧基]乙基、1-(甲氧基-羰氧基)丙基、1-(甲氧基羰氧基)1-甲基乙基、(甲氧基羰氧基)氯甲基、1-(甲氧基羰氧基)-2-氯乙基、1-(甲氧基羰氧基)2-甲氧基乙基、1-(甲氧基羰氧基)烯丙基或5-甲基2-氧代1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基殘基。
對(duì)于R7優(yōu)先選擇二苯基甲基基團(tuán)，對(duì)于R9優(yōu)先選擇4-芐基甲氧基或二苯基甲基。
可以由R8表示的氨基保護(hù)基例如可以是氨基甲?；谆被柞；⒈交被柞；?、萘基氨基甲酰基基團(tuán)、以及相應(yīng)的氨基硫羰基、具有1-6個(gè)碳原子的烷基、可以是取代的或未取代的例如最好是三氯乙基、叔丁基或叔戊基、芳烷基例如芐基、4-甲氧基芐基、苯乙基、三苯甲基、3，4-二甲氧基芐基或二苯甲基、取代的或未取代的脂族的、芳族的或雜環(huán)的?；鶊F(tuán)例如甲酰基、乙酰基、丙?；?、丁?；惗□；?、戊?；愇祯；⒙纫阴；⒍纫阴；?、三氯乙?；?、溴乙酰基、三氟乙?；⒈郊柞；?、甲苯?；?、萘甲?；⒙缺郊柞；?duì)硝基苯甲?；?、對(duì)叔丁基苯甲酰基、苯氧基乙?；⑿刘；?、癸酰基、丙烯酰基、鄰苯二甲?；?、苯乙酰基、苯基丙?；?、草酰基、琥珀?；?、新戊酰基、低級(jí)烷氧基羰基或環(huán)烷氧基羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、1-環(huán)丙基乙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基、三氯乙氧羰基、芳氧基羰基例如芐氧基羰基。
優(yōu)先選擇三苯甲基。
以上所列舉的不具有限定作用，很顯然，其它的胺基保護(hù)基團(tuán)也是可以使用的，特別是在肽化學(xué)中已知的那些基團(tuán)。
(Ⅷ)式的酸的官能衍生物例如可以是鹵化物、對(duì)稱(chēng)酐或混合酐、酰胺、疊氮化合物或活性酯。
作為混合酐的例子，可以舉出以下幾種與異丁基氯甲酸酯形成的混合酐、與新戊酰氯形成的混合酐以及與對(duì)甲苯磺酰氯形成的羧酸-磺酸混合酐。
作為活性酯的例子，可以舉出與2，4-二硝基苯酚形成的酯和與羥基苯并噻唑形成的酯。
作為鹵化物的例子，可以舉出氯化物或溴化物。
酐可以通過(guò)N，N′-二取代的碳化二亞胺(例如N，N′-二環(huán)己基碳化二亞胺)的作用就地形成。
?；磻?yīng)最好是在有機(jī)溶劑例如二氯甲烷中進(jìn)行，也可以使用其它溶劑，例如四氫呋喃、氯仿或二甲基甲酰胺。
如果使用?；u并且一般說(shuō)來(lái)在反應(yīng)過(guò)程中釋放出氫鹵酸時(shí)，反應(yīng)最好是在有機(jī)堿存在的情況下進(jìn)行，所述的堿例如是鈉堿、鉀堿、碳酸鈉或碳酸鉀、以及酸式碳酸鈉或酸式碳酸鉀、乙酸鈉、三乙胺、吡啶、嗎啉或N-甲基嗎啉。
反應(yīng)溫度一般是低于或等于環(huán)境溫度。
(Ⅷ)式的產(chǎn)物也可以在存在碳化二亞胺例如二異丙基碳化二亞胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDC)的情況下直接與(Ⅸ)式的產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)。在下文的實(shí)驗(yàn)部分將給出這種制備方法的實(shí)例。
能將R6基團(tuán)引入(Ⅳ)式產(chǎn)物中的試劑的作用是在下述條件下完成的如果鹵原子(Hal)是指例如氯原子，那么在有碘化鈉存在下用碘原子取代氯原子可以就地進(jìn)行或者另外單獨(dú)地進(jìn)行，然后在存在或不存在有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷、乙腈或四氫呋喃)的情況下加入所需要的試劑。
也可以在有四氟硼酸銀存在的條件下，使所需要的R6式的試劑直接對(duì)(X)式的產(chǎn)物起作用。
(Ⅻ)式的產(chǎn)物的異構(gòu)化可以不同于開(kāi)始時(shí)使用的(Ⅹ)或(Ⅺ)式的產(chǎn)物的異構(gòu)化。當(dāng)Z異構(gòu)體被離析出來(lái)時(shí)，可以按慣用方法、特別是通過(guò)碘的作用使這一異構(gòu)體轉(zhuǎn)變成E異構(gòu)體。
根據(jù)R7、R8、R9、R1p、R2p、R3p、R4p和R5p的含義，利用一種或多種水解、氫解劑或硫脲對(duì)(Ⅻ)式的產(chǎn)物的作用，可以除去R8基團(tuán)(當(dāng)R8基團(tuán)代表氨基保護(hù)基時(shí))，可以使R1p、R2p、R3p、R4p和R5p基團(tuán)分別轉(zhuǎn)變成R1、R2、R3、R4和R5基團(tuán)(當(dāng)它們代表羥基保護(hù)基時(shí))，以及/或者可以除去R7和R9基團(tuán)(當(dāng)它們表示需要除去的易解離的酯基中的一個(gè)時(shí))。
當(dāng)然，可以做到除去R8并使R1p、R2p、R3p、R4p和R5p基團(tuán)分別轉(zhuǎn)變成R1、R2、R3、R4和R5基團(tuán)(當(dāng)它們表示羥基保護(hù)基時(shí))而影響R7和R9取代基(如果它們必須被保留的話)。在這種情況下所使用的試劑的種類(lèi)是普通專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員熟知的。在下文的實(shí)驗(yàn)部分將給出這些反應(yīng)的例子。有關(guān)用于除去各種不同保護(hù)基團(tuán)的方法的描述可以參閱例如法國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)B.F.2499995。
下面給出優(yōu)先選擇使用的保護(hù)基團(tuán)的種類(lèi)對(duì)于R8是三苯甲基，對(duì)于R7是2-甲氧基乙氧基甲基(保護(hù)可以由R1、R2、R3、R4和R5取代基中的一個(gè)或多個(gè)所表示的羥基基團(tuán))、二苯基甲基，對(duì)于R9是4-甲氧基芐基或二苯基甲基，最好是使用三氟乙酸，它不含溶劑或者是在一種溶劑(如苯甲醚)或溶劑混合物(如苯甲醚/二氯甲烷)中。然后用三氟乙酸得到鹽。利用堿例如碳酸三乙胺的作用可以回收游離的堿。
這些產(chǎn)物的成鹽可以采用慣用方法進(jìn)行，例如，可以通過(guò)無(wú)機(jī)堿(如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀、或者酸式碳酸鈉或酸式碳酸鉀)對(duì)以酸形式的產(chǎn)物或?qū)θ軇┗?如乙酸溶劑化物或這種酸的水合物)的作用來(lái)實(shí)現(xiàn)。也可以使用無(wú)機(jī)酸鹽，例如磷酸三鈉。此外，還可以使用有機(jī)酸鹽，例如具有1-18特別是2-10個(gè)碳原子的、飽和或不飽和、直鏈或支鏈脂族羧酸的鈉鹽。這些酸的脂族鏈可以被一個(gè)或多個(gè)雜原子(如氧或硫)斷開(kāi)，或者被芳基(如苯基、噻吩基或呋喃基)取代，被一個(gè)或多個(gè)羥基取代，被一個(gè)或多個(gè)鹵原子(例如氟、氯或溴，特別是氯)取代，被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)羧基或烷氧基羰基基團(tuán)(最好是甲氧羰基、乙氧羰基或丙氧羰基)取代，被一個(gè)或多個(gè)芳氧基基團(tuán)(最好是苯氧基)取代。
此外，可以使用能充分溶解的芳香酸作為有機(jī)酸，例如最好是由低級(jí)烷基取代的苯甲酸。
可以舉出下列酸作為這種有機(jī)酸的例子甲酸、乙酸、丙烯酸、丁酸、己二酸、異丁酸、正己酸、異己酸、氯丙酸、丁烯酸、苯乙酸、(2-噻吩基)乙酸、(3-噻吩基)乙酸、(4-乙基苯基)乙酸、戊二酸、己二酸的單乙基酯、己酸、庚酸、癸酸、油酸、硬脂酸、棕櫚酸、3-羥基丙酸、3-甲氧基丙酸、3-甲基硫代丁酸、4-氯丁酸、4-苯基丁酸、3-苯氧基丁酸、4-乙基苯甲酸、1-丙基苯甲酸。
優(yōu)先選擇用乙酸鈉、2-乙基己酸鈉或二乙基乙酸鈉作為鈉鹽。
上述的成鹽也可以通過(guò)有機(jī)堿諸如三乙胺、二乙胺、三甲胺、丙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三[(羥甲基)-氨基]甲烷、甲胺、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二環(huán)己基胺、嗎啉和芐胺的作用來(lái)實(shí)現(xiàn)。
此外它還可以通過(guò)精氨酸、賴(lài)氨酸、普魯卡因、組氨酸、N-甲基葡糖胺的作用來(lái)實(shí)現(xiàn)。
成鹽最好是在溶劑或溶劑混合物中例如在水、乙醚、甲醇、乙醇或丙酮中進(jìn)行。
根據(jù)所使用的反應(yīng)條件，得到的鹽可以是非晶形的或者是結(jié)晶形式的。
結(jié)晶的鹽最好是通過(guò)游離酸與上述脂族羧酸的一種鹽特別是與乙酸鈉進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備。
利用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸使產(chǎn)物成鹽是在通常的條件下進(jìn)行。
任選地使這些產(chǎn)物酯化是在常規(guī)條件下進(jìn)行。這一操作過(guò)程通常是通過(guò)使(Ⅰ)式的酸或該酸的官能衍生物與下式的衍生物反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的Z-Re式中Z表示羥基基團(tuán)或鹵原子如氯、溴、碘，Re表示要引入的酯基，上文中列舉出該基團(tuán)的未包羅的清單。在某些情況下，先將胺和/或氧亞氨基上的反應(yīng)基被保護(hù)起來(lái)的產(chǎn)物進(jìn)行酯化然后再除掉胺保護(hù)基和氧亞氨基上的反應(yīng)基的保護(hù)基可能比較有利。
(Ⅰ)式的產(chǎn)物含有若干個(gè)不對(duì)稱(chēng)的碳原子。在含有兩個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子的頭孢烯核中，這兩個(gè)碳原子是在R構(gòu)型中。另外，在氧亞氨基官能團(tuán)上的基團(tuán)也含有一個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子，它可以是R或S形式或者是R+S混合物形式。這兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體的分離可以采用普通專(zhuān)業(yè)人員已知的方法進(jìn)行，例如采用色譜法。
通式(Ⅰ)的產(chǎn)物對(duì)于革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌例如葡萄球菌、鏈球菌，特別是對(duì)抗青霉素的葡萄球菌具有良好的抗菌活性。它們對(duì)于革蘭氏陰性細(xì)菌特別是對(duì)大腸菌類(lèi)、克雷伯氏菌屬、沙門(mén)氏菌屬、變形桿菌屬和假單胞菌屬特別有效。
這些性質(zhì)使得所述的產(chǎn)物及其可藥用的鹽適合用作藥物來(lái)治療對(duì)病菌敏感的疾病，特別是治療葡萄球菌病例如葡萄球菌敗血癥、臉或皮膚的惡性葡萄球菌病、膿性皮炎、膿毒性或化膿性潰瘍、炭疽、蜂窩織炎、丹毒、急性的原發(fā)的或流行性感冒后的葡萄球菌病、小葉性肺炎、肺化膿。
這些產(chǎn)物也可以用作藥物來(lái)治療大腸桿菌病及與其有關(guān)的感染(例如變形桿菌屬、克雷伯氏菌屬和沙門(mén)氏菌屬的感染)以及由革蘭氏陰性細(xì)菌引起的其它疾病。
因此，本發(fā)明的主題還涉及將上面所定義的(Ⅰ)式的產(chǎn)物及其可藥用的酸式鹽作為藥物，特別是用作抗菌藥。
本發(fā)明的一個(gè)更為特定的主題是，將上述(Ⅰ)式中R6選自喹啉鎓、異喹啉鎓、4-(甲硫基)吡啶鎓、吡啶鎓及6，7-二氫5-H-吡啶鎓咪唑并[1，2-a]噻吩并-[2，3-b]-吡啶鎓基團(tuán)而得到的產(chǎn)物用作藥物。
本發(fā)明的一個(gè)特定的主題是，將下面所指出的產(chǎn)物及其可藥用的鹽用作藥物，特別是作為抗菌藥-(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，3-二氟-4，5-二羥基苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的內(nèi)鹽;
-(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氟-3，4-二羥基苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的內(nèi)鹽;
-(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2-氯-4，5-二羥基-3-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的內(nèi)鹽;
-(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-6，7-二氫-5-H-吡啶鎓的內(nèi)鹽;
-(6R-(3-(E)6α，7β(Z(S＊)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3，4-二羥基-5-氟苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-喹啉鎓的內(nèi)鹽;
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2-氯-3，4-二羥基苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙?；鵠-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內(nèi)鹽;
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(3-氰基-4，5-二羥基苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內(nèi)鹽;
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(3-氟-4，5-二羥基苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙?；鵠-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內(nèi)鹽;
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙?；鵠-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩并[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內(nèi)鹽;
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙?；鵠-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內(nèi)鹽;
-[6R-[3(E)，6α，7β[Z(S＊)]]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(3-氰基-4，5-二羥苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的內(nèi)鹽;
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙?；鵠-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-異喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內(nèi)鹽;
-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-4-(甲硫基)-吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內(nèi)鹽。
本發(fā)明還進(jìn)一步延伸到含有上面所限定的至少一種藥劑作為活性成分的藥物組合物。
這些組合物可按以下方式給藥含服、直腸內(nèi)應(yīng)用、非經(jīng)腸胃給藥特別是肌肉注射或局部用藥例如涂敷于皮膚或粘膜的局部。
(Ⅰ)式的產(chǎn)物，特別是其中A表示可解離的酯的那些產(chǎn)物，可以通過(guò)口服給藥。
本發(fā)明的組合物可以是固體的或液體的，可以以人用藥中常用的藥物形式提供，例如普通的或糖衣的片劑、膠囊、顆粒劑、栓劑、注射用制劑、軟膏、乳劑、凝膠，它們可按常規(guī)方法制造?？梢园焉鲜龌钚越M分與通常在這類(lèi)藥物組合物中使用的賦形劑摻混起來(lái)，所述賦形劑例如有滑石、阿拉伯樹(shù)膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、可可豆脂、含水或不含水的載體、源于動(dòng)物或植物的脂肪物質(zhì)、石蠟衍生物、乙二醇、各種潤(rùn)濕劑、分散劑或乳化劑以及防腐劑。
這些組合物可特別以粉末形式提供，臨床使用時(shí)將其溶解于適當(dāng)?shù)妮d體例如不致熱的滅菌水中。
給藥劑量依被治療的疾病、患者、給藥途徑及考慮使用的產(chǎn)物而有所不同。例如，用實(shí)施例1中所述產(chǎn)物對(duì)病人口服給藥時(shí)，劑量可以是每天0.250g至4g之間，通過(guò)肌肉內(nèi)給藥時(shí)可以是每天3次、0.500g至1g之間。
(Ⅰ)式的產(chǎn)物也可以用作外科手術(shù)器械的消毒劑。
最后，本發(fā)明的主題是作為工業(yè)產(chǎn)物、特別是作為制備(Ⅰ)式產(chǎn)物所必需的中間產(chǎn)物而得到的、上面所定義的(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅷ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)和(ⅩⅢ)式的產(chǎn)物。
在(Ⅵ)式中R1p和R2p各表示氟原子、R3p和R4p各表示由甲氧基乙氧基甲基(M.E.M.)基團(tuán)取代的羥基基團(tuán)的化合物(下文中稱(chēng)之為(ⅥA)式的產(chǎn)物)可以特別地按如下所述制備使(A)式的化合物
(式中Alk表示烷基特別是甲基)與丁基鋰和硼酸三甲酯反應(yīng)，然后與充氧水反應(yīng)，得到(B)式的化合物
在有甲酸酐存在的情況下使其與二甲胺反應(yīng)，得到(C)式的化合物
在有乙酸存在的情況下使該化合物與甲基碘和六亞甲基四胺反應(yīng)，得到(ⅡD)式的化合物
在存在三溴化硼的條件下除去(ⅡD)式化合物中的烷基基團(tuán)，得到(E)式的化合物
利用如MEM基團(tuán)保護(hù)(E)式化合物中的羥基基團(tuán)，得到(F)式的化合物
(式中PG表示羥基保護(hù)基)，用下式的有機(jī)磷酸酯衍生物處理該產(chǎn)物
(式中Alk1和Alk2是相同的或不同的，表示含1-4個(gè)碳原子的烷基)，得到(G)式的化合物
用還原劑例如二異丁基鋁氫化物對(duì)其進(jìn)行處理，得到(H)式的化合物
使該產(chǎn)物與環(huán)氧化劑例如與間氯過(guò)苯甲酸反應(yīng)，得到(J)式的化合物
在有氯化鋰存在的情況下用氯化亞銅對(duì)該化合物進(jìn)行處理，得到(K)式的產(chǎn)物
使(K)式的化合物先與氧化劑例如偏過(guò)碘酸鈉、再與酯化劑進(jìn)行反應(yīng)，得到(L)式的化合物
(式中R7含義同上)，使該化合物與N-羥苯鄰二甲酰亞胺反應(yīng)，得到(Ⅵa)式的化合物
一般說(shuō)來(lái)，(Ⅱ)式和(A)式的產(chǎn)物是已知的，其中的大部分可由商業(yè)渠道買(mǎi)到，其它的則可按下文中有關(guān)(Ⅱ)式化合物的制備實(shí)施例中所描述的方法來(lái)制備。此外，也可以使用文獻(xiàn)中描述的方法，特別是所謂的Rosemund還原、苯甲酸的還原或芳環(huán)的甲酰化例如Vilsmeier-Haack反應(yīng)、Gatterman-Koch反應(yīng)、Reimer-Tiemann反應(yīng)或與甲酰氟的反應(yīng)(J.Am.Chem.Soc.82，2380(1960))。
(Ⅶ)式和(Ⅸ)式的產(chǎn)物也是文獻(xiàn)中已知的，特別是在比利時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)BE 864828和歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP 0333154中有記載。
下列實(shí)施例是用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明而不是用來(lái)限定本發(fā)明的。
制備例12-氯-3，4-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯甲醛步驟A2-氯-3，4-二羥基苯甲醛將27.62g的3，4-二羥基苯甲醛(商品)溶解于450cm3的乙酸中，在常溫下使氯通過(guò)該溶液鼓泡直至4.48dm3的氯氣被消耗完。持續(xù)攪拌16小時(shí)，然后將該溶液濃縮，冷卻至0℃，過(guò)濾沉淀物，洗滌并干燥。這樣，收集到7.5g所期望的產(chǎn)物，是由乙酸乙酯再結(jié)晶而得到的。熔點(diǎn)(MP)＝196℃。
步驟B2-氯-3，4-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯甲醛將46cm3二異丙基乙胺加到在120cm3二氯甲烷中含有11.42g前一步驟中制備的產(chǎn)物而構(gòu)成的懸浮液中，將該混合物冷卻至-10℃然后加入30.14cm3的氯-(2-甲氧基-乙氧基)-甲烷，攪拌1小時(shí)，用100cm3水稀釋該混合物，將其分離，然后洗滌有機(jī)相，干燥并將其濃縮。這樣回收得到22.6g所期望的產(chǎn)物。Rf＝0.6(洗脫液乙酸乙酯)質(zhì)子核磁共振(NMR)分析(CDCl3250 MHz，ppm)3.36(s)，和3.38(s)-OCH33.58(m)(4H)，3.84(m)(2H)和4.06(m)(2H)O-CH2-CH2-O5.29(s)(2H)和5.38(s)(2H)-O-CH2-O7.21(d)和7.71(d)芳族質(zhì)子(Ar-H)10.36(s)-CH＝O制備例23-甲酰-5，6-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]芐腈步驟A3-甲酰-6-羥基-5-甲氧基芐腈由23.1g 3-溴-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛、9.3g氰化亞銅和140cm3二甲基乙酰胺(DMA)構(gòu)成的混合物，使其在攪拌下回流2小時(shí)。待該混合物冷卻下來(lái)后將其澆到冰上，用乙酸乙酯-甲醇的混合物(90-10)萃取，洗滌有機(jī)相并使其干燥，除去溶劑，收集到18g粗產(chǎn)物供下一步使用。MP＝180℃。
步驟B3-甲酰-5，6-二羥基芐腈將18g上一步驟中制備的產(chǎn)物和400cm3二氯甲烷在氮?dú)庵谢旌系揭黄穑摶旌衔锉焕鋮s到0℃，加入150cm3的三溴化硼在二氯甲烷中的摩爾溶液，將該混合物在室溫下放置一夜，然后濃縮，再次冷卻到0℃，添加250cm3的鹽酸當(dāng)量溶液。分離出重結(jié)晶的產(chǎn)物，水洗，干燥，然后由異丙醇-水混合液(1-2)中再結(jié)晶，這樣收集到12g所期望的產(chǎn)物。
紅外分析(Nujol)在-NH/OH區(qū)域中強(qiáng)烈的和復(fù)合的吸收2245cm-1C≡N1700cm-1C＝O1602，1597，1520cm-1芳核質(zhì)子NMR分析(DMSO 250 MHz，ppm)7.45(d)(J＝2)Ar-H7.73(d)(J＝2)Ar-H9.74CH＝O11.45漂移吸收峰步驟C3-甲酰-5，6-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-芐腈將53.6cm3二異丙基乙胺加到在500cm3二氯甲烷中含有12.6g上一步驟中制備的產(chǎn)物而構(gòu)成的懸浮液中，使該混合物冷卻至-10℃然后添加35.3cm3氯-(2-甲氧基-乙氧基)-甲烷，攪拌1小時(shí)，用100cm3水稀釋該介質(zhì)，分離，然后洗滌有機(jī)相，將其干燥，濃縮。這樣回收得到21.4g所期望的產(chǎn)物。
紅外分析(CHCl3)不存在OH2235cm-1C≡N1702和2730cm-1CH＝O1592，1582和1485cm-1芳核質(zhì)子NMR分析(CDCl3250 MHz，ppm)3.37(s)-OCH33.58(m)(4H)，3.85(m)(2H)和4.06(m)(2H)O-CH2-CH2-O5.39(s)(2H)和5.49(s)(2H)-O-CH2-O7.76(d)(1H)和7.92(d)(1H)Ar-H9.90(s)-CH＝O制備例33-氟-4，5-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛步驟A3-氟-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛在0℃下于氮?dú)夥罩校购?0%氟的氮/氟混合氣鼓泡通過(guò)由下述成分構(gòu)成的混合物達(dá)2.5小時(shí)30.4g 4-羥基-5-甲氧基苯甲醛(香草醛)、100cm3乙腈和250cm3氟利昂。在用硫代硫酸鹽處理、用2N鹽酸使之酸化并用乙酸乙酯萃取之后，洗滌有機(jī)相、干燥、濃縮、用二氯甲烷在對(duì)硅膠上色層法分離，收集到2.1g所期望的產(chǎn)物。
Rf＝0.3微量分析 MF＝C7H7FO3C H F計(jì)算值% 56.47 4.14 11.16實(shí)測(cè)值% 56.4 4.1 11.0步驟B3-氟-4，5-二羥基苯甲醛將3.72g上一步驟中制備的產(chǎn)物和60cm3二氯甲烷在氮?dú)庵谢旌?，混合物被冷卻至0℃，添加32cm3的三溴化硼在二氯甲烷中的摩爾溶液，所得混合物在室溫下靜置一夜，然后濃縮、再次冷卻至0℃并酸化。分離結(jié)晶產(chǎn)物、用水洗滌并干燥，這樣收集得到2.83g所期望的粗產(chǎn)物供下一步驟使用。Rf＝0.2[洗脫液丙酮-二氯甲烷(1-9)]步驟C3-氟-4，5-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛將17cm3二異丙基乙胺加到5.6cm3二氯甲烷中含有2.8g上一步驟中制備的產(chǎn)物而形成的懸浮液中，將其冷卻至-10℃然后加入6.5cm3氯-(2-甲氧基-乙氧基)-甲烷。攪拌1小時(shí)，用100cm3水稀釋?zhuān)蛛x，然后洗滌有機(jī)相、干燥并濃縮。這樣回收得到5.5g所期望的產(chǎn)物。Rf＝0.55[洗脫液二氯甲烷-丙酮(9-1)]紅外分析(CHCl3)沒(méi)有OH1690和2730cm-1共軛的CH＝O質(zhì)子NMR分析(CDCl3200 MHz，ppm)
3.36(s)和3.37(s)-OCH33.60(m)(4H)，3.85(m)(2H)和3.96(m)(2H)O-CH2-CH2-O5.33(s)和5.36(s)O-CH2-O7.32(dd)7.51(m)Ar-H9.90(m)-CH＝O制備例43-氯-4，5-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛步驟A3-氯-4，5-二羥基苯甲醛將37.2g商品的5-氯香草醛和800cm3二氯甲烷在氮?dú)夥罩谢旌?，冷卻至0℃，添加三溴化硼在二氯甲烷中形成的300cm3的摩爾溶液，所得混合物在室溫下靜置一夜，濃縮、再次冷卻到0℃并酸化。分離結(jié)晶產(chǎn)物，用水洗滌、干燥并由異丙醇-水混合液(體積比為1∶2)中重結(jié)晶，這樣收集到26.6g所期望的產(chǎn)物。MP＞260℃紅外分析(Nujol)3425cm-1-OH+總吸收1672-1660cm-1C＝O1595，1588，1534，1500cm-1芳環(huán)質(zhì)子NMR分析(DMSO 250 MHz，ppm)7.24(d J＝2Hz)和7.44(d J＝2Hz)Ar-H9.90(m)-CH＝O10.40漂移吸收峰步驟B3-氯-4，5-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛將60.5cm3二異丙基乙胺加到在150cm3二氯甲烷中含有15g上一步驟中制備的產(chǎn)物而形成的懸浮液中，該混合物被冷卻到-10℃然后在45分鐘里加進(jìn)39.7cm3氯-(2-甲氧基-乙氧基)-甲烷。攪拌半小時(shí)，用100cm3水稀釋?zhuān)蛛x，然后洗滌有機(jī)相、干燥、濃縮并在硅膠上用色層法分離，用二氯甲烷-甲醇混合物(99-1)洗脫，這樣回收得到15.9g所期望的產(chǎn)物。
紅外分析(CHCl3)1698和2735cm-1共軛的CH＝O1591，1579，1498cm-1芳環(huán)質(zhì)子NMR分析(CDCl 250 MHz，ppm)3.38(s)-OCH33.57(m)(4H)，3.87(m)(2H)和4.03(m)(2H)O-CH2-CH2-O5.36(s)和5.38(s)O-CH2-O7.59(d)7.62(d)Ar-H9.85-CH＝O制備例53-硝基-4，5-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛步驟A3-硝基-4，5-二羥基苯甲醛將35g 5-硝基香草醛(商品)和1200cm3二氯甲烷在氮?dú)庵谢旌希旌衔锉焕鋮s到0℃，加進(jìn)三溴化硼在二氯甲烷中形成的533cm3的摩爾溶液，在環(huán)境溫度下放置2天，然后濃縮，剩余物在300cm3的2N鹽酸中被冷卻(冰浴+甲醇)，在該溫度下攪拌2-3小時(shí)，然后在環(huán)境溫度下放置16小時(shí)。用乙酸乙酯萃取，洗滌有機(jī)相、干燥并使之濃縮，這樣收集得到18g所期望的產(chǎn)物。MP＝260℃紅外分析(Nujol)總吸收NH/OH1682cm-1C＝O
1620，1590，1580，1548和1525cm-1芳環(huán)+-NO2步驟B3-硝基-4，5-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛將13.6cm3的二異丙基乙胺加到在50cm3二氯甲烷中含有18g上一步驟中制備的產(chǎn)物而形成的懸浮液中，冷卻下來(lái)后在45分鐘里添加93.6cm3的氯-(2-甲氧基-乙氧基)-甲烷，在0℃下攪拌2小時(shí)，用100cm3的水稀釋?zhuān)蛛x，然后洗滌有機(jī)相、干燥、濃縮并在硅膠上用二氯甲烷-丙酮混合物(9-1)洗脫進(jìn)行色譜分離，得到22.1g所期望的產(chǎn)物。Rf＝0.3紅外分析(CHCl3)1704cm-1CH＝O1608，1578，1546，1496cm-1芳環(huán)+NO2質(zhì)子NMR分析(CDCl3300 MHz，ppm)3.36和3.38-OCH33.55(m)，3.87(m)O-CH2-CH2-O5.41O-CH2-O7.92Ar-H9.93-CH＝O制備例63-碘-4，5-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛步驟A3-碘-4，5-二羥基苯甲醛將37.2g 5-碘香草醛(商品)和360cm3的二氯甲烷在氮?dú)庵谢旌希蛊淅鋮s至0℃，添加三溴化硼在二氯甲烷中形成的135cm3的摩爾溶液，在環(huán)境溫度下放置16小時(shí)，濃縮，再次冷卻至0℃并使之酸化。分離出結(jié)晶產(chǎn)物，用水洗滌、干燥并由異丙醇-水混合物(體積比為1∶2)中重結(jié)晶，這樣收集到23.4g所期望的產(chǎn)物。
紅外分析(Nujol)總吸收NM/OH1662(m)1640(F)cm-1C＝O1588，1578，1516cm-1芳環(huán)質(zhì)子NMR分析(DMSO 250 MHz，ppm)7.25(sl)和7.44(sl)Ar-H9.68(m)-CH＝O10.46，10.43cm-1漂移吸收峰步驟B3-碘-4，5-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛將67cm3二異丙基乙胺加到在640cm3二氯甲烷中含有25.4g上一步驟中制備的產(chǎn)物而形成的懸浮液中，冷卻到10℃然后在45分鐘里添加44cm3的氯-(2-甲氧基-乙氧基)-甲烷，攪拌半小時(shí)，用100cm3水稀釋?zhuān)蛛x、然后洗滌有機(jī)相、干燥、濃縮，在硅膠上用乙酸乙酯-己烷(1/1)混合物洗脫進(jìn)行色譜分離，這樣回收得到25.5g所期望的產(chǎn)物。
紅外分析(CHCl3)不存在OH1698和2730cm-1CH＝O1588，1562，cm-1芳環(huán)質(zhì)子NMR分析(CDCl3250 MHz，ppm)
3.38(sl)(6H)-OCH33.58(m)(4H)，3.84(m)(2H)和4.05(m)(2H)O-CH2-CH2-O5.33(sl)和5.39(sl)O-CH2-O7.68(sl)和7.96(sl)Ar-H9.82-CH＝O制備例73，4，5-三[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛將52cm3二異丙基乙胺加到在160cm3二氯甲烷中含有8g 3，4，5-三羥基苯甲醛(商品)而形成的懸浮液中，使其冷卻至0-5℃然后在1.5小時(shí)里加進(jìn)35cm3的氯-(2-甲氧基-乙氧基)-甲烷，攪拌，用100cm3的水稀釋?zhuān)蛛x，然后洗滌有機(jī)相、干燥并濃縮，這樣回收得到21.75g粗產(chǎn)物供下一步使用。
紅外分析(CHCl3)沒(méi)有OH1696cm-1CH＝O1590，1498cm-1芳環(huán)質(zhì)子NMR分析(CDCl3250 MHz，ppm)3.36和3.38(9H)-OCH33.57(m)(6H)，3.85(m)(4H)和3.99(m)(2H)O-CH2-CH2-O5.31(s)(2H)和5.34(s)(4H)O-CH2-O7.43(s)Ar-H9.82-CH＝O制備例82，5-二氯-3，4-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛步驟A2，5-二氯-3，4-二羥基苯甲醛將27.6g 3，4-二羥基苯甲醛(商品)溶解于300cm3乙酸中，在常溫下使氯鼓泡通過(guò)該溶液直至31.24g的氯氣消耗完。持續(xù)攪拌42小時(shí)，然后濃縮該溶液，將其冷卻至0℃，濾出沉淀物、洗滌并干燥，這樣收集到13.7g所期望的產(chǎn)物。熔點(diǎn)(MP)176-178℃;Rf＝0.1[洗脫液乙酸乙酯-環(huán)己烷(5-5)]質(zhì)子NMR分析(DMSO 250 MHz，ppm)7.24(d J＝2Hz)和7.44(d J＝2Hz)Ar-H9.90(m)-CH＝O10.40漂移吸收峰步驟B2，5-二氯-3，4-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛先將60.5cm3二異丙基乙胺然后將11.27cm3氯-(2-甲氧基-乙氧基)-甲烷加到在265cm3乙腈中含有6.83g上一步驟中制備的產(chǎn)物而形成的溶液中，在35℃下攪拌該混合物2小時(shí)，將其蒸發(fā)至干燥，剩留物放入二氯甲烷中，洗滌、干燥、蒸發(fā)掉溶劑，在硅膠上用乙酸乙酯-環(huán)己烷(6-4)混合物洗脫進(jìn)行色譜分離，這樣回收得到10.9g所期望的產(chǎn)物。MP 50℃;Rf＝0.3紅外分析(PE580)1690cm-1CH＝O1572，1551cm-1芳環(huán)質(zhì)子NMR分析(CDCl3250 MHz，ppm)3.37和3.38-OCH33.58和4.01(m)(2H)O-CH2-CH2-O5.29和5.36(s)O-CH2-O7.78(s)Ar-H10.36(s)-CH＝O
制備例93-甲氧基-4，5-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛將34cm3二異丙基乙胺加到在80cm3二氯甲烷中含有8g 3，4-二羥基-5-甲氧基苯甲醛(商品)而形成的懸浮液中，該混合物被冷卻到-5℃/-10℃，然后在半小時(shí)里加入23cm3的氯-(2-甲氧基-乙氧基)-甲烷，攪拌16小時(shí)，洗滌有機(jī)相、干燥、過(guò)濾、濃縮并在硅膠上用己烷-乙酸乙酯(50-50)混合物洗脫進(jìn)行色譜分離，回收所期望的產(chǎn)物。Rf＝0.4[洗脫液己烷-乙酸乙酯(30-70)]。
紅外分析(CHCl3在PE580上)沒(méi)有OH1696cm-1CH＝O1588，1498cm-1芳環(huán)質(zhì)子NMR分析(CDCl3250 MHz，ppm)3.36(s)(3H)和3.38(s)(3H)O-CH2-CH2-OCH33.57(m)(4H)，3.87(m)(2H)和4.00(m)(2H)O-CH2-CH2-O3.90(s)(3H)Ar-OCH35.31(s)(2H)和5.35(s)(2H)O-CH2-O7.19(d J＝2Hz)(1H)和7.38(d J＝2Hz)(1H)Ar-H在間位上9.80(s)(1H)-CH＝O制備例101-[3-[7β-[[氧代-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-2-[(4-甲氧基-芐氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩并-[2，3-b]吡啶鎓碘化物步驟A4-甲氧基芐基7β-[[氧代-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-3-[(Z+E)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯將5g 4-甲氧基芐基7β-氨基-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯氫氯化物(見(jiàn)歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)No.0333154)和0.72g氧代-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸(見(jiàn)比利時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)No.864828)在200cm3二氯甲烷中的混合物在氮?dú)庵袛嚢瑁蛊淅鋮s至0℃然后加進(jìn)2.315g 1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDC)，接著攪拌40分鐘、洗滌并干燥，蒸掉溶劑，用二氯甲烷-異丙基醚(9-1)混合物洗脫殘留物并進(jìn)行色譜分離。收集到5.51g所期望的產(chǎn)物。Rf＝0.3。
步驟B4-甲氧基芐基7β-[[氧代-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-3-[(Z+E)-3-碘-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯將5.5g上一步驟中制備的產(chǎn)物溶于110cm3丙酮中，添加3.094g碘化鈉，在20℃下攪拌該混合物1.5小時(shí)，蒸掉溶劑，將殘留物吸入350cm3二氯甲烷中、洗滌、干燥、過(guò)濾并使之干燥。過(guò)濾所得到的泡沫體，用二氯甲烷-異丙醚(90-10)混合物洗脫殘留物并進(jìn)行色譜分離，收集到3.93g所期望的碘衍生物。Rf＝0.3紅外分析(CHCl3)1786，1721，1701和1663cm-1C＝O和β-內(nèi)酰胺
1613，1586，1535，1516cm-1芳香系+共軛系質(zhì)子NMR分析(CDCl3300 MHz，ppm)3.57-S-CH2-C(C＝CH-)＝C-3.82(s)Ar-OCH33.98(d，J＝8)-CH＝CH-CH2-I5.03(d J＝5)ppmCO-NH-CH(C＝O)-CH-(N-)-S-5.25(AB，J＝12)CO-O-CH2-Ar5.75CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S-6.14(dt，J＝16和8)ppm-CH＝CH-CH2-I E同分異構(gòu)6.8 to 7.4(m)-S-CH＝C(C＝N-)-N＝C(NH-三苯甲基)-和Ar-H三苯甲基8.19(d)CO-CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S-步驟C1-[3-[7β-[[氧代-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-2-[(4-甲氧基-芐氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩并-[2，3-b]吡啶鎓碘化物將3.93g上一步驟中得到的碘衍生物與6g噻吩并[2，3-b]吡啶的混合物在20℃下攪拌1.5小時(shí)，使該混合物由400cm3乙醚中沉淀出來(lái)，過(guò)濾，在真空下干燥，得到4.12g所期望的產(chǎn)物。Rf＝0.1[洗脫液二氯甲烷-甲醇(92-8)]微量分析MF＝C49H40IN5O6S3C H I N S計(jì)算值%: 57.81 3.96 12.46 6.87 9.44實(shí)測(cè)值%: 57.3 3.9 11.7 6.7 9.6
質(zhì)子NMR分析(CDCl3，300 MHz，ppm)5.02(d)CO-NH-CH(C＝O)-CH-(N-)-S-5.27(s)-CO-O-CH2-Ar5.6(dd)-CH＝CH-CH2-N+5.74(dt)CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S-6.56(d)-CH＝CH-CH2-N+E同分異構(gòu)7.3三苯甲基的Ar-H8.3-S-CH＝C(C＝N-)-N＝C(NH2)-7.89(d)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的2位上，7.71(d)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的3位上，8.8(d)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的4位上，8.10(m)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的5位上。
制備例11[4-氟-(2，3-雙-羥基)-苯基]羥基乙酸在20℃下將51.2g 3-氟鄰苯二酚和36.8g二羥乙酸溶于160cm3水中，使其冷卻至0℃，在該溶液中加入34.8g蘇打在400cm3水中形成的溶液。所得混合物在46℃加熱4小時(shí)，然后冷卻到0℃，添加濃鹽酸使pH值達(dá)到4.6，用乙醚萃取(蒸發(fā)之后收集到14.7g起始的9-氟鄰苯二酚)，用濃鹽酸使水相酸化直至pH值達(dá)到1.8，用乙酸乙酯萃取，蒸掉溶劑后得到47.7g所要求的產(chǎn)物(異構(gòu)體混合物，2，3雙-羥基-4-氟;3，4雙-羥基-5-氟;2-氟-3，4-雙-羥基)，供實(shí)施例16的步驟A中使用。
制備例123-溴4，5-雙[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]苯甲醛由5-溴香草醛開(kāi)始，按制備例4所述進(jìn)行操作，制備所期望的產(chǎn)物供實(shí)施例15中使用。
實(shí)施例1[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2-氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙?；鵠-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓的內(nèi)鹽步驟A[2-氯-3，4-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羥基乙酸將2.42g氯化鋰和7.02g鉀堿溶于30cm30℃的水中，向該混合物中加入含有10g 2-氯-3，4-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基苯甲醛(在制備例1中制備的)、2.8cm3溴仿和38cm3二噁烷的溶液，在攪拌下及0℃溫度下放置24小時(shí)，然后再加入2.8cm3溴仿，放置16小時(shí)。在100cm3水中稀釋后，用乙醚洗滌該溶液，潷析，冷卻至0℃，酸化直至pH＝2.5-3，用醚萃取。用水洗滌有機(jī)相、干燥、餾出溶劑，收集得到11.4g油狀的所期望的產(chǎn)物。Rf＝0.1[洗脫液二氯甲烷-甲醇-乙酸(89-10-1)]。
紅外分析(CHCl3)在-OH區(qū)域(酸+締合的OH)中總吸收1726cm-1復(fù)合酸功能基的C＝O1598-1489cm-1芳核質(zhì)子NMR分析(CDCl3250 MHz，ppm)3.37(s l)(6H)-OCH33.57(m)(4H)，3.81(m)(2H)和4.01(m)(2H)O-CH2-CH2-O5.25(m)(4H)和5.52(s l)(1H)-O-CH2-O和Ar-CH-CO7.11(s l)(2H)Ar-H
步驟B二苯基甲基[2-氯-3，4-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羥基乙酸酯在環(huán)境溫度及氮?dú)夥罩?，?1.4g步驟A中制備的酸溶解于120cm3二氯甲烷中，然后在15℃下添加120cm3的二苯基重氮甲烷在二氯甲烷中形成的0.3摩爾溶液，該混合物在攪拌下及環(huán)境溫度條件下放置16小時(shí)。然后加入30cm3水，接著潷析，用30cm3乙酸使之酸化，用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)掉溶劑。在硅膠上用乙酸乙酯-己烷(60-40)混合物洗脫進(jìn)行色譜分離，收集得到8.1g所期望的產(chǎn)物。
紅外分析(CHCl3)3528cm-1非酚的-OH1734cm-1酯功能基的C＝O1597，1496，1487cm-1芳核質(zhì)子NMR分析(CDCl3300 MHz，ppm)3.36(s)-OCH33.55(s)(4H)，3.82(s)(2H)和4.03(s)(2H)O-CH2-CH2-O5.27(s)和5.29(s)-O-CH2-O5.67(d 在交換之后)Ar-CH(C＝O)-OH6.88(s)CO-O-CHAr27.0(掩蔽的)和7.08(d)偶合的Ar-H(四取代的環(huán)的鄰位7.00(2H)，7.18(3H)和7.30(S)(5H)Ar-H步驟C二苯基甲基[2-氯-3，4-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-苯二甲酰亞氨氧基乙酸酯將2.47g N-羥基苯鄰二甲酰亞胺和7.55g三苯膦加到8.1g步驟B中制備的酯在90cm3四氫呋喃中形成的溶液里，使其冷卻至10℃，然后向里面注入3.88cm3二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)，在攪拌下放置16小時(shí)。
濃縮溶劑并在硅膠上用乙酸乙酯-己烷(60-40)混合物洗脫進(jìn)行色譜分離后，收集到6.27g油狀的所期望的產(chǎn)物(Rf＝0.25)。
紅外分析(CHCl3)1739，1755(sh)和1795cm-1C＝O1597，1489cm-1芳核質(zhì)子NMR分析(CDCl3300 MHz，ppm)3.33和3.37-OCH33.54(m)(4H)，3.82(m)(2H)和3.92(m)(2H)O-CH2-CH2-O5.22(AB 系.)和5.30(AB 系)-O-CH2-O6.50Ar-CH(C＝O)-O-6.93(s)ppmCO-O-CH-Ar27.09(d)，7.41(d)偶合的Ar-H(四取代的環(huán)的鄰位)7.44(d)(4H)苯二甲酰亞氨基的Ar-H7.05-7.33ppmAr-H芳族化合物步驟D二苯基甲基氨氧基[2-氯-3，4-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]乙酸酯將6.27g上一步驟中制備的產(chǎn)物溶于65cm3乙醇中，使該溶液冷卻至5℃然后加入0.47cm3水合肼，將其在5℃保持半小時(shí)然后返回到環(huán)境溫度保持2小時(shí)。在過(guò)濾、蒸掉溶劑并在硅膠上用乙酸乙酯洗脫進(jìn)行色譜分離之后，收集到3.64g油狀的所期望的產(chǎn)物。Rf＝0.3
微量分析 MF＝C29H34ClNO9C H N計(jì)算值%: 60.46 5.95 2.43實(shí)測(cè)值%: 60.1 6.1 2.6紅外分析(CHCl3)3235cm-1-NH21738cm-1酯功能基的C＝O1598，1572，1490cm-1芳核+NH2步驟E[[[1-[2-氯-3，4-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-羥基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸在氮?dú)庵?、室溫條件下及存在7cm3甲醇的情況下，將0.69g上一步驟中制備的產(chǎn)物和0.496g氧代-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸(見(jiàn)比利時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)No.864828中所述)攪拌3小時(shí)，除去溶劑，殘余物在硅膠上用二氯甲烷-甲醇(95-5)混合物洗脫進(jìn)行色譜分離，收集得到0.726g所期望的產(chǎn)物。Rf＝0.3[洗脫液CHCl2-MEOH(90-10)]微量分析 MF＝C53H50ClN3O11SC H N S Cl計(jì)算值%: 65.45 5.18 4.32 3.64實(shí)測(cè)值%: 63.7 5.1 4.2 3.2 3.1步驟F4-甲氧基芐基7β-[[[[[1-[2-氯-3，4-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酰基]-氨基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯將0.322g 4-甲氧基芐基7β-氨基-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯氫氯化物(見(jiàn)歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)No.0333154中所述)和0.72g上一步驟中制備的產(chǎn)物放入10cm3二氯甲烷中攪拌，將其冷卻至5℃然后添加0.1803g的1-(3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDC)，攪拌半小時(shí)后用10cm3的磷酸氫鉀在10cm3二氯甲烷中的混合液處理，然后潷析、洗滌、干燥以及餾去溶劑，收集到0.670g所期望的產(chǎn)物。Rf＝0.43[洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(80-20)]。
步驟G4-甲氧基芐基7β-[[[[[1-[2-氯-3，4-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-3-[(Z)-3-碘-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸鹽將0.67g上一步驟中制備的產(chǎn)物置于10cm3丙酮中并與0.223g碘化鈉，在室溫及有碘晶體存在的情況下攪拌1小時(shí)。除去溶劑后將殘留物放入二氯甲烷中，洗滌有機(jī)相、干燥、去除溶劑，并在異丙醚中重結(jié)晶，得到0.579g碘化產(chǎn)物。Rf＝0.27[洗脫液二氯甲烷-甲醇(90-10)]。
步驟H1-[3-[7β-[[[[[1-[2-氯-3，4-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-2-[(4-甲氧基-芐氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]喹啉鎓碘化物將0.572g上一步驟中得到的產(chǎn)物溶于6cm3二氯甲烷中，加入0.234g喹啉，攪拌1小時(shí)。餾除溶劑，殘留物放入乙醚中，然后結(jié)晶和分離，在硅膠上用二氯甲烷-甲醇(9-1)混合物洗脫進(jìn)行色譜分離，這樣收集到0.235g所期望的產(chǎn)物。Rf＝0.27[洗脫液二氯甲烷-甲醇(90-10)]。
質(zhì)子NMR分析(CDCl3250 MHz，ppm)3.31 to 3.34-OCH33.73(s)Ar-O-CH23.42 to 4.01CH2-S 和 O-CH2-CH2-O4.92(m)-CH(N-)-S-5.84(m)-NH-CH-C-5.20 to 5.30-O-CH2-O和COO-CH2-Ar5.93 to 6.15＝C-CH2-N+6.40 to 6.55＝CH-CH2-E 同分異構(gòu)體和 O-CH-Ar解析的6.76H在噻唑環(huán)的5位上6.86 to 7.42-CH-Ar，COO-CHAr2，＝C-CH＝CH-E 同分異構(gòu)體8.05 to 8.25(3H)，8.37(m)(1H)，8.92(d(解析的))(1H)，和10.4(d)喹啉環(huán)的氫7.83和8.27-CO-NH-步驟I[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2-氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙?；鵠-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓異構(gòu)體(R)和異構(gòu)體(S)的內(nèi)鹽將由0.235g上一步驟中制備的產(chǎn)物和5cm3的含10%的含10%苯甲醚的三氟乙酸構(gòu)成的混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)30分鐘，加進(jìn)乙醚后對(duì)該混合物進(jìn)行超聲波處理，然后過(guò)濾、洗滌、在真空中及室溫下干燥16小時(shí)，離析出0.118g所期望的內(nèi)鹽。
微量分析 MF＝C32H25ClN6O9S2+1.5 C2HF3O2+0.5HIMW＝1014C H N Cl S F I計(jì)算值%: 43.81 2.88 8.28 3.49 6.32 8.42 6.25實(shí)測(cè)值%: 44.1 2.7 8.5 4.1 6.7 8.5 6.0質(zhì)子NMR分析(DMSO 300 MHz，ppm)-S-CH2-C(C＝CH-)＝C-用DMSO的水掩蔽5.15(解象的d)ppmCO-NH-CH(C＝O)-CH-(N-)-S-5.72 to 5.89(4H)CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S-，Ar-CH(CO-O-)-O-和-CH＝CH-CH2-N+6.38(m)ppm-CH＝CH-CH2-N+E同分異構(gòu)體6.7 to 6.82-S-CH＝C(C＝N-)-N＝C(NH2)-和鄰苯二酚的Ar-H6.98ppm(d J＝15.5)-CH＝CH-CH2-N+E同分異構(gòu)體7.30NH28.06(t)(1H)，8.25(m)(2H)，8.54(m)(2H)and9.34(d)(1H)漂移的Ar-H9.29(sl)和9.94(s l)喹啉的H′s9.47(d)和9.58(d)Ar-H和-CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S-實(shí)施例2[6R-[3-(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(3-氰基-4，5-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內(nèi)鹽步驟A[3-氰基-4，5-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羥基乙酸由6.2g制備例2的步驟C中得到的產(chǎn)物、4.4g鉀堿、3.15g溴化鋰、1.7cm3溴仿和15cm3開(kāi)始，按實(shí)施例1的步驟A同樣操作，在-5℃攪拌48小時(shí)后得到7.2g粗產(chǎn)物酸，在硅膠上用二氯甲烷-甲醇-乙酸(90-7-3)混合物洗脫對(duì)其進(jìn)行色譜分離后，得到3.42g所需要的產(chǎn)物。Rf＝0.3[洗脫液二氯甲烷-甲醇-乙酸(90-7-3)]紅外分析(CHCl3)在-OH區(qū)域(酸+締合的OH)總吸收1721cm-1max+1750cm-1sh.酸功能基的C＝O 2235cm-11602-1586-1489cm-1芳核步驟B二苯基甲基[3-氰基-4，5-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羥基乙酸酯在室溫及氮?dú)庵袑?.5g步驟A中制備的酸溶解在100cm3二氯甲烷中，然后在15℃下加進(jìn)75cm3的二苯基重氮甲烷在乙醚中的0.3摩爾溶液，在室溫及攪拌下放置16小時(shí)，然后加入30cm3水，接下來(lái)潷析，用30cm3乙酸使之酸化，用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌、干燥、餾去溶劑。在硅膠上用乙酸乙酯-己烷(50-50)混合物洗脫進(jìn)行色譜分離，收集到4.2g所需要的產(chǎn)物。Rf＝0.3紅外分析(CHCl3)3525cm-1non-p 非酚的 -OH2235cm-1C＝N
1732和1750cm-1酯功能基的C＝O1600，1585，1495，1490cm-1芳核質(zhì)子NMR分析(CDCl3300 MHz，ppm)3.32 to 3.47-OCH33.58和3.72O-CH2-CH2-O5.15 to 5.40-O-CH2-O和Ar-CH(C＝O)-OH6.89(s)CO-O-CHAr27.24 to 7.50Ar-H步驟C二苯基甲基[3-氰基-4，5-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-苯二甲酰亞氨氧基乙酸酯將0.134g N-羥基苯鄰二甲酰亞胺和0.409g三苯膦加到在10cm3四氫呋喃中含有0.430g步驟B中制備的酯而構(gòu)成的溶液中，使所得混合物冷卻到-10℃然后向里面注入0.21cm3的二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)，在攪拌下放置16小時(shí)。濃縮溶劑并在硅膠上用二氯甲烷-丙酮(95-5)混合物洗脫進(jìn)行色譜分離之后，收集到0.2g油狀的所需要的產(chǎn)物。Rf＝0.25[洗脫液二氯甲烷-丙酮(97-3)]。
紅外分析(CHCl3)1792(m)，1775(sh)1760(sh)和1738(max)cm-1C＝O 2230cm-1C＝N1604，1586，1490cm-1芳核步驟D二苯基甲基氨氧基[3-氰基-4，5-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]乙酸酯在氮?dú)夥罩袑?.7g上一步驟中制備的產(chǎn)物溶于80cm3乙醇中，使該溶液冷卻至-2℃然后加入0.20cm3水含肼，將其在-2℃保持半小時(shí)然后恢復(fù)到室溫保持1小時(shí)。在過(guò)濾、餾除溶劑和在硅膠上用乙酸乙酯-己烷(7-3)混合物洗脫進(jìn)行色譜分離之后，收集到1.8g油狀的所需要的產(chǎn)物。Rf＝0.25微量分析 MF＝C30H34N2O9C H N計(jì)算值%: 63.53 6.04 4.94實(shí)測(cè)值%: 63.3 6.4 4.6紅外分析(CHCl3)3335cm-1O-NH22230cm-1C＝N1748cm-1酯功能基的C＝O1600，1588，1488cm-1芳核+NH2步驟E[[[1-[3-氰基-4，5-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑基]乙酸在氮?dú)庵?，室溫下及?cm3甲醇的條件下，將0.650g上一步驟中制備的產(chǎn)物和0.428g氧代-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸(見(jiàn)比利時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)No.864828中所述)攪拌2小時(shí)，除去溶劑，將殘留物放入乙醚中，過(guò)濾，將濾液在硅膠上用二氯甲烷-甲醇(95-5)混合物洗脫進(jìn)行色譜分離，共收集到0.841g所期望的產(chǎn)物。MP＝158℃。
紅外分析(CHCl3)3402cm-1＝C-NH總吸收 OH/NH2235cm-1C＝N1755(sh)，1740(Max)和1717(sh)cm-1C＝O1587，1531，1509和1490cm-1芳族、雜環(huán)、共軛系質(zhì)子NMR分析(ppm)3.36(s)和3.43(s)-OCH33.55 to 3.90(m)(6H)和4.05(m)(2H)O-CH2-CH2-O5.03(d)，5.12(d)和5.33(d)-O-CH2-O5.85(s)Ar-CH(C＝O)-O-6.68(s)CO-O-CHAr2，6.87(s)-S-CH＝C(C＝N)-N7.10-7.36(大量的)(27H)，7.67(d)(1H)Ar-H步驟F4-甲氧基芐基7β-[[[[[1-[3-氰基-4，5-雙[2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯將0.160g 4-甲氧基芐基7β-氨基-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯氫氯化物(見(jiàn)歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)No.0333154中所述)和0.36g上一步驟中的產(chǎn)物在5cm3二氯甲烷中的溶液放在一起攪拌，使之冷卻至5℃然后加入0.0893g EDC，將該混合物攪拌15分鐘后用15cm3的磷酸氫鉀在8cm3二氯甲烷中介質(zhì)進(jìn)行處理、潷析、洗滌、干燥并餾除溶劑。在硅膠上用二氯甲烷-乙酸乙酯(8-2)混合物洗脫進(jìn)行色譜分離之后，收集到0.349g所期望的產(chǎn)物。Rf＝0.4[洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(8-2)]。
步驟G4-甲氧基芐基7β-[[[[[1-[3-氰基-4，5-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-3-[(Z)-3-碘-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯在室溫及存在碘晶體的情況下，將0.573g上一步驟中制備的產(chǎn)物在7cm3丙酮中的溶液和0.192g碘化鈉攪拌1小時(shí)，除去溶劑后將殘余物放入二氯甲烷中，洗滌有機(jī)相、干燥、除去溶劑，殘余物由異丙醚中重結(jié)晶，收集得到0.463g碘化了的產(chǎn)物。Rf＝0.30[洗脫液二氯甲烷-甲醇(9-2)]步驟H1-[3-[7β-[[[[[3-氰基-4，5-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-基]-乙?；鵠-氨基]-2-[(4-甲氧基-芐氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓碘化物將0.463g上一步驟中得到的產(chǎn)物溶于4cm3二氯甲烷中，添加0.191g喹啉，攪拌1小時(shí)，餾除溶劑，殘留物放入乙醚中，結(jié)晶，分離，然后在硅膠上用二氯甲烷-甲醇(97-3)洗脫進(jìn)行色譜分離，這樣收集到0.241g所期望的產(chǎn)物。Rf＝0.27質(zhì)子NMR分析(CDCl3400 MHz，ppm)3.25(s)，3.27(s)和3.34-OCH33.26-4.04CH2-S和O-CH2-CH2-O3.98(s)Ar-O-CH34.90-5.08和5.15-5.40-CH(N-)-S-，＝C-CH2-N+，-O-CH2-O和COO-CH2-AR5.75-6.05N-CH(C＝O)-CH-(N-)-S和-O-CH(C＝O)-Ar6.38(m)和6.56(m)＝CH-CH-E同分異構(gòu)體
6.73(m)-S-CH-C(C＝N)-N6.80-7.50三苯甲基的COO-CHAr2，7.9-8.56(5H)，8.56(d)和8.87(d)解象的(1H)，10.27(d)和10.83(d)喹啉環(huán)的氫和-NH-步驟I[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(3-氰基-4，5-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙?；鵠-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓異構(gòu)體(R)和異構(gòu)體(S)的內(nèi)鹽將含有0.241g上一步驟中制備的產(chǎn)物和5cm3含10%苯甲醚的三氟乙酸的混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。添加乙醚后，結(jié)晶、過(guò)濾、洗滌并在真空及室溫條件下干燥16小時(shí)，離析出0.128g所需要的內(nèi)鹽。
微量分析 MF＝C33H25N7O9S2+1.4 C2HF3O2+0.4HIC H N S F I%計(jì)算值%: 45.8 2.87 10.43 6.83 8.5 5.4實(shí)測(cè)值%: 44.1 2.7 8.5 7.0 8.4 4.1質(zhì)子NMR分析(DMSO 300 MHz，ppm)3.53(d)和3.74(d)-S-CH2-C(C＝CH-)＝C-5.14(解象的 d)ppmCO-NH-CH(C＝O)-CH-(N-)-S-5.40(s)Ar-CH(CO-O-)-O-5.76(m)CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S-至5.89(m)-CH＝CH-CH2-N+，6.34(m)ppm-CH＝CH-CH2-N+E同分異構(gòu)體6.76(s)和6.79(s)-S-CH＝C(C＝N-)-N＝C(NH2)-6.98ppm(d J＝16)-CH＝CH-CH2-N+E同分異構(gòu)體7.11-7.15(m)(2H)Ar-H7.30(m)和10.38(m)漂移的H′s8.06(t)(1H)，8.26(m)(2H)，8.53(m)(2H)，9.33(d)和9.58(d)Ar-H
9.60(d)和9.65(d)-CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S-實(shí)施例3[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(3-氟-4，5-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙?；鵠-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內(nèi)鹽。
步驟A[3-氟-4，5-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羥基乙酸將0.662g溴化鋰和3.6g鉀堿溶解于13cm30℃的水中，向這一混合物中加入含有5.5g 3-氟-4，5-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基苯甲醛(在制備例3中合成的)、2.85cm3溴仿和13cm3二噁烷的溶液，在攪拌及0℃條件下放置24小時(shí)，然后再加入2.85cm3溴仿，放置一夜。在水中稀釋并用乙醚洗滌后，潷析然后冷卻到0℃，酸化直至pH＝2.5-3，用乙醚萃取。用水洗滌有機(jī)相、干燥、餾除溶劑，收集到5.3g油狀的所需要的產(chǎn)物。
紅外分析(CDCl3)3600cm-1-OH區(qū)域(酸+締合的OH)1715cm-1復(fù)合酸功能基的C＝O1616，1595和1510cm-1芳核步驟B二苯基甲基[3-氟-4，5-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羥基乙酸酯將5.3g步驟A中制備的酸溶于66cm3二氯甲烷中，然后在15℃下加入46cm3的二苯基重氮甲烷在乙醚中(6.5g/cm3)的溶液，在室溫及攪拌條件下放置16小時(shí)，然后加入水，潷析、用乙酸酸化、用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、干燥并蒸發(fā)掉溶劑。在硅膠上用乙酸乙酯-己烷(50-50)混合物洗脫進(jìn)行色譜分離之后，收集到4.0g所需要的產(chǎn)物。Rf＝0.17紅外分析(CHCl3)3520cm-1非酚的-OH1735cm-1酯功能基的C＝O1615，1595和1509cm-1芳核質(zhì)子NMR分析(CHCl3250 MHz，ppm)3.33(s)和3.37(s)-OCH33.46(m)，3.57(m)，3.78(m)和3.98(m)O-CH2-CH2-O5.19-5.30-O-CH3-O和Ar-CH(C＝O-O)-O-6.87(s)CO-O-CHAr26.87(m)(1H)，6.97(m)(2H)，7.07(m)(1H)，7.21(m)(3H)和7.32(m)(5H)Ar-H步驟C二苯基甲基[3-氟-4，5-雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-苯二甲酰亞氨氧基乙酸酯將0.77g N-羥基苯鄰二甲酰亞胺和2.42g三苯膦加到2.6g步驟B中制備的酯在28cm3四氫呋喃中形成的溶液里，冷卻到-10℃后，向該混合物中滴加1.4cm3的二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)，在0℃及攪拌條件下放置1.5小時(shí)。在濃縮溶劑并在硅膠上用二氯甲烷-丙酮(95-5)混合物洗脫進(jìn)行色譜分離后，收集得到2，56g油狀的所需產(chǎn)物。Rf＝0.6[洗脫液二氯甲烷-丙酮(85-15)]。
紅外分析(CHCl3)1794，1752和1738(max)cm-1C＝O
質(zhì)子NMR分析(CDCl3250 MHz，ppm)3.34(s)和3.33(s)-OCH33.48(m)(2H)，3.56(m)(2H)，3.77(m)(2H)和3.96(m)(2H)O-CH2-CH2-O5.22(m)(4H)-O-CH2-O5.92(s)Ar-CH(C＝O-O)-O-6.92(s)CO-O-CHAr27.00-7.35(m)Ar-H7.75(m)(4H)苯鄰二甲酰亞胺的Ar-H步驟D二苯基甲基氨氧基-[3-氟-4，5-雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]乙酸酯在氮?dú)夥罩袑?.4g上一步驟中制備的產(chǎn)物溶于25cm3乙醇中，使這一混合物冷卻至-5℃然后加入0.38cm3的水合肼，將其在-5℃保持2小時(shí)，過(guò)濾后蒸發(fā)掉溶劑，殘留物在硅膠上用乙酸乙酯-己烷(7-3)混合物洗脫進(jìn)行色譜分離，收集到1.67g油狀的所需產(chǎn)物。Rf＝0.3紅外分析(CHCl3)3340cm-1O-NH21747cm-1酯功能基的C＝O1616，1596，1581，1508和1497cm-1芳核+NH2質(zhì)子NMR分析(CDCl3300 MHz，ppm)3.34和3.36-OCH33.48，3.56，3.77和3.97O-CH2-CH2-O5.17(s)Ar-CH(C＝O-O)-O-
5.20和5.21-O-CH2-O5.79(s)O-NH26.82(dd)Ar-H在F的鄰位上6.19(s)CO-O-CHAr27.02Ar-H在F的對(duì)位上7.05-7.40Ar-H步驟E[[[1-[3-氟-4，5-雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸在氮?dú)庵?、室溫及存?0cm3甲醇的條件下，將0.640g上一步驟中得到的產(chǎn)物和0.474g氧代-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸(見(jiàn)比利時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)No.864828中所述)攪拌4.5小時(shí)，然后除去溶劑，殘留物在硅膠上用二氯甲烷-甲醇(95-5)混合物洗滌進(jìn)行色譜分離，共收集到0.612g所期望的產(chǎn)物。Rf＝0.35[洗脫液二氯甲烷-甲醇(9-1)]。
紅外分析(CHCl3)3400cm-1＝C-NH1755(肩峰)，1736(Max)cm-1C＝O1695，1527，1509和1496cm-1芳族，雜環(huán)1635cm-1C＝O質(zhì)子NMR分析(CDCl3，ppm)
3.09(s)和3.22(s)-OCH33.30(m)，3.55(m)，3.60(m)，3.92(m)，O-CH2-CH2-O5.15(s)，5.10(d)和5.20(d)-O-CH2-O5.81(s)Ar-CH(C＝O)-O-6.56(s)CO-O-CHAr2，6.74(s)-S-CH＝C(C＝N)-N7.10-7.33(m)Ar-H步驟F4-甲氧基芐基7β-[[[[[1-[3-氟-4，5-雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯。
將0.289g 4-甲氧基芐基7β-氨基-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯氫氯化物(見(jiàn)歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)No.0333154中所述)和0.641g上一步驟中制備的產(chǎn)物在6cm3二氯甲烷中攪拌，冷卻至5℃然后加入0.160g EDC，攪拌半小時(shí)后用磷酸氫鉀在二氯甲烷中構(gòu)成的介質(zhì)中處理，然后潷析、洗滌、干燥并蒸發(fā)掉溶劑。在硅膠上用二氯甲烷-乙酸乙酯(8-2)混合物洗脫進(jìn)行色譜分離后，收集到0.678g所期望的產(chǎn)物。Rf＝0.4[洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(8-2)]步驟G4-甲氧基芐基7β-[[[[[1-[3-氟-4，5-雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-3-[(Z)-3-碘-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯。
在室溫及存在碘晶體的情況下，將0.678g上一步驟中得到的產(chǎn)物置于7cm3丙酮中與0.228g碘化鈉一起進(jìn)行攪拌1小時(shí)，除去溶劑后，將殘留物放入二氯甲烷中，洗滌有機(jī)相，干燥，去除溶劑，分離所得殘留物，收集到0.501g碘化了的產(chǎn)物。Rf＝0.2[洗脫液二氯甲烷-甲醇(97-3)]。
步驟H1-[3-[7β-[[[[[1-[3-氟-4，5-雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-2-[(4-甲氧基-芐氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]喹啉鎓碘化物將0.500g上一步驟中得到的產(chǎn)物溶于2cm3二氯甲烷中，加入0.226cm3喹啉，濃縮溶劑，在室溫下攪拌1小時(shí)，加入2cm3二氯甲烷，然后用乙醚進(jìn)行沉淀，在硅膠上用二氯甲烷-甲醇(97-3)混合物洗脫進(jìn)行色譜分離，這樣收集得到0.220g所期望的產(chǎn)物。Rf＝0.20步驟I[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(3-氟-4，5-二羥苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙?；鵠-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)異構(gòu)體和(S)異構(gòu)體的內(nèi)鹽將含有0.220g上一步驟中制備的產(chǎn)物和5cm3含10%苯甲醚的三氟乙酸在室溫下攪拌1.5小時(shí)，加入15cm3乙醚后，洗滌并干燥所產(chǎn)生的沉淀物，得到0.0994g所需要的內(nèi)鹽。
微量分析 MF＝C32H25FN6O9S2+1.2C2HF3O2+0.5HIC H N S F I計(jì)算值%: 44.8 2.89 9.12 6.95 9.48 6.88實(shí)測(cè)值%: 44.7 2.8 8.8 6.6 9.1 6.6質(zhì)子NMR分析(DMSO 300 MHz，ppm)3.5和3.8(由水溶劑掩蔽)5.14(d 解象的)ppmCO-NH-CH(C＝O)-CH-(N-)-S-5.34(s 解象的)Ar-CH(CO-O-)-O-5.77(dd 解象的d解象的)CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S-5.80-6.0-CH＝CH-CH2-N+6.37(m)-CH＝CH-CH2-N+E同分異構(gòu)體6.7-6.8-S-CH＝C(C＝N-)-N＝C(NH2)-和ArH在F的鄰位和對(duì)位上6.98ppm(d 解象的)-CH＝CH-CH2-N+E同分異構(gòu)體8.07(t)，8.29(t)H在喹啉鎓的6位和7位上8.24(dd)H在喹啉鎓的3位上8.53H在喹啉鎓的5位和8位上9.34(d)H在喹啉鎓的4位上9.58(d)H在喹啉鎓的2位上7.31-9.19和9.5-9.7漂移的H′s實(shí)施例4[(±)(順式)(Z)]7-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(3-氯-4，5-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙?；鵠-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]2(E)-丙烯基]-噻吩并-[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內(nèi)鹽。
步驟A[3-氯-4，5-雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羧基乙酸將3.34g氯化鋰和9.64g鉀堿溶解于36cm30℃的水中，向該混合物中加入含有13.77g 3-氯-4，5-雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基苯甲醛(制備例3中合成的)、3.74cm3溴仿和34cm3二噁烷的溶液，在0℃及攪拌下放置24小時(shí)，然后再加入3.74cm3溴仿，所得混合物攪拌16小時(shí)。在100cm3水中稀釋并用乙醚洗滌后，潷析，然后冷卻至0℃，酸化至pH＝2.5-3，用乙醚萃取。用水洗滌有機(jī)相、干燥并餾除溶劑，收集得到13.95g黃色油狀的所需產(chǎn)物。
紅外分析(CHCl3)1700(max)和1730(肩峰)cm-1C＝O1599，1578，1489cm-1芳核質(zhì)子NMR分析(CDCl3250 MHz，ppm)3.38(m)(6H)-OCH35.09-5.35(m)-O-CH2和Ar-CH(C＝O)-O7.05-7.78ppm(m)(2H)Ar-H步驟B二苯基甲基[3-氯-4，5-雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羧基乙酯在室溫下及氮?dú)庵袑?3.95g步驟A中制備的酸溶于150cm3乙醚中，然后在15℃下加入150cm3的二苯基一重氮甲烷在二氯甲烷中形成0.3摩爾溶液，所得混合物在室溫及攪拌下放置16小時(shí)，然后加入30cm3水，潷析，用30cm3的乙酸使之酸化，再用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然后干燥并蒸發(fā)溶劑。在硅膠上用二氯甲烷-甲醇(99-1)混合物洗脫進(jìn)行色譜分離后，收集到10g所需要的產(chǎn)物。
紅外分析(CHCl3)3535cm-1非酚的-OH1738cm-1酯功能基的C＝O1600，1580，1489cm-1芳核質(zhì)子NMR分析(CDCl3250 MHz，ppm)3.59(m)和3.47(m)(4H)，3.75(m)(2H)和4.04(m)(2H)O-CH2-CH2-O3.38，3.33和3.25(m)(6H)-OCH35.02-5.30(m)O-CH2-O和Ar-CH(C＝O)-O6.8-7.35(m)Ar-H步驟C二苯基甲基[3-氯-4，5-雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-苯二甲酰亞氨氧基乙酸酯將1g N-羥基苯鄰二甲酰亞胺和1.54g三苯膦加到1g步驟B中制備的酯在35cm3四氫呋喃中形成的溶液里，冷卻到10℃然后滴加1.58g二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)，這一混合物在攪拌下放置16小時(shí)。
將溶劑蒸濃并在硅膠上用二氯甲烷-甲醇(99-1)混合物洗脫進(jìn)行色譜分離之后，收集到3.09g無(wú)色油狀的所需產(chǎn)物(Rf＝0.3)。
紅外分析(CHCl3)1738，1755(肩峰)和1795cm-1C＝O1600，1578，1488cm-1芳核質(zhì)子NMR分析(CDCl3250 MHz，ppm)3.34(s)，和3.36(s)-OCH33.49(m)(2H)，3.57(m)(2H)，3.77(m)(2H)和4.02(m)(2H)ppmO-CH2-CH2-O
5.22(s)和5.27(s)ppm-O-CH2-O5.91(s)和5.92(s)ppmAr-CH(C＝O)-O6.92(s)ppmCO-O-CH-Ar27.75ppm(m)(4H)苯二甲酰亞氨基的Ar-H7.11(m)和7.21-7.33ppm其它芳族的H′s步驟D二苯甲基氨氧基[3-氯-4，5-雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]乙酸酯在氮?dú)夥罩袑?g上一步驟中制備的產(chǎn)物溶于40cm3乙醇中，冷卻至5℃然后加入0.224cm3水合肼，將其在5℃保持半小時(shí)，然后恢復(fù)到室溫保持2小時(shí)，在過(guò)濾并蒸濃溶劑后收集到油狀的所需產(chǎn)物。Rf＝0.3[洗脫液丙酮-環(huán)己烷(3-7)]。
紅外分析(CHCl3)3330cm3-NH21745cm-1C＝O1600，1578，1488cm-1芳核+NH2質(zhì)子NMR分析(CDCl3250 MHz，ppm)3.34(s)和3.38(s)-OCH33.48(m)，3.58(m)，3.76(m)和4.02(m)O-CH2-CH2-O5.17Ar-CH(C＝O)-O5.19(s)和5.25(s)-O-CH2-O5.80漂移的NH26.91(s)CO-O-CH-Ar27.10(m)(4H)和7.21 to 7.33(8H)Ar-H步驟E7-[3-[7β-[[[[[1-[3-氯-4，5-雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-芐氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩并-[2，3-b]吡啶鎓碘化物在氮?dú)夥罩袑?.441g上一步驟中制備的產(chǎn)物、24cm3甲醇和145mg對(duì)甲苯磺酸在一起混合5分鐘，加入0.65mg 1-[3-[7β-[[氧代-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-2-[(4-甲氧基-芐氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩并-[2，3-b]吡啶鎓碘化物(制備例10中合成的)的溶液，在攪拌下放置16小時(shí)。蒸濃溶劑后，殘留物放入乙醚中，將沉淀物濾出、洗滌和干燥，這樣收集到0.730g所需產(chǎn)物。熔點(diǎn)(MP)＝135℃(樹(shù)膠);Rf＝0.3[洗脫液二氯甲烷-甲醇(9-1)]步驟F[(±)(順式)(Z)]7-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(3-氯-4，5-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2(E)-丙烯基]-噻唑并[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內(nèi)鹽將31cm3三氟乙酸在8.5cm3二氯甲烷中的溶液在0℃下注入到含有0.69g上一步驟制備的產(chǎn)物、17cm3二氯甲烷和3cm3苯甲醚的0℃的混合物中，在該溫度下攪拌1小時(shí)，除去溶劑，然后結(jié)晶、過(guò)濾、洗滌、干燥、用乙腈-水(1-1)混合物洗脫進(jìn)行色譜分離，這樣離析出0.22g所需產(chǎn)物。
質(zhì)子NMR分析(DMSO 300 MHz，ppm)
3.19C＝C-CH2-S-5.01(d)和5.07(d)CO-NH-CH(C＝O)-CH-(N-)-S-5.12(s)和5.17(s)Ar-CH(CO-O-)-O-5.52(l)-CH＝CH-CH2-N+5.60CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S-(順式/H在6位上)5.87(m)-CH＝CH-CH2-N+E同分異構(gòu)體6.78-6.86-S-CH＝C(C＝N-)-N＝C(NH2)-和Ar-Hin在Cl的鄰位和對(duì)位上7.21和7.41-NH27.87(d)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的3位上，8.10(l)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的5位上，8.26(d)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的2位上，9.03(l)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的4位上，9.23(l)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的6位上，9.74(d)CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S使用制備例1-12中合成的產(chǎn)物、按照與實(shí)施例4類(lèi)似的方法操作，得到下列化合物實(shí)施例5[[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]7-[3-[7-[[2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(3，4-二羥基-5-硝基-苯基]-甲氧基]-亞氨基]-乙?；鵠-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩并-[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內(nèi)鹽質(zhì)子NMR分析(DMSO 300 MHz，ppm)3.49-3.9(m)C＝C-CH2-S-3.14(d)和5.18(d)CO-NH-CH(C＝O)-CH-(N-)-S-5.47(s)，5.50(s)，5.60(s)，5.63(s)Ar-CH(CO-O-)-O-5.67(d)-CH＝CH-CH2-N+
5.77(m)CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S-6.29(m)-CH＝CH-CH2-N+6.80(s)，6.83(s)7.64(s)和7.66(s)-S-CH＝C(C＝N-)-N＝C(NH2)-7.42(d)和7.47(d)Ar-H在硝基的鄰位上7.1-7.2(m)-CH＝CH-CH2-N+和Ar-H在硝基的對(duì)位上7.89(d)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的3位上8.15(dd)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的5位上8.29(d)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的2位上9.09(d)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的4位上9.23(d)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的6位上9.54(d 解象的)，9.65(d)和9.69(d)CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S10.42(m)漂移的H′s實(shí)施例6[(±)(順式)(Z)]7-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基-[[羧基-(3，4-二羥基-5-碘-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙?；鵠-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-(E)丙烯基]-噻吩并[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內(nèi)鹽微量分析 MF＝C30H23IN6O9S3+1C2HF3O2+1APTSC H N S I計(jì)算值%: 41.78 2.85 7.5 11.43 11.3實(shí)測(cè)值%: 46.6 2.8 7.8 12.0 10.9質(zhì)子NMR分析(DMSO 300 MHz，ppm)3.70C＝C-CH2-S-
5.11(s)和5.17(s)(1H)CO-NH-CH(C＝O)-CH-(N-)-S-5.29(s)和5.32(s)Ar-CH(CO-O-)-O-5.67(d)-CH＝CH-CH2-N+5.75(m)CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S-6.29-CH＝CH-CH2-N+E同分異構(gòu)體6.77(解象的)(1H)-S-CH＝C(C＝N-)-N＝C(NH2)-6.90(2H)Ar-H在Ⅰ的鄰位和對(duì)位上7.89(d)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的3位上8.15(dd)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的5位上8.29(d)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的2位上9.08(d)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的4位上9.13(d)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的6位上9.37(sl)CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S實(shí)施例7[(±)(順式)(Z)]7-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(3，4，5-三羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙?；鵠-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2(E)-丙烯基]-噻吩并-[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內(nèi)鹽質(zhì)子NMR分析(DMSO 300 MHz，ppm)5.15(d)和5.17(d)(1H)CO-NH-CH(C＝O)-CH-(N-)-S-[2/5(R/S)3/5]5.22和5.34(2H)Ar-CH(CO-O)-O-5.67(d)-CH＝CH-CH2-N+5.76(m)，6.20-6.40(m)CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S-
CH＝CH-CH2-N+和三酚的Ar-H6.75，6.77，6.87和6.90(1H)-S-CH＝C(C＝N-)-N＝C(NH2)-7.74(d)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的5位上7.89(d)和8.28(d)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的4位和3位上8.10-8.27，9.09和9.23H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的2位和6位上9.6-9.85CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S實(shí)施例8[(±)(順式)(Z)]7-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(2-氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙?；鵠-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2(E)-丙烯基]-噻吩并-[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內(nèi)鹽微量分析 MF＝C30H23IN6O9S3+2APTSC H N S Cl實(shí)測(cè)值％ 46.8 2.55 8.53 9.76 3.59質(zhì)子NMR分析(DMSO 300 MHz，ppm)3.5-3.9(m)C＝C-CH2-S-5.17(m)(1H)CO-NH-CH(C＝O)-CH-(N-)-S-5.67(dl)-CH＝CH-CH2-N+，5.70-5.90(2H)CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S-+另一H6.33(m)-CH＝CH-CH2-N+E同分異構(gòu)體6.79(m)和6.96(m)(4H)4H7.89(d)和8.29(d)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的2位和3位上8.14(m)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的5位上9.08(d)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的4位上9.26(d)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的6位上實(shí)施例9[[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]7-[3-[7-[[2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙?；鵠-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩并[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內(nèi)鹽質(zhì)子NMR分析(DMSO 300 MHz，ppm)5.20Ar-H在Cl的鄰位上5.79Ar-CH(CO-O-)-O-5.78(m)-CH＝CH-CH2-N+，6.31-CH＝CH-CH2-N+7.88H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的3位上8.15(m)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的5位上8.98(m)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的2位上9.08(d)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的4位上9.13(d)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的6′位上實(shí)施例10[[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]7-[3-[7-[[2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(3-氰基-4，5-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙?；鵠-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩并[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內(nèi)鹽質(zhì)子NMR分析(DMSO 300 MHz，ppm)3.19C＝C-CH2-S-5.15(d)和5.20(d)CO-NH-CH(C＝O)-CH-(N-)-S-5.40(s)Ar-CH(CO-O-)-O-5.67(d)-CH＝CH-CH2-N+，5.81(m)CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S-6.67(s)-S-CH＝C(C＝N-)-N＝C(NH2)-7.10-7.20(m)(3H)Ar-H和CH＝7.34(m)，10.27-10.42(m)漂移的H′s
7.89(d)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的3位上8.15(dd)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的5位上8.28(d)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的2位上9.09(d)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的4位上9.23(d)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的6位上9.52(d)和9.62(d)CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S實(shí)施例11[[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]7-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(3，4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩并-[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內(nèi)鹽采用高效液體色譜(Microbondapack柱C18)溶劑水/乙腈(85/15)分離(R)和(S)異構(gòu)體。
(S)異構(gòu)體質(zhì)子NMR分析(DMSO 300 MHz，ppm)3.71(s)Ar-OCH35.16(d J＝5)CO-NH-CH(C＝O)-CH-(N-)-S-5.32(s)Ar-CH(CO-O-)-O-5.68(d)-CH＝CH-CH2-N+，5.79(dd J＝5和7.5)CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S-6.28(s)-CH＝CH-CH2-N+，6.55(s)(2H)Ar-H 在-OHe的鄰位和對(duì)位上6.78(s)-S-CH＝C(C＝N-)-N＝C(NH2)-7.11(d)-CH＝CH-CH2-N+，7.29(m)，8.38(m)，8.99(m)漂移的H′s
7.88(d)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的3位上8.15(dd)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的5位上8.29(d)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的2位上9.08(d)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的4位上9.22(d)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的6位上9.55(d)CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S(R)異構(gòu)體質(zhì)子NMR分析(DMSO 300 MHz，ppm)3.50(s)(部分掩蔽)C＝C-CH2-S-3.72(s)Ar-OCH35.19(d J＝5)CO-NH-CH(C＝O)-CH-(N-)-S-5.32(s)Ar-CH(CO-O-)-O-5.68(d J＝6)-CH＝CH-CH2-N+，5.76(dd J＝5和7.5)CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S-6.29(m)-CH＝CH-CH2-N+，6.55(s)和6.57(s)(2H)Ar-H在-OHe的鄰位和對(duì)位上6.74(s)-S-CH＝C(C＝N-)-N＝C(NH2)-7.15(d)-CH＝CH-CH2-N+，7.30(m)(2H)，8.39(s)(1H)，8.96(s)(1H)漂移的H′s7.89(d)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的3位上8.15(dd)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的5位上8.29(d)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的2位上9.08(d)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的4位上9.23(d)H在噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的6位上9.62(d)CO-NH-CH(C＝O)-CH(N-)-S實(shí)施例12[[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]1-[3-[7-[[2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙?；鵠-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內(nèi)鹽實(shí)施例13[[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]2-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙?；鵠-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]異喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內(nèi)鹽。
Rf＝0.6[洗脫液丙酮-水(8-2)]實(shí)施例14[[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-4-(甲硫基)吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內(nèi)鹽。
Rf＝0.6(洗脫液丙酮-水(8-2))。
實(shí)施例15[(±)(順式)(Z)]7-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[[羧基-(3-溴-4，5-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙?；鵠-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-(E)-丙烯基]-噻吩并-[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內(nèi)鹽。
實(shí)施例16(6R(3(E)，6α，7β(Z)))1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羥基-4-氟苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)(4，2，0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的內(nèi)鹽步驟A二苯基甲基[4-氟-(2，3雙-羥基)-苯基]-羥基乙酸酯在2小時(shí)里將480cm3的0.3M二苯基重氮甲烷溶液加到47.7g制備例11中得到的產(chǎn)物在500cm3冷卻至-10℃的乙醚中的溶液里，使溫度達(dá)到-5℃，加入10cm3乙酸，所得溶液供下一步驟中使用。
步驟B二苯基甲基[4-氟-[2，3雙[(2-甲氧基乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羥基乙酸酯將238cm3二異丙基乙胺加到上一步驟中得到的溶液里。用500cm3二氯甲烷置換醚，然后使整體冷卻至6/10℃，在75分鐘里加入53cm3甲氧基乙氧基氯代甲烷，再攪拌75分鐘。
添加500cm3水，然后潷析，先用N鹽酸再用N鈉堿最后用水洗滌有機(jī)相，然后干燥和蒸發(fā)至干燥，殘留物在硅膠上用乙酸乙酯-己烷(1-1)混合物洗脫進(jìn)行色譜分離，得到26.1g粗產(chǎn)物，再將其在硅膠上色譜分離，洗脫液為二氯甲烷-丙酮(97-3)，得到14.58g所需產(chǎn)物。
NMR譜CDCl3300 MHz，ppm3.34-3.36C-O-Me′s;3.52-3.80-3.91O-CH2-CH2-O′s;4.06(dJ＝6.5)漂移H;5.17-5.27O-CH2-O′s;5.49(dJ＝7.5)C6H5-CH-O′s;6.84(ddJ＝9和10)H6;6.96(dd J＝9和6)H5;7.20-7.40和6.94(sl)芳族化合物步驟C二苯基甲基[4-氟-2，3-雙-[(2-甲氧基乙氧基)-甲氧基]-苯基]-苯二甲酰亞氨氧基乙酸酯從14.42g上述步驟B得到的產(chǎn)物開(kāi)始著手，按實(shí)施例4的步驟C進(jìn)行操作，在硅膠上用二氯甲烷-甲醇(99-1)洗脫進(jìn)行色譜分離之后得到11.89g所需要的產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl31792-1756-1734cm-1C＝O;1600-1492cm-1芳族的核磁共振譜CDCl3250 MHz對(duì)于2OMEM基團(tuán)3.30(s)，3.34(s)OCH3;3.47(m)-3.84(m)O-CH2-CH2-O;5.10-5.27O-CH2O;然后6.30(s)Ar-CH(ON＝)-CO-2;6.95(s)CO2CH(C6H5)2;6.84(t)H5;7.15(2H)-7.19-7.32(9H)-7.74(4H)芳族的H′s.
步驟D二苯基甲基氨氧基[4-氟-2，3雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]乙酸酯在1小時(shí)時(shí)間里及-10℃溫度下將0.88cm3水合肼加到由11.27g上面步驟C得到的產(chǎn)物在112.7cm3四氫呋喃中形成的溶液里，在-10℃下攪拌1.5小時(shí)，濾掉不溶部分，將濾液蒸濃至干燥，殘留物在硅膠上用色譜法分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(80-20))，得到4.72g所需產(chǎn)物。
核磁共振譜CDCl3200 MHz3.35(s)-3.36(s)OCH3;3.54(m)4H-3.93(m)4HO-CH2-CH2O;5.20(s)-5.27(s)OCH2O;6.78(dd.J＝9.5和9)H5;6.89(m)H6;5.73(s)Ar-CH(ONH2)-CO2;6.94(s)CO2-CH-(C6H5)2;7.10(m)2H-7.21(m)5H10芳族H′s(C6H52.
步驟E[[[1-[4-氟-2，3-雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸由4.65g上面步驟D中得到的產(chǎn)物起始，使用3.45g氧代-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸(比利時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)No.864828中所述)，按實(shí)施例1的步驟E中所述同樣地操作，在硅膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(96-4))之后，得到6.5g所需產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl33410cm-1＝C-NH-;1781cm-1C＝O;1618，1607，1528，1496cm-1CO2，芳族的和芳香雜環(huán)的。
核磁共振譜DMSO 300 MHz3.18(s)-3.21(s)OCH3;3.43(m)4H-3.81(m)4HO-CH2-CH2-O;5.17(s)2H-5.21(s)2HO-CH2-O;5.87(s)3/4HArCH(O-NH2)-CO2-;6.68(s)3/4 HH5噻唑;6.84(s)3/4HCO2CH(C6H5)2;約6.95-7.10H5，H6;約7.18-7.50其它芳族化合物;8.65(s，l)＝C-NH.
步驟F4-甲氧基芐基7β-[[[[[1-[4-氟-2，3雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基-甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2羧酸酯由6.44g上面步驟E得到的產(chǎn)物起始，除了在-10℃溫度下之外按實(shí)施例1步驟F同樣進(jìn)行操作。在硅膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(90-10))之后，得到5.35g所需產(chǎn)物。
核磁共振譜CDCl3400 MHz3.05(d，1H)-3.20(d，1H)CH2S;[3.24(s)，3.26(s)]3H-3.35(s，3H)OCH3;3.43(m，2H)-3.55(m，2H)-3.70-4.15OCH2CH2O和＝CH-CH2Cl;3.81(s)CH3OAr;4.96(d)-4.97(d)H6頭孢烯;5.12-5.31(6-7H)OCH2O，CO2CH2Ar，ArCH(ONH2)-CO-2;5.81(m)H7頭孢烯;5.75(m)CH＝CH-CH2Cl(z);6.26(d，J＝11)-6.29(d，J＝11)-CH＝CH-CH2-Cl(Z);約6.77H5噻唑;約6.85-7.45芳族H′s+CO2CH(C6H5)2;7.85-8.20NH.
步驟G4-甲氧基芐基7β-[[[[[1-[4-氟-2，3-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基-甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-3-[(Z)-3-碘-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2羧酸酯由1.2g上一步驟中得到的產(chǎn)物起始，按實(shí)施例1步驟G進(jìn)行操作，得到1.05g所需產(chǎn)物。
核磁共振譜3.23(s)-3.26(s)-3.35(s)CH3O;約3.50-3.95O-CH2-CH2-O其中3.81CH3OAr;約4.0＝CH-CH2-I;4.92(m)H6頭孢烯;5.16-5.30OCH2O，CO2CH2Ar;5.50(m)H7頭孢烯;6.12(m)＝CH-CH2I(E);6.42(s)-6.44(s)Ar-CH(ONH2)CO-2;6.66(t，J＝9，約＝0.5H)芳族H在F的鄰位上;6.76(s 解象的)H2噻唑;6.77-7.45芳族H′s;7.95(d)-8.25(d)NH。
步驟H1-[3-[7β-[[[[[1-[4-氟-2，3雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-2-[(4-甲氧基-芐氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]-[辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基喹啉鎓碘化物由1.02g上述步驟G得到的產(chǎn)物，使用0.46g喹啉，按實(shí)施例1步驟H進(jìn)行操作，在硅膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(97-3))之后收集到347g所需產(chǎn)物(R和S這兩種所期望的結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體的50/50混合物)。
核磁共振譜CDCl3400 MHz3.20(s)-3.26(s)-3.34(s)-3.35(s)CH3O;3.79(s)-3.80(s)CH3oAr;3.42(m)-3.54(m)-3.79(m)-3.90(m)OCH2CH2O;4.89(d)H6頭孢烯;5.12-5.28OCH2O，CO2CH2Ar;5.77(dd 解象的)H7頭孢烯;6.00(dd)-6.13(dd)＝CH-CH2-N+＝;6.38(s)-6.44(s)Ar-CH-(O-)CO2-;6.51(m)＝CH-CH2(E);6.72(解象的)H5噻唑;6.70-7.15H5-H6氟苯基，CH＝CH-CH2，CO2CH(C6H5)2;約7.30芳族H′s(C6H5)3-C。
步驟I(6R(3(E)，6α，7β(Z)))1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羥基-4-氟苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基-喹啉鎓的內(nèi)鹽由339mg上述步驟H得到的產(chǎn)物起始，使用5cm3含10%苯甲醚的三氟乙酸溶液，按實(shí)施例1的步驟I進(jìn)行操作，得到180mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜DMSO 300 MHz5.15(d 解象的)H6頭孢烯;5.75(dd)約5.81-5.95H7頭孢烯，＝CH-CH2N+＝，Ar-CH(-O-)CO2;6.38(m)CH＝CH-CH2(E);6.99(d 解象的J＝16)CH＝CH-CH2(E);6.59(d 解象的J＝10)H5氟苯基;6.75-6.81H6和H5噻唑;7.35(寬的)NH2和/或C6H5;8.07(t，1H)8.26(m，2H)，8.52(d，1H)-8.56(dd，1H)-9.30(d，1H)9.58(sl，1H)喹啉;約＝10.50OH;9.46(d)CONH實(shí)施例17(6R(3(E)，6α，7β(Z)))7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羥基-4-氟苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)(4，2，0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-噻吩并-(2，3-b)吡啶鎓的內(nèi)鹽步驟A1-[3-[7β-[[[[[1-[4-氟-2，3雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；?氨基]-2-[(4-甲氧基-芐氧基-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]-[辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基-噻吩并(2，3-b)吡啶鎓碘化物由944mg實(shí)施例16的步驟G得到的產(chǎn)物起始，使用0.45g噻吩并[2，3-b]吡啶，按實(shí)施例16的步驟H進(jìn)行操作，在硅膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(95-5))后得到339mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜CDCl3300 MHz
3.20(s)-3.27(s)-3.34(s)-3.35(s)OCH3;3.40-3.60和3.77-4.00OCH2CH2O，CH2S;3.79(s)-3.80(s)ArOCH3;4.92(d，J＝5)-4.99(d，J＝5)H6頭孢烯;約5.18-5.30OCH2O，CO2CH2Ar，約5.77(m)H7頭孢烯;5.68(m)-5.96(m)＝CH-CH2N+;6.39(s)-6.45(s)ArCH(-O-)CO-2;6.73(s)-6.74(s)H5噻唑;約6.77(t，解象的)H5氟苯基;6.90-7.40苯H′s，CO2CH(C6H5)2，CH＝CH-CH2(E);6.92(m)CH＝CH-CH2(E);7.54(d)-7.66(d)H3′和7.83-7.87H2′和8.06(m)H5′和8.80(d)H4′和10.05(m)H6′和8.23(d)-8.34(d)噻吩并[2，3-b]吡啶的CONH。
步驟B(6R(3(E)，6α，7β(Z)))-7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羥基-4-氟苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)(4，2，0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-噻吩并(2，3-b)吡啶鎓的內(nèi)鹽由332mg上面所得到的產(chǎn)物起始，按實(shí)施例16的步驟I進(jìn)行操作，得到164mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜DMSO 300 MHz5.18(d)解象的H6頭孢烯;5.67(d)＝CH-CH2-N＝;5.77-5.90H7頭孢烯，Ar-CH(-O-)CO2-;6.31(m)CH＝CH-CH2(E);7.14(d，J＝15)CH＝CH-CH2(E);約6.80(m)H5噻唑，H5氟苯基;7.36(寬)NH26.59(t，J＝9)H6;7.89(d，J＝6)-8.15(dd)-8.28(d，J＝6)-9.08(d)-9.23(d)噻吩并[2，3-b]吡啶的H3′-H5′-H2′-H4′-H6′。
實(shí)施例18(6R(3(E)，6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羥基-4-氟苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)(4，2，0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-4-(甲硫基)吡啶鎓的內(nèi)鹽步驟A1-[3-[7β-[[[[[1-[4-氟-2，3-雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；?氨基]-2-[(4-甲氧基-芐氧基-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]-[辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基-4-(甲硫基)吡啶鎓碘化物由1.052g實(shí)施例16的步驟G得到的產(chǎn)物起始，使用462mg 4-硫甲基吡啶，按實(shí)施例16的步驟H進(jìn)行操作，在硅膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(95-5))后得到536g所需產(chǎn)物。
核磁共振譜CDCl3400 MHz2.61(s)CH3S;3.21(s)-3.26(s)-3.34(s)-3.35(s)OCH3;3.79(s)-3.88(s)CH3OAr;3.43(m)-3.54(m)-3.80-4.00CH2S，OCH2CH2O;4.92(d)H6頭孢烯;5.70(dd)-5.77(dd)H7頭孢烯;5.33(m)-5.54(m)CH2N＝;5.17-5.30OCH2O，CO2CH2Ar;6.33(m)CH＝CH-CH2(E);6.35(s)ArCH(-O-)CO2-;6.74(s)-6.75(s)H5噻唑;6.72-7.18H5，H6氟苯基，CO2CHC6H5，4H芳族的，CH＝CH-CH2(E);7.20-7.38芳族的HC-(C6H5)3(C6H5)2-CH2-CO2;7.61(d，2H)-8.8(m，2H)吡啶鎓的H3′，H5′和H2′，H6′;7.83(d)，8.15(d)-CONH.
步驟B(6R(3(E)，6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羥基-4-氟苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)(4，2，0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-4-(甲硫基)吡啶鎓的內(nèi)鹽由500mg上述步驟A得到的產(chǎn)物起始，按實(shí)施例16的步驟I進(jìn)行操作，得到251mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜DMSO 300 MHz3.50-3.70CH2S;2.72(s)CH3S;5.18(m)H6頭孢烯;
約＝5.77(m)H7頭孢烯;5.24(m)＝CH-CH2-N+＝;5.83(s)，5.87(s)OCH2O，ArCO2CH2;6.28(m)CH＝CH-CH2(E);6.98(d，J＝16)CH＝CH-CH2;6.61(t，解象的)H6氟苯基;6.77-6.82H5和H6噻唑;7.32NH2;7.96(d)-8.71(d)吡啶鎓的H3′-H5′和H2′-H6實(shí)施例19(6R(3(E)，6α，7β(Z)))-2-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羥基-4-氟苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)(4，2，0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)異喹啉鎓的內(nèi)鹽步驟A1-[3-[7β-[[[[[1-[4-氟-2，3雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-(二苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；?氨基]-2-[(4-甲氧基-芐氧基-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基異喹啉鎓碘化物由917g實(shí)施例16的步驟G得到的產(chǎn)物起始，使用416mg異喹啉，按實(shí)施例16步驟H所述進(jìn)行操作，在硅膠上色譜分離后(洗脫液二氯甲烷-甲醇(96-4))得到473mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜CDCl3300 MHz3.20(s)-3.26(s)-3.34(s)-3.35(s)CH3O;3.76(s)-3.78(s)ArOCH3;3.40-4.00OCH2-CH2O;CH2S;H6頭孢烯;5.80(m)H7頭孢烯;約5.18-5.30OCH2O，ArCO2CH2;約6.48(m)CH2-CH＝(E);6.38(s)-6.44(s)Ar-CH(-O-)CO2-;6.73(s)-6.75(s)H5噻唑;約＝6.76-7.40芳族H′s(苯基)，CO2CH(C6H5)2;7.96(m，1H)-8.10(m，2H)-8.26(m，2H)-8.49(m，1H)-8.69(m，1H)-10.90(s 解象的，1H)異喹啉的。
步驟B(6R(3(E)，6α，7β(Z)))2-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羥基-4-氟苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)(4，2，0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)異喹啉鎓的內(nèi)鹽由460mg上面得到的產(chǎn)物起始，與實(shí)施例16的步驟I同樣操作，得到176mg所期望的產(chǎn)物。
核磁共振譜DMSO 400 MHz3.72(m)CH2S;5.18(d 解象的)H6頭孢烯;5.77(dd，d在交換之后)-H7頭孢烯;5.52(m)CH2-N+＝;5.83(s)，5.87(s)Ar-CH2(-O-)CO-2;6.39(m)CH＝CH-CH2(△E);7.10(d，J＝10)CH＝CH-CH2(E);6.59(m);6.80(m)H6，H5氟苯基;6.77(s)-6.80(s)H5噻唑;8.09(t)-8.28(t)和8.37(d)-8.53(d)-8.61(d)-8.74(m)-10.06(s)異喹啉的H6′-H7′和H3′-H4′和H5′和H8′和H1′。
實(shí)施例20(6R(3(E)，6α，7β(Z)))1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羥基-4-氟苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)(4，2，0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的內(nèi)鹽步驟A1-[3-[7β-[[[[[1-[4-氟-2，3雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；?氨基]-2-[(4-甲氧基-芐氧基-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]-[辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基-咪唑并-(1，2-a)吡啶鎓碘化物由955mg實(shí)施例16的步驟G得到的產(chǎn)物起始，使用401mg咪唑并[1，2-a]吡啶，與實(shí)施例16的步驟H同樣操作，在硅膠上用二氯甲烷-甲醇(95-5)洗脫進(jìn)行色譜分離后得到486mg所期望的產(chǎn)物。
核磁共振譜CDCl3300 MHz3.20(s)-3.26(s)-3.34(s)-3.35(s)CH3O;3.40-3.95OCH2-CH2O，CH2S;4.89(d)H6頭孢烯;5.74(m)H7頭孢烯;
5.20-5.42(9H，過(guò)量)ArCO2CH2-OCH2O，CH-CH2-N+＝;6.28(m)＝CH-CH2(E);6.38(s)-6.44(s)Ar-CH-(-O-)CO2-;6.88(s)-6.90(s))CO2CH(C6H5)2;約6.75-7.35芳族H′s(苯基)+含氮的雙環(huán)H′s;7.85(m，1H)-8.03(d，1H)-8.36(d，1H)-9.09(m，1H);另一含氮雙環(huán)H′s;7.94(d)，8.25(d)CONH。
步驟B(6R(3(E)，6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羥基-4-氟苯基-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)(4，2，0)辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的內(nèi)鹽由476mg上述步驟A的產(chǎn)物起始，與實(shí)施例16的步驟I同樣操作，得到215mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜DMSO 400 MHz3.70(m)CH2S;5.15(d，解象的)H6頭孢烯;5.74(dd，d在交換后)-5.82(dd，d在交換后)H7頭孢烯;
5.28(m)CH2-N+＝;5.83(s)，5.86(s)Ar-CH(-O-)CO2-;
6.25(m)CH＝CH-CH2(E);6.89(d，解象的，J＝15.5)CH＝CH-CH2(E);6.60(m)，6.78(m)H6，H5氟苯基;6.76(s)-6.80(s)H5噻唑;7.57(m)-8.05(m)-8.19(m)和8.28(d，解象的，J＝2.5)-8.44(d，解象的，J＝2.5)-8.96(d，J＝6.5)亞氨偶氮(1，2-a)吡啶鎓的H5′-H6′-H7′-H4′和H2′，H3′;9.44(d)-9.56(d)CONH-C;7.32(m)-9.40(m)漂移的H′s。
實(shí)施例21(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-4-(甲硫基)吡啶鎓的內(nèi)鹽步驟A乙基[(2，3-二羥基)-苯基]-羥基乙酸酯將10cm3的氯化鈦在二氯甲烷中的摩爾溶液加入到1.1g鄰苯二酚在20cm3二氯甲烷中并冷卻到-20℃的溶液里。在-20℃攪拌30分鐘，然后在5分鐘里添加1.02g二羥乙酸乙酯在10cm3二氯甲烷中的溶液。在-20℃攪拌2小時(shí)后恢復(fù)到室溫，然后將其注入50cm3飽和氯化銨溶液中，用二氯甲烷萃取，洗滌萃取液，將其干燥，在減壓下蒸干。殘留物在硅膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(7-3))，得到860mg所需產(chǎn)物(熔點(diǎn)86℃)。
紅外光譜CHCl33595cm-1，3040cm-1OH復(fù)合+締合的，1730cm-1＝C＝O，1602-1402cm-1芳族核磁共振譜CDCl3250 MHz，ppm5.33(s)C-CH(OH)COOEt;1.26(t)-4.27(m)COOEt;3.75-5.86-7.45漂移的H;6.7-6.95芳族H′s。
步驟B乙基[2，3雙-[(2-甲氧基乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羥基乙酸酯將15.69g甲氧基乙氧基氯代甲烷和16.35g N-乙基二異丙胺加到8.1g步驟A中得到的產(chǎn)物在750cm3乙腈中的溶液里，在0℃攪拌16小時(shí)，然后將其注入100cm3水中，蒸發(fā)掉乙腈，殘留物放入二氯甲烷中，先用1N鹽酸、再用水、最后用10%碳酸鈉溶液洗滌。干燥及在減壓下蒸干之后，收集到12.3g產(chǎn)物，將其在硅膠上色譜分離(洗脫液環(huán)己烷-乙酸乙酯(5-5))，得到6.7g所需產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3
3315-3440cm-1OH復(fù)合;1735cm-1C＝O;1601-1590cm-1芳族化合物。
核磁共振譜CDCl3250 MHz1.21和4.22CO2Et;3.37OCH3;3.57-3.83-3.93CH2-CH2-O;5.25-5.28O-CH2-O;4.07OH;5.39;C-CH(OH)-CO2Et。
步驟C二苯基甲基[2，3雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羥基乙酸酯a)皂化將22cm32N蘇打加到8.54g上一步驟中得到的產(chǎn)物在400cm3乙醇中的溶液里，在室溫下攪拌3小時(shí)，用N鹽酸使之酸化至pH2，在減壓下濃縮至1/2體積，用200cm3水稀釋?zhuān)枚燃淄楹鸵宜嵋阴ポ腿?。將萃取液脫水，在減壓下蒸干，得到8.2g[2，3雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羥基乙酸。
b)酯化將109cm3的二苯基重氮甲烷在乙醚中形成的0.3M溶液加到8.2g上面得到的酸在300cm3二氯甲烷中并冷卻到0℃的溶液里，在室溫下攪拌16小時(shí)，在0℃加入乙酸，然后在減壓下蒸干，收集到13g產(chǎn)物，將其在硅膠上色譜分離(洗脫液環(huán)己烷-乙酸乙酯(6-4))，得到10.2g所需產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl33530-3520cm-1OH復(fù)合;1742cm-1C＝O;1600-1585-1495cm-1芳族化合物。
核磁共振譜CDCl3300 MHz
3.34-3.37CH3;3.54-3.83O-CH2-CH2;4.08OH;5.18-5.28OCH2O;5.53C-CH(OH)C-(C6H5)2。
步驟D二苯基甲基[2，3雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-苯二甲酰亞氨氧基乙酸酯在室溫下將226mg三苯膦和77mg N-羥基苯鄰二甲酰亞胺加到227mg上一步驟中得到的產(chǎn)物在25cm3四氫呋喃中的溶液里。使其冷卻到-5℃，在2小時(shí)里加入136μl(150mg)二乙基偶氮二羧酸酯。攪拌2小時(shí)，同時(shí)使溫度升至室溫，將其注入25cm3冰冷的水中，先用二氯甲烷再用乙酸乙酯萃取，萃取液經(jīng)脫水后在減壓下蒸干，得到760mg殘留物，將其在硅膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-丙酮(97-3))，得到230mg所需產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl31794-1738cm-1C＝O;1602-1588-1488cm-1芳族化合物核磁共振譜CDCl3300 MHz3.31-3.36CH3;3.46-3.52-3.79-3.89CH2-CH2-O;5.24O-CH2-O;6.43C-CH(ON＝)CO2C-(C6H5)2;6.95CH-(C6H5)2;7.72Ar-H苯二甲酰亞氨基;7.0-7.35Ar-H芳族的。
步驟E二苯基甲基氨氧基[2，3雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]乙酸酯將1.42cm3(1.47g)水合肼加到6.2g上一步驟中得到的產(chǎn)物在400cm3乙醇和20cm3二氯甲烷中的溶液里，在室溫下攪拌3小時(shí)。在減壓下蒸干后，干提出物被放入二氯甲烷中，濾掉不可溶的部分，在減壓下使濾液干燥，得到5.0g所需產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3
3335cm-1ONH2;1745cm-1C＝O;芳族化合物1602，1589，1577，1495cm-1芳族化合物。
核磁共振譜CDCl3250 MHz3.35-3.37OCH3;3.54-3.83-3.95O-CH2-CH2-O;5.26-5.29O-CH2-O;5.75-C-CH(ONH2)CO2C-(C6H5)2;5.86O-NH2;6.95COO-CH(C6H5)2.
步驟F[[[1-[2，3雙[(甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基-甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸將5.0g上一步驟所得產(chǎn)物置于60cm3含有4.016g[2-[(三苯基-甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸(按比利時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)No.864828中所述制備)中，攪拌6小時(shí)，在蒸發(fā)至干燥之后，將殘留物在硅膠上色譜分離(洗脫液乙酸乙酯-乙醇(7-3))，得到5.55g所需產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3＝C-NH3405cm-1;C＝O1735cm-1;C＝N，芳族和CO-21619-1602-1529-1494cm-1核磁共振譜CDCl3250 MHz3.13-3.31CH3;3.34-3.49-3.76O-CH2-CH2-O;5.14-5.18O-CH2-O;6.11-C-CH(ON＝)CO2C-;6.46-CO2-CH(C6H5)2;6.81CH噻唑;6.75 to 7.3芳族H′s.
步驟G4-甲氧基芐基7β-[[[[[1-[2，3雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基-甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯將3.55g 4-甲氧基芐基7β-氨基-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯氫氯化物(按歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)No.0333154中所述制備)和1.6g N-乙基二甲基氨丙基碳化二亞胺(EDAC)加到6.18g步驟F所得產(chǎn)物在150cm3二氯甲烷中的溶液里，冷卻至0℃，在0℃攪拌10分鐘，然后再攪拌2小時(shí)與此同時(shí)使溫度升至20℃，將其注入1摩爾的磷酸氫鉀溶液中。先用二氯甲烷再用乙酸乙酯萃取，然后脫水、蒸干。在硅膠上用二氯甲烷-乙酸乙酯(9-1)洗脫進(jìn)行色譜分離之后，得到5.1g所需產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl33404cm-1＝C-NH;1790-1731-1684cm-1C＝O;芳族化合物雜原子，酰胺Ⅱ1613-1587-1526-1517-1496cm-1.
核磁共振譜CDCl3(300 MHz)3.24-3.37CH2-O-CH3和C-S-CH2-;3.44-4.0CH2Cl和C6H5OCH3;3.44-4.0O-CH2-CH2-;5.15-5.28-O-CH2-O;5.67-5.88，6.29C-CH-CH2Cl;6.77CH噻唑;6.7-7.4芳族化合物;8.01-8.37NH.
步驟H4-甲氧基芐基7β-[[[[[1-[2，3雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2[(三苯基-甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-3-[(Z)-3-碘-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2羧酸酯將0.57g碘化鈉和1g碘晶體加到1.25g上述步驟G所得產(chǎn)物在5cm3丙酮中的溶液里，在室溫下攪拌1小時(shí)30分鐘。在減壓下蒸發(fā)至干燥后，將干提出物放入二氯甲烷中，先用10%硫代硫酸鈉溶液再用鹽水洗滌，然后脫水并在減壓下蒸干，收集到1.28g所期望的產(chǎn)物供下一步驟使用。
步驟I1-[3-[7β-[[[[[1-[2，3雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-2-[(4-甲氧基-芐氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]-[辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-4-甲基-硫代吡啶鎓碘化物將1.28g步驟H所得產(chǎn)物、1.15g硫甲基吡啶和3cm3二氯甲烷混合到一起，在減壓下蒸干之后，殘留物在硅膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(97-3)然后(96-4)和(95-5))，得到415mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜CDCl3250 MHz2.6S-CH3;3.21-3.25-3.35-3.36-3.37-OCH3;3.4 to 3.9-O-CH2-CH2-O;3.77-3.79 C6H5-OCH3步驟J(6R-(E)6α，7β-(Z)))1-3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-4-(甲硫基)吡啶鎓的內(nèi)鹽將400mg步驟I所得產(chǎn)物、4.5cm3三氟乙酸和0.5cm3苯甲醚在室溫下攪拌2小時(shí)，然后加入0.5cm3水，在室溫下持續(xù)攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，用3cm3三氟乙酸沖洗二次，添加15cm3乙醚。攪拌15分鐘，分離，在減壓下脫水，收集到222g所需產(chǎn)物。
核磁共振譜DMSO(300 MHz)ppm2.71SCH3;3.72C-S-CH2-C;5.19-5.76-5.83-S-CH-(-N＝)-CH-NH-;5.22-C＝C-CH2-N+;5.91-5.95H亞氨基-羧基芐基;6.28-CH＝CH-CH2-N+;6.98-CH＝CH-CH2-N+;6.59-6.79芳cH′s;6.79-6.83H噻唑;9.49NH.
實(shí)施例22(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-噻吩并(2，3-b)吡啶鎓的內(nèi)鹽步驟A1-[3-[7β-[[[[[1-[2，3雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-2-[(4-甲氧基-芐氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]-[辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩并(2，3-b)吡啶鎓碘化物由1.24g實(shí)施例21的步驟H所得到的產(chǎn)物起始，使用1.28g噻吩并[2，3-b]吡啶，按實(shí)施例21的步驟I進(jìn)行操作，在硅膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(97-3然后96-4和95-5))之后，得到450g所需產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3＝C-NH3404cm-1;C＝O1790-1731-1684cm-1;C＝C，芳族化合物，hetel雜原子，酰胺Ⅱ1613-1587-1526-1517-1496cm-1;
噻吩并吡啶1599cm-1。
核磁共振譜CDCl3300 MHz3.21-3.26-3.34-3.37CH2-O-CH3;3.43-3.55-3.82-O-CH2-O-CH2-CH2;3.80C6H5O-CH3;5.2-5.3O-CH2-O-CH2-，CO2CH2C6H5-O-;5.90-CH-CH2-N+;6.45-6.6C-CH＝CH-CH2-N+;6.51-6.56CO2-CH(C6H5)2;6.73H噻唑;6.85-8.78芳族H′s.
步驟B(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))-7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-噻吩并(2，3-b)吡啶鎓的內(nèi)鹽由430mg上一步驟中所得產(chǎn)物起始，按實(shí)施例21的步驟J進(jìn)行操作，得到206mg所需產(chǎn)物。
紅外光譜nujolC＝O1775cm-1(β-內(nèi)酰胺)1670cm-1(復(fù)合);共軛系，芳族的，NH2，酰胺1599-1580-1520cm-1。
核磁共振譜CDCl3400 MHz3.69-S-CH2-C-;5.18-5.78-5.86-NH-CH-CH-S-;5.67＝CH-CH2-N+;5.91-5.95-C-CH(O-N＝)CO2H;6.31和7.15
丙烯的H′s;6.59和6.79芳族H′s;6.78和6.82H噻唑;7.89-9.22噻吩并吡啶;9.49和9.61酰胺。
實(shí)施例23(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))-7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的內(nèi)鹽步驟A1-[3-[7β-[[[[[1-[2，3雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-2-[(4-甲氧基-芐氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]-[辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓碘化物由1.24g實(shí)施例21步驟H所得產(chǎn)物起始，使用1.28g咪唑并吡啶，按實(shí)施例21的步驟I同樣進(jìn)行操作，得到270mg所期望的產(chǎn)物。
核磁共振譜CDCl3400 MHz3.25-3.20-3.35-3.37CH2OCH3;3.30-3.90OCH2-CH2-OCH3;3.30-3.90-S-CH2-C-;3.78-3.79-C6H5-OCH3;4.88和5.72NH-CH-CH-S;5.10-5.50C-O-CH2-OCH2-，＝C-CH2-N+;6.28C-CH＝CH-CH2-;6.51-6.56-C-CH(O-N＝)CO2CH;6.7-7.4芳族H，H噻唑，H丙烯;7.93-8.20NH.
步驟B(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的內(nèi)鹽由280mg上一步驟中得到的產(chǎn)物起始，按實(shí)施例21的步驟J同樣進(jìn)行操作，得到140mg所需產(chǎn)物。
紅外光譜C＝O1775-1670cm-1;共軛系，芳族的，酰胺Ⅱ1598-1530-1510cm-1.
核磁共振譜DMSO 300 MHz3.45-4.20-S-CH2-;5.16-5.76-5.82-NH-CH-CH-S-;5.29-CH2-N+-;5.91-5.94C-CH(-O-N＝)CO2H;6.261H丙烯;6.58-6.70-6.95H噻唑，芳族，1H丙烯;9.47-9.58NH;7.58-8.06-8.20-8.96-8.29-8.44雙環(huán).
實(shí)施例24(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓的內(nèi)鹽步驟A1-[3-[7β-[[[[[1-[2，3雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-2-[(4-甲氧基-芐氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]-[辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]喹啉鎓碘化物由1.33g實(shí)施例21的步驟H所得產(chǎn)物起始，使用1.2g喹啉，按實(shí)施例21的步驟I所述同樣進(jìn)行操作，在硅膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(97-3然后是95-5))之后得到475mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜3.42-3.95OCH2-CH2-OCH3;3.78-3.79-C6H4-OCH3;5.13-5.28-OCH2-O-CH2-，＝C-CH-(O-N＝);5.96-6.11-CH2-N+;6.49-6.55-CO2-CH-(C6H5)2;6.85-8.93芳族化合物.
步驟B(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，3-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的內(nèi)鹽由465mg上面所得產(chǎn)物起始，按實(shí)施例21的步驟J同樣操作，得到255mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜DMSO 300 MHz3.3-3.8-S-CH2-;5.15和5.78-NH-CH-CH-S-;5.91-C-CH(O-N＝)CO2H和CH2-N+-;6.39＝C-CH＝CH-;6.99＝C-CH-CH-6.7-6.9芳族H′s;8.07-9.58雙環(huán)H.
實(shí)施例25(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-N，N-二甲基苯銨的內(nèi)鹽步驟A[[[1-[2，5-二氯-3，4雙-[(2-甲氧基乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸由3.5g二苯基甲基氨氧基[2，5-二氯-3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-乙酸酯(實(shí)施例9的步驟E中得到的)和2.37g氧代[2-[(三苯基-甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸(比利時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)No.864828中所述)起始，按實(shí)施例1的步驟E同樣操作，在硅膠上色譜分離(洗脫液乙酸乙酯-乙醇(9-1))之后，得到5.14g所需產(chǎn)物。
核磁共振譜300 MHz CDCl33.30(s)OCH3;3.51-3.92(m)-O-CH2-CH2-OCH3;5.16(s)-5.18(s)O-CH2-O;6.25CH-CO-CH-φ2，H6;7.20-7.30芳族H′s.
步驟B4-甲氧基芐基7β[[[[[1-[2，5-二氯-3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯由4.8g上面所得產(chǎn)物和2.26g4-甲氧基芐基7β-氨基-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯氫氯化物(EP 0333154中所述)起始，按實(shí)施例1的步驟F進(jìn)行操作，在硅膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(9-1))之后得到4.6g所需產(chǎn)物。
核磁共振譜300 MHz CDCl3
3.05(m)-3.45(m)-CH2-Cl;3.36-3.37(s)-O-CH3;3.57(m)-3.97(m)O-CH2-CH2-O-;3.81(s，d)-O-OCH3;4.99-5.02(d)NH-CH-CH-S;5.86-5.90NH-CH-CH-S;5.15-5.26O-CH2-O-;5.75(m)H2丙烯;6.26(J＝11.5)(d)-6.35(J＝11.5)(d)H1丙烯;6.47-6.50(s)-CO2-CH-O2;6.85-7.40芳族H′s.
步驟C4-甲氧基芐基7β[[[[[1-[2，5-二氯-3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-](三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-3-[(Z)-3-碘-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2羧酸酯由150mg上一步驟中所得產(chǎn)物起始，按實(shí)施例1的步驟G同樣進(jìn)行操作，得到160mg所需產(chǎn)物。
步驟D1-[3-[7β-[[[[[1-[2，5-二氯-3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-2-[(4-甲氧基-芐氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-N，N-二甲基苯銨碘化物由155mg上面所得產(chǎn)物起始，使用64mg N，N-二甲基苯胺，按實(shí)施例1的步驟H同樣進(jìn)行操作，在硅膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(96-4))之后得到55mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜CDCl3300 MHz
2.95(s)
;3.30-3.45-S-CH2-;3.35-3.36-3.37(s)O-CH3;3.82(s，d)φ-OCH3;3.90-4.05-O-CH2CH2-O-，＝C-CH2-N(CH3)2O;4.94(d)-4.98(d)NH-CH-CH-S;5.87(m)NH-CH-CH-S;5.18-5.30(m)O-CH2-O和O-CH2-O;6.14(m)(E)C-CH＝CH-CH2-;6.70-7.40(m)C-CH-CH-CH2-，H噻唑，芳族H′s;8.17-8.25(d)NH.
步驟E(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-N，N-二甲基苯銨的內(nèi)鹽由50mg上面所得產(chǎn)物起始，與實(shí)施例1的步驟I同樣操作，得到22mg所需產(chǎn)物。
實(shí)施例26(6R-(3(E)6α，7β-(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-(羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪咪并(1，2-a)吡啶鎓的內(nèi)鹽步驟A1-[3-[7β-[[[[[1-[2，5-二氯-3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-2-[(4-甲氧基-芐氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓碘化物由1.24g實(shí)施例25的步驟C所得產(chǎn)物起始，使用0.497g咪唑并(1，2-a)吡啶，按實(shí)施例1的步驟H同樣操作，在硅膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(95-5))之后，得到626mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜CDCl3400 MHz3.34-3.36-CH2-O-CH3;3.50-3.87O-CH2-CH2-OMe;3.80(s)-φ-OCH3;4.94(d，d)-NH-CH-CH-S-;5.20-5.24-O-CH2-O-，CO2-CH2-φ-;5.86NH-CH-CH-S6.15-6.35H丙烯;6.47-6.51＝N-O-CH-;6.77H噻唑6.90-7.40芳族H′s7.88-8.04咪唑的H;7.88-NH-Co3.
步驟B(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪咪并(1，2-a)吡啶鎓的內(nèi)鹽由步驟A所得產(chǎn)物起始，按實(shí)施例1的步驟I同樣操作，得到327mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜CDCl3300 MHz3.50-3.75-S-CH2-C＝;5.16-NH-CH-CH-S-;5.79(m)-NH-CH-CH-S-;6.24(m)≡C-CH＝CH-C-;6.91(dd)＝C-CH＝CH-C-;6.83(dd)H噻唑，7.58-8.06(t)和8.21-8.96(d)H吡啶;8.29-8.45H咪唑;9.62NH;9.93NH2，CO2H.
實(shí)施例27(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-6，7-二氫-5-H-吡啶鎓的內(nèi)鹽步驟A1-[3-[7β-[[[[[1-[2，5-二氯-3，4雙-[2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-2-[(4-甲氧基-芐氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-6，7-二氫-5H-吡啶鎓碘化物由1.13g實(shí)施例25的步驟C所得產(chǎn)物起始，使用457mg環(huán)戊[2，3]吡啶，按實(shí)施例1的步驟H同樣操作，在硅膠上色譜法分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(9-1))后，得到460mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜CDCl3300 MHz ppm2.41-3.23-3.45環(huán)戊烷的-S-CH2和CH2;3.34-3.37O-CH3;3.57-3.98-O-CH2-CH2-O-;3.81o-O-CH3;4.97-5.88NH-CH-CH-S-;5.12-5.25-O-CH2-O-;6.22和6.45(△E)≡C-CH＝CH-CH2-;6.85-7.35≡C-CH＝CH-CH2-;6.46-6.50(s)＝N-O-CH-CO2-;6.72H噻唑;6.85-7.35芳族H′s;7.97-8.23(d)NH;7.79-9.20H吡啶步驟B(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-6，7-二氫-5-H-吡啶鎓的內(nèi)鹽由447mg上一步驟所得產(chǎn)物起始，按實(shí)施例1的步驟I同樣操作，得到194mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜DMSO 300 MHz2.23(m)中央的CH2′s;3.19(t)＝C-CH2′s;5.17(d)H6;5.33(m)＝CH-CH2-N+;5.78(m)(2H)H7′s和O-CH-φ′s;6.23(m)CH2-CH＝E;6.82(s)(d)H5，噻唑的;6.89(d)d)＝C-CH＝CH(E)′s;7.01(S，d)芳族H;7.91(t)H5′;8.42(d)H4′;8.76(d)H6′;7.35(l)NH2;9.56 10.0漂移的H′s.
實(shí)施例28(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-1-甲基-吡咯烷鎓的內(nèi)鹽步驟A1-[3-[7β-[[[[[1-[2，5-二氯-3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-芐氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-1-甲基吡咯烷鎓碘化物由605mg實(shí)施例25的步驟C所得產(chǎn)物起始，使用174mg N-甲基吡咯烷，按實(shí)施例1的步驟H進(jìn)行操作，在硅膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(9-1))后，得到210mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜400 MHz CDCl33.49-3.72和3.97中心CH2′s和N+CH3;3.20-3.33-3.34OCH3′s;2.6吡咯烷;4.01-4.28-4.52N+-CH2;5.25CO2-CH2-φ和O-CH2-O;6.09和6.17＝C-CH＝CH-CH2-;6.85-7.42＝C-CH＝CH2-和CO2-CH-φ2.
步驟B(6R(3-(E)6α，7β-(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-1-甲基吡咯烷鎓的內(nèi)鹽由200mg上一步驟所得產(chǎn)物起始，按實(shí)施例1的步驟I進(jìn)行操作，得到93mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜DMSO 300 MHz ppm2.09(sl)CH2在3′4′位上;約＝3.45(sl)CH2在2′5′位上;2.99(s)N+CH3;3.61(d，d)和3.80(d)3.86(d)CH2-S;4.10(d)＝CH-CH2-N+;5.21(d)H6;5.84(m)H7;5.78(s)5.81(s)＝C-CH-O;6.16(m)CH＝CH-CH2(E);7.03(d，J＝15)CH＝CH-CH2;7.01(s)-7.06(s)-6.83(s)-6.84(s)噻唑的H5和芳族1H，9.60(d)-9.66(d)CONH-CH;9.95(m)-7.40(m)漂移的H′s.
實(shí)施例29(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-噻吩并(2，3-c)吡啶鎓的內(nèi)鹽步驟A1-[3-[7β-[[[[[1-[2，5-二氯-3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基]-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-2-[(4-甲氧基-芐氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩并(2，3-c)吡啶鎓碘化物由1g實(shí)施例25的步驟C所得產(chǎn)物起始，使用458mg噻吩并[2，3-c]吡啶，按實(shí)施例1的步驟H進(jìn)行操作，在硅膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(9-1))后得到520mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜CDCl3300 MHz3.56(s)-3.98(s)中心CH2′s和S-CH2;3.79(s)φ-OCH3;5.20-5.30O-CH2-O and CO2-CH2-φ;4.95-5.26(m)NH-CH-CH-S;6.33-6.48(m)EC-CH＝CH-;6.80-7.40＝C-CH＝CH-;5.59(m)-5.80(m)＝CH-CH2-N＝;6.80-7.40芳族H;6.77(sd)H噻唑;11.50(sl，d)NH，-N＝CH-.
步驟B(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)-((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-噻吩并(2，3-c)吡啶鎓的內(nèi)鹽由上述步驟A所得產(chǎn)物起始，按實(shí)施例1的步驟I進(jìn)行操作，得到114mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜DMSO 300 MHz5.19(d)H6;5.46(d)N+CH2-CH＝;5.79(m)-O-CH-φ，H7;6.35(m)＝CH-CH2(E);6.81(s)dH5噻唑;7.00(s)苯基的H·7.07(dJ＝16)＝C-CH＝CH(E);7.34(l)NH2;7.94(dJ＝5.5)H3′;8.86(dJ＝5，5)H2′;8.53(d，J＝6.5)-8.73(d，J＝6.5)H4′和H5′;9.91(s，l)H6′;9.59(d，d)＝C-NH-CH;9.88漂移的H.
實(shí)施例30(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(4-氰基-2，3-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-噻吩并(2，3-b)-吡啶鎓的內(nèi)鹽步驟A[4-氰基-2，3雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]溴乙酸在-5℃下將440微升溴仿加到由4.26mg溴化鋰、598mg鉀堿和5cm3水構(gòu)成的混合物中，然后一滴一滴地添加825mg 4-氰基-2，3雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛(其制備見(jiàn)下文)在5cm3二噁烷中形成的溶液，在0℃/-5℃攪拌72小時(shí)，將這一反應(yīng)混合物注入由15cm3乙酸乙酯和11cm3鹽酸構(gòu)成并在0℃/-5℃攪拌的混合物中，用乙酸乙酯萃取，洗滌萃取液，脫水，然后在減壓下蒸干，得到油狀物供下一步使用。
步驟B二苯基甲基[4-氰基-2，3-雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]溴乙酸酯將步驟A所得產(chǎn)物溶于10cm3二氯甲烷中，添加470mg二苯基重氮甲烷，蒸濃然后在硅膠上色譜分離(洗脫液環(huán)己烷-乙酸乙酯(2-1))，得到450mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜3.31(s)，3.37(s)OCH3′s;3.43(m)-3.61(m)-3.77(m)-4.05(m)中心CH2′s;5.18(d)-5.25(d)-5.29(AB)OCH2O′s;6.02(s)＝CH-X步驟C二苯基甲基4-氰基-[2，3雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]苯二甲酰亞氨氧基乙酸酯將326mg N-羥基苯鄰二甲酰亞胺和196mg乙酸鉀加到由820mg上面得到的產(chǎn)物在13cm3二甲基甲酰胺中所形成的溶液里。在室溫下攪拌3小時(shí)，蒸干，在硅膠上色譜分離(洗脫液環(huán)己烷-乙酸乙酯(1-1))，得到640mg所需產(chǎn)物供下一步使用。
步驟D二苯基甲基4-氰基-[2，3雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-氨氧基乙酸酯由640mg上面得到的產(chǎn)物起始，使用50微升水合肼，按實(shí)施例1的步驟D進(jìn)行操作，得到320mg所期望的產(chǎn)物。
步驟E[[[1-[4-氰基-2，3雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基乙酸由320mg上面得到的產(chǎn)物起始，使用234mg三苯基氨基-噻唑-4-基乙酸，按實(shí)施例1的步驟E進(jìn)行操作，得到550mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜CDCl3ppm3.32(s)，3.37(s)OCH3′s;3.48(t)-3.60(t)-3.75(m)-4.03(m)中央CH2′s;5.13(AB)-5.24(AB)O-CH2-O′s;6.27(s)
;6.74(s)H5噻唑;6.92(s)-CO2-CH-φ2;7.09-7.32芳族H′s;2.60遷移的HNH.
步驟F4-甲氧基芐基7β-[[[[[1-[4-氰基-2，3雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)-辛-2-烯-2-羧酸酯由550mg上面得到的產(chǎn)物起始，按實(shí)施例1的步驟F進(jìn)行操作，在硅膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(8-2))后得到580mg所需產(chǎn)物。
步驟G4-甲氧基芐基7β[[[[[1-[4-氰基-2，3雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-3-[(Z)-3-碘代-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)-辛-2-烯-2-羧酸酯由580mg上面得到的產(chǎn)物起始，按實(shí)施例1的步驟G進(jìn)行操作，得到615mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜CDCl33.25(s)-3.27(s)-3.37(s)-3.2-3.6(m)OCH3′s和CH2S′s;3.44(m)-3.60(m)-3.80(m)中央 CH2′s;4.01(m)CH2-I;4.93(d)H6;5.17-5.38(m)O-CH2-O′s;5.78(dd)-5.86(dd)H7;6.12(m)CH＝CH-CH2;6.43-6.46(s)O-CH-φ;6.75(s)-6.76(s)H5噻唑;6.83-7.45(m)芳族H′s，HC＝，CO2-CH-φ2;7.82-8.15(d)漂移的HCONH.
步驟H1-[3-[7β[[[[[1-[4-氰基-2，3雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-2-[(4-甲氧基-芐氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩并(2，3-b)吡啶鎓碘化物由615mg上面所得產(chǎn)物起始，使用290微升噻吩并(2，3-b)吡啶，按實(shí)施例1的步驟H進(jìn)行操作，在硅膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(9-1))后得到300mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜CDCl3ppm3.20(s)-3.26(s)-3.35(s)-3.37(s)CH3O′s;3.43(m)-3.50(m)-3.78(m)-4.02(m)中央CH2′s;3.80-3.81(s)φ-O-CH3;4.93(d，d)H6;5.76-5.84(m)H7;5.71-5.96(m)C-CH2-N+;6.40-6.45(s)O-CH-CO2-CH-φ2;6.91(m)＝CH-CH2(△E);6.73-6.74(s)H5噻唑;6.94(m)芳族H，-O-CH-φ2，CH＝CH-(△E);7.05-7.45芳族的H′s.
步驟I(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(4-氰基-2，3-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-噻吩并-(2，3-b)吡啶鎓的內(nèi)鹽由292mg上面得到的產(chǎn)物起始，按實(shí)施例1中步驟I進(jìn)行操作，得到176mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜DMSO5.18(d，d)H6;5.82(m)H7;5.68(d)＝C-CH2-N+;5.93(s，d)O-CH-φ;6.29(m)CH2-CH＝CH-(△E);6.79(s，d)H5噻唑;6.94(d，d)，7.03(d)芳族H;7.89(d)H3′，8.28H2′，8.15H5′，9.22H4′噻吩并吡啶;9.54-9.69CO-NH-CH;10.33漂移的H.
制備例304-氰基-2，3雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯甲醛步驟A1，4-二氰基-2，3-二羥苯基將46g乙酸鈉加到由400cm3四氫呋喃、50g二氰基乙硫醚和52g草酸二乙酯構(gòu)成的混合物中，所得混合物攪拌1小時(shí)，在減壓下濃縮，將殘留物放入600cm3水和250cm3乙酸乙酯中，用乙酸乙酯洗滌，用濃鹽酸使水相酸化，用乙酸乙酯萃取，在減壓下將萃取液蒸干，所得干提出物放入400cm3硝基甲烷中，然后分離，用水洗滌。得到12.46g所需產(chǎn)物。Rf 0.31在CH2Cl2-MeOH(85-15)中。
步驟B1，4-二氰基-2，3-二甲氧苯基將1g上面得到的產(chǎn)物、60cm3、3.15g乙酸鉀和1.5cm3硫酸二甲酯的混合物在回流下攪拌16小時(shí)，將其冷卻、過(guò)濾并在減壓下蒸干。所得殘留物在硅膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-己烷(9-1))，得到820mg所需產(chǎn)物。
紅外光譜(CHCl3)共軛的CN 2240cm-1芳族的 1595-1555cm-1步驟C4-氰基-2，3-二甲氧基苯甲醛將900cm3甲苯加到15.70g上面所得產(chǎn)物的溶液中，然后在-74℃下、在15分鐘里添加61cm3的二異丁基鋁氫化物在甲苯中的1.5M溶液。所得混合物在-70/-74℃攪拌30分鐘，緩慢加入20cm3丙酮，繼續(xù)攪拌10分鐘，將反應(yīng)混合物注入700cm31N鹽酸和200cm3乙酸乙酯中，在室溫下攪拌30分鐘，然后潷析并用乙酸乙酯萃取，將萃取物脫水、蒸干，得到15.5g所需產(chǎn)物。
將4.9g上述產(chǎn)物加到所得到的干萃出物中將20.4g粗產(chǎn)物在硅膠上用甲苯-乙醇(95-5)洗脫進(jìn)行色譜分離3次，這樣收集到7.5g所需產(chǎn)物。
核磁共振譜CDCl34.06-4.10the O-CH3′s;7.38(d)-7.60(d)芳族的2H，鄰位偶合;10.42(s)CHO.
步驟D4-氰基-2，3雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛在-70℃下將124cm3三溴化硼的1摩爾溶液加到5.9g上面步驟A中得到的產(chǎn)物在150cm3二氯甲烷中形成的溶液里。在室溫下攪拌72小時(shí)，冷卻至-30℃，緩慢加入30cm3甲醇，攪拌30分鐘，然后在減壓下蒸干;殘留物放入200cm3乙酸乙酯中，用水洗滌、脫水及在減壓下蒸干，得到6.4g殘余物，向其中添加190cm3二氯甲烷。冷卻至0℃后加入21cm3二異丙基乙胺和141cm3甲氧基乙氧基氯代甲烷。在室溫下攪拌3小時(shí)，用N鹽酸、N蘇打和水洗滌反應(yīng)溶液，將其脫水并蒸干。殘留物在硅膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(9-1))，得到4.93g所需產(chǎn)物。
核磁共振譜CDCl33.35-3.38(s)O-CH3′s;3.53-3.62-3.88-4.08(m)中央CH2′s;5.33-5.39(s)O-CH2-O;7.45(dd＝J＝8和0.5Hz)H6;7.67(d，J＝8Hz)H5;10.39(d，J＝0.5Hz)CHO.
實(shí)施例31(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(4-氰基-2，3-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-喹啉鎓的內(nèi)鹽步驟A1-[3-[7β[[[[[1-[4-氰基-2，3雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-2-[(4-甲氧基-芐氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓碘化物由615mg實(shí)施例30中步驟G所得產(chǎn)物起始，使用200微升喹啉，按實(shí)施例1中步驟H進(jìn)行操作，在硅膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(91-9))后得到145mg所需產(chǎn)物。
步驟B(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))-7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(4-氰基-2，3-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的內(nèi)鹽由230mg上一步驟所得產(chǎn)物起始，按實(shí)施例1中步驟I進(jìn)行操作，得到137mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜DMSO3.30-3.80(m)CH2-S;5.15(d)H6;5.60(dd)H7;5.91-5.93(s)O-CH-φ;5.90(m)CH2-N+;6.37(m)HC＝CH-CH2;6.93(d，J＝16)HC＝CH-CH2;6.78-6.94(d)H5′，H6′;7.01(s)H噻唑;8.07-8.28(t)H6″，H7″;8.23(dd)(J＝6和8Hz)H3″;8.51(d)-8.55(dd)H5″和H4″或H8″;9.34(d，J＝8Hz)H4″或H8″;9.59(d，J＝6Hz)H2″;9.52(d)-9.68(d)HC-NH-CO.
實(shí)施例32(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(5-氰基-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-噻吩并(2，3-b)吡啶鎓(RS異構(gòu)體)的內(nèi)鹽步驟A1-[3-[7β-[[[[[1-[5-氰基-3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-2-[(4-甲氧基-芐氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基)-噻吩并-(2，3-b)-吡啶鎓碘化物(RS異構(gòu)體)由1.5g實(shí)施例2中步驟G所得產(chǎn)物起始，使用1.35g噻吩并[2，3-b]吡啶，按實(shí)施例2的步驟H進(jìn)行操作，得到1.22g所需產(chǎn)物(R/S混合物)。
核磁共振譜CDCl3300 MHz3.27(s)-3.29(s)-3.35(s)-3.36(s)the C＝OMe′s;3.80(s)-3.81(s)the＝C-OMe′s;3.30 4.10中央CH2′s和CH2S′s;約5.00-5.11H6′s;約5.20-5.40the O-CH2-O′s;6.76(s)和6.77(s)H5噻唑;約6.90-7.50COOCHo2和C6H5′s;9.58(d)解象的H6″s;7.52-8.90另一喹啉H′s;8.22和8.34(d)the＝C-NH-CH′s.
步驟B(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(5-氰基-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-噻吩并-(2，3-b)-吡啶鎓(R/S混合物)的內(nèi)鹽由1.2g步驟A所得產(chǎn)物起始，按實(shí)施例1的步驟I進(jìn)行操作，得到730mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜DMSO 300 MHz
5.17(d)解象的H6;5.41(s)O-CH-φ;5.68(d)CH2-N+;5.79(m)H7;6.87(m)＝C-CH＝CH-CH2(E);6.77(s)和6.79(s)H5噻唑ole;7.12和7.17芳族的c和＝C-CH＝CH-;7.89(d)H3′;8.28(d)H2′;8.15(dd)H5′;9.09(d)H4′;9.23(d)解象的H6′;9.68(d)解象的NH;10.38漂移的H;7.39(m)NH2.
實(shí)施例33(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(5-氰基-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-噻吩并(2，3-b)吡啶鎓(S異構(gòu)體)的內(nèi)鹽將240mg所得產(chǎn)物在Microbondapack柱上色譜分離(洗脫液水-乙腈82/18(pH＝2.7))，得到45mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜DMSO 300 MHz5.15(d，J＝5)H6;5.40(s)O-CH-φ;5.67(d)＝CH-CH2-N+;5.80(dd，J＝5和8)H7;6.25(m)＝CH-CH2;6.79(s)H5噻唑;7.13(m)芳族的和＝CH-CH(△E);7.89(d，J＝6)-8.28(d，J＝6)H3′and H2′;8.15(m)H5′;9.09(d，J＝8)H4′;9.22(d，J＝6)H6′;9.62(d，J＝8)＝C-NH-CH;10.34-10.43OH;7.33NH2′s.
實(shí)施例34(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3-氯-4，5-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的內(nèi)鹽步驟A[[[1-[3-氯-4-雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酸由2.56g實(shí)施例4的步驟D所得產(chǎn)物起始，使用1.84g氧代一[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酸(比利時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)No.864828)，按實(shí)施例1中步驟E進(jìn)行操作，在硅膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(97-3))后得到3.34g所需產(chǎn)物(Rf0.54CH2Cl2-MeOH(9-1))。
步驟B4-甲氧基芐基7β-[[[[[1-[3-氯-4，5雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯由1.42g 4-甲氧基芐基7β-氨基-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯氫氯化物(EP 0333154)和3.34g上述步驟A所得產(chǎn)物起始，按實(shí)施例1中步驟F進(jìn)行操作，得到2.88g所需產(chǎn)物。(Rf 0.44CH2Cl2-ACOEt(8-2))。
步驟C4-甲氧基芐基7β-[[[[[1-[3-氯-4，5雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-3-[(Z)-3-碘代-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯由1.88g步驟B得到的產(chǎn)物起始，按實(shí)施例1中步驟G進(jìn)行操作，得到1.75g所需產(chǎn)物(Rf 0.52CH2Cl2-ACOEt(8-2))。
步驟D1-[3-[7β-[[[[[1-[3-氯-4，5雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-芐氧基-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓碘化物由876mg步驟C得到的產(chǎn)物起始，使用0.308cm3咪唑并[1，2-a]吡啶，按實(shí)施例1步驟H進(jìn)行操作，在硅膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(97-3))后得到450mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜CDCl3300 MHz3.25-3.29(s)-3.35-3.36(s)OCH3′s;3.43-3.55-3.72-4.01(m)中央CH2′s和CH2S′s;3.78(s，d)φ-O-Me;4.94(d，d)和5.83(m)H6和H7(cis);5.17-5.35和5.43(dt)OCH2O，CO2CH2-φ，NCH2-CH＝;5.94(s)O-CH-φ;6.25(m)＝CH-CH2(△E);6.76(s)H5噻唑;6.89-CH-φ2;6.85 7.40φ-C，芳族的，CH＝CH-C＝(△E);7.85(d，d)H5′，H6′;8.05(d，d)H4′;8.38(d，d)H3′;8.64(d，d)H1′;9.11(d，d)H7′;7.97-8.19(d)NH′s.
步驟E(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3-氯-4，5-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的內(nèi)鹽由489mg上述步驟D的產(chǎn)物起始，按實(shí)施例1的步驟I進(jìn)行操作，得到187mg所期望的產(chǎn)物。
核磁共振譜DMSO 300 MHz3.62CH2S;5.29(m)N+-CH2-CH＝;5.34(s，d)O-CH-φ;6.22(m)＝CH-CH2(△E);6.77(s)H5噻唑;6.85(s)-6.90-CH-φ2，芳族的和CH＝CH-CH2(△E);7.33NH2和φ-C;5.13和5.75H6-H7;7.58(t)-8.06(t)H5′-H6′;8.28(m)-8.44(sl)H3′-H2′;8.96(d)H4′;9.59(d，d)H7′;9.29(sl)-13.03-13.66漂移的H.
實(shí)施例35(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3-氯-4，5-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-4-甲硫基吡啶鎓的內(nèi)鹽步驟A1-[3-[7β-[[[[[1-[3-氯-4，5雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-2-[(4-甲氧基-芐氧基-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-4-甲硫基吡啶鎓碘化物由875mg實(shí)施例34中步驟C的產(chǎn)物起始，使用385mg 4-S-甲硫基吡啶，按實(shí)施例1的步驟H進(jìn)行操作。在硅膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(97-3然后90-10))后得到389mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜CDCl3300 MHz
2.61-2.63S-CH3;3.25-3.28-3.36-3.37OCH3′s;3.78(s)-3.79(s)oOMe′s;3.44-3.58-3.72-4.01中央CH2′s和CH2-S′s;4.97(d，d)H6;5.05-5.35OCH2O，CO2CH2-φ，CH2N+(1H);5.56(m)-5.85CH2N+(1H);6.24-6.39(m)CH＝CH-CH2(△E);6.78(sl)H5噻唑;6.89(sl)CO2CH2-φ;7 to 7.40φC芳族的和＝C-CH＝CH-(△E);7.66(d，d)和8.90(m)硫吡啶鎓。
步驟B(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3-氯-4，5-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-4-甲硫基吡啶鎓的內(nèi)鹽由389mg步驟A的產(chǎn)物起始，按實(shí)施例1的步驟I進(jìn)行操作，得到174.7mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜DMSO 300 MHz2.72SCH3;3.49(s)-3.54(d)-3.71(d)CH2S;5.13-5.17(d)H6(cis);5.76(m)H7(cis);5.23(m)N+-CH2;6.24＝CH-CH2(△E);6.77和6.78(s)H5噻唑;6.85-7.02芳族的和＝CH-CH＝;7.95-8.70硫吡啶;9.30(sl)-9.62(d，d)-9.96(ml)漂移的H′s;7.34NH2.
實(shí)施例36(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3-氯-4，5-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的內(nèi)鹽步驟A1-[3-[7β-[[[[[1-[3-氯-4，5雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-2-[(4-甲氧基-芐氧基-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0][辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]喹啉鎓碘化物由900mg實(shí)施例34步驟C的產(chǎn)物起始，使用0.366cm3喹啉，按實(shí)施例1的步驟H進(jìn)行操作。在硅膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(97-3))后得到384mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜CDCl3300 MHz3.24(s)-3.29(s)-3.36(s，d)O-CH3′s;3.78(s)φ-OMe;3.40(m)-3.58(m)-3.71(m)-4.00(m)中央的CH2′s;5.07和5.26CO2CH2φ和O-CH2-O;4.94(s)H6;5.04(m)H7;6.00-6.20＝CH-CH2-N+;5.99(s)解析為φ-CH-O;6.38(m)-6.55(m)＝CH-CH2(△E);6.75(s)解析為H5噻唑;6.85-7.40芳族化合物和＝C-CH＝CH-CH2;7.91(m)-8.08-8.26(m)-8.42(m)-8.95(m)-10.49(d)喹啉和漂移的H.
步驟B(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3-氯-4，5-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的內(nèi)鹽由384mg上一步驟得到的產(chǎn)物起始，按實(shí)施例1的步驟I進(jìn)行操作，得到192mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜DMSO 300 MHz
3.35-3.70CH2S;5.11(d，J＝5)-5.15(d，J＝5)H6;5.32(φ)-5.34(s)φ
-CO;5.74(m)H7;5.89(m)＝CH-CH2-N;6.36(m)＝CH-CH2;6.75-7.00(m)另一CH＝，芳族的和H3噻唑;7.33漂移的H′s，8.07-8.26-8.52-9.33喹啉;9.57-9.29-9.60-9.91(m)13.00(eq)-13.70(m)漂移的H′s.
實(shí)施例37(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3，4-二羥基-2-氟苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-喹啉鎓的內(nèi)鹽步驟A1α-(羥基)2-氟(3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯基]乙酸由15.5g 2-氟-3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基]-甲氧基]-苯甲醛(其制備見(jiàn)下文)起始，按實(shí)施例1的步驟A進(jìn)行操作，得到20.7g所需產(chǎn)物供下一步使用。
步驟B二苯基甲基[2-氟-(3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-羥基乙酸酯由20.6g上面步驟A的產(chǎn)物起始，使用9.08g二苯基重氮甲烷，按實(shí)施例1的步驟B進(jìn)行操作，在硅膠上色譜分離(洗脫液環(huán)己烷-乙酸乙酯(7-3))后得到3.2g所需產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3
OH 3600cm-1和3530cm-1C＝O 1733cm-1芳族化合物 1620-1603-1588-1498cm-1步驟C二苯基甲基[2-氟-(3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-苯二甲酰亞氨氧基乙酸酯由3.2g上面得到的產(chǎn)物起始，按實(shí)施例1的步驟C進(jìn)行操作，在硅膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-丙酮(95-5))后得到2.9g所需產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3C＝O 1794-1754-1737cm-1芳族化合物 1619-1597-1498cm-1步驟D二苯基甲基芳氧基-[2-氟-(3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-乙酸酯按實(shí)施例1的步驟D進(jìn)行操作，得到1.05g所需產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3O-NH23340cm-1C＝O 1744cm-1起始的 NH2+1620-1580-1498cm-1芳族的步驟E[[[1-[2-氟-(3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基)-氨基]-噻唑-4-基乙酸由1.05g上面所得產(chǎn)物起始，使用0.777g氧代-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基乙酸(比利時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)No.864828)，按實(shí)施例1的步驟E進(jìn)行操作，得到1.74g所需產(chǎn)物供下一步驟使用。
步驟F4-甲氧基芐基7β-[[[[[1-[2-氟-(3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-基]-乙?；鵠-氨基]-3-[(Z)3-氯-1-丙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯由1.74g上面所得到的產(chǎn)物起始，使用0.784g 4-甲氧基芐基7β-氨基-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯，按實(shí)施例1的步驟F進(jìn)行操作，在硅膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(8-2))后得到1.77g所需產(chǎn)物供下一步驟使用。
步驟G4-甲氧基芐基7β-[[[[[1-[2-氟-(3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-3-[(Z)-3-碘代-1-丙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯由840mg上面得到的產(chǎn)物起始，按實(shí)施例1的步驟G進(jìn)行操作，得到814mg所需產(chǎn)物。Rf 0.45(CH2Cl2-ACOEt(8-2))。
步驟H1-[3-[7β-[[[[[1-[2-氟-(3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-芐氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基喹啉鎓碘化物由814mg上面得到的產(chǎn)物起始，使用0.337cm3喹啉，按實(shí)施例1的步驟H進(jìn)行操作。在硅膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(98-2))后得到368mg所期望的產(chǎn)物。
核磁共振譜CDCl3300 MHz3.31-3.35O-CH3′s;3.45(d，J＝16)CH2S;3.51-3.81-3.94中央的CH2′s;3.79(s)-3.80(s)Oφ-O-CH3′s;4.91(m)H6;5.15-5.30CO-CH2-φ，O-CH2-φ，O-CH2-O;5.83H7;6.05(ml)＝C-CH2-N+;6.31和6.35(m)O-CH-φ′s;6.49(ml)-CH2-CH-CH;6.72-6.75H5噻唑;6.87-7.40芳族化合物，CO2-CH-φ2，CH＝CH-C;7.90-8.20喹啉，8.40(d，d)H4′;8.90(d，d)H2′.
步驟I(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3，4-二羥基-2-氟-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的內(nèi)鹽由357mg上面得到的產(chǎn)物起始，按實(shí)施例1的步驟I進(jìn)行操作，得到176.9mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜DMSO 300 MHz5.14H6′s;5.41(s)解析為O-CH-φ;5.70-5.90CH2N+和H7;6.54(d，J＝8.5)和6.70-6.80芳族和H5噻唑;6.37(m)-CH＝CH-CH2(△E);6.97(d，d)-CH＝CH-CH2;7.34(l)NH2;8.07-9.58喹啉;9.16-9.49-9.69漂移的H′s.
實(shí)施例37的制備2-氟-3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛步驟A2-氟-3，4雙-二羥基苯甲醛將74.3g六亞甲基四胺和125cm3四氟乙酸的混合物在80℃攪拌2小時(shí)，然后加入34g 3-氟鄰苯二酚在130cm3四氟乙酸中形成的溶液，在80℃下繼續(xù)攪拌2小時(shí)，再在室溫下攪拌16小時(shí)，在減壓下餾出四氟乙酸，殘留物放入水中，添加碳酸鉀使之中和直至達(dá)到pH＝7，在過(guò)濾和用乙醚萃取之后，將萃取液脫水并在減壓下蒸干，得到39g產(chǎn)物供下一步使用。
步驟B2-氟-3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]苯甲醛將261cm3N-乙基二異丙胺加到39g上面所得產(chǎn)物在390cm3乙腈中形成的溶液里，所得混合物冷卻至-5℃，緩慢加入113cm3(2-甲氧基乙氧基)氯代甲烷，在-5℃攪拌16小時(shí)，餾去乙腈，殘留物放入250cm3二氯甲烷中，然后依次用N鹽酸、水、N蘇打、最后再用水洗滌，隨后脫水、過(guò)濾和在減壓下蒸干，得到49.5g產(chǎn)物，將其在硅膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-丙酮(96-4))，得到10.4g所需產(chǎn)物。
核磁共振譜CDCl3200 MHz3.37-3.38(s)OCH3′s;5.24(s)-5.37(s)O-CH2-O′s;3.56(m)-3.83(m)-4.00(m)中央的CH2′s;10.26(s)CHO;7.09(dd J＝1.5-9)H4;7.59(dd J＝7.5-9)H3實(shí)施例38(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3，4-二羥基-2-氟苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的內(nèi)鹽步驟A1-[3-[7β-[[[[[1-[2-氟-(3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-2-[(4-甲氧基-芐氧基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓碘化物由704.5g實(shí)施例37中步驟G的產(chǎn)物起始，使用0.25cm3咪唑并(1，2-a)吡啶，按實(shí)施例1的步驟H進(jìn)行操作。在硅膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(95-5))后得到275mg所期望的產(chǎn)物。
核磁共振譜CDCl3400 MHz3.32-3.33(s)-OCH3′s;3.46-3.47(d)CH2S;3.78(m)theφ-O-CH3′s;3.53-3.81-3.95中央的CH2′s;4.82H6;5.78H7;5.00-5.32OCH2O-，CO2CH2φ，＝CH-CH2N+;5.40CH2N+的另一H;6.32-6.37(s)O-CH-φ;6.28(m)CH2-CH＝CH(△E);6.74(s)-6.76(s)H5噻唑;6.8-7.40oC，COCH2-φ2，芳族的，＝CH-CH＝CH(E);7.84(m)-9.13(5H)咪唑并吡啶鎓。
步驟B(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3，4-二羥基-2-氟-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的內(nèi)鹽由275mg上一步驟所得產(chǎn)物起始，按實(shí)施例1的步驟I進(jìn)行操作，得到116.2mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜DMSO 300 MHz3.60CH2S;5.11-5.14(d)H6;5.75(dd)-5.79(dd)H7;5.30(m)CH2N+;5.64-5.65(s)O-CH-φ;6.25(m)CH＝CH-;6.91-6.93(d)CH＝CH-CH2;6.57-6.74(m)H5″和H6″;6.77(s)-6.79(s)H5噻唑;7.57-8.05(dd)H5′和H6′;8.22(d)-8.98(d，d)H4′，H7′;8.30-8.46(m)H2′，H3′;9.48(d)-9.55(d)CH-NH-C＝O;7.32-9.13-9.64(m)漂移的H′s.
實(shí)施例39(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氟-3，4-二羥苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的內(nèi)鹽步驟A二苯基甲基[2，5-二氟-3，4雙-二羥基]-苯基-羥基乙酸酯由3.30g[2，5-二氟-3，4雙-二羥基]苯基羥基乙酸和2.77g二苯基重氮甲烷起始，按實(shí)施例1的步驟B進(jìn)行操作。在硅膠上色譜分離(洗脫液環(huán)己烷-丙酮(6-4))后得到3.75g所需產(chǎn)物。
紅外光譜復(fù)合吸收OH/NH區(qū)域C＝O 1752cm-1芳族的 1630-1535-1485cm-1
步驟B二苯基甲基[2，5-二氟-3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基)-苯基]-羥基乙酸酯將2.96g二異丙基乙胺和10cm3二氯甲烷加到4.21g步驟A的產(chǎn)物在45cm3二氯甲烷中的溶液里。
將該混合物冷卻至-5℃，緩慢地加入2.71g甲氧基乙氧基氯代甲烷和5cm3二氯甲烷，在-5℃攪拌30分鐘后將其注入0.1N鹽酸(30cm3)中，然后潷析并用飽和碳酸氫鈉溶液(pH8)洗滌，脫水、過(guò)濾并在減壓下蒸干。得到6.9g產(chǎn)物，將其在硅脫上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(85-15))，得到3.577g所需產(chǎn)物。
紅外光譜CHCl3約3600cm-1(f)-3530cm-1復(fù)合OH1734cm-1C＝O1624-1600-1589-1492cm-1芳族的核磁共振譜19F-140.6F2，JF1-F4＝14，JF1H5＝6.5-135.2 F5，JF4-H5＝11.
步驟C二苯基甲基2，5-二氟-3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基)-苯基]-苯二甲酰亞氨氧基乙酸酯由4.419g上面所得產(chǎn)物起始，使用1.41g羥基苯鄰二甲酰亞胺和4.12g三苯膦，按實(shí)施例1的步驟C進(jìn)行操作。在硅膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-丙酮(97-3)然后是環(huán)己烷-乙酸乙酯(1-1))，得到2.56g所需產(chǎn)物。
核磁共振譜CDCl3300 MHz
3.33(s)-3.36(s)OCH3;3.50(m)-3.91(m)O-CH2-CH2-O;5.20(A，B系)-5.26(A，B系)OCH2O;6.26(s)
;6.94(s)CO2CH Ph2-;7.15-7.3(m)-7.76(m)芳族H′s.
步驟D二苯基甲基氨氧基-[2，5-二氟-3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基)-苯基]乙酸酯由2.537g上面所得產(chǎn)物起始，使用0.21cm3水合肼，按實(shí)施例1的步驟D進(jìn)行操作。在硅膠上色譜分離(洗脫液環(huán)己烷-乙酸乙酯(1-1))，得到1.67g所需產(chǎn)物。
核磁共振譜19FCDCl3135.5(dd)F5139.8(dd)F2JF5-F2＝14JF5-H6＝10.5JF2-H6＝6步驟E[[[1-[2，5-二氟-3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基)-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸由909mg上一步驟所得產(chǎn)物起始，使用652mg氧代[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸(比利時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)No.864828中所述)，按實(shí)施例1的步驟E進(jìn)行操作。在硅膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(96-4))后，得到1.138g所需產(chǎn)物。
紅外光譜＝C-NH+約3405cm-1普遍吸收OH/NHC＝O1740-1727cm-1C＝N芳族+1615-1597-1526-1495cm-1芳香雜環(huán)步驟F4-甲氧基芐基7β-[[[[[1-[2，5-二氟-3，4雙[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯由1.12g上面所得產(chǎn)物起始，按實(shí)施例1的步驟F進(jìn)行操作。在硅膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(9-1))，得到979mg所期望的化合物。
核磁共振譜CDCl3400 MHz3.08-3.20-3.40CH2S;3.34-3.35(s)C-O-CH3′s;3.54-3.92(m)中央的CH2′s;3.80-3.81(s)Ar-O-CH3;3.70-4.00CH＝CH2Cl;4.95-5.03H6頭孢烯;5.16-5.25OCH2O，CO2CH2Ar;5.75(m)＝CH-CH2(△Z);5.85-6.00H7頭孢烯，＝CH-CH2;6.26(d，J＝11)-6.35(m)C-CH＝CH-CH2Cl，ArCHO;6.70-6.78(m)H5噻唑;約7.00-7.35芳族H′s;7.80-8.30NH-CH.
步驟G4-甲氧基芐基7β-[[[[[1-[2，5-二氟-3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-3-[(Z)-3-碘代-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯由969mg上面得到的產(chǎn)物起始，按實(shí)施例1的步驟G進(jìn)行操作，得到725mg所期望的產(chǎn)物。
步驟H1-[3-[7β-[[[[[1-[2，5-二氟-3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-2-[(4-甲氧基-芐氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓碘化物由717mg上面所得產(chǎn)物起始，使用313mg咪唑并(1，2-a)吡啶，按實(shí)施例1的步驟H進(jìn)行操作。在硅膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-甲醇(95-5))后，得到350mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜CDCl3400 MHz3.32-3.33-3.34(s)C-O-CH3;3.53-3.92(m)中央CH2′s;3.30-3.80CH2S;3.79-3.80(
)Ar-O-CH3;4.94(dd)H6頭孢烯;5.80-5.88(d)交換之后H7頭孢烯;(td)-6.31(td)＝CH-CH2N+;6.31(s)-6.37(s)
;7.84-8.18(d)CO-NH-CH;7.86-8.02(m)雜環(huán);8.32-9.18咪唑并吡啶;6.75-7.45(m)芳族，H5噻唑，CH＝CH-CH2，CO2-CH-φ2;5.18-5.30-5.43CH2-N+，OCH2O，
步驟I(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氟-3，4-二羥苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-基)-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的內(nèi)鹽由344mg上面得到的產(chǎn)物起始，按實(shí)施例1的步驟I進(jìn)行操作，得到170mg所期望的產(chǎn)物。
核磁共振譜DMSO 300 MHz5.16(dd)H6頭孢烯;5.77(m)H7頭孢烯;5.29(m)CH2-N+;5.64(s，d)ArCH;6.70(dd)芳族的H與2F偶聯(lián);6.80(s，d)H5噻唑;6.87(d，d)CH＝CH-CH2(△E)7.33(sl)NH2;8.28-8.44(m)H2′和H3′;7.18 to 8.96(4H)咪唑并吡啶;9.03-9.63(d)C-NH-CH;9.84另一漂移的H′s.
實(shí)施例39的制備2，5-二氟-3，4-二羥基-苯基羥基乙酸步驟A2，5-二氟苯酚在-65℃下將正丁基鋰在己烷中的1.6M溶液添加到62.19g 1，4-二氟代苯在500cm3四氫呋喃中形成的溶液里。所得混合物被攪拌2.5小時(shí)，然后在-65℃下于30分鐘里加入53.8g硼酸三甲酯在250cm3乙醚中形成的溶液。將其攪拌1.5小時(shí)，使溫度升至-15℃。攪拌15分鐘，加入350cm310%的鹽酸。潷析后用水洗滌殘余物、脫水及在減壓下蒸干。得到63.5g產(chǎn)物，放入400cm3甲苯內(nèi)。加熱至180℃后，一滴一滴地添加180cm330%過(guò)氧化氫，在90℃加熱2小時(shí)，然后冷卻并過(guò)濾。潷析濾液，依次用水、10%硫酸亞鐵銨溶液、和水洗滌有機(jī)相，用300cm3的2N蘇打萃取有機(jī)相兩次。用濃鹽酸使之酸化，然后用二氯甲烷萃取，萃取液被脫水并在減壓下蒸干。
核磁共振譜CDCl35.21(sl)OH;6.55(dddd)H4，JH4-H2＝9，JH4-F2＝3.5，JH4-H6＝3，JH4F5＝8;6.74(ddd)H6，JH6-H4＝3，JH6-F2＝7;7.01(ddd)H3，JH3H4＝9，JH3-F2＝10，JH3-F5＝5.
步驟B2，5-二氟苯甲醚35.0g上面所得產(chǎn)物、350cm3丙酮、44.6g碳酸鉀和40.7g硫酸二甲酯(在碳酸氫鈉上中和)，使這一混合物恢復(fù)到室溫，加入水，用乙醚萃取，洗滌萃取液、脫水并在減壓下蒸干，得到39.8g所需產(chǎn)物。
核磁共振譜19F CDCl3188 MHz119.1(dddd)F5144.1(dddd)F2JF2-F5＝15JF5-H3＝5 JF2-H3＝10.5JF5-H4＝8 JF2-H4＝3.5JF5-H6＝10 JF2-H6＝7步驟C3，6-二氟鄰甲氧基苯醚由55.15g步驟B所得產(chǎn)物起始，使用220cm3正丁基鋰在己烷中形成的1.6M溶液、36.4g硼酸三甲酯和200cm330%的過(guò)氧化氫，按上述步驟A進(jìn)行操作，得到44.7g所需產(chǎn)物。
核磁共振譜CDCl3200 MHz4.02(d，J＝2)OCH35.56(sl)OH6.57(ddd)H46.75(dt)H5JH5-H4＝9.5;JH5-F3＝5;JH5-F6＝9.5;JH4-F3＝10.5;JH4-F6＝5.
步驟D3，6-二氟鄰苯二酚由21.15g上面步驟C所得產(chǎn)物起始，使用260cm3三溴化硼的1摩爾溶液，按制備例2的步驟B進(jìn)行操作，得到17.62g所需產(chǎn)物。
步驟E2，5-二氟-3，4-二羥基]苯基羥基乙酸在+10℃下將7.69g蘇打在80cm3水中的溶液加到11.7g上一步驟的產(chǎn)物和7.37g一水合二羥乙酸在40cm3水中形成的溶液里。該混合物在10℃攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌3小時(shí)30分。添加0.74g一水合二羥乙酸，在室溫下攪拌1小時(shí)。添加濃鹽酸直至達(dá)到pH1。用乙酸乙酯萃取，萃取物被脫水、過(guò)濾并在減壓下蒸濃至干燥，得到17.0g所需產(chǎn)物。
紅外光譜Nujol復(fù)合吸收OH/NH區(qū)C＝0 1700cm-1芳族的 1640-1612-1526-1488cm-1實(shí)施例40(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2-氯-4，5-二羥基-3-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的內(nèi)鹽步驟A[2-氯-4，5雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-3-甲氧基]苯甲醛和2-氯-3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-5-甲氧基苯甲醛將2.17g 3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-5-甲氧基苯甲醛與21.7cm3的二氯甲烷和4cm3的1.76g次氯酸鈣(65%)在10cm3水中的溶液在一起攪拌，攪拌在0/+5℃持續(xù)20分鐘，用二氯甲烷萃取，萃取液用水洗滌、脫水及在減壓下蒸干，得到2.34g異構(gòu)體混合物(7/3)。
核磁共振譜CDCl3250 MHz3.37OCH3′s;3.7-4.1中央CH2′s;5.29-5.33OCH3;
3.19OCH3;7.54和7.30H6;10.38和10.40CHO。
步驟B[2-氯-4，5雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-3-甲氧基]苯乙烯基羧酸酯和5-甲氧基對(duì)應(yīng)的異構(gòu)體在+5/+10℃攪拌的條件下，先將2.97cm3三乙胺再將6.72g上一步驟所得異構(gòu)體的混合物在60cm3四氫呋喃中的溶液加入到由2.162g溴化鋰、60cm3四氫呋喃和4.03cm3三苯基偶磷乙酸酯組成的混合物中。所得混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，在減壓下濃縮至干燥。殘余物放入二氯甲烷中，先用1N鹽酸再用水洗滌、干燥及在減壓下蒸干，得到8.8g所期望的產(chǎn)物(二種異構(gòu)體的混合物7/3)。
核磁共振譜CDCl3250MHz
1.35(t，d)4.28(q，d)CO2Et;3.37-3.38OCH3′s;3.57(m)-3.84-4.04(m)中央CH2′s;3.88(s)-3.86(s)OCH3;5.24-5.28OCH2′s;6.34(d)-6.38(d)CH＝CH-CO2;8.03-8.05(d)-CH＝CH-CO2;6.93-7.30芳族的H.
步驟C[2-氯-4，5雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-3-甲氧基]苯乙烯和5-甲氧基對(duì)應(yīng)的異構(gòu)體將11.7cm3的二異丁基鋁氫化物在己烷中的1摩爾溶液加到2.83g上一步驟所得異構(gòu)體混合物在20cm3二氯甲烷中、冷卻到-70℃的溶液里。在-70℃攪拌20分鐘，加入2cm3水。在20℃攪拌30分鐘，然后脫水、過(guò)濾及在減壓下干燥，得到1.95g所需產(chǎn)物(異構(gòu)體混合物，7/3)。
核磁共振譜CDCl3250 MHz3.37-3.38OCH3′s;3.54-3.84-3.97(m)中央CH2′s;3.87(s)OCH3(在3位上);4.34(d)-CH2-OH;6.29(t)CH＝CH-CH2;6.93(d)-CH＝CH-CH2;7.19(s)芳族的H.
步驟D[2-氯-4，5雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-3-甲氧基](1，2-環(huán)氧)苯乙烯(異構(gòu)體A)和[2-氯-3，4雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-5-甲氧基](1，2-環(huán)氧)苯乙烯(異構(gòu)體B)在+5℃下將2.79g偏氯過(guò)苯甲酸在50cm3二氯甲烷中的溶液加到4.78g步驟C所得異構(gòu)體混合物在50cm3二氯甲烷中形成的溶液里。在20℃攪拌16小時(shí)，添加20cm3飽和碳酸氫鈉溶液和50cm3二氯甲烷，然后潷析、用水洗滌、脫水及在減壓下蒸干。殘留物在硅膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-丙酮(85-15))，得到2.12g異構(gòu)體A和716mg異構(gòu)體B。
核磁共振譜CDCl3250 MHz3.07(t，d)
;3.37-3.38(s)OCH3′s;3.57-3.83-3.97(m)中央CH2′s;3.88(s)OCH3(在3位上);3.83-4.06(ddd)-CH2OH;4.19(d，J＝2)
;5.2-5.26(s)OCH2′s;1.94(d，d，J＝5.5-7.5)OH.
步驟E二苯基甲基[[2-氯-4，5雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-3-甲氧基]-苯基]氯乙酸酯a)斷開(kāi)環(huán)氧化物將在+5℃下制備的、1.306g氯化銅、20cm3四氫呋喃和1g氯化鋰的溶液攪拌5分鐘，然后在20℃下向該溶液中加入2.055g異構(gòu)體A環(huán)氧化物(上述步驟D得到的)在10cm3四氫呋喃中的溶液，在20℃下攪拌5小時(shí)，添加10cm3水，然后潷析、洗滌、脫水和在減壓下蒸干，得到2.09g中間產(chǎn)物二醇。
b)氧化將9cm3水和3.79g高碘酸鈉以及50mg水合氯化釕(含35/40%釕)在+5℃/+10℃下加到2.035g上述二醇與6cm3四氯化碳和6cm3乙腈的溶液中，在20℃攪拌1小時(shí)，添加20cm3二氯甲烷和10cm3水，然后潷析、洗滌、脫水及在減壓下蒸干，得到1.8g中間產(chǎn)物酸。
c)酯化將790mg二苯基重氮甲烷加到1.8g上述產(chǎn)物在20cm3二氯甲烷中的溶液里，在20℃攪拌1小時(shí)，在減壓下蒸干。在硅膠上色譜分離后(洗脫液二氯甲烷(9-1))，得到1.525g所需產(chǎn)物。
核磁共振譜CDCl3250 MHz3.34-3.37OCH3′s;3.47-3.57-3.74-3.97(m)中央的CH2′s;3.87(s)3-甲氧基;5.12-5.24OCH2′s;5.94
;6.89(s)CO2-CH步驟F二苯基甲基氨氧基[[2-氯-4，5雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-3-甲氧基]乙酸酯a)苯二甲酰亞氨羥基化將1.48g上一步驟的產(chǎn)物、7.5cm3含有363mg乙酸鉀的二甲基甲酰胺和604mg N-羥基苯鄰二甲酰亞胺在一起攪拌5小時(shí)。
b)肼解在20℃下加入180μl水合肼，在20℃攪拌20分鐘，分離出鄰苯二甲酰肼，用乙腈洗滌，將有機(jī)部分干燥。在硅膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(3-1))，得到1.11g所需產(chǎn)物。
核磁共振譜CDCl3250 MHz3.33-3.37(s)OCH3′s;3.44-3.57-3.71-3.97(m)中央CH2′s;3.88(s)3-甲氧基;5.09和5.23OCH2′s;5.73(s)
;5.84NH2;6.91(s)-6.94CO2CH-φ2;7.07 to 7.35芳族化合物步驟G[[[1-[2-氯-4，5雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-3-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸由1.1g上述步驟F的產(chǎn)物起始，使用835mg氧代-[2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]乙酸(比利時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)No.864828中所述)，按實(shí)施例1的步驟E進(jìn)行操作，產(chǎn)物不需分離供下一步驟使用。
步驟H4-甲氧基芐基7β-[[[[[1-[2-氯-4，5雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-3-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞胺基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯由上述步驟G所得粗產(chǎn)物起始，使用781mg 4-甲氧基芐基7β-氨基-3-[(Z)-3-氯-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯氫氯化物(EP 0333154)，按實(shí)施例1的步驟F進(jìn)行操作。在硅膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(9-1))，得到1.36g所需產(chǎn)物。
核磁共振譜CDCl3300 MHz3.25-3.29-3.36-3.37-3.81OCH3′s;3.2-4.0-SCH2-，C-CH2Cl，中央CH2′s;4.94(d)-5.25CO2CHφ2，NH-CH-CH-S，OCH2O′s;5.75(m)-CH＝CH-CH2(△Z);5.9(m)NH-CH-CH-S;6.28(d)-CH＝CH-CH2(△Z);6.8-7.15芳族化合物+H5噻唑步驟I4-甲氧基芐基7β-[[[[[1-[2-氯-4，5雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-3-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-3-[(Z)-3-碘代-1-丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸酯由1.33g上面所得產(chǎn)物起始，按實(shí)施例1的步驟G進(jìn)行操作。在硅膠上色譜分離(洗脫液二氯甲烷-乙酸乙酯(9-1))，得到990mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜CDCl3400 MHz3.24(s)-3.26(s)-3.35(s)-3.36(s)2OCH3′s;3.2-4.0(m)-SCH2-C和中央CH2′s;3.8(s，d)3.85-3.88(s)2＝C-OCH3′s;4.9-5.07(m)5.18-5.25(m)O-CH3′s;4.97-5.02(d)CH-CH-S-;5.87(ddd)NH-CH-CH-S-;6.51-6.53(s)＝NH-O-CH＝;6.79-6.80(s)H5噻唑;6.84-7.37(m)芳族化合物，另一CH＝C和CO2-CH-φ2;7.78-8.3(d)
步驟J1-[3-[7β-[[[[[1-[2-氯-4，5雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-3-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-芐氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓碘化物由735mg上面所得產(chǎn)物起始，使用260微升咪唑并(1，2-a)吡啶，按實(shí)施例1的步驟H進(jìn)行操作，得到750mg所期望的產(chǎn)物。
核磁共振譜CDCl3300 MHz3.14-3.38-S-CH2-C＝，
;3.78-3.79-3.85-3.87＝C-OCH3;3.3-4.0中央CH2′s;4.9-5.02NH-CH-CH-S-;5.8(m)＝NH-CH-CH-S;6.27(m)-CH＝CH-CH2(△E);6.53-6.54
;6.76-7.3CO2-CH-O2，-CH＝CH-CH2和芳族化合物;7.6-9.10咪唑并吡啶步驟K(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2-氯-4，5-二羥基-3-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑并(2，1-a)吡啶鎓的內(nèi)鹽由750mg上面所得產(chǎn)物起始，按實(shí)施例1的步驟I進(jìn)行操作，得到463mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜DMSO 300 MHz5.12(d，d)＝NH-CH-CH-S-;5.28-5.3＝CH-CH2-N+;5.74(m)＝NH-CH-CH-S;5.75＝N-O-CH-;6.23(m)＝C-CH＝CH-;6.78(s)H5噻唑;6.84(d，J＝15)＝C-CH＝CH-(△E);7.36NH2;7.58-8.93咪唑并吡啶;9.55漂移的H′s.
實(shí)施例41(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2-氯-3，4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的內(nèi)鹽由實(shí)施例40的步驟D中得到的異構(gòu)體B起始，按實(shí)施例40的步驟E至K進(jìn)行操作，得到所要求的產(chǎn)物。
核磁共振譜DMSO 300 MHz3.5-3.7(m)S-CH2-C＝;3.73-3.74(s)OCH3;5.18NH-CH-CH-S;5.29-CH2N+;5.79(ddd)NH-CH-CH-;5.83-5.85(s)＝N-O-CH＝;6.25(m)CH＝CH-;6.6(s)-6.78(s)-6.82(s)芳族的，H5噻唑6.88(d，d)J＝16)-CH＝CH-CH2(△E);7.58-8.96(6H)咪唑并吡啶實(shí)施例42(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2-氯-4，5-二羥基-3-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的內(nèi)鹽步驟A1-[3-[7β-[[[[[1-[2-氯-4，5雙-[(2-甲氧基-乙氧基)-甲氧基]-3-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基-甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙酰基]-氨基]-2-[(4-甲氧基-芐氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]喹啉鎓碘化物由700mg實(shí)施例40的步驟I的產(chǎn)物起始，使用282微升喹啉，按實(shí)施例40的步驟J進(jìn)行操作，得到706mg所需產(chǎn)物。
步驟B(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2-氯-4，5-二羥基-3-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的內(nèi)鹽由690mg上述步驟A的產(chǎn)物起始，按實(shí)施例40的步驟K進(jìn)行操作，得到434mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜DMSO 300 MHz3.4-3.8(m)S-CH2-;3.65-3.73(s)＝C-OCH3;5.1-5.14(d)-NH-CH-CH-;5.73-NH-CH-CH-;5.75(s)＝N-O-CH＝;5.89(m)-CH＝CH-CH2;6.75-6.76-6.78-6.79(s)H5噻唑，芳族的H;6.35(m)-CH＝CH-C(△E);6.97(dl J＝16)-CH＝CH-C(E);8.07-9.58(7H)喹啉;9.53-NH-CH-CH-;7.35-9.24-13.0漂移的H′s.
實(shí)施例43(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2-氯-3，4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的內(nèi)鹽步驟A1-[3-[7β-[[[[[1-[2-氯-3，4-二羥基-5-甲氧基]-苯基]-2-氧代-2-(二苯基甲氧基)-乙基]-氧基]-亞氨基][2-[(三苯基甲氧基)-氨基]-噻唑-4-基]-乙?；鵠-氨基]-2-[(4-甲氧基-芐氧基)-羰基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]喹啉鎓碘化物由450mg實(shí)施例41的步驟E的產(chǎn)物起始，按實(shí)施例40的步驟J進(jìn)行操作，得到440mg所需產(chǎn)物。
步驟B(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2-氯-3，4-二羥基-5-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的內(nèi)鹽由440mg上述步驟A的產(chǎn)物起始，按實(shí)施例40的步驟K進(jìn)行操作，得到256mg所需產(chǎn)物。
核磁共振譜DMSO 300 MHz3.48-3.84(m)S-CH2;3.71-3.73(s)＝C-OCH3;5.17(d，d)-NH-CH-CH-C;5.8(m)-NH-CH-CH-;5.82-5.84(s)N-O-CH＝;5.88(m)-CH＝CH-CH2-;6.38(d，m)CH＝CH-CH2;6.97(d，d)dJ＝16)-CH＝CH-(E);6.59(s)-6.77(s)-6.81(s)H5噻唑，芳族的;8.06-9.58喹啉(7H);9.53-9.64(d)
;7.54(m)-9.25(m)-13.70(m)漂移的H′s.
實(shí)施例44(6R-(3-(E)6α，7β-(Z(S＊)-)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3，4-二羥基-5-氟苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的內(nèi)鹽將10mg實(shí)施例3得到的產(chǎn)物在MICROBONDAPACK C18柱上色譜分離(洗脫液水(用三氟乙酸使pH為2.7)-乙腈(含0.025%三氟乙酸)86-14)，得到1.5mg所期望的(S)異構(gòu)體和1.5mg(R)異構(gòu)體。
核磁共振譜DMSO 400 MHz3.40-3.60(m)CH2S;5.13(d，J＝5)H6;5.77(dd，J＝5和8)H7(d，在交換之后);5.32(s)φ-CH-O;5.87(m)-CH2N+;6.31(m)CH＝CH-CH2;7.00(d，J＝16)CH＝CH-CH2;6.77(s)H5噻唑，6.72(m)H4′H6′;7.25(s)漂移的2H′s;8.06(dd，J＝7和8)和8.28(ddl)J＝7和9)H6″，H7″;8.22(dd J＝6和8)H3″;8.50(d，J＝8)和8.55(d，J＝9)H4″和H5″;9.33(d，J＝8)H8″;9.57(d，J＝6)H2″.
實(shí)施例45(6R-(3-(E)6α，7β-(Z(R＊)-)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3，4-二羥基-5-氟苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的內(nèi)鹽在實(shí)施例44中色譜分離時(shí)離析出R異構(gòu)體。
核磁共振譜DMSO 400 MHz3.39-3.75(m)CH2S;5.16(d，J＝5)H6;5.32(s)φ-CH-O;5.74(dd，J＝5 and 8)H7;5.88(m)CH2N+;6.36(dt)CH＝CH-CH2;6.99(d，J＝16)CH＝CH-CH2;6.73(m)(3H)H5噻唑和H2′和H6′;7.26(s)漂移的2H′s;8.07(t，J＝8)和8.28(t，J＝8)H6″和H7″;8.22(dd，J＝6和8)H3″;8.50(d，J＝8)和8.55(d，J＝9)H5″和H4″;9.33(d，J＝8)H8″;9.59(d，J＝6)H2″;9.59(d，m)CONH-CH;9.14(s)漂移的1H.
實(shí)施例46[[6R-[3-(E)6α，7β-(Z)(S＊)-]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙?；鵠-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-4-(甲硫基)吡啶鎓的內(nèi)鹽相應(yīng)于實(shí)施例14的化合物的解析的異構(gòu)體核磁共振譜DMSO 300 MHz2.71(s)φ-SMe;約3.57＝C-CH2S;5.15 5.25H6和N+-CH2-CH＝;約5.80(sl)O-CH-φ和H7;6.25(m)＝CH-CH2;約6.98(d)＝C-CH＝CH;6.81(s)H5噻唑;7.00H6;7.32(l)2HNH2;7.96-8.70(d)H吡啶;9.58(d)
;9.84(s)-9.92(s)the OH′s;13.28-13.78另一漂移的H′s.
實(shí)施例47(6R-(3-(E)6α，7β(Z)(S＊)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的內(nèi)鹽核磁共振譜DMSO 300 MHz5.15(d，J＝5)H6;5.29 5(m)CH2-N+;5.79(s)O-CH-φ;5.79(dd，d在交換之后)H7;6.24(dt，J＝15.5和6.5)＝CH-CH2，約3/4H;6.81(s)-6.99(s)H5噻唑，芳族的1H;6.86(d，J＝15.5)＝C-CH＝CH;7.58(t)-8.06(t)H5′，H6′;8.20(d)H7′;8.96(d)H4′;8.28(d)-8.44(d)H2′，H3′;9.56(d)CH-NH-CO;7.35(m)約2H;9.87(sl)1H;9.96(sl)1H;漂移的H.
實(shí)施例48(6R-(3-(E)6α，7β(Z)(R＊)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的內(nèi)鹽核磁共振譜DMSO 300 MHz5.15(d，J＝5)H6;5.27(m)CH2-N+;5.78(d，J＝5)H7;5.81(s)O-CH-φ，約1.7H;6.24(dt，J＝16和6)＝CH-CH2，約0.85H;6.84(s)-6.99(s)約1.7H，H5和芳族1H;6.85(d，J＝16)＝C-CH＝CH;7.57(dd，J＝6和′7)H5′;8.05(dd，J＝7和8.5)H6′;8.17(d，J＝8.5)H7′;8.94(d，J＝6)H4′8.26(d，J＝2)-8.42(d，J＝2)H2′，H3′.
由適當(dāng)?shù)闹虚g產(chǎn)物起始，按照與前面的實(shí)施例類(lèi)似的方法進(jìn)行操作，得到下列產(chǎn)物實(shí)施例49(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，3-二羥基-4-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的內(nèi)鹽核磁共振譜DMSO 300 MHz3.52(d)-3.70CH2S;3.72-3.74C-OMe;5.15(d，解析的)H6;5.57(dd)-5.80(m)H7;5.83-5.87
;5.70 6.0CH2-N+;6.42(d，解析的)-6.75(d，解析的)芳族的H;6.40(m)-6.99(d，解析的，J約16)乙烯(E);6.78-6.82H5噻唑;8.07(t)-8.26H3′，H6′，H7′;8.53(d)-8.56(d)-9.34(d)H4′，H5′;9.53(d)H8′;9.45(d)-9.56(d)7.45和8.84漂移的H.
實(shí)施例50(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-7-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，3-二羥基-4-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-噻吩并(2，3-b)吡啶鎓的內(nèi)鹽核磁共振譜DMSO 400 MHz3.54(d)約3.68(d)＝C-CH2S;5.18(m)H6′s;5.76(m)-5.96(m)H7;5.72(s)-5.74(s)φ-OMe′s;5.67(m)CH2-CH＝5.83(s)-5.87(s)C-CH-O;約6.80(s)解析的H噻唑;6.42(m)-6.73(m)H5，H6;6.30(m)-7.15(d)解析的＝C-CH＝CH-CH(△E);7.88(d)H3′;8.29(d)H2′;8.15(m)H5′;9.08(d)H4′;9.22(d)H6′;9.44(d)-9.53(d)＝C-NH-CH;7.44(m)-8.60-8.90漂移的H′s.
實(shí)施例51(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，3-二羥基-4-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的內(nèi)鹽核磁共振譜DMSO 300 MHz
7.35(m)-8.69(m)-8.82(m)遷移的H′s;3.52(m)約3.70(m)CH2S;3.74(s)-3.75(s)CH3O-φ;5.15(d，解析的)H6;5.74(dd，d在交換之后)-5.81(dd，d在交換之后)H7;5.29(m)CH2-N+5.83(s)-5.86(s)O-CH-φ;6.25(m)-6.90(d，解析的)CH＝CH-CH2;6.43(d)H6′;6.72-6.80(m)H5′和H5噻唑;7.58(t)H5″;8.06(t)H6″;8.21(d)-8.96(d)H4″，H7″;8.29(sl)H3″;8.44(sl)H2″;9.44(d)-9.54(d)CO-NH-CH.
實(shí)施例52(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，3，4-三羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的內(nèi)鹽核磁共振譜DMSO 300 MHz3.54(m)CH2S;5.15(d)H6;5.82(m)H7和O-CH-φ;5.28(m)＝CH-CH2-N+;6.26(m)CH＝;6.5-7.4(m)芳族的6H;7.58(t)H5′;8.06(t)H6′;8.20(d)，8.96(d)H4′，H7′;8.29(sl)-8.44(sl)H2′，H3′;9.41(d)-9.53(d)CO-NH-CH;8.68(m)-9.27(m)-7.36(m)遷移的H′s.
實(shí)施例53(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，3-二氟-4，5-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的內(nèi)鹽核磁共振譜DMSO(300 MHz)
約3.70CH2S;5.09(d)-5.14(d)H6;5.29(m)CH2-N+;5.58(s)-5.59(s)O-CH-φ;5.72(m)H7;6.22(m)CH＝CH-CH2;6.68(m)H6′;6.77(s)-6.78(s)H5噻唑;6.85(d，J＝16)＝C-CH＝CH-;7.58(t)-8.06(t)H5″，H6″;8.19(d)-8.96(d)H4″，H7″;8.28(m)-8.44(sl)H2″，H3″;7.32(m)9.5 to 9.9(m)漂移的H′s.
實(shí)施例54(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，3-二氟-4，5-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的內(nèi)鹽核磁共振譜DMSO(300 MHz)3.45(m)CH2S;5.09(d)-5.14(d)H6;5.72(m)H7;5.58(s)-5.59(s)O-CH-CO;5.88(m)CH2-N+;6.34(m)CH＝CH-CH2;6.94(d，J＝16)-6.97(d，J＝16)CH＝CH-CH2;6.67(m)H6″;6.76(s)-6.77(s)H5噻唑;8.07(m)-8.26(m)-8.53(m)-9.34(d)-9.57(d)喹啉;7.32(m)-9.5-9.9(m)漂移的H′s.
實(shí)施例55(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氟-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)吡啶鎓的內(nèi)鹽核磁共振譜DMSO(300 MHz)
3.58(m)CH2S;5.18(d，d)H6;5.79(m)H7;5.41(sl)CH2N+;5.64(s)-5.65(s)O-CH-C＝;6.30(m)CH＝CH-CH2;7.02(dd，J＝16)CH＝CH-CH2;6.70(dd)H6′;6.78(s)-6.80(s)H5噻唑;8.18(m)H3″，H5″;8.63(m)H4″;9.05(d)H2″，H6″;9.35(d)-9.62(d)CO-NHCH;7.33(m)-9.80(m)漂移的H.
實(shí)施例56(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氟-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-6，7-二氫-5H-吡啶鎓的內(nèi)鹽核磁共振譜DMSO(300 MHz)2.24(m)CH2在6′位上;3.14(m)-3.37(m)CH2在5′和7′位上;3.56(m)CH2S;5.15(d)-5.18(d)H6;5.79(m)H7;5.33(d)＝CH-CH2-N+;5.63(s)-5.65(s)O-CH-φ;6.23(m)CH＝CH-CH2;6.85(d)-6.88(d，J＝16)CH＝CH-CH2;6.71(dd，J＝10.5和6)H6″;6.78(s)-6.81(s)H5噻唑;7.91(m)H3′;8.43(d，J＝8)H4′;8.76(d，J＝6)H2′;9.54(d)-9.63(d)CH-NH-CO;7.35(m)-9.85(m)漂移的H′s.
實(shí)施例57(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氟-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的內(nèi)鹽核磁共振譜DMSO(300MH)
3.4-3.7(m)CH2S;5.15(dd)H6;5.79(m)H7;5.62(s)-5.64(s)-O-CH-φ;5.89(m)＝CH-CH2-N+;6.37(m)CH＝CH-CH2;6.97(dd，J＝15.5)CH＝CH-CH2;6.76(s)-6.80(s)H5噻唑;6.70(dd，J＝11和6)H6″;8.07(m)-8.27(m)-8.53(m)-9.34(d)喹啉;9.58(d)H2;9.53(d)-9.62(d)CO-NH-CH;7.30(m)-9.83(m)漂移的H.
實(shí)施例58(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-3-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氟-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)噻唑鎓的內(nèi)鹽核磁共振譜DMSO(300 MHz)3.50-3.75(m)CH2S;5.16-5.19(d)H6;5.81(m)H7;5.33(m)＝CH-CH2-N+;5.63(s)-5.65(s)O-CH-φ;6.26(m)CH＝CH-CH2;6.96(dd，J＝16)CH＝CH-CH2;6.71(dd，J＝6和11)H6″;6.78(s)-6.81(s)H5噻唑;8.37(m)-8.51(m)H4′，H5′;10.20(sl)H2′;7.30(m)9.5-9.9(m)-13.25(m)-13.75-(m)漂移的H′s.
實(shí)施例59(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-2-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氟-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)異喹啉鎓的內(nèi)鹽核磁共振譜DMSO(300 MHz)3.50-3.75(m)CH2S;5.18(dd)H6;5.80(m)H7;5.53(d)＝CH-CH2-N+;5.63(s)-5.65(s)O-CH-φ;6.37(m)CH＝CH-CH2;7.09(dd，J＝15.5)CH＝CH-CH2;6.71(dd，J＝11和6)H6″;6.78(s)-6.80(s)H5噻唑;8.09(t)-8.28(t)H6′，H7′;8.37(d)-8.53(d)H5′，H8′;8.61(d)-8.74(d)H3′，H4′;10.06(s)H1′;7.35(m)-9.84(m)漂移的H′s;9.56(d)-9.65(d)CH-NH-CO.
實(shí)施例60(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基(2，5-二氟3，4-二羥基苯基)甲氧基)亞氨基)乙酰基)氨基)2-羧基8-氧代5-硫雜1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)4-(甲硫基)吡啶鎓的內(nèi)鹽核磁共振譜(DMSO)300 MHz2.71(s)ΦSMe;3，54(d)，3.66(d)CH-S;5，17(m)les H6;5.22(s，l)＝CH-CH2-N+;5，63(s)解析的OCH-φ;5，79(m)les H7;6.26(m)CH＝CH-CH2△E;6.98(d，J＝16)解析的CH＝CH-CH2;6.71(dd，J＝6 et 11)H二氟苯基;6.78(s)解析的H5噻唑;7，30(s，l)NH2;7.95(d)，8，70(d)甲硫基吡啶;9，62-9，67(d)，9，85H漂移的;19，49.
實(shí)施例61(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))4-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基(2，5-二氟3，4-二羥基苯基)甲氧基)亞氨基)乙酰基)氨基)2-羧基-8-氧代1-氮雜雙環(huán)5-硫雜1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)2-氨基噻唑并(5，4-b)-吡啶鎓的內(nèi)鹽核磁共振譜(DMSO)300 MHz～3，60CH2S;5，19(d)解析的H6;5，81(d)H7;5，47(d)＝CH-CH2-N+;5，63(s)，5，65(s)O-CH-Φ;6，21(m)CH＝CH-CH2，7，08(d)解析的J＝16CH＝CH-CH2;6，78(s)H5噻唑;6，70(dd，J＝6 et 11)H6″;7，83(m)H5′;8，29 CH-NH-CO;8，73(s)，9，84(m)，7，33(m)H漂移的.
實(shí)施例62(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))7-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((羧基(2，5-二氟3，4-二羥基苯基)甲氧基)亞氨基)乙酰基)氨基)2-羧基8-氧代5-硫雜1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)噻吩并(2，3-b)-吡啶鎓的內(nèi)鹽核磁共振譜(DMSO)3，4-3，8CH2S;5，18(d，解析的)H6;5，81(dd，解析的)H7;5，66(m)3H＝CH-CH2-N+et O-CH-Φ;6，30(m)CH＝CH-CH2，7，14(d，解析的，J＝16CH＝CH-CH2;6，70(dd，J＝6 et 11)H6″;6，77(s)，6，81(s)H5噻唑;7，89(d，J＝6)H3′;8，28(d，J＝6)H2′;8，16(m)H5′;9，09(d，J＝8)H4′;9，23(d，J＝6)H6′;9，35(d)，9，65(d)CO-NH-CH;7，32(m)，9，83(m)H漂移的實(shí)施例63(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))7-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((羧基(3，4-二羥基2，5-二氟苯基)甲氧基)亞氨基)乙?；?氨基)2-羧基8-氧代5-硫雜1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)咪唑并(2，1-b)噻唑鎓的內(nèi)鹽實(shí)施例64(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))3-(3-(7-(((22-氨基4-噻唑基)((羧基(3，4-二羥基2，5-二氟苯基)甲氧基)亞氨基)乙?；?氨基)2-羧基8-氧代5-硫雜1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)1-甲基1H-苯并咪唑鎓的內(nèi)鹽實(shí)施例65(6R-(3-(E)6α，7β-(Z)))7-(3-(7-(((2-氨基4-噻唑基)((羧基(3，4-二羥基2，5-二氟苯基)甲氧基)亞氨基)乙?；?氨基)2-羧基8-氧代5-硫雜1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)2-丙烯基)4-甲基噻吩并(2，3-b)-吡啶鎓的內(nèi)鹽除了上面實(shí)施例中所述的化合物之外，下列產(chǎn)物也是可以按本發(fā)明的方法獲得的化合物。

實(shí)施例66制備下列用于注射的制劑一實(shí)施例2的產(chǎn)物 500mg一無(wú)菌水賦形劑，足量 5cm3本發(fā)明產(chǎn)物的藥理學(xué)研究體外活性、在液體介質(zhì)中的稀釋方法準(zhǔn)備好一組試管，每個(gè)試管中放入等量的無(wú)菌培養(yǎng)基。在各試管中放入依次遞增的需要進(jìn)行研究的產(chǎn)物，然后將每一試管接種細(xì)菌菌株。將它們放入烘箱內(nèi)在37℃下保溫24小時(shí)，然后用透射法評(píng)定其生長(zhǎng)抑制作用。這樣得到所要測(cè)定的最低抑菌濃度(M.I.C)，以μg/cm3為單位表示(見(jiàn)表Ⅰ)。
體外活性、在固體介質(zhì)中的稀釋方法準(zhǔn)備好一組器皿，每一器皿中放入等量的無(wú)菌培養(yǎng)基，培養(yǎng)基中含有數(shù)量依次遞增的待研究產(chǎn)物，然后將每個(gè)器皿中接種幾個(gè)細(xì)菌菌株。將它們放入烘箱中在37℃下保溫24小時(shí)后，依據(jù)是否有細(xì)菌產(chǎn)生來(lái)評(píng)定它們的生長(zhǎng)抑制作用，從而可以確定最低抑菌濃度(M.I.C)，它是以μg/cm3表示。
結(jié)果以M.I.C.90表示，它是使得所研究的菌株被抑制90%的最低抗菌濃度(見(jiàn)表Ⅱ)。
所得結(jié)果如下
權(quán)利要求
1.制備下面通式(Ⅰ)產(chǎn)物的方法
順式異構(gòu)體是以(R)或(S)形式或者(R，S)混合物，以?xún)?nèi)鹽形式或者它們與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽，在(Ⅰ)式中R1、R2、R3和R5是相同的或不同的，它們表示氫原子、鹵原子或選自下列的一個(gè)基團(tuán)1-4個(gè)碳原子的羥基、任選地用一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的烷基、含1-4個(gè)碳原子的烷氧基、巰基、含1-4個(gè)碳原子的烷硫基、硝基、氰基、氨基、含1-4個(gè)碳原子的烷基氨基、含2-8個(gè)碳原子的二烷基氨基、氨基甲酰基、含2-5個(gè)碳原子的(烷基氨基)羰基、含3-9個(gè)碳原子的(二烷基氨基)羰基、羧基、含2-5個(gè)碳原子的烷氧基羰基、1-8個(gè)碳原子的酰氧基、
式中Rx和Ry可以相同或不同，它們表示氫原子或含1-4個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)；R4表示羥基基團(tuán)或含1-8個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)；不言而喻，當(dāng)R3表示羥基基團(tuán)或含1-8個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)時(shí)，R1、R2和R5不能都表示氫原子；A和A′可以相同或不同，它們表示氫原子、堿金屬或堿土金屬的等同物、鎂、銨或氨基有機(jī)堿，或者CO2A和CO2A′基團(tuán)中只有一個(gè)或每一個(gè)表示CO2-；波紋線表示，CH2R6基團(tuán)可以是在E或Z位上，并且R6表示一以季銨形式一下列基團(tuán)中的一種
式中X表示CH2、NH、O或S；Q、J、Y、T、U、V、W和Z是相同的或不同的，它們彼此獨(dú)立地表示CH或N，很顯然，這些環(huán)狀基團(tuán)中的每一個(gè)含有1-5個(gè)雜原子，這些雜原子中至少有一個(gè)是氮原子并且這些環(huán)狀基團(tuán)可以由一個(gè)或多個(gè)R和R′基團(tuán)取代；R和R′是相同的或不同的，它們代表鹵原子、含1-4個(gè)碳原子烷基基團(tuán)、含1-4個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)、鹵原子、氰基基團(tuán)、下列基團(tuán)中的一種CO2-Q1、CO-NQ1(Q2)、NQ1(Q2)、SO2-NQ1(Q2)、CS-NH2、NH-CO-Q1、CH=N-OH、CH=N-O-Q1、CH2-CN、CH2-S-Q1，其中Q1和Q2相同或不同，它們代表氫原子或含1-4個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)；P1、P2和P3是相同的或不同的，它們表示含有最多4個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，優(yōu)選地由上述對(duì)于R和R′所述的取代基中的一種所取代，P1與P1之間的虛線表示，P1和P2可以任選地與它們所鍵連的氮原子形成一個(gè)有5或6個(gè)鍵的雜環(huán)，本方法的特征在于，使(Ⅱ)式的芳香醛
(式中R1、R2、R3、R4和R5的定義與權(quán)利要求1相同)-必要時(shí)將其活性基團(tuán)保護(hù)起來(lái)一轉(zhuǎn)變成(Ⅱ)。式的芳香醛；
(式中R1p、R2p、R3p、R4P和R5p分別表示權(quán)利要求1中定義的R1、R2、R3、R4和R5的涵義或被保護(hù)的活性基團(tuán))使(Ⅱ)。式的醛同系物化成為(Ⅲ)式的α-羥酸
將該酸酯化成為(Ⅳ)式的α-羥基酯
(式中R7表示易解離的酯的殘基)用N-羥基苯鄰二甲酰亞胺處理該α-羥基酯，得到(Ⅴ)式的衍生物
將(Ⅴ)式的衍生物還原成為(Ⅵ)式的O-取代的羥基胺
使(Ⅵ)式的產(chǎn)物與(Ⅶ)式的(2-氨基-噻唑基)-二羥乙酸的衍生物縮合
(式中R8表示氫原子或胺基保護(hù)基)形成(Ⅷ)式的α-肟基乙酸的衍生物
用(Ⅸ)式的7-氨基-3-(3-氯-1-丙烯基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸氫氯化物的酯或它的鹽使(Ⅷ)式的產(chǎn)物或該酸的功能衍生物酰胺化
(式中R9表示易解離的酯的殘基)得到(Ⅹ)式的7-(N-取代的酰氨基)3-(3-氯-1-丙烯基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸的衍生物
使(Ⅹ)式的產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成(Ⅺ)式的類(lèi)似的3-(3-碘代-丙烯基
用R6式的堿處理(Ⅺ)式的產(chǎn)物，得到(Ⅻ)式的產(chǎn)物
必要時(shí)，由(Ⅻ)式的產(chǎn)物離析出(E)或(Z)異構(gòu)體或者使(Z)異構(gòu)體轉(zhuǎn)變成(E)異構(gòu)體，對(duì)(Ⅻ)式的產(chǎn)物按任意次序進(jìn)行下列的一種或多種反應(yīng)a)利用水解或硫脲的作用斷開(kāi)所有的或部分的酯基或者氨基或羥基保護(hù)基，b)利用堿使羥基基團(tuán)酯化或成鹽，c)利用酸使氨基基團(tuán)成鹽，d)將R，S混合物形式的產(chǎn)物分離成R或S。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其特征是，使(Ⅵ)式的O-取代的羥基胺與(ⅩⅢ)式的產(chǎn)物縮合
得到權(quán)利要求1中定義的(Ⅻ)式的產(chǎn)物。
3.權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征是，與用作起始產(chǎn)物的(Ⅺ)式化合物或(ⅩⅢ)式化合物進(jìn)行反應(yīng)的堿是這樣一些堿，即R6表示下列基團(tuán)中的一種
或者下列基團(tuán)中的一種
4.權(quán)利要求1、2或3所述的方法，其特征是，與用作起始產(chǎn)物的(Ⅺ)式化合物或(ⅩⅢ)式化合物進(jìn)行反應(yīng)的堿是這樣的，即R6表示喹啉鎓、異喹啉鎓、4-(甲硫基)-吡啶鎓、噻吩并[2，3-b]吡啶鎓、咪唑并(1，2-a)吡啶鎓基團(tuán)或6，7-二氫-5H-吡啶鎓基團(tuán)。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其特征是，(Ⅱ)式中R3和R4表示羥基基團(tuán)的化合物被用來(lái)作為起始化合物。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征是，(Ⅱ)式中R2和R5各代表氯原子的化合物被用來(lái)作為起始化合物。
7.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征是，(Ⅱ)式中R3和R4代表氟原子的化合物被用來(lái)作為起始化合物。
8.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征是，(Ⅱ)式中R1和R2各代表氟原子的化合物被用來(lái)作為起始化合物。
9.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其特征是，在(Ⅱ)式中R2代表甲氧基基團(tuán)且R1或R5中之一代表氯原子的化合物被用來(lái)作為起始化合物。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的方法，其特征是，(Ⅱ)式或(ⅩⅢ)式的化合物及試劑在開(kāi)始時(shí)是選自下面所指出的化合物中的任何一種-(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，3-二氟-4，5-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的內(nèi)鹽;-(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氟-3，4-二羧基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-咪唑并(1，2-a)吡啶鎓的內(nèi)鹽;-(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2-氯-4，5-二羥基-3-甲氧基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙酰基)-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)喹啉鎓的內(nèi)鹽;-(6R-(3-(E)6α，7β(Z)))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-6，7-二氫-5-H-吡啶鎓的內(nèi)鹽;-(6R-(3-(E)6α，7β(Z(S＊))))-1-(3-(7-(((2-氨基-4-噻唑基)((羧基-(3，4-二羥基-5-氟苯基)-甲氧基)-亞氨基)-乙?；?-氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基)-2-丙烯基)-喹啉鎓的內(nèi)鹽;-[6R-[3-(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2-氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內(nèi)鹽;-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(3-氰基-4，5-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙?；鵠-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內(nèi)鹽;-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(3-氟-4，5-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內(nèi)鹽;-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙?；鵠-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩并[2，3-b]吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內(nèi)鹽;-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內(nèi)鹽;-[6R-[3(E)，6α，7β[Z(S＊)]]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(3-氰基-4，5-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙?；鵠-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-噻吩并[2，3-b]吡啶鎓的內(nèi)鹽;-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙?；鵠-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-異喹啉鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內(nèi)鹽;-[6R-[3(E)，6α，7β(Z)]]-1-[3-[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)[[羧基-(2，5-二氯-3，4-二羥基-苯基)-甲氧基]-亞氨基]-乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]-2-丙烯基]-4-(甲硫基)-吡啶鎓(R)或(S)或(R+S)混合物的內(nèi)鹽。
11.制備藥物組合物的方法，其特征是，權(quán)利要求1中所限定的(Ⅰ)式化合物中的至少一種以予定于這種用途的形式用作活性組分。
12.制備藥物組合物的方法，其特征在于，權(quán)利要求2-10中任一項(xiàng)所限定的(Ⅰ)式化合物中的至少一種以予定于這種用途的形式用來(lái)作為活性成分。
13.新的工業(yè)產(chǎn)品，它們是權(quán)利要求10中所定義的(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅷ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)和(Ⅻ)式的產(chǎn)物。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于在7位上側(cè)鏈上含有取代的芐氧亞氨基基團(tuán)的新頭孢菌素，如通式(I)的化合物、它們的制造方法、藥物應(yīng)用、含有它們的組合物以及所得到的新的中間產(chǎn)物。其順式異構(gòu)體是以(R)或(S)形式或(R，S)混合物，以?xún)?nèi)鹽或者它們與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽的形式。式中R
文檔編號(hào)C07D501/24GK1073177SQ9211437
公開(kāi)日1993年6月16日 申請(qǐng)日期1992年12月12日 優(yōu)先權(quán)日1991年12月12日
發(fā)明者J·阿索迪, J·-F·錢(qián)托特, P·福沃, S·G·達(dá)姆布里爾斯, D·亨伯特 申請(qǐng)人:魯索-艾克勒夫公司