專利名稱：用作血管生成抑制劑的喹唑啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及喹唑啉衍生物、其制備方法、含有它們作為活性成分的藥物組合物、治療與血管生成和/或血管通透性增高有關(guān)病癥的方法、它們作為藥物的應(yīng)用以及它們?cè)谥苽溆糜谠跍匮獎(jiǎng)游锶缛梭w中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的藥物方面的用途。
背景技術(shù)：
正常的血管生成在包括胚胎發(fā)育，傷口愈合以及雌性生殖功能的一些組成部分的多種過程中起著重要作用。不良或病理性的血管生成與包括糖尿病性視網(wǎng)膜病，牛皮癬，癌癥，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，粉瘤，Kaposi肉瘤和血管瘤在內(nèi)的多種病癥有關(guān)(Fan等，1995，TrendsPharmacol.Sci.1657-66；Folkman，1995，Nature Medicine 127-31)。據(jù)認(rèn)為，血管通透性的改變?cè)谡＜安±硇缘纳磉^程中均起作用(Cullinan-Bove等，1993，Endocrinology 133829-837；Senger等，1993，Cancer and Metastasis Reviews，12303-324)。已經(jīng)鑒定出數(shù)種具有體外內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)促進(jìn)活性的多肽，包括酸性與堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(aFGF & bFGF)和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)?？紤]到其受體的限制性表達(dá)，與FGFs相比，VEGF的生長(zhǎng)因子活性對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞具有相對(duì)特異性。最近的研究表明，VEGF不僅是正常及病理性血管生成的重要刺激物(Jakeman等，1993，Endocrinology，133848-859；Kolch等人，1995，Breast Cancer Research and Treatment，36139-155)，而且還是血管通透性的重要刺激物(Connolly等，1989，J.Biol.Chem.26420017-20024)。通過結(jié)合VEGF與抗體拮抗VEGF作用，結(jié)果可以抑制腫瘤生長(zhǎng)(Kim等，1993，Nature 362841-844)。堿性FGF(bFGF)是一種有效的血管生成刺激物(例如，Hayek等，1987，Biochem.Biophys.Res.Commun.147876-880)，并且已經(jīng)在癌癥患者的血清(Fujimoto等，1991，Biochem.Biophys.Res.Commun.180386-392)和尿液(Nguyen等，1993，J.Natl.Cancer.Inst.85241-242)中發(fā)現(xiàn)FGFs的濃度增高。
受體酪氨酸激酶(RTKs)在跨越細(xì)胞質(zhì)膜的生化信號(hào)傳遞中是重要的。這些跨膜分子的特征是由通過質(zhì)膜中的片段與胞內(nèi)酪氨酸激酶域連接的胞外配體-結(jié)合域組成。配體與受體結(jié)合的結(jié)果刺激受體相關(guān)的酪氨酸激酶活性，進(jìn)而導(dǎo)致受體及其它胞內(nèi)分子上酪氨酸殘基磷酸化。酪氨酸磷酸化中的這些變化引發(fā)信號(hào)級(jí)聯(lián)放大，結(jié)果產(chǎn)生各種細(xì)胞應(yīng)答。迄今為止，已經(jīng)鑒定出至少19種通過氨基酸序列同源性定義的不同RTK亞家族。這些亞家族之一目前由fms樣酪氨酸受體，F(xiàn)lt或FLt1，含激酶插入域的受體，KDR(也稱為Flk-1)，以及另一fms樣酪氨酸激酶受體Flt4組成。業(yè)已證明，這些相關(guān)RTKs中的兩個(gè)即Flt和KDR能夠高親和性地與VEGF結(jié)合(De Vries等，Science 255989-991；Terman等，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，1871579-1586)。VEGF與異源細(xì)胞中表達(dá)的這些受體的結(jié)合與細(xì)胞蛋白的酪氨酸磷酸化程度和鈣流量的變化有關(guān)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明基于這種發(fā)現(xiàn)，即發(fā)現(xiàn)對(duì)VEGF具有意想不到抑制作用的化合物，這種抑制特性對(duì)于與血管生成和/或血管通透性升高有關(guān)疾病的治療十分重要，所述疾病如癌癥，糖尿病，牛皮癬，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，Kaposi肉瘤，血管瘤，急性和慢性腎病，粉瘤，動(dòng)脈再狹窄，自身免疫病，急性炎癥，瘢痕形成與粘連過度，子宮內(nèi)膜異位，功能障礙性子宮出血和與視網(wǎng)膜血管增生有關(guān)的眼病。本發(fā)明化合物抗VEGF受體酪氨酸激酶的效力通常高于抗表皮生長(zhǎng)因子(EGF)受體酪氨酸激酶的效力。已經(jīng)測(cè)試證明本發(fā)明化合物具有抗VEGF受體酪氨酸激酶的活性，從而使得它們能夠以對(duì)VEGF受體酪氨酸激酶產(chǎn)生足夠的抑制作用、而同時(shí)對(duì)EGF受體酪氨酸激酶無顯著活性的量使用。本發(fā)明化合物抗VEGF受體酪氨酸激酶的效力通常高于抗FGF R1受體酪氨酸激酶的效力。已經(jīng)測(cè)試證明本發(fā)明化合物具有抗VEGF受體酪氨酸激酶的活性，從而使得它們可以以對(duì)VEGF受體酪氨酸激酶有足夠抑制作用、而同時(shí)對(duì)FGF R1受體酪氨酸激酶無顯著活性的量使用。
本發(fā)明一方面提供了式I化合物或其鹽、或其前藥(例如酯或酰胺)在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的藥物中的應(yīng)用
其中環(huán)C為8、9、10、12或13元二環(huán)或三環(huán)部分，它可以是飽和或不飽和的、芳香或非芳香性的，并且可任選包含1-3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子；Z為-O-，-NH-，-S-，-CH2-或直接鍵；n為整數(shù)0-5；m為0-3；R2代表氫，羥基，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，-NR3R4(其中R3和R4可以相同或不同，各自代表氫或C1-3烷基)，或R5X1-(其中X1代表直接鍵，-O-，-CH2-，-OC(O)-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR6C(O)-，-C(O)NR7-，-SO2NR8-，-NR9SO2-或-NR10-(其中R6，R7，R8，R9和R10各自獨(dú)立地代表氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R5選自下列22組基團(tuán)之一1)氫，環(huán)氧乙烷基C1-4烷基或C1-5烷基，該C1-5烷基可以是未取代的或者可以被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氟、氯、溴和氨基的基團(tuán)所取代；2)C1-5烷基X2COR11(其中X2代表-O-或-NR12-(其中R12代表氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R11代表C1-3烷基，-NR13R14或-OR15(其中R13，R14和R15可以相同或不同，各自代表氫，C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；3) C1-5烷基X3R16(其中X3代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-OC(O)-，-NR17C(O)-，-C(O)NR18-，-SO2NR19-，-NR20SO2-或-NR21-(其中R17，R18，R19，R20和R21各自獨(dú)立代表氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R16代表氫，C1-3烷基，環(huán)戊基，環(huán)己基或含有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-6-元飽和雜環(huán)基，其中所述C1-3烷基可帶有1或2個(gè)選自氧代、羥基、鹵素和C1-4烷氧基的取代基，所述環(huán)狀基團(tuán)可帶有1或2個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為含有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-6元飽和雜環(huán)基，該環(huán)基可帶有1個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基的取代基))；4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R22(其中X4和X5可以相同或不同，并且各自為-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR23C(O)-，-C(O)NR24，-SO2NR25，-NR26SO2-或-NR27-(其中R23，R24，R25，R26和R27各自獨(dú)立代表氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R22代表氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；5)R28(其中R28為含有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-6-元飽和雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮連接)，該雜環(huán)基可以帶有1或2個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為含有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-6元飽和雜環(huán)基，該環(huán)狀基可帶有1個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基的取代基))；6)C1-5烷基R28(其中R28如上定義)；7)C2-5鏈烯基R28(其中R28如上定義)；8)C2-5炔基R28(其中R28如上定義)；9)R29(其中R29代表吡啶酮基，苯基或含有1-3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5-6-元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮連接)，并且所述吡啶酮基、苯基或芳族雜環(huán)基可以帶有多至5個(gè)選自如下的取代基羥基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR30R31、-NR32C(O)R33(其中R30，R31，R32和R33可以相同或不同，各自代表氫，C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為含有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-6元飽和雜環(huán)基，該環(huán)狀基可帶有1個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基的取代基))；10)C1-5烷基R29(其中R29如上定義)；11)C2-5鏈烯基R29(其中R29如上定義)；12)C2-5炔基R29(其中R29如上定義)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR34C(O)-，-C(O)NR35，-SO2NR36，-NR37SO2-或-NR38-(其中R34，R35，R36，R37和R38各自獨(dú)立代表氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R29如上定義)；14)C2-5鏈烯基X7R29(其中X7代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR39C(O)-，-C(O)NR40，-SO2NR41，-NR42SO2-或-NR43-(其中R39，R40，R41，R42和R43各自獨(dú)立代表氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R29如上定義)；15)C2-5炔基X8R29(其中X8代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR44C(O)-，-C(O)NR45-，-SO2NR46-，-NR47SO2-或-NR48-(其中R44，R45，R46，R47和R48各自獨(dú)立代表氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R29如上定義)；16)C1-4烷基X9C1-4烷基R29(其中X9代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR49C(O)-，-C(O)NR50-，-SO2NR51-，-NR52SO2-或-NR53-(其中R49，R50，R51，R52和R53各自獨(dú)立代表氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R29如上定義)；17)C1-4烷基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上定義)；18)C2-5鏈烯基，它可以是未取代的或者可以被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；幕鶊F(tuán)取代；19)C2-5炔基，它可以是未取代的或者可以被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；幕鶊F(tuán)取代；
20)C2-5鏈烯基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上定義)；21)C2-5炔基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上定義)；和22)C1-4烷基R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中X9如上定義，q為0或1，r為0或1，并且R54和R55各自獨(dú)立地選自氫，C1-3烷基，環(huán)戊基，環(huán)己基和含有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-6-元飽和雜環(huán)基，其中所述C1-3烷基可帶有1或2個(gè)選自氧代、羥基、鹵素和C1-4烷氧基的取代基，并且其中的環(huán)狀基團(tuán)可帶有1或2個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為含有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基可帶有1個(gè)或多個(gè)選自C1- 4烷基的取代基)，條件是R54不能為氫)；另外，其中R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5鏈烯基或C2-5炔基均可帶有一個(gè)或多個(gè)選自羥基、鹵素和氨基的取代基)。
R1代表氫，氧代，鹵素，羥基，C1-4烷氧基，C1-4烷基，C1-4烷氧基甲基，C1-4鏈烷?；?，C1-4鹵代烷基，氰基，氨基，C2-5鏈烯基，C2- 5炔基，C1-3烷酰氧基，硝基，C1-4烷酰基氨基，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷硫基，C1-4烷基亞磺酰基，C1-4烷基磺?；?，氨基甲?；?，N-C1-4烷基氨基甲?；琋，N-二(C1-4烷基)氨基甲?；被酋；琋-C1-4烷基氨基磺?；?，N，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；琋-(C1-4烷基磺?；?氨基，N-(C1-4烷基磺?；?-N-(C1-4烷基)氨基，N，N-二(C1-4烷基磺?；?氨基，與兩個(gè)環(huán)碳原子連接的C3-C7亞烷基鏈，C1-4烷?；被鵆1-4烷基，羧基或基團(tuán)R56X10(其中X10代表直接鍵，-O-，-CH2-，-OC(O)-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2，-NR57C(O)-，-C(O)NR58-，-SO2NR59-，-NR60SO2-或-NR61-(其中R57，R58，R59，R60和R61各自獨(dú)立代表氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R56選自下列22組基團(tuán)之一1)氫，環(huán)氧乙烷基C1-4烷基或C1-5烷基，該C1-5烷基可以是未取代的或者可以被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氟、氯、溴和氨基的基團(tuán)所取代；
2)C1-5烷基X11COR62(其中X11代表-O-或-NR63-(其中R63代表氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R62代表C1-3烷基，-NR64R65或-OR66(其中R64，R65和R66可以相同或不同，各自代表氫，C1-5烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；3)C1-5烷基X12R67(其中X12代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-OC(O)-，-NR68C(O)-，-C(O)NR69-，-SO2NR70，-NR71SO2-或-NR72-(其中R68，R69，R70，R71和R72各自獨(dú)立代表氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R67代表氫，C1-3烷基，環(huán)戊基，環(huán)己基或含有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-6-元飽和雜環(huán)基，其中所述C1-3烷基可帶有1或2個(gè)選自氧代、羥基、鹵素和C1-4烷氧基的取代基，所述環(huán)狀基團(tuán)可帶有1或2個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為含有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-6元飽和雜環(huán)基，該環(huán)狀基可帶有1個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基的取代基))；4)C1-5烷基X13C1-5烷基X14R73(其中X13和X14可以相同或不同，并且各自為-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR74C(O)-，-C(O)NR75-，-SO2NR76-，-NR77SO2-或-NR78-(其中R74，R75，R76，R77和R78各自獨(dú)立代表氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R73代表氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；5)R79(其中R79為含有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-6-元飽和雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮連接)，該雜環(huán)基可以帶有1或2個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為含有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-6元飽和雜環(huán)基，該環(huán)狀基可帶有1個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基的取代基))；6)C1-5烷基R79(其中R79如上定義)；7)C2-5鏈烯基R79(其中R79如上定義)；8)C2-5炔基R79(其中R79如上定義)；9)R80(其中R80代表吡啶酮基，苯基或含有1-3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5-6-元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮連接)，并且所述吡啶酮基、苯基或芳族雜環(huán)基可以帶有多至5個(gè)選自如下的取代基羥基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR81R82、-NR83C(O)R84(其中R81，R82，R83和R84可以相同或不同，各自代表氫，C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為含有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-6元飽和雜環(huán)基，該環(huán)狀基可帶有1個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基的取代基))；10)C1-5烷基R80(其中R80如上定義)；11)C2-5鏈烯基R80(其中R80如上定義)；12)C2-5炔基R80(其中R80如上定義)；13)C1-5烷基X15R80(其中X15代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR85C(O)-，-C(O)NR86-，-SO2NR87-，-NR88SO2-或-NR89-(其中R85，R86，R87，R88和R89各自獨(dú)立代表氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R80如上定義)；14)C2-5鏈烯基X16R80(其中X16代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR90C(O)-，-C(O)NR91-，-SO2NR92-，-NR93SO2-或-NR94-(其中R90，R91，R92，R93和R94各自獨(dú)立代表氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R80如上定義)；15)C2-5炔基X17R80(其中X17代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR95C(O)-，-C(O)NR96-，-SO2NR97-，-NR98SO2-或-NR99-(其中R95，R96，R97，R98和R99各自獨(dú)立代表氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R80如上定義)；16)C1-4烷基X18C1-4烷基R80(其中X18代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR100C(O)-，-C(O)NR101，-SO2NR102，-NR103SO2-或-NR104-(其中R100，R101，R102，R103和R104各自獨(dú)立代表氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R80如上定義)；17)C1-4烷基X18C1-4烷基R79(其中X18和R79如上定義)；18)C2-5鏈烯基，它可以是未取代的或者可以被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；幕鶊F(tuán)取代；19)C2-5炔基，它可以是未取代的或者可以被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；幕鶊F(tuán)取代；20)C2-5鏈烯基X18C1-4烷基R79(其中X18和R79如上定義)；21)C2-5炔基X18C1-4烷基R79(其中X18和R79如上定義)；和22)C1-4烷基R105(C1-4烷基)x(X18)yR106(其中X18如上定義，X為0或1，y為0或1，并且R105和R106各自獨(dú)立地選自氫，C1-3烷基，環(huán)戊基，環(huán)己基和含有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-6-元飽和雜環(huán)基，其中所述C1-3烷基可帶有1或2個(gè)選自氧代、羥基、鹵素和C1-4烷氧基的取代基，并且其中的環(huán)狀基團(tuán)可帶有1或2個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為含有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-6元飽和雜環(huán)基，該環(huán)狀基可帶有1個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基的取代基)，條件是R105不能為氫)；另外，其中R56X10-中的任何C1-5烷基、C2-5鏈烯基或C2-5炔基均可帶有一個(gè)或多個(gè)選自羥基、鹵素和氨基的取代基)。
本發(fā)明的另一方面提供了式I化合物及其鹽和其前藥(例如酯、酰胺和硫醚)在生產(chǎn)用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的藥物中的應(yīng)用
其中環(huán)C為9-10元二環(huán)部分，它可以是飽和或不飽和的、芳香或非芳香性的，并且可任選包含1-3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子；Z為-O-，-NH-，-S-，-CH2-或直接鍵；R1代表氫，氧代，鹵素，羥基，C1-4烷氧基，C1-4烷基，C1-4烷氧基甲基，C1-4鏈烷?；?，C1-4鹵代烷基，氰基，氨基，C2-5鏈烯基，C2- 5炔基，C1-3烷酰氧基，硝基，C1-4烷?；被?，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷硫基，C1-4烷基亞磺酰基，C1-4烷基磺?；?，氨基甲酰基，N-C1-4烷基氨基甲?；?，N，N-二(C1-4烷基)氨基甲?；?，氨基磺?；?，N-C1-4烷基氨基磺?；?，N，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；琋-(C1-4烷基磺?；?氨基，N-(C1-4烷基磺?；?-N-(C1-4烷基)氨基，N，N-二(C1-4烷基磺酰基)氨基或與兩個(gè)環(huán)碳原子連接的C3-C7亞烷基鏈；n為整數(shù)0-5；m為整數(shù)0-3；R2代表氫，羥基，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，-NR3R4(其中R3和R4可以相同或不同，各自代表氫或C1-3烷基)，或R5X1-(其中X1代表直接鍵，-O-，-CH2-，-OC(O)-，-C(O)-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR6C(O)-，-C(O)NR7，-SO2NR8，-NR9SO2-或-NR10-(其中R6，R7，R8，R9和R10各自獨(dú)立地代表氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R5選自下列21組基團(tuán)之一1)氫或C1-5烷基，該可以是未取代的或者可以被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氟和氨基的基團(tuán)所取代；2)C1-5烷基X2COR11(其中X2代表-O-或-NR12-(其中R12代表氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R11代表C1-3烷基，-NR13R14或-OR15(其中R13，R14和R15可以相同或不同，各自代表氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；3)C1-5烷基X3R16(其中X3代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-OC(O)-，-NR17C(O)-，-C(O)NR18-，-SO2NR19-，-NR20SO2-或-NR21-(其中R17，R18，R19，R20和R21各自獨(dú)立代表氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R16代表氫，C1-3烷基，環(huán)戊基，環(huán)己基或含有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的5-6-元飽和雜環(huán)基，其中所述C1-3烷基可帶有1或2個(gè)選自氧代、羥基、鹵素和C1-4烷氧基的取代基，并且所述環(huán)狀基團(tuán)可帶有1或2個(gè)選自氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥基烷基和C1-4烷氧基的取代基)；4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R22(其中X4和X5可以相同或不同，并且各自為-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR23C(O)-，-C(O)NR24，-SO2NR25，-NR26SO2-或-NR27-(其中R23，R24，R25，R26和R27各自獨(dú)立代表氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R22代表氫或C1-3烷基)；5)R28(其中R28為含有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的5-6-元飽和雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮連接)，該雜環(huán)基可以帶有1或2個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺?；鵆1- 4烷基)；6)C1-5烷基R28(其中R28如上定義)；7)C2-5鏈烯基R28(其中R28如上定義)；8)C2-5炔基R28(其中R28如上定義)；9)R29(其中R29代表吡啶酮基，苯基或含有1-3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子的5-6-元芳族雜環(huán)基(經(jīng)碳或氮連接)，并且所述吡啶酮基、苯基或芳族雜環(huán)基可以在碳原子上帶有多至5個(gè)選自如下的取代基羥基、鹵素、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羥基烷基、C1- 4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羥基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-C(O)NR30R31和-NR32C(O)R33(其中R30，R31，R32和R33可以相同或不同，各自代表氫，C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；1O)C1-5烷基R29(其中R29如上定義)；11)C2-5鏈烯基R29(其中R29如上定義)；12)C2-5炔基R29(其中R29如上定義)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR34C(O)-，-C(O)NR35，-SO2NR36-，-NR37SO2-或-NR38-(其中R34，R35，R36，R37和R38各自獨(dú)立代表氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R29如上定義)；14)C2-5鏈烯基X7R29(其中X7代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR39C(O)-，-C(O)NR40-，-SO2NR41-，-NR42SO2-或-NR43-(其中R39，R40，R41，R42和R43各自獨(dú)立代表氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R29如上定義)；15)C2-5炔基X8R29(其中X8代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR44C(O)-，-C(O)NR45，-SO2NR46-，-NR47SO2-或-NR48-(其中R44，R45，R46，R47和R48各自獨(dú)立代表氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R29如上定義)；16)C1-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9代表-O-，-S-，-SO-，-SO2，-NR49C(O)-，-C(O)NR50-，-SO2NR51，-NR52SO2-或-NR53-(其中R49，R50，R51，R52和R53各自獨(dú)立代表氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R29如上定義)；17)C1-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上定義)；18)C2-5鏈烯基，它可以是未取代的或者可以被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；幕鶊F(tuán)取代；19)C2-5炔基，它可以是未取代的或者可以被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基團(tuán)取代；20)C2-5鏈烯基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上定義)；和21)C2-5炔基X9C1-4烷基R28(其中X9和R28如上定義)。
優(yōu)選環(huán)C為可任選含有1-3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子的9-10-元芳族二環(huán)基。
更優(yōu)選環(huán)C為含有1-3個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子的9-10-元雜芳族二環(huán)基。
特別是環(huán)C為含有1或2個(gè)氮原子的9-10-元雜芳族二環(huán)基。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，環(huán)C為含有1或2個(gè)氮原子的9-元雜芳族二環(huán)基，例如吲哚基。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，含C為含有1或2個(gè)氮原子的10-元雜芳族二環(huán)基，例如喹啉基。
環(huán)C尤為吲哚基或喹啉基。
優(yōu)選Z為-O-，-NH-，-S-或-直接鍵。
更優(yōu)選Z為-O-，-NH-或-S-。
特別是Z為-O-或-S-，尤為-O-。
有利的是X10代表直接鍵，-O-，-S-，-NR57C(O)-，-NR60SO2-或-NR61-(其中R57，R60和R61各自獨(dú)立代表氫，C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
優(yōu)選X10代表直接鍵，-O-，-S-，-NR57C(O)-，-NR60SO2-(其中R57和R60各自獨(dú)立代表氫或C1-2烷基)或NH。
更優(yōu)選X10代表-O-，-S-，-NR57C(O)-(其中R57代表氫或C1-2烷基)或NH。
特別是X10代表-O-或-NR57C(O)-(其中R57代表氫或C1-2烷基)，更特別為-O-或-NHC(O)-，尤其是-O-。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，X10代表-O-或直接鍵。
有利的是X12代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR68C(O)-，-NR71SO2-或-NR72-(其中R68，R71和R72各自獨(dú)立代表氫，C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
優(yōu)選X12代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-或-NR72-(其中R72代表氫，C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
更優(yōu)選X12代表-O-或-NR72-(其中R72代表氫或C1-2烷基)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，X12代表-O-，-SO2-，-NR71SO2-或-NR72-(其中R71和R72各自獨(dú)立地代表氫，C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
有利的是X18代表-O-，-S-或-NR104-(其中R104代表氫，C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
優(yōu)選X18代表-O-或-NR104-(其中R104代表氫或C1-2烷基)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，X18代表-O-，-CONR101-或-NR104-(其中R101和R104各自獨(dú)立代表氫或C1-2烷基)。
R67宜代表具有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-6-元飽和雜環(huán)基，該環(huán)狀基團(tuán)可帶有1或2個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為含有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-6元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基可帶有1個(gè)或多個(gè)選自C1-3烷基的取代基)。
優(yōu)選R67為吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，咪唑烷基，氮雜環(huán)丁基(azetidinyl)，嗎啉代或硫代嗎啉代，這些基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基，這些雜環(huán)基可帶有1個(gè)或多個(gè)選自C1-3烷基的取代基)。
更優(yōu)選R67為吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代或硫代嗎啉代，這些基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1- 3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1- 3烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基)。
特別是R67為吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代或硫代嗎啉代，這些基團(tuán)可以帶有1個(gè)或2個(gè)選自基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D的取代基(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基)。
優(yōu)選R79為吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，咪唑烷基，氮雜環(huán)丁基，嗎啉代或硫代嗎啉代，這些基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基，這些雜環(huán)基可帶有1個(gè)或多個(gè)選自C1-3烷基的取代基)。
更優(yōu)選R79為吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代或硫代嗎啉代，這些基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1- 3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1- 3烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基)。
特別是R79為吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代或硫代嗎啉代，這些基團(tuán)可以帶有1個(gè)或2個(gè)選自基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D的取代基(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基)。
有利的是R105和R106各自獨(dú)立代表具有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-6-元飽和雜環(huán)基，該環(huán)狀基團(tuán)可帶有1或2個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為含有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-6元飽和雜環(huán)基，該環(huán)狀基可帶有1個(gè)或多個(gè)選自C1-3烷基的取代基)。
優(yōu)選R105和R106各自獨(dú)立選自吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，咪唑烷基，氮雜環(huán)丁基，嗎啉代和硫代嗎啉代，這些基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基，這些雜環(huán)基可帶有1個(gè)或多個(gè)選自C1-3烷基的取代基)。
更優(yōu)選R105和R106各自獨(dú)立選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代和硫代嗎啉代，這些基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基)。
特別是R105和R106各自獨(dú)立選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代和硫代嗎啉代，這些基團(tuán)可以帶有1個(gè)或2個(gè)選自基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D的取代基(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基)。
有利的是R1代表氧代，鹵素，羥基，C1-4烷氧基，C1-4烷基，C1-4烷氧基甲基，C1-4鏈烷?；?，C1-4鹵代烷基，氰基，氨基，C2-5鏈烯基，C2-5炔基，C1-3烷酰氧基，硝基，C1-4烷?；被珻1-4烷氧基羰基，C1-4烷硫基，C1-4烷基亞磺?；?，C1-4烷基磺酰基，氨基甲?；?，N-C1- 4烷基氨基甲酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基甲?；?，氨基磺酰基，N-C1- 4烷基氨基磺酰基，N，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；?，N-(C1-4烷基磺酰基)氨基，N-(C1-4烷基磺?；?-N-(C1-4烷基)氨基，N，N-二(C1-4烷基磺?；?氨基，與兩個(gè)環(huán)碳原子連接的C3-C7亞烷基鏈，C1-4烷?；被鵆1-4烷基，羧基或基團(tuán)R56X10(其中X10如上定義，并且R56選自下列9組基團(tuán)之一
1)C1-5烷基X12R67(其中X12和R67如上定義)；2)R79(其中R79如上定義)；3)C1-5烷基R79(其中R79如上定義)；4)C2-5鏈烯基R79(其中R79如上定義)；5)C2-5炔基R79(其中R79如上定義)；6)C1-3烷基X18C1-3烷基R79(其中X18和R79如上定義)；7)C2-5鏈烯基X18C1-4烷基R79(其中X18和R79如上定義)；8)C2-5炔基X18C1-4烷基R79(其中X18和R79如上定義)；和9)C1-3烷基R105(C1-3烷基)x(X18)yR106(其中X18、x、y、R105和R106如上定義)；另外，其中R56X10-中的任何C1-5烷基、C2-5鏈烯基或C2-5炔基均可帶有一個(gè)或多個(gè)選自羥基、鹵素和氨基的取代基，條件是當(dāng)X10為直接鍵時(shí)，R56不能為R79)。
優(yōu)選R1代表氧代，鹵素，羥基，C1-2烷氧基，C1-2烷基，C1-2烷氧基甲基，C2-3鏈烷?；珻1-2鹵代烷基，氰基，氨基，C2-4鏈烯基，C2-4炔基，C2-3烷酰氧基，硝基，C2-3烷?；被?，C1-2烷氧基羰基，C1-2烷硫基，C1-2烷基亞磺酰基，C1-2烷基磺?；?，氨基甲?；琋-C1- 2烷基氨基甲?；琋，N-二(C1-2烷基)氨基甲?；被酋；?，N-C1- 2烷基氨基磺?；?，N，N-二(C1-2烷基)氨基磺?；?，N-(C1-2烷基磺?；?氨基，N-(C1-2烷基磺酰基)-N-(C1-2烷基)氨基或與兩個(gè)環(huán)碳原子連接的C3-C7亞烷基鏈。
更優(yōu)選R1代表氧代，羥基，C1-2烷氧基甲基，氨基，鹵素，C1-2烷基，C1-2烷氧基，三氟甲基，氰基，硝基，C2-3烷?；?br> 特別是R1代表甲基，乙基，三氟甲基或鹵素。
R1尤其代表甲基，氟，氯或溴，更尤其為甲基或氟。
優(yōu)選n為整數(shù)0-3。
更優(yōu)選n為0，1或2。
優(yōu)選m為整數(shù)0-2，更優(yōu)選1或2，最優(yōu)選2。
有利的是X1代表直接鍵，-O-，-S-，-NR6C(O)-，-NR9SO2-或-NR10-(其中R6，R9和R10各自獨(dú)立代表氫，C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
優(yōu)選X1代表直接鍵，-O-，-S-，-NR6C(O)-，-NR9SO2-(其中R6和R9各自獨(dú)立代表氫或C1-2烷基)或NH。
更優(yōu)選X1代表-O-，-S-，-NR6C(O)-(其中R6代表氫或C1-2烷基)或NH。
特別是X1代表-O-或-NR6C(O)-(其中R6代表氫或C1-2烷基)，更特別為-O-或-NHC(O)-，尤其是-O-。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，X1代表-O-或直接鍵。
有利的是X2代表-O-或NR12(其中R12代表氫，C1-3烷基或C1-2烷氧基乙基)。
有利的是X3代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR17C(O)-，-NR20SO2-或-NR21-(其中R17，R20和R21各自獨(dú)立代表氫，C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
優(yōu)選X3代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-或-NR21-(其中R21代表氫，C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
更優(yōu)選X3代表-O-或-NR21-(其中R21代表氫或C1-2烷基)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，X3代表-O-，-SO2-，-NR20SO2-或-NR21-(其中R20和R21各自獨(dú)立代表氫，C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
有利的是X4和X5可以相同或不同，并且各自代表-O-，-S-，-SO-，-SO2-或-NR27-(其中R27代表氫，C1-3烷基或C1-2烷氧基乙基)。
優(yōu)選可以相同或不同的X4與X5各自代表-O-，-S-或-NR27-(其中R27代表氫，C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
更優(yōu)選可以相同或不同的X4與X5各自代表-O-或-NH-。
有利的是X6代表-O-，-S-或-NR38-(其中R38代表氫，C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
優(yōu)選X6代表-O-或-NR38-(其中R38代表氫或C1-2烷基)。
有利的是X7代表-O-，-S-或-NR43-(其中R43代表氫，C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
優(yōu)選X7代表-O-或-NR43-(其中R43代表氫或C1-2烷基)。
有利的是X8代表-O-，-S-或-NR48-(其中R48代表氫，C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
優(yōu)選X8代表-O-或-NR48-(其中R48代表氫或C1-2烷基)。
有利的是X9代表-O-，-S-或-NR53-(其中R53代表氫，C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
優(yōu)選X9代表-O-或-NR53-(其中R53代表氫或C1-2烷基)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，其中X9代表-O-，-CONR50-或-NR53-(其中R50和R53各自獨(dú)立地代表氫或C1-2烷基)。
R28宜為吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，咪唑烷基，氮雜環(huán)丁基，嗎啉代或硫代嗎啉代，這些基團(tuán)可帶有1或2個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基，這些環(huán)狀基可帶有1個(gè)或多個(gè)選自C1-3烷基的取代基)。
有利的是R28為吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代或硫代嗎啉代，這些基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1- 3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R28為吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代或硫代嗎啉代，這些基團(tuán)可以帶有1個(gè)或2個(gè)選自基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D的取代基(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基)。
特別是R28為吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代或硫代嗎啉代，這些基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基和C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選R28為吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉代或硫代嗎啉代，這些基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基和C1-2烷基磺酰基C1-3烷基。
當(dāng)R29為5-6-元芳族雜環(huán)基時(shí)，它優(yōu)選含有1或2個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子(更優(yōu)選其中一個(gè)為N)，并且可如上所述被取代。
R29特別為吡啶酮、苯基、吡啶基、咪唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基或噠嗪基，這些基團(tuán)可如上所述被取代；更特別為吡啶酮、吡啶基、咪唑基、噻唑基或三唑基，尤其是吡啶酮、吡啶基、咪唑基或三唑基，這些基團(tuán)可如上所述被取代。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R29代表吡啶酮基，苯基或含有1-3個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的5-6-元芳族雜環(huán)基，所述基團(tuán)優(yōu)選帶有多至兩個(gè)選自上述定義取代基中的取代基，更優(yōu)選帶有至多一個(gè)這種取代基。
在R29的定義中，適宜的取代基選自鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，氰基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基，這些雜環(huán)基可帶有1個(gè)或多個(gè)選自C1-3烷基的取代基)。
在R29的定義中，更適宜的取代基選自氯，氟，甲基，乙基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基)。
根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，在R29的定義中，適宜的取代基選自鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基和氰基，更適宜的取代基選自氯、氟、甲基和乙基。
有利的是R54和R55各自獨(dú)立地為含有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N雜原子的4-6-元飽和雜環(huán)基，該環(huán)狀基可以帶有1或2個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-3烷氧基羰基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為含有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-6-元飽和雜環(huán)基，該環(huán)狀基可以帶有1個(gè)或多個(gè)選自C1-3烷基的取代基)。
優(yōu)選R54和R55各自選自吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，咪唑烷基，氮雜環(huán)丁基，嗎啉代或硫代嗎啉代，這些基團(tuán)可帶有1或2個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-3烷氧基羰基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基，這些環(huán)狀基可帶有1個(gè)或多個(gè)選自C1-3烷基的取代基)。
更優(yōu)選R54和R55各自選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代或硫代嗎啉代，這些基團(tuán)可以帶有1個(gè)或2個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-3烷氧基羰基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基)。
特別是R54和R55各自選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代或硫代嗎啉代，這些基團(tuán)可以帶有1個(gè)或2個(gè)選自基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D的取代基(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基)。
更特別是R54和R55各自選自未取代的吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代或硫代嗎啉代。
適宜的是R2代表羥基，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，氨基或R5X1-[其中X1如前定義，R5選自下述22組基團(tuán)基團(tuán)之一1)環(huán)氧乙烷基C1-4烷基或C1-5烷基，該C1-5烷基可以是未取代的或者可以被一個(gè)或多個(gè)選自氟、氯和溴的基團(tuán)所取代；或C2-5烷基，它可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)選自羥基和氨基的基團(tuán)取代；2)C2-3烷基X2C(O)R11(其中X2如前定義，并且R11代表C1-3烷基，-NR13R14或-OR15(其中R13，R14和R15可以相同或不同，并且各自為C1-4烷基或C1-2烷氧基乙基))；3)C2-4烷基X3R16(其中X3如上定義，且R16代表氫，C1-3烷基，環(huán)戊基，環(huán)己基或含有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-6-元飽和雜環(huán)基，其中所述C1-3烷基可帶有1或2個(gè)選自氧代、羥基、鹵素和C1-3烷氧基的取代基，所述環(huán)狀基團(tuán)可帶有1或2個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為含有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-6元飽和雜環(huán)基，該環(huán)狀基可帶有1個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基的取代基))；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如前定義，并且R22代表氫或C1-3烷基)；5)R28(其中R28如上定義)；6)C1-5烷基R107(其中R107為含有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-6-元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基通過碳原子與C1-5烷基連接，并且可以帶有1或2個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為含有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-6元飽和雜環(huán)基，該環(huán)狀基可帶有1個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基的取代基))或C2-5烷基R108(其中R108為含有1-2個(gè)雜原子，其中一個(gè)為N，其余的可以獨(dú)立選自O(shè)、S和N的4-6-元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基通過氮原子與C2-5烷基連接，并且可以帶有1或2個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為含有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-6元飽和雜環(huán)基，該環(huán)狀基可帶有1個(gè)或多個(gè)選自C1-4烷基的取代基))；7)C3-4鏈烯基R109(其中R109代表如上定義的R107或R108)；
8)C3-4炔基R109(其中R109代表如上定義的R107或R108)；9)R29(其中R29如上定義)；10)C1-5烷基R29(其中R29如上定義)；11)C3-5鏈烯基R29(其中R29如上定義)；12)C3-5炔基R29(其中R29如上定義)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6和R29如上定義)；14)C4-5鏈烯基X7R29(其中X7和R29如上定義)；15)C4-5炔基X8R29(其中X8和R29如上定義)；16)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上定義)；17)C2-5烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上定義)；18)C2-5鏈烯基，它可以是未取代的或者可以被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；幕鶊F(tuán)取代；19)C2-5炔基，它可以是未取代的或者可以被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基團(tuán)取代；20)C2-5鏈烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上定義)；21)C2-5炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上定義)；和22)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9，q，r，R54和R55如上定義)；另外，其中R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5鏈烯基或C2-5炔基均可帶有一個(gè)或多個(gè)選自羥基、鹵素和氨基的取代基)。
有利的是R2代表羥基，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，氨基或R5X1-[其中X1如上定義，并且R5選自下列22組基團(tuán)之一1)未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)選自氟、氯和溴取代的C1-4烷基，或未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)選自羥基和氨基的基團(tuán)取代的C2-5烷基；2)C2-3烷基X2C(O)R11(其中X2如前定義，并且R11代表-NR13R1-4或-OR15(其中R13，R14和R15可以相同或不同，各自為C1-4烷基或C1- 2烷氧基乙基))；3)C2-4烷基X3R16(其中X3如上定義，R16為選自C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁基和四氫吡喃基的基團(tuán)，其中所述C1-3烷基可帶有1或2個(gè)選自氧代、羥基、鹵素和C1-2烷氧基的取代基，并且所述環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁基或四氫吡喃基可以帶有1或2個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基，這些雜環(huán)基可以帶有1個(gè)或多個(gè)選自C1-3烷基的取代基))；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如前定義，并且R22代表氫或C1-3烷基)；5)R28(其中R28如前定義)；6)C1-4烷基R110(其中R110為選自如下的通過碳原子與C1-4烷基連接的基團(tuán)吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，咪唑烷-1-基，氮雜環(huán)丁基，1，3-二氧戊環(huán)-2-基，1，3-二噁烷-2-基，1，3-二硫戊環(huán)-2-基和1，3-二噻烷-2-基，并且所述基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基，這種環(huán)基可帶有1個(gè)或多個(gè)選自C1-3烷基的取代基))或C2-4烷基R111(其中R111為選自嗎啉代、硫代嗎啉代、氮雜環(huán)丁-1-基、吡咯烷-1-基，哌嗪-1-基和哌啶子基的基團(tuán)，這些基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基，該環(huán)狀基可帶有1個(gè)或多個(gè)選自C1-3烷基的取代基))；7)C3-4鏈烯基R112(其中R112代表如上定義的R110或R111)；8)C3-4炔基R112(其中R112代表如上定義的R110或R111)；9)R29(其中R29如上定義)；10)C1-4烷基R29(其中R29如上定義)；11)1-R29丙-1-烯-3-基或1-R29丁-2-烯-4-基(其中R29如上定義，條件是當(dāng)R5為1-R29丙-1-烯-3-基時(shí)，R29經(jīng)碳原子與鏈烯基連接)；12)1-R29丙-1-炔-3-基或1-R29丁-2-炔-4-基(其中R29如上定義，條件是當(dāng)R5為1-R29丙-1-炔-3-基時(shí)，R29經(jīng)碳原子與炔基連接)；13)C1-5烷基X6R29(其中X6和R29如上定義)；14)1-(R29X7)丁-2-烯-4-基(其中X7和R29如上定義)；15)1-(R29X8)丁-2-炔-4-基(其中X8和R29如上定義)；16)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上定義)；17)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上定義)；18)C2-5鏈烯基，它可以是未取代的或者可以被一個(gè)或多個(gè)氟原子或被一個(gè)或兩個(gè)選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；幕鶊F(tuán)取代；19)C2-5炔基，它可以是未取代的或者可以被一個(gè)或多個(gè)氟原子或被一個(gè)或兩個(gè)選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基團(tuán)取代；20)C2-4鏈烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上定義)；21)C2-4炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上定義)；和22)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9，q，r，R54和R55如上定義)；另外，其中R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5鏈烯基或C2-5炔基均可帶有一個(gè)或多個(gè)選自羥基、鹵素和氨基的取代基]。
優(yōu)選R2代表羥基，鹵素，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，氰基，氨基或R5X1-[其中X1如上定義，R5選自下列20組基團(tuán)之一1)未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)選自氟、氨和溴的基團(tuán)取代的C1-3烷基，或未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)選自羥基和氨基的基團(tuán)取代的C2-3烷基；2)2-(3，3-二甲基脲基)乙基，3-(3，3-二甲基脲基)丙基，2-(3-甲基脲基)乙基，3-(3-甲基脲基)丙基，2-脲基乙基，3-脲基丙基，2-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)乙基，3-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)丙基，2-(N-甲基氨基甲酰氧基)乙基，3-(N-甲基氨基甲酰氧基)丙基，2-(氨基甲酰氧基)乙基，3-(氨基甲酰氧基)丙基或2-(N-甲基-N-(丁氧基羰基)氨基)乙基；3)C2-3烷基X3R16(其中X3如上定義，R16為選自C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁基、咪唑烷基和四氫吡喃基的基團(tuán)，這些基團(tuán)通過碳原子與X3連接，并且所述C1-3烷基可帶有1或2個(gè)選自羥基、鹵素和C1-2烷氧基的取代基，所述環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁基、咪唑烷基或四氫吡喃基可以帶有一個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羥基烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基)；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如前定義，并且R22代表氫或C1-2烷基)；5)R28(其中R28如上定義)；6)C1-3烷基R110(其中R110為選自如下的通過碳原子與C1-3烷基連接的基團(tuán)吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，氮雜環(huán)丁基，咪唑烷基，1，3-二氧戊環(huán)-2-基，1，3-二噁烷-2-基，1，3-二硫戊環(huán)-2-基和1，3-二噻烷-2-基，這些基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羥基烷基、C1-2烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺酰基C1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基))或C2-3烷基R111(其中R111為選自嗎啉代、硫代嗎啉代、氮雜環(huán)丁-1-基、吡咯烷-1-基，哌嗪-1-基和哌啶子基的基團(tuán)，這些基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-2氰基烷基、C1-2烷基、C1-2羥基烷基、C1- 2烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-2烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基))；7)R29(其中R29如上定義)；8)C1-4烷基R29(其中R29如上定義)；9)1-R29丁-2-烯-4-基(其中R29如上定義)；10)1-R29丁-2-炔-4-基(其中R29如上定義)；11)C1-3烷基X6R29(其中X6和R29如上定義)；12)1-(R29X7)丁-2-烯-4-基(其中X7和R29如上定義)；13)1-(R29X8)丁-2-炔-4-基(其中X8和R29如上定義)；14)C2-3烷基X9C1-3烷基R29(其中X9和R29如上定義)；15)C2-3烷基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上定義)；16)C2-5鏈烯基，它可以是未取代的或者可以被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代或被一個(gè)或兩個(gè)選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；幕鶊F(tuán)取代；17)C2-5炔基，它可以是未取代的或者可以被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代或被一個(gè)或兩個(gè)選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1- 4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；幕鶊F(tuán)取代；
18)C2-3鏈烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上定義)；19)C2-3炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上定義)；和20)C1-3烷基R54(C1-3烷基)q(X9)rR55(其中X9，q，r，R54和R55如上定義)；另外，其中R5X1-中的任何C1-5烷基、C2-5鏈烯基或C2-5炔基均可帶有一個(gè)或多個(gè)選自羥基、鹵素和氨基的取代基]。
更優(yōu)選R2代表羥基，C1-3烷基，氨基或R5X1-[其中X1如上所述，且R5代表甲基，乙基，芐基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，2-羥基乙基，3-羥基丙基，2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，2-(甲亞磺?；?乙基，2-(甲磺?；?乙基，2-(乙基亞磺?；?乙基，2-(乙基磺酰基)乙基，2-(N，N-二甲基氨基磺?；?乙基，2-(N-甲基氨基磺?；?乙基，2-氨基磺?；一?，2-(甲基氨基)乙基，3-(甲基氨基)丙基，2-(乙基氨基)乙基，3-(乙基氨基)丙基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，3-(N，N-二甲基氨基)丙基，2-(N，N-二乙基氨基)乙基，3-(N，N-二乙基氨基)丙基，2-(N-甲基-N-甲基磺酰氨基)乙基，3-(N-甲基-N-甲基磺酰氨基)丙基，2-嗎啉代乙基，3-嗎啉代丙基，2-哌啶子基乙基，3-哌啶子基丙基，2-(甲基哌啶子基)乙基，3-(甲基哌啶子基)丙基，2-(乙基哌啶子基)乙基，3-(乙基哌啶子基)丙基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙基，2-((2-甲磺?；?乙基哌啶子基)乙基，3-((2-甲磺?；?乙基哌啶子基)丙基，哌啶-3-基甲基，哌啶-4-基甲基，2-(哌啶-3-基)乙基，2-(哌啶-4-基)乙基，3-(哌啶-3-基)丙基，3-(哌啶-4-基)丙基，2-(哌啶-2-基)乙基，3-(哌啶-2-基)丙基，(1-甲基哌啶-3-基)甲基，(1-甲基哌啶-4-基)甲基，(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基，(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基，2-(甲基哌啶-3-基)乙基，2-(甲基哌啶-4-基)乙基，2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基，2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基，3-(甲基哌啶-3-基)丙基，3-(甲基哌啶-4-基)丙基，3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基，3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基，2-(乙基哌啶-3-基)乙基，2-(乙基哌啶-4-基)乙基，3-(乙基哌啶-3-基)丙基，3-(乙基哌啶-4-基)丙基，((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基，((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基，(1-(2-甲磺?；一?哌啶-3-基)甲基，(1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲基，2-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙基，2-((2-甲磺?；一?哌啶-4-基)乙基，3-((2-甲磺?；一?哌啶-3-基)丙基，3-((2-甲磺?；一?哌啶-4-基)丙基，1-異丙基哌啶-2-基甲基，1-異丙基哌啶-3-基甲基，1-異丙基哌啶-4-基甲基，2-(1-異丙基哌啶-2-基)乙基，2-(1-異丙基哌啶-3-基)乙基，2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基，3-(1-異丙基哌啶-2-基)丙基，3-(1-異丙基哌啶-3-基)丙基，3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙基，2-(哌啶-4-基氧基)乙基，3-(哌啶-4-基氧基)丙基，2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙基，3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙基，2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基，3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基，2-(哌嗪-1-基)乙基，3-(哌嗪-1-基)丙基，(吡咯烷-2-基)甲基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，3-(吡咯烷-1-基)丙基，(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基，5(R)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基，5(S)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基，(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)甲基，2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基，2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基，2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙基，2-(2-羥基乙基氨基)乙基，3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基，3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙基，3-(2-羥基乙基氨基)丙基，2-甲基噻唑-4-基甲基，2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基，1-甲基咪唑-2-基甲基，2-(咪唑-1-基)乙基，2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基，2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基，3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基，3-(2-乙基咪唑-1-基)丙基，2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基，2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基，2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基，2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基，4-吡啶基甲基，2-(4-吡啶基)乙基，3-(4-吡啶基)丙基，2-(4-吡啶氧基)乙基，2-(4-吡啶基氨基)乙基，2-(4-氧代-1，4-二氫-1-吡啶基)乙基，2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基，3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙基，2-硫代嗎啉代乙基，3-硫代嗎啉代丙基，2-(1，1，-二氧代硫嗎啉代)乙基，3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙基，2-(2-甲氧基乙氧基)乙基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基，3-(甲基亞磺酰基)丙基，3-(甲磺?；?丙基，3-(乙基亞磺?；?丙基，3-(乙磺?；?丙基，2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基，嗎啉代，2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基，2-((N-(3-嗎啉代丙磺?；?-N-甲基)氨基)乙基，2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基，3-(4-氧化嗎啉代)丙基，2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基，3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基，2-(2-嗎啉代乙氧基)乙基，3-(2-嗎啉代乙氧基)丙基，2-(四氫吡喃-4-基氧基)乙基，3-(四氫吡喃-4-基氧基)丙基，2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?乙烯基，3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?丙-2-烯-1-基，1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基，1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基，1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基，1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基，1-(2-嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲基，1-(3-嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲基，1-(2-硫代嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲基，1-(3-硫代嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲基，1-(2-氮雜環(huán)丁基乙基)哌啶-4-基甲基，1-(3-氮雜環(huán)丁基丙基)哌啶-4-基甲基，3-嗎啉代-2-羥基丙基，(2R)-3-嗎啉代-2-羥基丙基，(2S)-3-嗎啉代-2-羥基丙基，3-哌啶子基-2-羥基丙基，(2R)-3-哌啶子基-2-羥基丙基，(2S)-3-哌啶子基-2-羥基丙基，3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基，(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基，(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基，3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基，(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基，(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基，3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基，(2R)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基，(2S)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基，3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基，(2R)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基，(2S)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基，3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基，(2R)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基或(2S)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基]。
特別是R2代表C1-3烷基，氨基或R5X1-[其中X1如上所述，且R5代表乙基，芐基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，2-羥基乙基，3-羥基丙基，2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，2-(甲亞磺?；?乙基，2-(甲磺?；?乙基，2-(乙基亞磺?；?乙基，2-(乙基磺?；?乙基，2-(N，N-二甲基氨基磺?；?乙基，2-(N-甲基氨基磺?；?乙基，2-氨基磺酰基乙基，2-(甲基氨基)乙基，3-(甲基氨基)丙基，2-(乙基氨基)乙基，3-(乙基氨基)丙基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，3-(N，N-二甲基氨基)丙基，2-(N，N-二乙基氨基)乙基，3-(N，N-二乙基氨基)丙基，2-(N-甲基-N-甲基磺酰氨基)乙基，3-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)丙基，2-嗎啉代乙基，3-嗎啉代丙基，2-哌啶子基乙基，3-哌啶子基丙基，2-(甲基哌啶子基)乙基，3-(甲基哌啶子基)丙基，2-(乙基哌啶子基)乙基，3-(乙基哌啶子基)丙基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙基，2-((2-甲磺?；?乙基哌啶子基)乙基，3-((2-甲磺?；?乙基哌啶子基)丙基，哌啶-3-基甲基，哌啶-4-基甲基，2-(哌啶-3-基)乙基，2-(哌啶-4-基)乙基，3-(哌啶-3-基)丙基，3-(哌啶-4-基)丙基，2-(哌啶-2-基)乙基，3-(哌啶-2-基)丙基，(1-甲基哌啶-3-基)甲基，(1-甲基哌啶-4-基)甲基，(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基，(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基，2-(甲基哌啶-3-基)乙基，2-(甲基哌啶-4-基)乙基，2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基，2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基，3-(甲基哌啶-3-基)丙基，3-(甲基哌啶-4-基)丙基，3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基，3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基，2-(乙基哌啶-3-基)乙基，2-(乙基哌啶-4-基)乙基，3-(乙基哌啶-3-基)丙基，3-(乙基哌啶-4-基)丙基，((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基，((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基，(1-(2-甲磺?；一?哌啶-3-基)甲基，(1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲基，2-((2-甲磺?；一?哌啶-3-基)乙基，2-((2-甲磺?；一?哌啶-4-基)乙基，3-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-3-基)丙基，3-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙基，1-異丙基哌啶-2-基甲基，1-異丙基哌啶-3-基甲基，1-異丙基哌啶-4-基甲基，2-(1-異丙基哌啶-2-基)乙基，2-(1-異丙基哌啶-3-基)乙基，2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基，3-(1-異丙基哌啶-2-基)丙基，3-(1-異丙基哌啶-3-基)丙基，3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙基，2-(哌啶-4-基氧基)乙基，3-(哌啶-4-基氧基)丙基，2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙基，3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙基，2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基，3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基，2-(哌嗪-1-基)乙基，3-(哌嗪-1-基)丙基，(吡咯烷-2-基)甲基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，3-(吡咯烷-1-基)丙基，(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基，5(R)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基，5(S)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基，(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)甲基，2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基，2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基，2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙基，2-(2-羥基乙基氨基)乙基，3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基，3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙基，3-(2-羥基乙基氨基)丙基，2-甲基噻唑-4-基甲基，2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基，1-甲基咪唑-2-基甲基，2-(咪唑-1-基)乙基，2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基，2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基，3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基， 3-(2-乙基咪唑-1-基)丙基，2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基，2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基，2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基，2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基，4-吡啶基甲基，2-(4-吡啶基)乙基，3-(4-吡啶基)丙基，2-(4-吡啶氧基)乙基，2-(4-吡啶基氨基)乙基，2-(4-氧代-1，4-二氫-1-吡啶基)乙基，2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基，3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙基，2-硫代嗎啉代乙基，3-硫代嗎啉代丙基，2-(1，1，-二氧代硫嗎啉代)乙基，3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙基，2-(2-甲氧基乙氧基)乙基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基，3-(甲基亞磺?；?丙基，3-(甲磺?；?丙基，3-(乙基亞磺?；?丙基，3-(乙磺?；?丙基，2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基，嗎啉代，2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基，2-((N-(3-嗎啉代丙磺?；?-N-甲基)氨基)乙基，2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基，3-(4-氧化嗎啉代)丙基，2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基，3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基，2-(2-嗎啉代乙氧基)乙基，3-(2-嗎啉代乙氧基)丙基，2-(四氫吡喃-4-基氧基)乙基，3-(四氫吡喃-4-基氧基)丙基，2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?乙烯基，3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基，1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基，1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基，1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基，1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基，1-(2-嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲基，1-(3-嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲基，1-(2-硫代嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲基，1-(3-硫代嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲基，1-(2-氮雜環(huán)丁基乙基)哌啶-4-基甲基或1-(3-氮雜環(huán)丁基丙基)哌啶-4-基甲基，3-嗎啉代-2-羥基丙基，(2R)-3-嗎啉代-2-羥基丙基，(2S)-3-嗎啉代-2-羥基丙基，3-哌啶子基-2-羥基丙基，(2R)-3-哌啶子基-2-羥基丙基，(2S)-3-哌啶子基-2-羥基丙基，3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基，(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基，(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基，3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基，(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基，(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基，3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基，(2R)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基，(2S)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基，3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基，(2R)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基，(2S)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基，3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基，(2R)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基或(2S)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基]。
更特別的是，R2代表C1-3烷基，氨基或R5X1-[其中X1如上所述，且R5代表乙基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，2-羥基乙基，3-羥基丙基，2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，2-(甲亞磺?；?乙基，2-(甲磺酰基)乙基，2-(乙基亞磺?；?乙基，2-(乙基磺?；?乙基，2-(N，N-二甲基氨基磺?；?乙基，2-(N-甲基氨基磺?；?乙基，2-氨基磺?；一?-(甲基氨基)乙基，3-(甲基氨基)丙基，2-(乙基氨基)乙基，3-(乙基氨基)丙基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，3-(N，N-二甲基氨基)丙基，2-(N，N-二乙基氨基)乙基，3-(N，N-二乙基氨基)丙基，2-(N-甲基-N-甲磺?；被?乙基，3-(N-甲基-N-甲磺?；被?丙基，2-嗎啉代乙基，3-嗎啉代丙基，2-哌啶子基乙基，3-哌啶子基丙基，2-(甲基哌啶子基)乙基，3-(甲基哌啶子基)丙基，2-(乙基哌啶子基)乙基，3-(乙基哌啶子基)丙基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙基，2-((2-甲磺?；?乙基哌啶子基)乙基，3-((2-甲磺?；?乙基哌啶子基)丙基，哌啶-3-基甲基，哌啶-4-基甲基，2-(哌啶-3-基)乙基，2-(哌啶-4-基)乙基，3-(哌啶-3-基)丙基，3-(哌啶-4-基)丙基，2-(哌啶-2-基)乙基，3-(哌啶-2-基)丙基，(1-甲基哌啶-3-基)甲基，(1-甲基哌啶-4-基)甲基，(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基，(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基，2-(甲基哌啶-3-基)乙基，2-(甲基哌啶-4-基)乙基，2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基，2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基，3-(甲基哌啶-3-基)丙基，3-(甲基哌啶-4-基)丙基，3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基，3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基，2-(乙基哌啶-3-基)乙基，2-(乙基哌啶-4-基)乙基，3-(乙基哌啶-3-基)丙基，3-(乙基哌啶-4-基)丙基，((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基，((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基，(1-(2-甲磺?；一?哌啶-3-基)甲基，(1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲基，2-((2-甲磺?；一?哌啶-3-基)乙基，2-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙基，3-((2-甲磺?；一?哌啶-3-基)丙基，3-((2-甲磺?；一?哌啶-4-基)丙基，1-異丙基哌啶-2-基甲基，1-異丙基哌啶-3-基甲基，1-異丙基哌啶-4-基甲基，2-(1-異丙基哌啶-2-基)乙基，2-(1-異丙基哌啶-3-基)乙基，2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基，3-(1-異丙基哌啶-2-基)丙基，3-(1-異丙基哌啶-3-基)丙基，3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙基，2-(哌啶-4-基氧基)乙基，3-(哌啶-4-基氧基)丙基，2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙基，3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙基，2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙基，3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙基，2-(哌嗪-1-基)乙基，3-(哌嗪-1-基)丙基，(吡咯烷-2-基)甲基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，3-(吡咯烷-1-基)丙基，(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基，5(R)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基，5(S)-2-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基，(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)甲基，2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基，2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基，2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙基，2-(2-羥基乙基氨基)乙基，3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基，3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙基，3-(2-羥基乙基氨基)丙基，2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基，2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基，2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基，2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基，4-吡啶基甲基，2-(4-吡啶基)乙基，3-(4-吡啶基)丙基，2-(4-吡啶氧基)乙基，2-(4-吡啶基氨基)乙基，2-(4-氧代-1，4-二氫-1-吡啶基)乙基，2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基，3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙基，2-硫代嗎啉代乙基，3-硫代嗎啉代丙基，2-(1，1，-二氧代硫嗎啉代)乙基，3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙基，2-(2-甲氧基乙氧基)乙基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基，3-(甲基亞磺?；?丙基，3-(甲磺?；?丙基，3-(乙基亞磺?；?丙基，3-(乙磺?；?丙基，2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基，嗎啉代，2-((N-(3-嗎啉代丙磺?；?-N-甲基)氨基)乙基，2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基，3-(4-氧化嗎啉代)丙基，2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基，3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基，2-(2-嗎啉代乙氧基)乙基，3-(2-嗎啉代乙氧基)丙基，2-(四氫吡喃-4-基氧基)乙基，3-(四氫吡喃-4-基氧基)丙基，2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?乙烯基，3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基，1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲基，1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲基，1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲基，1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲基，1-(2-嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲基，1-(3-嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲基，1-(2-硫代嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲基，1-(3-硫代嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲基，1-(2-氮雜環(huán)丁基乙基)哌啶-4-基甲基，1-(3-氮雜環(huán)丁基丙基)哌啶-4-基甲基，3-嗎啉代-2-羥基丙基，(2R)-3-嗎啉代-2-羥基丙基，(2S)-3-嗎啉代-2-羥基丙基，3-哌啶子基-2-羥基丙基，(2R)-3-哌啶子基-2-羥基丙基，(2S)-3-哌啶子基-2-羥基丙基，3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基，(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基，(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙基，3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基，(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基，(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙基，3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基，(2R)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基，(2S)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙基，3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基，(2R)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基，(2S)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙基，3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基，(2R)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基或(2S)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙基]。
另一方面，R2代表乙氧基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，2-羥基乙氧基，3-羥基丙氧基，2-甲氧基乙氧基，3-甲氧基丙氧基，2-(甲亞磺酰基)乙氧基，2-(甲磺酰基)乙氧基，2-(乙基亞磺?；?乙氧基，2-(乙基磺?；?乙氧基，2-(N，N-二甲基氨基磺?；?乙氧基，2-(N-甲基氨基磺?；?乙氧基，2-氨基磺酰基乙氧基，2-(甲基氨基)乙氧基，3-(甲基氨基)丙氧基，2-(乙基氨基)乙氧基，3-(乙基氨基)丙氧基，2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基，3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基，2-(N，N-二乙基氨基)乙氧基，3-(N，N-二乙基氨基)丙氧基，2-(N-甲基-N-甲磺?；被?乙氧基，3-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)丙氧基，2-嗎啉代乙氧基，3-嗎啉代丙氧基，2-哌啶子基乙氧基，3-哌啶子基丙氧基，2-(甲基哌啶子基)乙氧基，3-(甲基哌啶子基)丙氧基，2-(乙基哌啶子基)乙氧基，3-(乙基哌啶子基)丙氧基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙氧基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙氧基，2-((2-甲磺?；?乙基哌啶子基)乙氧基，3-((2-甲磺?；?乙基哌啶子基)丙氧基，哌啶-3-基甲氧基，哌啶-4-基甲氧基，2-(哌啶-3-基)乙氧基，2-(哌啶-4-基)乙氧基，3-(哌啶-3-基)丙氧基，3-(哌啶-4-基)丙氧基，2-(哌啶-2-基)乙氧基，3-(哌啶-2-基)丙氧基，(1-甲基哌啶-3-基)甲氧基，(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基，(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲氧基，(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲氧基，2-(甲基哌啶-3-基)乙氧基，2-(甲基哌啶-4-基)乙氧基，2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙氧基，2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙氧基，3-(甲基哌啶-3-基)丙氧基，3-(甲基哌啶-4-基)丙氧基，3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙氧基，3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙氧基，2-(乙基哌啶-3-基)乙氧基，2-(乙基哌啶-4-基)乙氧基，3-(乙基哌啶-3-基)丙氧基，3-(乙基哌啶-4-基)丙氧基，((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲氧基，((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲氧基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙氧基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙氧基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙氧基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙氧基，(1-(2-甲磺?；一?哌啶-3-基)甲氧基，(1-(2-甲磺?；一?哌啶-4-基)甲氧基，2-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-3-基)乙氧基，2-((2-甲磺?；一?哌啶-4-基)乙氧基，3-((2-甲磺?；一?哌啶-3-基)丙氧基，3-((2-甲磺?；一?哌啶-4-基)丙氧基，1-異丙基哌啶-2-基甲氧基，1-異丙基哌啶-3-基甲氧基，1-異丙基哌啶-4-基甲氧基，2-(1-異丙基哌啶-2-基)乙氧基，2-(1-異丙基哌啶-3-基)乙氧基，2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙氧基，3-(1-異丙基哌啶-2-基)丙氧基，3-(1-異丙基哌啶-3-基)丙氧基，3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙氧基，2-(哌啶-4-基氧基)乙氧基，3-(哌啶-4-基氧基)丙氧基，2-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)乙氧基，3-(1-(氰基甲基)哌啶-4-基氧基)丙氧基，2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙氧基，3-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)丙氧基，2-(哌嗪-1-基)乙氧基，3-(哌嗪-1-基)丙氧基，(吡咯烷-2-基)甲氧基，2-(吡咯烷-1-基)乙氧基，3-(吡咯烷-1-基)丙氧基，(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基，5(R)-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基，5(S)-2-(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基，(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)甲氧基，2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙氧基，2-(2-甲氧基乙基氨基)乙氧基，2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙氧基，2-(2-羥基乙基氨基)乙氧基，3-(2-甲氧基乙基氨基)丙氧基，3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙氧基，3-(2-羥基乙基氨基)丙氧基，2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基，2-(1，2，3-三唑-2-基)乙氧基，2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基，2-(1，2，4-三唑-4-基)乙氧基，4-吡啶基甲氧基，2-(4-吡啶基)乙氧基，3-(4-吡啶基)丙氧基，2-(4-吡啶氧基)乙氧基，2-(4-吡啶基氨基)乙氧基，2-(4-氧代-1，4-二氫-1-吡啶基)乙氧基，2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙氧基，3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙氧基，2-硫代嗎啉代乙氧基，3-硫代嗎啉代丙氧基，2-(1，1，-二氧代硫嗎啉代)乙氧基，3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基，2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基，3-(甲基亞磺酰基)丙氧基，3-(甲磺?；?丙氧基，3-(乙基亞磺?；?丙氧基，3-(乙磺酰基)丙氧基，2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基，2-((N-(3-嗎啉代丙磺酰基)-N-甲基)氨基)乙氧基，2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙氧基，3-(4-氧化嗎啉代)丙氧基，2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基，3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙氧基，2-(2-嗎啉代乙氧基)乙氧基，3-(2-嗎啉代乙氧基)丙氧基，2-(四氫吡喃-4-基氧基)乙氧基，3-(四氫吡喃-4-基氧基)丙氧基，2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?乙烯基，3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?丙-2-烯-1-基氧基，1-(2-吡咯烷基乙基)哌啶-4-基甲氧基，1-(3-吡咯烷基丙基)哌啶-4-基甲氧基，1-(2-哌啶基乙基)哌啶-4-基甲氧基，1-(3-哌啶基丙基)哌啶-4-基甲氧基，1-(2-嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲氧基，1-(3-嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲氧基，1-(2-硫代嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲氧基，1-(3-硫代嗎啉代丙基)哌啶-4-基甲氧基，1-(2-氮雜環(huán)丁基乙基)哌啶-4-基甲氧基，1-(3-氮雜環(huán)丁基丙基)哌啶-4-基甲氧基，3-嗎啉代-2-羥基丙氧基，(2R)-3-嗎啉代-2-羥基丙氧基，(2S)-3-嗎啉代-2-羥基丙氧基，3-哌啶子基-2-羥基丙氧基，(2R)-3-哌啶子基-2-羥基丙氧基，(2S)-3-哌啶子基-2-羥基丙氧基，3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙氧基，(2R)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙氧基，(2S)-3-吡咯烷-1-基-2-羥基丙氧基，3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙氧基，(2R)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙氧基，(2S)-3-(1-甲基哌嗪-4-基)-2-羥基丙氧基，3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙氧基，(2R)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙氧基，(2S)-3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙氧基，3-(異丙基氨基)-2-羥基丙氧基，(2R)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙氧基，(2S)-3-(異丙基氨基)-2-羥基丙氧基，3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙氧基，(2R)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙氧基或(2S)-3-(N，N-二異丙基氨基)-2-羥基丙氧基。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，R2適宜代表羥基，鹵素，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，氰基，氨基或R5X1-[其中X1如上定義，且R5選自下列21組基團(tuán)之一1)未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的C1-5烷基，或未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)選自羥基和氨基的基團(tuán)取代的C2-5烷基2)C2-3烷基X2C(O)R11(其中X2如前定義，并且R11代表C1-3烷基，-NR13R14或-OR15(其中R13，R14和R15可以相同或不同，各自為C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基))；3)C2-4烷基X3R16(其中X3如上定義，R16代表氫，C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基或含有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的5-6-元飽和雜環(huán)基，其中所述C1-3烷基可帶有1或2個(gè)選自氧代、羥基、鹵素和C1-3烷氧基的取代基，并且所述環(huán)狀基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥基烷基和C1-4烷氧基的取代基)；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如前定義，并且R22代表氫或C1-3烷基)；5)C1-5烷基R129(其中R129為含有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的5-6-元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基通過碳原子與C1-5烷基連接，并且可以帶有1或2個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基)或C2-5烷基R130(其中R130為含有1-2個(gè)雜原子，其中一個(gè)為N，其余的獨(dú)立選自O(shè)、S和N的5-6-元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基通過氮原子與C2-5烷基連接，并且可以帶有1或2個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基)；6)C3-4鏈烯基R131(其中R131代表如上定義的R129或R130)；7)C3-4炔基R131(其中R131代表如上定義的R129或R130)；8)R29(其中R29如上定義)；9)C1-5烷基R29(其中R29如上定義)；10)C3-5鏈烯基R29(其中R29如上定義)；11)C3-5炔基R29(其中R29如上定義)；12)C1-5烷基X6R29(其中X6和R29如上定義)；13)C4-5鏈烯基X7R29(其中X7和R29如上定義)；14)C4-5炔基X8R29(其中X8和R29如上定義)；15)C2-3烷基X9C1-2烷基R29(其中X9和R29如上定義)；16)R28(其中R28如上定義)；17)C2-3烷基X9C1-2烷基R28(其中X9和R28如上定義)；18)C2-5鏈烯基，它可以是未取代的或者可以被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；幕鶊F(tuán)所取代；19)C2-5炔基，它可以是未取代的或者可以被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氟、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；幕鶊F(tuán)所取代；20)C2-5鏈烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上定義)；和21)C2-5炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上定義)]。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，有利的是R2代表羥基，鹵素，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，氰基，氨基或R5X1-[其中X1如上定義，并且R5選自下列21組基團(tuán)之一1)未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)選自氟原子取代的C1-4烷基，或未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)選自羥基和氨基的基團(tuán)取代的C2-4烷基；2)C2-3烷基X2C(O)R11(其中X2如前定義，并且R11代表-NR13R14或-OR15(其中R13，R14和R15可以相同或不同，各自為C1-2烷基或C1- 2烷氧基乙基))；3)C2-4烷基X3R16(其中X3如上定義，R16為選自C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌啶基和四氫吡喃基的基團(tuán)，這些基團(tuán)通過碳原子與X3連接，并且其中所述的C1-3烷基可帶有1或2個(gè)選自氧代、羥基、鹵素和C1-2烷氧基的取代基，所述環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基或哌啶基可以帶有1個(gè)選自氧代、羥基、鹵素、C1-2烷基、C1-2羥基烷基和C1-2烷氧基的取代基)；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如前定義，并且R22代表氫或C1-3烷基)；5)C1-4烷基R132(其中R132為選自如下的通過碳原子與C1-4烷基連接的基團(tuán)吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，1，3-二氧戊環(huán)-2-基，1，3-二噁烷-2-基，1，3-二硫戊環(huán)-2-基和1，3-二噻烷-2-基，并且所述基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基和C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基)或C2-4烷基R133(其中R133為選自嗎啉代、硫代嗎啉代、吡咯烷-1-基，哌嗪-1-基和哌啶子基的基團(tuán)，這些基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基和C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基)；6)C3-4鏈烯基R134(其中R134代表如上定義的R132或R133)；7)C3-4炔基R134(其中R134代表如上定義的R132或R133)；8)R29(其中R29如上定義)；9)C1-4烷基R29(其中R29如上定義)；10)1-R29丙-1-烯-3-基或1-R29丁-2-烯-4-基(其中R29如上定義，條件是當(dāng)R5為1-R29丙-1-烯-3-基時(shí)，R29經(jīng)碳原子與鏈烯基連接)；11)1-R29丙-1-炔-3-基或1-R29丁-2-炔-4-基(其中R29如上定義，條件是當(dāng)R5為1-R29丙-1-炔-3-基時(shí)，R29經(jīng)碳原子與炔基連接)；12)C1-5烷基X6R29(其中X6和R29如上定義)；13)1-(R29X7)丁-2-烯-4-基(其中X7和R29如上定義)；14)1-(R29X8)丁-2-炔-4-基(其中X8和R29如上定義)；15)C2-3烷基X9C1-2烷基R29(其中X9和R29如上定義)；
16)R28(其中R28如前定義)；17)C2-3烷基X9C1-2烷基R28(其中X9和R28如上定義)；18)C2-5鏈烯基，它可以是未取代的或者可以被一個(gè)或多個(gè)氟原子或被一個(gè)或兩個(gè)選自羥基、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基團(tuán)取代；19)C2-5炔基，它可以是未取代的或者可以被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代或被一個(gè)或兩個(gè)選自羥基、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；幕鶊F(tuán)取代；20)C2-4鏈烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上定義)；和21)C2-4炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上定義)]。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選R2代表羥基，鹵素，硝基，三氟甲基，C1-3烷基，氰基，氨基或R5X1-[其中X1如上定義，R5選自下列19組基團(tuán)之一1)未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)選自氟原子取代的C1-3烷基，或未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)選自羥基和氨基的基團(tuán)取代的C2-3烷基；2)2-(3，3-二甲基脲基)乙基，3-(3，3-二甲基脲基)丙基，2-(3-甲基脲基)乙基，3-(3-甲基脲基)丙基，2-脲基乙基，3-脲基丙基，2-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)乙基，3-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)丙基，2-(N-甲基氨基甲酰氧基)乙基，3-(N-甲基氨基甲酰氧基)丙基，2-(氨基甲酰氧基)乙基，3-(氨基甲酰氧基)丙基；3)C2-3烷基X3R16(其中X3如上定義，R16為選自C1-2烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、哌啶基和四氫吡喃基的基團(tuán)，這些基團(tuán)通過碳原子與X3連接，并且所述C1-2烷基可帶有1或2個(gè)選自羥基、鹵素和C1-2烷氧基的取代基，所述環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基或哌啶基可以帶有一個(gè)選自氧代、羥基、鹵素、C1-2烷基、C1-2羥基烷基和C1-2烷氧基的取代基)；4)C2-3烷基X4C2-3烷基X5R22(其中X4和X5如前定義，并且R22代表氫或C1-2烷基)；5)C1-2烷基R132(其中R132為選自如下的通過碳原子與C1-2烷基連接的基團(tuán)吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，1，3-二氧戊環(huán)-2-基，1，3-二噁烷-2-基，1，3-二硫戊環(huán)-2-基和1，3-二噻烷-2-基，這些基團(tuán)可以帶有1個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基和C1-2烷基磺酰基C1-3烷基)或C2-3烷基R133(其中R133為選自嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基和吡咯烷-1-基的基團(tuán)，這些基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基和C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基)；6)R29(其中R29如上定義)；7)C1-4烷基R29(其中R29如上定義)；8)1-R29丁-2-烯-4-基(其中R29如上定義)；9)1-R29丁-2-炔-4-基(其中R29如上定義)；10)C1-5烷基X6R29(其中X6和R29如上定義)；11)1-(R29X7)丁-2-烯-4-基(其中X7和R29如上定義)；12)1-(R29X8)丁-2-炔-4-基(其中X8和R29如上定義)；13)乙基X9甲基R29(其中X9和R29如上定義)；14)R28(其中R28如上定義)；15)乙基X9C1-2烷基R28(其中X9和R28如上定義)；16)C2-5鏈烯基，它可以是未取代的或者可以被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代或被一個(gè)或兩個(gè)選自羥基、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺?；?、N-C1-4烷基氨基磺?；蚇，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基的基團(tuán)取代；17)C2-5炔基，它可以是未取代的或者可以被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代或被一個(gè)或兩個(gè)選自羥基、氨基、C1-4烷基氨基、N，N-二(C1-4烷基)氨基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基和N，N-二(C1-4烷基)氨基磺?；幕鶊F(tuán)取代；18)C2-3鏈烯基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上定義)；和19)C2-3炔基X9C1-3烷基R28(其中X9和R28如上定義)]。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，更優(yōu)選R2代表羥基，C1-3烷基，氨基或R5X1-[其中X1如上所述，且R5代表甲基，乙基，芐基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，2-羥基乙基，3-羥基丙基，2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，2-(甲亞磺?；?乙基，2-(甲磺?；?乙基，2-(N，N-二甲基氨基磺?；?乙基，2-(N-甲基氨基磺?；?乙基，2-氨基磺酰基乙基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，3-(N，N-二甲基氨基)丙基，2-嗎啉代乙基，3-嗎啉代丙基，2-哌啶子基乙基，3-哌啶子基丙基，2-(甲基哌啶子基)乙基，3-(甲基哌啶子基)丙基，2-(乙基哌啶子基)乙基，3-(乙基哌啶子基)丙基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙基，2-((2-甲磺?；?乙基哌啶子基)乙基，3-((2-甲磺?；?乙基哌啶子基)丙基，哌啶-3-基甲基，哌啶-4-基甲基，2-(哌啶-3-基)乙基，2-(哌啶-4-基)乙基，3-(哌啶-3-基)丙基，3-(哌啶-4-基)丙基，(1-甲基哌啶-3-基)甲基，(1-甲基哌啶-4-基)甲基，(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基，(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基，2-(甲基哌啶-3-基)乙基，2-(甲基哌啶-4-基)乙基，2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基，2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基，3-(甲基哌啶-3-基)丙基，3-(甲基哌啶-4-基)丙基，3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基，3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基，2-(乙基哌啶-3-基)乙基，2-(乙基哌啶-4-基)乙基，3-(乙基哌啶-3-基)丙基，3-(乙基哌啶-4-基)丙基，((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基，((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基，(1-(2-甲磺?；一?哌啶-3-基)甲基，(1-(2-甲磺?；一?哌啶-4-基)甲基，2-((2-甲磺?；一?哌啶-3-基)乙基，2-((2-甲磺?；一?哌啶-4-基)乙基，3-((2-甲磺?；一?哌啶-3-基)丙基，3-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙基，1-異丙基哌啶-2-基甲基，1-異丙基哌啶-3-基甲基，1-異丙基哌啶-4-基甲基，2-(1-異丙基哌啶-2-基)乙基，2-(1-異丙基哌啶-3-基)乙基，2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基，3-(1-異丙基哌啶-2-基)丙基，3-(1-異丙基哌啶-3-基)丙基，3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙基，2-(哌嗪-1-基)乙基，3-(哌嗪-1-基)丙基，(吡咯烷-2-基)甲基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，3-(吡咯烷-1-基)丙基，(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基，(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)甲基，2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基，2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基，2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙基，2-(2-羥基乙基氨基)乙基，3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基，3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙基，3-(2-羥基乙基氨基)丙基，2-甲基噻唑-4-基甲基，2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基，1-甲基咪唑-2-基甲基，2-(咪唑-1-基)乙基，2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基，2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基，3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基， 3-(2-乙基咪唑-1-基)丙基，2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基，2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基，2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基，2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基，4-吡啶基甲基，2-(4-吡啶基)乙基，3-(4-吡啶基)丙基，2-(4-吡啶氧基)乙基，2-(4-吡啶基氨基)乙基，2-(4-氧代-1，4-二氫-1-吡啶基)乙基，2-硫代嗎啉代乙基，3-硫代嗎啉代丙基，2-(1，1，-二氧代硫嗎啉代)乙基，3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙基，2-(2-甲氧基乙氧基)乙基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基，3-(甲基亞磺酰基)丙基，3-(甲磺?；?丙基，2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基，嗎啉代，2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺?；?-N-甲基)氨基)乙基，2-((N-(3-嗎啉代丙磺?；?-N-甲基)氨基)乙基，2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基，3-(4-氧化嗎啉代)丙基，2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基，3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基，2-(2-嗎啉代乙氧基)乙基，3-(2-嗎啉代乙氧基)丙基，2-(四氫吡喃-4-基氧基)乙基，3-(四氫吡喃-4-基氧基)丙基，2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?乙烯基或3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基]。
根據(jù)本發(fā)明的另-方面，R2特別是C1-3烷基，氨基或R5X1-[其中X1如上所述，且R5代表乙基，芐基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，2-羥基乙基，3-羥基丙基，2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，2-(甲亞磺?；?乙基，2-(甲磺?；?乙基，2-(N，N-二甲基氨基磺?；?乙基，2-(N-甲基氨基磺?；?乙基，2-氨基磺酰基乙基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，3-(N，N-二甲基氨基)丙基，2-嗎啉代乙基，3-嗎啉代丙基，2-哌啶子基乙基，3-哌啶子基丙基，2-(甲基哌啶子基)乙基，3-(甲基哌啶子基)丙基，2-(乙基哌啶子基)乙基，3-(乙基哌啶子基)丙基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙基，2-((2-甲磺?；?乙基哌啶子基)乙基，3-((2-甲磺?；?乙基哌啶子基)丙基，哌啶-3-基甲基，哌啶-4-基甲基，2-(哌啶-3-基)乙基，2-(哌啶-4-基)乙基，3-(哌啶-3-基)丙基，3-(哌啶-4-基)丙基，(1-甲基哌啶-3-基)甲基，(1-甲基哌啶-4-基)甲基，(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基，(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基，2-(甲基哌啶-3-基)乙基，2-(甲基哌啶-4-基)乙基，2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基，2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基，3-(甲基哌啶-3-基)丙基，3-(甲基哌啶-4-基)丙基，3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基，3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基，2-(乙基哌啶-3-基)乙基，2-(乙基哌啶-4-基)乙基，3-(乙基哌啶-3-基)丙基，3-(乙基哌啶-4-基)丙基，((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基，((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基，(1-(2-甲磺?；一?哌啶-3-基)甲基，(1-(2-甲磺?；一?哌啶-4-基)甲基，2-((2-甲磺?；一?哌啶-3-基)乙基，2-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)乙基，3-((2-甲磺?；一?哌啶-3-基)丙基，3-((2-甲磺?；一?哌啶-4-基)丙基，1-異丙基哌啶-2-基甲基，1-異丙基哌啶-3-基甲基，1-異丙基哌啶-4-基甲基，2-(1-異丙基哌啶-2-基)乙基，2-(1-異丙基哌啶-3-基)乙基，2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基，3-(1-異丙基哌啶-2-基)丙基，3-(1-異丙基哌啶-3-基)丙基，3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙基，2-(哌嗪-1-基)乙基，3-(哌嗪-1-基)丙基，(吡咯烷-2-基)甲基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，3-(吡咯烷-1-基)丙基，(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基，(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)甲基，2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基，2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基，2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙基，2-(2-羥基乙基氨基)乙基，3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基，3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙基，3-(2-羥基乙基氨基)丙基，2-甲基噻唑-4-基甲基，2-乙酰氨基噻唑-4-基甲基，1-甲基咪唑-2-基甲基，2-(咪唑-1-基)乙基，2-(2-甲基咪唑-1-基)乙基，2-(2-乙基咪唑-1-基)乙基，3-(2-甲基咪唑-1-基)丙基， 3-(2-乙基咪唑-1-基)丙基，2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基，2-(1，2，3-三唑-2-基)乙基，2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基，2-(1，2，4-三唑-4-基)乙基，4-吡啶基甲基，2-(4-吡啶基)乙基，3-(4-吡啶基)丙基，2-(4-吡啶氧基)乙基，2-(4-吡啶基氨基)乙基，2-(4-氧代-1，4-二氫-1-吡啶基)乙基，2-硫代嗎啉代乙基，3-硫代嗎啉代丙基，2-(1，1，-二氧代硫嗎啉代)乙基，3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙基，2-(2-甲氧基乙氧基)乙基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基，3-(甲基亞磺?；?丙基，3-(甲磺?；?丙基，2-(5-甲基-1，2，4-三唑-1-基)乙基，嗎啉代，2-((N-(1-甲基咪唑-4-基磺?；?-N-甲基)氨基)乙基，2-((N-(3-嗎啉代丙磺酰基)-N-甲基)氨基)乙基，2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基，3-(4-氧化嗎啉代)丙基，2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基，3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基，2-(2-嗎啉代乙氧基)乙基，3-(2-嗎啉代乙氧基)丙基，2-(四氫吡喃-4-基氧基)乙基，3-(四氫吡喃-4-基氧基)丙基，2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?乙烯基或3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基]。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，R2更特別為C1-3烷基，氨基或R5X1-[其中X1如上所述，且R5代表乙基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，2-羥基乙基，3-羥基丙基，2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，2-(甲亞磺酰基)乙基，2-(甲磺?；?乙基，2-(N，N-二甲基氨基磺酰基)乙基，2-(N-甲基氨基磺?；?乙基，2-氨基磺酰基乙基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，3-(N，N-二甲基氨基)丙基，2-嗎啉代乙基，3-嗎啉代丙基，2-哌啶子基乙基，3-哌啶子基丙基，2-(甲基哌啶子基)乙基，3-(甲基哌啶子基)丙基，2-(乙基哌啶子基)乙基，3-(乙基哌啶子基)丙基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙基，2-((2-甲磺酰基)乙基哌啶子基)乙基，3-((2-甲磺酰基)乙基哌啶子基)丙基，哌啶-3-基甲基，哌啶-4-基甲基，2-(哌啶-3-基)乙基，2-(哌啶-4-基)乙基，3-(哌啶-3-基)丙基，3-(哌啶-4-基)丙基，(1-甲基哌啶-3-基)甲基，(1-甲基哌啶-4-基)甲基，(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲基，(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲基，2-(甲基哌啶-3-基)乙基，2-(甲基哌啶-4-基)乙基，2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙基，2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙基，3-(甲基哌啶-3-基)丙基，3-(甲基哌啶-4-基)丙基，3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙基，3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙基，2-(乙基哌啶-3-基)乙基，2-(乙基哌啶-4-基)乙基，3-(乙基哌啶-3-基)丙基，3-(乙基哌啶-4-基)丙基，((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲基，((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙基，(1-(2-甲磺?；一?哌啶-3-基)甲基，(1-(2-甲磺?；一?哌啶-4-基)甲基，2-((2-甲磺?；一?哌啶-3-基)乙基，2-((2-甲磺?；一?哌啶-4-基)乙基，3-((2-甲磺?；一?哌啶-3-基)丙基，3-((2-甲磺?；一?哌啶-4-基)丙基，1-異丙基哌啶-2-基甲基，1-異丙基哌啶-3-基甲基，1-異丙基哌啶-4-基甲基，2-(1-異丙基哌啶-2-基)乙基，2-(1-異丙基哌啶-3-基)乙基，2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙基，3-(1-異丙基哌啶-2-基)丙基，3-(1-異丙基哌啶-3-基)丙基，3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙基，2-(哌嗪-1-基)乙基，3-(哌嗪-1-基)丙基，(吡咯烷-2-基)甲基，2-(吡咯烷-1-基)乙基，3-(吡咯烷-1-基)丙基，(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲基，(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)甲基，2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基，2-(2-甲氧基乙基氨基)乙基，2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙基，2-(2-羥基乙基氨基)乙基，3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基，3-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)丙基，3-(2-羥基乙基氨基)丙基，2-硫代嗎啉代乙基，3-硫代嗎啉代丙基，2-(1，1，-二氧代硫嗎啉代)乙基，3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙基，2-(2-甲氧基乙氧基)乙基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基，3-(甲基亞磺?；?丙基，3-(甲磺?；?丙基，嗎啉代，2-((N-(3-嗎啉代丙磺?；?-N-甲基)氨基)乙基，2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙基，3-(4-氧化嗎啉代)丙基，2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙基，3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙基，2-(2-嗎啉代乙氧基)乙基，3-(2-嗎啉代乙氧基)丙基，2-(四氫吡喃-4-基氧基)乙基，3-(四氫吡喃-4-基氧基)丙基，2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?乙烯基或3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲酰基)丙-2-烯-1-基]。
另一方面，根據(jù)本發(fā)明的再一實(shí)施方案，R2代表甲氧基，2-甲氧基乙氧基，2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基，3-甲氧基丙氧基，2-甲磺酰基乙氧基，3-甲磺酰基丙氧基，芐氧基，2-(四氫吡喃-4-基氧基)乙氧基，3-(四氫吡喃-4-基氧基)丙氧基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基，3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基，2-嗎啉代乙氧基，3-嗎啉代丙氧基，2-(咪唑-1-基)乙氧基，3-(咪唑-1-基)丙氧基，2-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)乙氧基，3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基，2-(1，2，3-三唑-1-基)乙氧基，3-(1，2，3-三唑-1-基)丙氧基，2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基，2-((N-甲基-N-4-吡啶基)氨基)乙氧基，2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基，3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基，2-(N-甲氧基乙酰基-N-甲基氨基)乙氧基，3-(N-甲氧基乙?；?N-甲基氨基)丙氧基，1-甲基哌啶-3-基甲氧基，1-甲基哌啶-4-基甲氧基，(1-氰基甲基哌啶-3-基)甲氧基，(1-氰基甲基哌啶-4-基)甲氧基，2-(1-氰基甲基哌啶-3-基)乙氧基，2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)乙氧基，3-(1-氰基甲基哌啶-3-基)丙氧基，3-(1-氰基甲基哌啶-4-基)丙氧基，((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)甲氧基，((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲氧基，2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙氧基，4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基氧基，2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基，3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基，(吡咯烷-2-基)甲氧基，2-(吡咯烷-1-基)乙氧基，3-(吡咯烷-1-基)丙氧基，2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)乙氧基，(2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基，2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基，2-哌啶子基乙基，3-哌啶子基丙氧基，2-(甲基哌啶子基)乙氧基，3-(甲基哌啶子基)丙氧基，2-(乙基哌啶子基)乙氧基，3-(乙基哌啶子基)丙氧基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)乙氧基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶子基)丙氧基，1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-3-基甲氧基，1-(2-甲磺?；一?哌啶-4-基甲氧基，2-((2-甲磺?；?乙基哌啶子基)乙氧基，3-((2-甲磺?；?乙基哌啶子基)丙氧基，哌啶-3-基甲氧基，哌啶-4-基甲氧基，2-(哌啶-3-基)乙氧基，2-(哌啶-4-基)乙氧基，3-(哌啶-3-基)丙氧基，3-(哌啶-4-基)丙氧基，2-(甲基哌啶-3-基)乙氧基，2-(甲基哌啶-4-基)乙氧基，3-(甲基哌啶-3-基)丙氧基，3-(甲基哌啶-4-基)丙氧基，2-(乙基哌啶-3-基)乙氧基，2-(乙基哌啶-4-基)乙氧基，3-(乙基哌啶-3-基)丙氧基，3-(乙基哌啶-4-基)丙氧基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)乙氧基，2-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙氧基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶-3-基)丙氧基，3-((2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)丙氧基，2-((2-甲磺?；一?哌啶-3-基)乙氧基，2-((2-甲磺?；一?哌啶-4-基)乙氧基，3-((2-甲磺?；一?哌啶-3-基)丙氧基，3-((2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)丙氧基，，1-異丙基哌啶-2-基甲氧基，1-異丙基哌啶-3-基甲氧基，1-異丙基哌啶-4-基甲氧基，2-(1-異丙基哌啶-2-基)乙氧基，2-(1-異丙基哌啶-3-基)乙氧基，2-(1-異丙基哌啶-4-基)乙氧基，3-(1-異丙基哌啶-2-基)丙氧基，3-(1-異丙基哌啶-3-基)丙氧基，3-(1-異丙基哌啶-4-基)丙氧基，2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基，3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)丙氧基，2-(2-嗎啉代乙氧基)乙氧基，3-(2-嗎啉代乙氧基)丙氧基，2-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?乙烯基或3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基甲?；?丙-2-烯-1-基。
當(dāng)R2取代基之一為R5X1-時(shí)，取代基R5X1-優(yōu)選位于喹唑啉環(huán)的6-位或7-位，更優(yōu)選位于喹唑啉環(huán)的7-位。
當(dāng)R2取代基之一位于喹唑啉環(huán)的6-位時(shí)，它優(yōu)選為氫，鹵素，C1-3烷基，三氟甲基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基或-NR3R4(其中R3和R4如上定義)。
當(dāng)R2取代基之一位于喹唑啉環(huán)的6-位上時(shí)，它更優(yōu)選為C1-3烷氧基，尤其是甲氧基。
本發(fā)明的另一方面提供了式Ia化合物及其鹽和其前藥(例如酯和酰胺)在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的藥物中的應(yīng)用 [其中環(huán)C，R1，R2，n和Z如上定義，條件是R2不為氫，并且Z不能為CH2或直接鍵；和R2a代表氫，鹵素，C1-3烷基，三氟甲基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，-NR3aR4a(其中R3a和R4a可以相同或不同，各自代表氫或C1-3烷基)，或R5a(CH2)zaX1a-(其中R5a為含有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-，5-或6-元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基可帶有1或2個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為含有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的4-6元飽和雜環(huán)基，該環(huán)狀基可帶有1個(gè)或多個(gè)選自C1- 4烷基的取代基)，za為整數(shù)0-4，并且X1a代表直接鍵，-O-，-CH2-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR6aC(O)-，-C(O)NR7a-，-SO2NR8a-，-NR9aSO2-或-NR10a-(其中R6a，R7a，R8a，R9a和R10a各自獨(dú)立地代表氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))。
本發(fā)明的再一方面提供了式Ia化合物及其鹽和其前藥(例如酯、酰胺和硫醚)在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的藥物中的應(yīng)用 [其中環(huán)C，R1，R2，n和Z如上定義，條件是R2不為氫，并且Z不能為CH2或直接鍵；和R2a代表氫，鹵素，C1-3烷基，三氟甲基，C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，-NR3aR4a(其中R3a和R4a可以相同或不同，各自代表氫或C1-3烷基)，或R5a(CH2)zaX1a-(其中R5a為含有1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、S和N的雜原子的5-或6-元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基可帶有1或2個(gè)選自氧代、羥基、鹵素、C1-4烷基、C1-4羥基烷基和C1-4烷氧基的取代基，za為整數(shù)0-4，并且X1a代表直接鍵，-O-，-CH2-，-S-，-SO-，-SO2-，-NR6aC(O)-，-C(O)NR7a，-SO2NR8a-，-NR9aSO2-或-NR10a-(其中R6a，R7a，R8a，R9a和R10a各自獨(dú)立地代表氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))。
有利的是X1a代表-O-，-S-，-NR6aC(O)-，-NR9aSO2-或-NR10a-(其中R6a，R9a和R10a各自獨(dú)立地代表氫，C1-2烷基或C1-2烷氧基乙基)。
優(yōu)選X1a代表-O-，-S-，-NR6aC(O)-，-NR9aSO2-(其中R6a和R9a各自獨(dú)立地代表氫或C1-2烷基)或NH。
更優(yōu)選X1a代表-O-，-S-，-NR6aCO-(其中R6a代表氫或C1-2烷基)或NH。
特別是X1a代表-O-或-NR6aCO-(其中R6a代表氫或C1-2烷基)，更特別地為-O-或-NHCO-，尤其是-O-。
優(yōu)選za為整數(shù)1-3。
優(yōu)選R5a為選自以下的基團(tuán)吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代和硫代嗎啉代，這些基團(tuán)可帶有1或2個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基，所述環(huán)狀基團(tuán)可以帶有1個(gè)或多個(gè)選自C1-3烷基的取代基)。
更優(yōu)選R5a為選自以下的基團(tuán)吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代和硫代嗎啉代，所述基團(tuán)可帶有1或2個(gè)選自如下的取代基氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-3氰基烷基、C1-3烷基、C1-3羥基烷基、C1-3烷氧基、C1-2烷氧基C1-3烷基、C1-2烷基磺?；鵆1-3烷基、C1-3烷氧基羰基、C1-3烷基氨基、二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基C1-3烷氧基和基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基)。
特別是R5a為選自以下的基團(tuán)吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代和硫代嗎啉代，所述基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自基團(tuán)-(-O-)f(C1-3烷基)g環(huán)D的取代基(其中f為0或1，g為0或1，并且環(huán)D為選自吡咯烷基、甲基哌嗪基、哌啶基、氮雜環(huán)丁基、嗎啉代和硫代嗎啉代的雜環(huán)基)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選R5a為選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉代和硫代嗎啉代的基團(tuán)，這些基團(tuán)可帶有1或2個(gè)選自氧代、羥基、鹵素、C1-2烷基、C1-2羥基烷基和C1-2烷氧基的取代基。
有利的是R2a代表C1-3烷基，C1-3烷氧基，氨基或R5a(CH2)zaX1a-(其中R5a、X1a和za如上定義)。R2的另一適宜含義為氫。
優(yōu)選R2a為甲基，乙基，甲氧基，乙氧基或R5a(CH2)zaX1a-(其中R5a、X1a和za如上定義)。R2的另一優(yōu)選含義為氫。
更優(yōu)選R2a為甲基，乙基，甲氧基，乙氧基或R5a(CH2)zaX1a-(其中R5a為選自吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉代和硫代嗎啉代的基團(tuán)，并且所述基團(tuán)可以帶有1或2個(gè)選自氧代、羥基、鹵素、C1-2烷基、C1-2羥基烷基和C1-2烷氧基的取代基，X1a為-O-，-S-，-NR6aC(O)-，-NR9aSO2-(其中R6a和R9a各自獨(dú)立地代表氫或C1-2烷基)或NH，且za為整數(shù)1-3)。
特別是R2a代表甲基，甲氧基或R5a(CH2)zaX1a-(其中R5a、X1a和za如上定義)。
更特別的是R2a代表甲氧基。
本發(fā)明的再一方面提供了式Ib化合物及其鹽和其前藥例如酯、酰胺和硫醚在制備用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的藥物中的應(yīng)用 [其中環(huán)C，R1，R2，R2a和n如上定義，條件是R2不為氫；以及Zb為-O-或-S-]。
優(yōu)選Zb為-O-。
本發(fā)明的另一方面提供了式II化合物及其鹽和其前藥例如酯、酰胺和硫醚(優(yōu)選酯和酰胺)
[其中環(huán)C，R1，R2，R2a，Zb和n如上定義，條件是R2不能為氫，并且不包括下列化合物6，7-二甲氧基-4-(1-萘硫基)喹唑啉，6，7-二甲氧基-4-(2-萘硫基)喹唑啉，6，7-二甲氧基-4-(1-萘氧基)喹唑啉和6，7-二甲氧基-4-(2-萘氧基)喹唑啉。
本發(fā)明的再一方面提供了式IIa化合物及其鹽和其前藥例如酯、酰胺和硫醚(優(yōu)選酯和酰胺) [其中環(huán)C，R1，R2，R2a，Zb和n如上定義，條件是R2不能具有任何下述含義氫，取代或未取代的C1-5烷基，鹵素或苯氧基，并且不包括下列化合物6，7-二甲氧基-4-(1-萘硫基)喹唑啉，6，7-二甲氧基-4-(2-萘硫基)喹唑啉，6，7-二甲氧基-4-(1-萘氧基)喹唑啉和6，7-二甲氧基-4-(2-萘氧基)喹唑啉。
本發(fā)明的又一方面提供了式IIb化合物及其鹽和其前藥例如酯、酰胺和硫醚(優(yōu)選酯和酰胺) [其中環(huán)C，R1，R2，R2a，Zb和n如上定義，條件是R2不能具有任何下述含義氫，取代或未取代的C1-5烷基，鹵素，C1-5烷氧基，C2-5鏈烯基，苯氧基或苯基C1-5烷氧基]。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(2-萘氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)-6-甲氧基-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，4-(4-氯喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(4-甲基喹啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(4-甲基喹啉-7-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-((1-(2-甲磺?；一?哌啶-4-基)甲氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，
6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)-4-(2-三氟甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-4-(2-三氟甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，(R，S)-4-(3-氟喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)喹唑啉，4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-甲磺酰基丙氧基)喹唑啉，7-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(2-嗎啉代乙氧基)乙氧基)喹唑啉，7-(2-(N，N-二乙基氨基)乙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉，4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉，4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)-4-(6-三氟甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，7-(3-(甲磺?；?丙氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，7-(3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基)-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-3-基甲氧基)喹唑啉，7-(2-(N，N-二乙基氨基)乙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(哌啶-2-基)乙氧基)-喹唑啉，4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-喹唑啉，4-(吲哚-6-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉，7-(3-(乙基磺?；?丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-哌啶子基丙氧基)-喹唑啉，7-(2-羥基-3-哌啶子基丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，
7-(2-羥基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(N-甲基氨基)乙氧基)喹唑啉，和7-(2-羥基-3-(異丙基氨基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，以及它們的鹽(尤其是鹽酸鹽)和其前藥，例如酯和酰胺。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-甲磺?；趸?喹唑啉，7-((1-氰基甲基)哌啶-4-基甲氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-嗎啉代乙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(1-甲基哌啶-3-基甲氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(N-甲基-N-(4-吡啶基)氨基)乙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，
6-甲氧基-7-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基甲氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-((2-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基甲?；?乙烯基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(哌啶-4-基氧基)乙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(N-甲基-N-甲磺?；被?乙氧基)喹唑啉，7-(2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)喹唑啉，4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)喹唑啉，7-(3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，7-(3-(N，N-二乙基氨基)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基7-(2-(4-吡啶基氧基)乙氧基)喹唑啉，4-(吲哚-6-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，7-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基甲氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，7-(2-羥基-3-嗎啉代丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，7-(2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，7-(2-羥基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，
7-(3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(4-吡啶基氧基)乙氧基)喹唑啉，4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉，(2R)-6-甲氧基-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7-(2-羥基-3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，(5R)-6-甲氧基-4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7-(2-氧代吡咯烷-5-基甲氧基)喹唑啉，4-(4-溴吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，(2R)-7-(2-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，(2R)-7-(2-羥基-3-嗎啉代丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，(2R)-7-(2-羥基-3-哌啶子基丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，(2S)-7-(2-羥基-3-((N，N-二異丙基)氨基)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，(2S)-7-(2-羥基-3-哌啶子基丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，(2R)-7-(2-羥基-3-哌啶子基丙氧基)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，(2R)-7-(2-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，(2R)-7-(2-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，(2R)-7-(2-羥基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(1-(2-嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(3-氟-喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，4-(3-氟-喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)喹唑啉，(2S)-6-甲氧基-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7-(2-羥基-3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，和4-(6-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，以及它們的鹽(尤其是鹽酸鹽)和其前藥(例如酯和酰胺)。
更特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(6-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉，4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉，(2R)-7-(2-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉，和4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉，
以及它們的鹽(尤其是鹽酸鹽)和其前藥(例如酯和酰胺)。
因此，優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括下列實(shí)施例所制備的化合物以及它們的鹽(尤其是鹽酸鹽)和其前藥(例如酯和酰胺)23、10、5、176、7、22、13、15、177、12、35、47、44、45、157、52、62、66、75、159、87、88、89、167、83、97、101、108、113、114、121、124、178、162、165、150和166因此，特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括下列實(shí)施例所制備的化合物以及它們的鹽(尤其是鹽酸鹽)和其前藥(例如酯和酰胺)2、11、34、36、186、151、57、54、55、58、56、60、61、64、65、67、68、71、72、74、70、77、79、80、82、86、122、107、110、112、117、118、119、123、161、147、163、164、63、78、115、320、318、290、252、292、293、294、301、299、279、280、305、269、246、266、267、182、321和250。
因此更特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括下列實(shí)施例所制備的化合物以及它們的鹽(尤其是鹽酸鹽)和其前藥(例如酯和酰胺)9、243、251、245、247、249、240、238、237、239、241、258和322。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)-4-(喹啉-6-基氧基)喹唑啉，(S)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)-4-(1-萘氧基)喹唑啉，4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉，6，7-二甲氧基-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉-6-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-((2-哌啶-1-基)乙氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基喹啉-7-基氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基喹啉-7-基氧基)-7-((1-(2-甲磺?；一?哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基喹啉-7-基氧基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，4-(2-氯-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，
4-(2，4-二甲基喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，4-(1H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉，4-(1，3-苯并噻唑-6-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(3-氧代-2H-4H-1，4-苯并噁嗪-6-基氧基)喹唑啉，7-羥基-6-甲氧基-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基氧基)-7-(3-甲磺?；趸?喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(四氫吡喃-4-基氧基)乙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(1，2-環(huán)庚烷苯并咪唑-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)-4-(喹啉-2-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)-4-(3-氧代-1，2-二氫-3H-吲唑-1-基)喹唑啉，4-(2，3-二氫-1H-茚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(4-甲基-4H-苯并噁嗪-6-基氧基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧基)-7-((3-吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基氧基)-7-((3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，7-芐氧基-6-甲氧基-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，4-(2，4-二甲基喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(3-甲磺?；趸?-4-(2-三氟甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基喹啉-7-基氧基)-7-(3-甲磺酰基丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)-4-(喹唑啉-7-基氧基)喹唑啉，
6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-4-(3-氧代-2H，4H-1，4-苯并噁嗪-6-基氧基)喹唑啉，7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6，7-二甲氧基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧基)喹唑啉，以及它們的鹽(尤其是鹽酸鹽)和其前藥(例如酯、酰胺和硫醚，優(yōu)選酯和酰胺)。
在另一實(shí)施方案中，更優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括6-甲氧基-4-(4-甲基喹啉-7-基氧基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(喹啉-6-基氧基)-喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基氧基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉，(R)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)-喹唑啉，6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-4-(2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉-6-基氧基)-喹唑啉，6-甲氧基-7-(2-嗎啉代乙氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)-喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-((1-(2-甲磺?；一?哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，4-(4-氯喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-甲磺?；趸?喹唑啉，4-(7-羥基-2-萘氧基)-6-甲氧基-7-(3-甲磺?；趸?喹唑啉，6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-4-(2-三氟甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，7-(2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，(S)-6-甲氧基-7-((2-氧代-四氫-2H-吡咯烷-5-基)甲氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，以及它們的鹽(尤其是鹽酸鹽)和其前藥(例如酯、酰胺和硫醚，優(yōu)選酯和酰胺)。
在另一實(shí)施方案中，特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物包括6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-甲磺?；趸?喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(3-甲磺?；趸?-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(N-甲基-N-(4-吡啶基)氨基)乙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(2-萘氧基)喹唑啉，7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)-6-甲氧基-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(3-(1-甲基哌嗪-4-基)丙氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，4-(4-氯喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(4-甲基喹啉-7-基氧基)喹唑啉，
6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-((1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉，7-((1-氰基甲基哌啶-4-基)甲氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(2-三氟甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，4-(3-氟喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-嗎啉代乙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，7-(3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(2-(1-甲基哌嗪-4-基)乙氧基)乙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(2-嗎啉代乙氧基)乙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(4-甲基吲哚-7-基氧基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(1，2，4-三唑-1-基)乙氧基)喹唑啉，4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-甲磺?；趸?喹唑啉，以及它們的鹽(尤其是鹽酸鹽)和其前藥(例如酯、酰胺和硫醚，優(yōu)選酯和酰胺)。
另一方面，本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括6-甲氧基-7-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基甲?；?乙烯基)喹唑啉，
4-(3-氰基喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-4-(4-三氟甲基喹啉-7-基氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-5-基氧基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，4-(3-氨基甲?；?7-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(1-甲基哌嗪-4-基)丙氧基)喹唑啉，6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉，以及它們的鹽(尤其是鹽酸鹽)和其前藥(例如酯、酰胺和硫醚，優(yōu)選酯和酰胺)。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物為6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉及其鹽(尤其是鹽酸鹽)和其前藥(例如酯、酰胺和硫醚，優(yōu)選酯和酰胺)。
為避免產(chǎn)生疑慮，應(yīng)當(dāng)理解，在本說明書中，當(dāng)基團(tuán)用“如上定義”或“定義如上”加以限定時(shí)，所述基團(tuán)包括第一次出現(xiàn)的最寬廣的定義和該基團(tuán)的每種和所有優(yōu)選的定義。
在本說明書中，術(shù)語“烷基”不僅包括直鏈烷基，而且還包括支鏈烷基，但對(duì)于單獨(dú)的烷基基團(tuán)如“丙基”則專指直鏈烷基。類似的約定適用于其它一般術(shù)語。除另有說明外，術(shù)語“烷基”最好指含1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選含1-4個(gè)碳原子的鏈。除另有說明外，本文所用的術(shù)語“烷氧基”包括“烷基”-O-基團(tuán)，其中的“烷基”如上定義。本文所用的術(shù)語“芳基”除另有說明外包括C6-10芳基，需要的話，它可以帶有一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，烷基，烷氧基，硝基，三氟甲基和氰基的取代基(其中的烷基和烷氧基如上定義)。除另有說明外，本文所用術(shù)語“芳氧基”包括“芳基”-O-基團(tuán)，其中的“芳基”如上定義。本文所用的術(shù)語“磺酰氧基”是指烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基，其中的“烷基”和“芳基”如上定義。除另有說明外，本文所用術(shù)語“鏈烷?；卑柞；屯榛鵆＝O基團(tuán)，其中的“烷基”如上定義，例如C2鏈烷?；侵敢阴；?，亦即CH3C＝O，C1鏈烷?；侵讣柞；?，亦即CHO。本說明書中，除另有說明外，術(shù)語“鏈烯基”包括直鏈和支鏈鏈烯基，但對(duì)于單獨(dú)的鏈烯基如2-丁烯基則專指直鏈形式。除另有說明外，本說明書中的術(shù)語“鏈烯基”最好指具有2-5個(gè)碳原子，優(yōu)選3-4個(gè)碳原子的鏈。除另有說明外，本說明書中的術(shù)語“炔基”包括直鏈和支鏈炔基，但對(duì)于單獨(dú)的炔基如2-丁炔基則僅指直鏈形式。除另有說明外，術(shù)語“炔基”最好是指含2-5個(gè)碳原子，優(yōu)選3-4個(gè)碳原子的鏈。除另有說明外，術(shù)語“鹵代烷基”是指帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)的上述烷基，例如三氟甲基。
為避免產(chǎn)生疑慮，應(yīng)當(dāng)理解當(dāng)R2具有取代或未取代的C1-5烷基的含義時(shí)，它選自C1-3烷基或選自基團(tuán)R5X1-，其中的X1為直接鍵或-CH2-，且R5為C1-5烷基，它可以是未取代的或者可以被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氟、氯、溴和氨基的基團(tuán)取代。
可以理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)，式I化合物或其鹽可能會(huì)顯示出互變異構(gòu)現(xiàn)象，而本說明書中的結(jié)構(gòu)式僅表示一種可能的互變異構(gòu)形式。因此應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括能抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性的任何互變異構(gòu)形式，而不僅僅局限于結(jié)構(gòu)式中所示的一種互變形式。本說明書中的結(jié)構(gòu)式僅表示一種可能的互變異構(gòu)形式，應(yīng)當(dāng)理解本說明書包括所示化合物的所有可能的互變異構(gòu)形式，而不只是本文中由圖表示的那些可能形式。
應(yīng)當(dāng)理解，式I化合物或其鹽可能具有不對(duì)稱碳原子。這種不對(duì)稱碳原子也與上述互變異構(gòu)現(xiàn)象有關(guān)，因此，應(yīng)當(dāng)懂得，本發(fā)明包括能抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性的任何手性形式(包括純凈對(duì)映體、scalemic和外消旋混合物)以及任何互變異構(gòu)形式，而不僅僅局限于結(jié)構(gòu)式中所示的任何一種互變異構(gòu)形式或手性形式。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括能抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性的任何光學(xué)異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。進(jìn)一步可以理解，在手性化合物命名中，(R，S)表示任何scalemic或外消旋混合物，而(R)和(S)則代表對(duì)映體。當(dāng)化合物命名中無(R，S)，(R)或(S)的情形下，應(yīng)當(dāng)理解其命名是指任何scalemic或外消旋混合物，其中scalemic混合物包含任何相對(duì)比例量的R和S對(duì)映體，而外消旋混合物則包含50∶50定量的R和S對(duì)映體。
還應(yīng)當(dāng)曉得，某些式I喹唑啉及其鹽可以以溶劑化物和非溶劑化物形式(如水合物形式)存在。因此應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明包括所有這些能抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性的溶劑化物形式。
為避免產(chǎn)生疑慮，應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)X1為例如-NR6C(O)-時(shí)，是帶有R6基團(tuán)的氮原子與喹唑啉環(huán)連接，羰基(C(O))則與R5連接；而當(dāng)X1為例如式-C(O)NR7-的基團(tuán)時(shí)，則是羰基與喹唑啉環(huán)連接，而帶有R7基團(tuán)的氮原子與R5連接。類似的約定適用于其它兩原子X1連接基，如-NR9SO2-和-SO2NR8-。當(dāng)X1為-NR10-時(shí)，是帶有R10的氮原子與喹唑啉環(huán)和R5連接。類似的約定適用于其它基團(tuán)。進(jìn)一步可以理解，當(dāng)X1代表-NR10-且R10為C1-3烷氧基C2-3烷基時(shí)，則是C2-3烷基部分與X1的氮原子連接，類似的約定適用于其它基團(tuán)。
為避免產(chǎn)生疑慮，應(yīng)當(dāng)理解在式I化合物中，當(dāng)R5為例如式C1-3烷基X9C1-3烷基R29的基團(tuán)時(shí)，則是端C1-3烷基部分與X1連接；類似地，當(dāng)R5為例如式C2-5鏈烯基R28的基團(tuán)時(shí)，則是C2-5鏈烯基部分與X1連接，類似的約定也適用于其它基團(tuán)。當(dāng)R5為基團(tuán)1-R29丙-1-烯-3-基時(shí)，第一個(gè)碳原子與基團(tuán)R29連接，第三個(gè)碳原子與X1連接，類似的約定也適用于其它基團(tuán)。
為避免產(chǎn)生疑慮，應(yīng)當(dāng)理解在式I化合物中，當(dāng)R5為例如R28且R28為帶有基團(tuán)-(O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D的吡咯烷環(huán)時(shí)，則是-O-或C1-4烷基與吡咯烷基環(huán)連接，只有當(dāng)f和g都為0時(shí)，環(huán)D才能與吡咯烷基環(huán)連接，類似的約定也適用于其它基團(tuán)。
為避免產(chǎn)生疑慮，應(yīng)當(dāng)理解當(dāng)R29帶有C1-4氨基烷基取代基時(shí)，則是C1-4烷基部分與R29連接，而當(dāng)R29帶有C1-4烷基氨基取代基時(shí)，則是氨基部分與R29連接，類似的約定也適用于其它基團(tuán)。
為避免產(chǎn)生疑問，應(yīng)當(dāng)理解當(dāng)R28帶有C1-4烷氧基C1-4烷基取代基時(shí)，則是C1-4烷基部分與R28連接，類似的約定也適用于其它基團(tuán)。
本發(fā)明涉及如上所述的式I化合物及其鹽。用于藥物組合物中的鹽應(yīng)當(dāng)是可藥用的鹽，但其它鹽也可以用于生產(chǎn)式I化合物和它們的可藥用鹽。例如，本發(fā)明的可藥用鹽可以包括上述式I化合物的酸加成鹽，這些式I化合物具有足以形成此類鹽的堿性。這類酸加成鹽包括例如與能提供可藥用陰離子的無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽，如與氫鹵酸形成的鹽(尤其是與氫氯酸或氫溴酸(特別優(yōu)選氫氯酸)形成的鹽)，或與硫酸或磷酸形成的鹽，或與三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸形成的鹽。另外，當(dāng)式I化合物具有足夠強(qiáng)酸性時(shí)，它們可以與能提供可藥用陽離子的無機(jī)堿或有機(jī)堿形成可藥用鹽。這類與無機(jī)堿或有機(jī)堿形成的鹽包括例如堿金屬鹽，如鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣或鎂鹽，銨鹽，或者為與例如甲胺、二甲胺、三乙胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥乙基)胺形成的鹽。
式I化合物，或其鹽和本發(fā)明的其它化合物(如下文所述)可采用用于制備化學(xué)相關(guān)化合物的任何已知方法制備。例如，這些方法包括歐洲專利申請(qǐng)公開0520722，0566226，0602851和0635498中記載的方法。這些方法還包括例如固相合成法。這些方法進(jìn)一步構(gòu)成了本發(fā)明的另一特征，并記載于下文中。必需的起始物質(zhì)可通過有機(jī)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)方法獲得。這些起始物質(zhì)的制備記載于所附的非限制性實(shí)施例中。另一方面，必需的起始物質(zhì)也可以采用有機(jī)化學(xué)專業(yè)人員所曉得的類似方法獲得。
因此，下列方法(a)-(f)和(i)-(vi)構(gòu)成了本發(fā)明的另一特征。
式I化合物的合成(a)式I化合物及其鹽可通過式III化合物 (其中R2和m如上定義，L1為可置換基團(tuán))，與式IV化合物反應(yīng)制備
(其中環(huán)C，R1，Z和n如上定義)，從而得到式I化合物及其鹽。適宜的可置換基團(tuán)L1例如為鹵素，烷氧基(優(yōu)選C1-4烷氧基)，芳氧基，烷硫基，芳硫基，烷氧基烷硫基或磺酰氧基，例如氯、溴、甲氧基、苯氧基、甲硫基、2-甲氧基乙硫基、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
反應(yīng)宜在堿存在下進(jìn)行。這類堿例如為有機(jī)胺堿，例如吡啶，2，6-二甲基吡啶，可力丁，4-二甲氨基吡啶，三乙胺，嗎啉，N-甲基嗎啉或二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，四甲基胍；或者例如為堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或氫氧化物(例如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鈣，氫氧化鈉或氫氧化鉀)。另一方面，這類堿還包括例如堿金屬氫化物(例如氫化鈉)，或堿金屬或堿土金屬的氨化物(如氨化鈉或雙(三甲基甲硅烷基)氨化鈉，氨化鉀或雙(三甲基甲硅烷基)氨化鉀)。反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑或稀釋劑存在下進(jìn)行，這些溶劑或稀釋劑例如醚(如四氫呋喃或1，4-二噁烷)，芳烴溶劑(如甲苯)，或偶極非質(zhì)子傳遞溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亞砜)。反應(yīng)宜在例如10-150℃，優(yōu)選20-90℃的溫度下進(jìn)行。
當(dāng)需要獲得酸式鹽時(shí)，可采用常規(guī)方法用酸處理所得游離堿，例如用氫鹵酸(如氫氯酸)，硫酸，磺酸(如甲磺酸)或羧酸(例如乙酸或檸檬酸)處理。
(b)其中至少一個(gè)R2為R5X1，且其中的R5如上定義，X1為-O-，-S-，-OC(O)-或-NR10-(其中R10獨(dú)立代表氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)的式I化合物及其鹽的制備可通過下述反應(yīng)實(shí)現(xiàn)即使式V化合物
(其中環(huán)C，Z，R1，R2和n如上定義，X1則如本段落前文定義，且s為整數(shù)0-2)與式VI化合物反應(yīng)R5-L1(VI)(其中R5和L1如上定義)，反應(yīng)宜在堿(如上面方法(a)中所述的堿)存在下進(jìn)行。其中的L1為可置換基團(tuán)，例如鹵素或磺酰氧基(如溴、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基)，或者L1可以在標(biāo)準(zhǔn)的Mitsunobu條件下由醇就地產(chǎn)生(“Organic Reactions”，John Wiely & Sons Inc，1992，vol 42，第2章，David L Hughes)。該反應(yīng)優(yōu)選在堿(如上面方法(a)中所述)與惰性溶劑或稀釋劑(如上面方法(a)中所述)存在下進(jìn)行，有利的反應(yīng)溫度為10-150℃，最好約50℃。
(c)其中至少一個(gè)R2為R5X1，且其中的R5如上定義，X1為-O-，-S-，-OC(O)-或-NR10-(其中R10代表氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)的式I化合物及其鹽可通過式VII化合物
與式VIII化合物反應(yīng)制備R5-X1-H (VIII)(其中L1，R1，R2，R5，環(huán)C，Z，n和s均如上定義，X1則如本段落前文定義)。該反應(yīng)宜在堿(如上面方法(a)中所述)存在下，且最好是在惰性溶劑或稀釋劑(如上面方法(a)中所述)存在下，于例如10-150℃，優(yōu)選約100℃的溫度下進(jìn)行。
(d)通過使式IX化合物 (其中L1，X1，R1，R2，環(huán)C，Z，n和s如上定義)與式X化合物反應(yīng)R113-H(X)(其中R113如下定義)，可以制得式I化合物或其鹽，其中至少一個(gè)R2為R5X1，且其中的X1如上定義，R5為C1-5烷基R113，其中R113選自以下六組基團(tuán)之一1)X19C1-3烷基(其中X19代表-O-，-S-，-SO2-，-NR114C(O)-或-NR115SO2-(其中R114和R115可以相同或不同，各自為氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；2)NR116R117(其中R116和R117可以相同或不同，各自為氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)；3)X20C1-5烷基X5R22(其中X20代表-O-，-S-，-SO2-，-NR118C(O)-，-NR119SO2-或-NR120-(其中R118，R119和R120可以相同或不同，各自為氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且X5和R22如上定義)；4)R28(其中R28如上定義)；5)X21R29(其中X21代表-O-，-S-，-SO2-，-NR121C(O)-，-NR122SO2-或-NR123-(其中R121，R122和R123可以相同或不同，各自為氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R29如上定義)；和6)X22C1-3烷基R29(其中X22代表-O-，-S-，-SO2-，-NR124C(O)-，-NR125SO2-或-NR126-(其中R124，R125和R126各自獨(dú)立地代表氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，并且R29如上定義)；另外，R113還可以選自下列三組基團(tuán)7)R29(其中R29如上定義)；8)X22C1-4烷基R28(其中X22和R28如上定義)；和9)R54(C1-4烷基)q(X9)rR55(其中q，r，X9，R54和R55如上定義)。
該反應(yīng)可以很方便地在堿(如上面方法(a)中所述)存在下，且最好是在有惰性溶劑或稀釋劑(如上面方法(a)中所述)存在下，于例如0-150℃，優(yōu)選約50℃的溫度下進(jìn)行。
較之方法(c)和(d)，更優(yōu)選方法(a)和(b)。
較之方法(b)，(c)和(d)，更優(yōu)選方法(a)。
(e)優(yōu)選在如上所述的堿存在下，通過使其中取代基(R2)m為氨基的式I化合物與烷基化劑反應(yīng)，可以制得這些式I化合物及其鹽，其中取代基(R2)m中的一個(gè)或多個(gè)代表-NR127R128，其中R127和R128之一(且另一個(gè)為氫)或二者均為C1-3烷基。這類烷基化劑為帶有上述可置換基團(tuán)的C1-3烷基實(shí)體，如C1-3烷基鹵化物，例如C1-3烷基氯化物、溴化物或碘化物。反應(yīng)優(yōu)選在惰性溶劑或稀釋劑(如上方法(a)中所述)存在下于例如10-100℃(優(yōu)選約室溫)下進(jìn)行。其中一個(gè)或多個(gè)取代基R2為氨基的式I化合物及其鹽的制備可通過還原其中喹唑啉基團(tuán)相應(yīng)位置上的一個(gè)或多個(gè)取代基為硝基的相應(yīng)式I化合物實(shí)現(xiàn)。還原可以方便地如下面的方法(i)所述進(jìn)行。按照前后文方法(a-d)和(i-v)中所述的方法，利用選自式(I-XXII)的化合物(其中喹唑啉基相應(yīng)位置上的一個(gè)或多個(gè)取代基為硝基)，可以制備其中喹唑啉基團(tuán)相應(yīng)位置上的一個(gè)或多個(gè)取代基為硝基的式I化合物及其鹽。
(f)其中X1為-SO-或-SO2-的式I化合物及其鹽可通過氧化其中X1為-S-或-SO-的相應(yīng)化合物制備(當(dāng)X1為-SO2-時(shí)，則是最終產(chǎn)物所需要的)。適用于此類反應(yīng)的常規(guī)氧化條件和試劑是專業(yè)化學(xué)人員公知的。
中間體的合成(i)例如，通過鹵化式XI化合物
(其中R2和m如上定義)，可以制得其中L1為鹵素的式III化合物及其鹽。
適宜的鹵化劑包括無機(jī)酰鹵，例如亞硫酰氯，三氯化磷(III)，三氯氧化磷(V)和五氯化磷(V)。鹵化反應(yīng)可以在惰性溶劑或稀釋劑如鹵化溶劑(像二氯甲烷，三氯甲烷或四氯化碳)，或芳烴溶劑(如苯或甲苯)存在下進(jìn)行，或者反應(yīng)也可以在無溶劑存在的情況下進(jìn)行。反應(yīng)適宜在例如10-150℃，優(yōu)選40-100℃的溫度下進(jìn)行。
式XI化合物及其鹽例如可通過使式XII化合物 (其中R2，s和L1的定義如上)與上述式VIII化合物制備。反應(yīng)可以方便地在堿(如上面方法(a)中所述)存在下，且優(yōu)選在惰性溶劑或稀釋劑(如上面方法(a)中所述)存在下，優(yōu)選于例如10-150℃，最好在約100℃的溫度下進(jìn)行。
其中至少一個(gè)R2為R5X1，且其中的X1為-O-，-S-，-SO-，-SO2-，-C(O)-，-C(O)NR7，-SO2NR8-或-NR10-(其中R7，R8和R10各自獨(dú)立地代表氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)的式XI化合物及其鹽還可以通過下述反應(yīng)制備，例如，使式XIII化合物
(其中R2和s如上定義，而X1則如本段落前文所定義)與上述式VI化合物反應(yīng)。反應(yīng)例如可如上面的方法(b)所述進(jìn)行。然后通過將產(chǎn)物與堿如氨水、三乙胺/水，堿金屬或堿土金屬的氫氧化物或醇鹽在極性非質(zhì)子溶劑如醇(例如甲醇或乙醇)中反應(yīng)，裂解新戊酰氧基甲基基團(tuán)，其中所用的堿優(yōu)選氨水、氫氧化鈉水溶液或氫氧化鉀水溶液。反應(yīng)的適宜溫度為20-100℃，優(yōu)選20-50℃。
式XI化合物及其鹽還可以通過環(huán)化式XIV化合物制備 (其中R2和m如上定義，且A1為羥基，烷氧基(優(yōu)選C1-4烷氧基)或氨基)，從而形成式XI化合物或其鹽。環(huán)化反應(yīng)可通過使式XIV化合物(其中A1為羥基或烷氧基)與甲酰胺或其能發(fā)生環(huán)合作用的等價(jià)物反應(yīng)來完成，從而得到式XI化合物或其鹽，如[3-(二甲氨基)-2-氮雜丙-2-烯亞基]二甲基氯化銨。環(huán)化反應(yīng)宜在作為溶劑的甲酰胺存在下或者在惰性溶劑或稀釋劑如醚(例如1，4-二噁烷)存在下進(jìn)行。環(huán)化反應(yīng)的溫度宜為高溫，優(yōu)選80-200℃。式XI化合物還可以通過用甲酸或其能發(fā)生有效環(huán)合作用的等價(jià)物來環(huán)化式XIV化合物(其中A1為氨基)而制備，從而得到式XI或其鹽。能有效發(fā)生環(huán)化作用的甲酸等價(jià)物包括例如三-C1-4烷氧基甲烷，例如三乙氧基甲基和三甲氧基甲烷。環(huán)化適宜在催化量無水酸(如磺酸例如對(duì)-甲苯磺酸)和惰性溶劑或稀釋劑(如鹵化溶劑例如二氯甲烷，三氯甲烷或四氯化碳，醚如乙醚或四氫呋喃，或芳烴溶劑如甲苯)存在下進(jìn)行。環(huán)化反應(yīng)的溫度宜為例如10-100℃，優(yōu)選20-50℃。
式XIV化合物及其鹽可通過例如還原式XV化合物中的硝基制備 (其中R2，m和A1的定義同上)，從而獲得上述式XIV化合物。硝基的還原可以很方便地采用適合這類轉(zhuǎn)化的任何已知方法進(jìn)行。例如，還原可通過在上述惰性溶劑或稀釋劑和能有效催化氫化反應(yīng)的金屬(如鈀或鉑)存在下，在1-4個(gè)大氣壓力的氫氣壓中攪拌硝基化合物的溶液來進(jìn)行。其它還原劑包括例如活化金屬如活化鐵(例如通過用稀酸溶液如鹽酸洗滌鐵粉產(chǎn)生)。例如，還原可通過在活化金屬和溶劑或稀釋劑如水與醇(例如甲醇或乙醇)的混合物存在下，于例如50-150℃，優(yōu)選約70℃的溫度下在2個(gè)大氣壓力的氫氣壓中加熱硝基化合物來進(jìn)行。
式XV化合物及其鹽可按下所述制備例如，使式XVI化合物 (其中R1，s，L1和A1如上定義)與上述式VIII化合物反應(yīng)，產(chǎn)生式XV化合物。式XVI與VIII化合物的反應(yīng)適宜在上面方法(c)中所述的條件下進(jìn)行。
其中至少一個(gè)R2為R5X1，且其中的X1為-O-，-S-，-SO2-，-C(O)-，-C(O)NR7，-SO2NR8-或-NR10-(其中R7，R8和R10各自獨(dú)立地代表氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)的式XV化合物及其鹽還可以按下所述制備例如使式XVII化合物 (其中R2，s和A1如上定義，而X1則如本段落前面定義)與如上定義的式VI化合物反應(yīng)，產(chǎn)生如上定義的式XV化合物。式XVII與VI化合物的反應(yīng)宜在上面方法(b)所述的條件下進(jìn)行。
其中至少一個(gè)R2為R5X1，且其中的X1為-CH2-的式III化合物及其鹽例如可如上所述由式XV(其中R2為-CH3)或XIII(其中HX1-為-CH3)的化合物通過下述反應(yīng)制備首先進(jìn)行自由基溴化或氯化反應(yīng)，產(chǎn)生-CH2Br或-CH2Cl基團(tuán)，進(jìn)而在適合取代反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)條件下與式R5-H化合物反應(yīng)。
其中至少一個(gè)R2為R5X1，且其中的X1為直接鍵的式III化合物及其鹽例如可如上所述由式XI化合物制備，其中R5基團(tuán)早已存在于用來制備式XI化合物的中間體中(例如存在于式XV化合物中)。
例如，通過使其中HX1-為-NHR6-或-NHR9-基團(tuán)(例如通過還原硝基由所得氨基制備(如果需要對(duì)后者進(jìn)行官能化))的式XIII化合物與式R5COCl或R5SO2Cl的酰氯或磺酰氯反應(yīng)，可以制備其中至少一個(gè)R2為R5X1(其中X1為-NR6C(O)-或-NR9SO2-)的式III化合物及其鹽。
其中至少一個(gè)R2為R5X1，并且其中的X1為-O-，-S-，-SO2-，-OC(O)-，-C(O)NR7-，-SO2NR8-或-NR10-(其中R7，R8和R10各自獨(dú)立地代表氫，C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)的式III化合物及其鹽還可如下制備
例如，使式XVIII化合物 (其中R2和s如上定義，X1如本段落前面所定義，且L2代表可置換的保護(hù)基)與如上定義的式VI化合物反應(yīng)，從而得到式III化合物，其中L1由L2表示。
宜使用其中L2代表苯氧基的式XVIII化合物，如果需要的話，其中的苯氧基可帶有多至5個(gè)的取代基，優(yōu)選帶有多至2個(gè)的取代基，這些取代基選自鹵素，硝基和氰基。該反應(yīng)可以方便地在前面方法(b)所述條件下進(jìn)行。
式XVIII化合物及其鹽例如可通過脫保護(hù)式XIX化合物制備 (其中R2，s和L2如上定義，P1為保護(hù)基，而X1則如描述式XVIII化合物的部分所述)。保護(hù)基P1的選擇屬于有機(jī)化學(xué)家的公知常識(shí)，例如包括在標(biāo)準(zhǔn)教科書像《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(T.W.Greene和R.G.M.Wuts，第二版，Wiley 199)中的保護(hù)基，這些包括N-磺?；苌?例如，對(duì)-甲苯磺?；?，氨基甲酸酯(例如叔丁基羰基)，N-烷基衍生物(例如2-氯乙基、芐基)和氨基縮醛衍生物(例如芐氧基甲基)。這類保護(hù)基的脫除可采用適合這種轉(zhuǎn)化的任何已知方法(包括例如上述標(biāo)準(zhǔn)教科書中闡述的反應(yīng)條件)或相關(guān)方法進(jìn)行。脫保護(hù)可采用文獻(xiàn)公知方法進(jìn)行，例如，當(dāng)P1代表芐基時(shí)，脫保護(hù)可通過氫解或用三氟乙酸處理實(shí)現(xiàn)。
如果需要的話，可以將一種式III化合物轉(zhuǎn)化為其中基團(tuán)L1不相同的另一種式III化合物。例如，其中L1不為鹵素(例如為任選取代的苯氧基)的式III化合物可按下所述轉(zhuǎn)化成其中L1為鹵素的式III化合物水解式III化合物(其中L1不為鹵素)，產(chǎn)生如前定義的式XI化合物，然后在如此獲得的定義同上的式XI化合物中引入鹵化物，產(chǎn)生其中L1代表鹵素的式III化合物。
(ii)其中環(huán)C為吲哚基的式IV化合物及其鹽可用本領(lǐng)域已知的任何方法制備，例如“Indoles Part I”、“Indoles Part II”，1972，JohnWiley & Sons Ltd和“Indoles Part III”1979，John Wiley & Sons Ltd(W.J.Houlihan編輯)中所記載的方法。
吲哚化合物的制備實(shí)例見下文實(shí)施例，如實(shí)施例48，237，242，250和291。
其中環(huán)C為喹啉基的式IV化合物及其鹽可用本領(lǐng)域已知的任何方法制備，例如見“The Chemistry of Heterocyclic CompoundsQuinolines Parts I，II and III”，1982(Interscience出版社，John Wiley& Sons Ltd，G.Jones編輯)和“Comprehensive Heterocyclic ChemistryVol II by A.R.Katritzky”(1984 Pergamon Press，A.J.Boulton和AMcKillop編輯)中所記載的方法。
(iii)如上定義的式V化合物及其鹽可按照例如上面(i)中所述的方法脫保護(hù)式XX化合物制備
(其中環(huán)C，Z，R1，R2，P1，n和s的定義同上，而X1則如式V化合物的描述部分所定義)。
式XX化合物及其鹽可如下制備在上文(a)中所述的條件下，使如上定義的式XIX與IV化合物反應(yīng)，生成式XX化合物或其鹽。
(iv)上述式VII化合物及其鹽可如下制備使式XXI化合物 (其中R2，s和各L1如上定義，并且喹唑啉環(huán)4位上的L1與其它位置上的另一L1可以相同或不同)與如上定義的式IV化合物反應(yīng)。反應(yīng)可按照例如上面(a)中所述的方法進(jìn)行。
(v)上述式IX化合物及其鹽例如可按下所述制備使定義同上的式V化合物與式XXII化合物反應(yīng)L1-C1-5烷基-L1(XXII)(其中L1如上定義)，得到式IX化合物或其鹽。反應(yīng)可以采用例如上面(b)中所述的方法進(jìn)行。
(vi)其中X1為-SO-或-SO2-的中間體可通過氧化其中X1為-S-或-SO-的相應(yīng)化合物制備(當(dāng)X1為-SO2-時(shí)則是最終產(chǎn)物所需要的)。適用于此類反應(yīng)的常規(guī)氧化條件和試劑是專業(yè)化學(xué)人員公知的。
當(dāng)需要式I化合物的可藥用鹽時(shí)，可用常規(guī)方法例如使所述化合物與例如具有可藥用陰離子的酸反應(yīng)制備。
本文定義的許多中間體，例如式V、VII、IX和XX化合物均為新化合物，而且這些化合物構(gòu)成了本發(fā)明的另一特征。這些化合物的制備如本文所述和/或按有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員公知的方法進(jìn)行。
需要對(duì)本發(fā)明化合物強(qiáng)有效抑制與VEGF受體(如Flt和/或KDR)有關(guān)的酪氨酸激酶活性和抑制血管生成和/或血管通透性升高的性質(zhì)進(jìn)行確認(rèn)，而這也是本發(fā)明的主題之一。例如，這些性質(zhì)可以采用下文所述的一種或多種方法評(píng)價(jià)(a)體外受體酪氨酸激酶抑制試驗(yàn)本試驗(yàn)測(cè)定受試化合物抑制酪氨酸激酶活性的能力。采用全基因合成(Edwards M，國(guó)際生物技術(shù)實(shí)驗(yàn)室(International BiotechnologyLab)5(3)，19-25，1987)或克隆技術(shù)制備編碼VEGF、FGF或EGF受體胞質(zhì)域的DNA。然后將它們?cè)诤线m的表達(dá)體系中表達(dá)，以獲得具有酪氨酸激酶活性的多肽。例如，通過在昆蟲細(xì)胞中表達(dá)重組蛋白獲得的VEGF、FGF和EGF受體胞質(zhì)域發(fā)現(xiàn)能顯示出內(nèi)在的酪氨酸激酶活性。對(duì)于VEGF受體Flt(基因文庫登記號(hào)X51602)，編碼大部分胞質(zhì)域、起始于蛋氨酸783并包括終止密碼子的1.7kb DNA片段(見Shibuya等所述(Oncogene，1990，5519-524))由cDNA中分離得到并被克隆到桿狀病毒易位載體上(例如pAcYM1(參見The BaculovirusExpression SystemA Laboratory Guide，L.A.King和R.D.Possee，Chapman和Hall，1992)或pAc360或pBlueBacHis(購自Invitrogen公司))。將這種重組構(gòu)建物與病毒DNA(如Pharmingen BaculoGold)共轉(zhuǎn)染入昆蟲細(xì)胞(例如草地粘蟲21(Sf21))，制備重組桿狀病毒。(組裝重組DNA分子和制備及使用重組桿狀病毒的方法詳情見標(biāo)準(zhǔn)教科書，例如Sambrook等人，1989，Molecular Cloning-A LaboratoryManual，第二版，Cold Spring Harbour Laboratory Press和O′Reilly等人，1992，Baculovirus Expression Vectors-A Laboratory Mnual，W.H.Freeman和Co，New York)。對(duì)于試驗(yàn)中使用的其它酪氨酸激酶，可用類似方法克隆和表達(dá)始于蛋氨酸806(KDR，基因文庫登記號(hào)L04947)、蛋氨酸668(EGF受體，基因文庫登記號(hào)X00588)和蛋氨酸399(FGF R1受體，基因文庫登記號(hào)X51803)的胞質(zhì)片段。
對(duì)于cFlt酪氨酸激酶活性的表達(dá)，將Sf21細(xì)胞用噬斑純cFlt重組病毒以3的感染復(fù)數(shù)感染，48小時(shí)后收獲。收獲的細(xì)胞用冰冷磷酸緩沖鹽溶液(PBS)(10mM磷酸鈉pH7.4，138mM氯化鈉，2.7mM氯化鉀)洗滌，然后懸浮于冰冷HNTG/PMSF(20mM Hepes pH7.5，150mM氯化鈉，10％v/v甘油，1％v/v曲通X100，1.5mM氯化鎂，1mM乙二醇-雙(β-氨基乙醚)N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)，1mM PMSF(苯甲基磺酰氟)；PMSF僅在用前以新制備的100mM甲醇溶液形式加入)，每10×106個(gè)細(xì)胞使用1ml HNTG/PMSF。以13,000rpm 4℃離心懸浮液10分鐘，移出上清液(酶貯存液)，并分裝成數(shù)等份于-70℃貯存。在試驗(yàn)中，每一批新制酶貯液都用酶稀釋劑(100mM Hepes pH7.4，0.2mM原釩酸鈉，0.1％v/v曲通X100，0.2mM二硫蘇糖醇)稀釋滴定。對(duì)于典型的一批，酶貯液以1/2000比例用酶稀釋劑稀釋，而且每一測(cè)定孔使用50μl稀釋酶。
用含有酪氨酸的無規(guī)聚合物[例如Poly(Glu，Ala，Tyr)6∶3∶1(Sigma P3899)]制備底物溶液的貯存液，以1mg/ml的PBS貯存液形式-20℃貯藏，并以1/500比例用PBS稀釋用于滴定板包被。
試驗(yàn)前一天，在測(cè)定板(Nunc Maxisorp 96孔免疫滴定板)的所有孔內(nèi)分配100μl稀釋底物溶液，密封并在4℃下放置過夜。
試驗(yàn)當(dāng)天，棄去底物溶液，將測(cè)定板孔用PBST(含0.05％v/v吐溫20的PBS)洗滌一次，并用50mM Hepes pH7.4洗滌一次。
受試化合物用10％二甲亞砜(DMSO)稀釋，并取25μl稀釋化合物轉(zhuǎn)入洗滌過的測(cè)定板孔內(nèi)?！翱偂睂?duì)照孔含有10％DMSO來代替化合物。除包含MnCl2但無ATP的“空白”對(duì)照孔外，向所有試驗(yàn)孔中加入25μl 40mM含有8μM腺苷-5′-三磷酸(ATP)的氯化錳(II)。為啟動(dòng)反應(yīng)，向每孔內(nèi)加入50μl新制稀釋酶，并將板在室溫下溫育20分鐘。然后棄去液體，各孔用PBST洗滌兩次。向每一孔內(nèi)加入100微升小鼠IgG抗磷酸酪氨酸抗體(Uptate生物技術(shù)公司產(chǎn)品05-321)(以1/6000比例用含0.5％w/v牛血清白蛋白(BSA)的PBST稀釋)，并將板在室溫下溫育1小時(shí)，隨后棄去液體，用PBST洗滌各孔兩次。再加入100μl辣根過氧化物酶(HRP)-連鎖綿羊抗小鼠Ig抗體(Amersham產(chǎn)品NXA 931)(用含0.5％w/v BSA的PBST以1/500比例稀釋)，并將板在室溫下溫育1小時(shí)，爾后棄去液體，用PBST洗滌各孔兩次。每孔加100μl 2，2′-連氮-雙-(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS)溶液，即用一片重50mg的ABTS片(Boehringer 1204521)在50ml新制備的50mM磷酸-檸檬酸緩沖液pH5.0+0.03％過硼酸鈉(系每100ml蒸餾水使用1磷酸檸檬酸緩沖液和過硼酸鈉(PCBS)膠囊(Sigma P4922)制得)中制備的新鮮溶液。然后將板在室溫下溫育20-60分鐘直至采用平板讀數(shù)分光光度計(jì)在405nm處測(cè)得的“總”對(duì)照孔的光密度值約為1.0。“空白”(無ATP)和“總”(無化合物)對(duì)照組值用于測(cè)定受試化合物產(chǎn)生50％酶活性抑制的稀釋范圍。
(b)體外HUVEC增值試驗(yàn)本試驗(yàn)測(cè)定受試化合物抑制生長(zhǎng)因子刺激的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)增值的能力。
在MCDB 131(Gibco BRL)+7.5％v/v胎牛血清(FCS)中分離HUVEC細(xì)胞，并以1000細(xì)胞/孔的濃度將這種細(xì)胞平鋪于(2-8代傳代細(xì)胞)96孔培養(yǎng)板中的MCDB 131+2％v/v FCS+3μg/ml肝素+1μg/ml氫化可的松內(nèi)。最少4小時(shí)后，向它們中加入合適的生長(zhǎng)因子(即VEGF 3ng/ml，EGF 3ng/ml或b-FGF 0.3ng/ml)和化合物。然后將培養(yǎng)物在37℃和7.5％CO2下孵育4天，第4天，培養(yǎng)物用1μCi/孔氘化胸苷(Amersham產(chǎn)品TRA 61)脈沖并孵育4小時(shí)。采用96-孔平板收獲器(Tomtek)收獲細(xì)胞，然后用β-平板計(jì)數(shù)器測(cè)定氘的摻入量。用細(xì)胞中放射活性的摻入值(以cpm表示)來測(cè)定化合物對(duì)生長(zhǎng)因子刺激的細(xì)胞增值的抑制。
(c)體內(nèi)實(shí)體瘤疾病模型本試驗(yàn)測(cè)定化合物抑制實(shí)體瘤生長(zhǎng)的能力。
通過皮下注射1×106Calu-6細(xì)胞/小鼠的100μl 50％Matrigel/無血清培養(yǎng)基溶液，在雌性無胸腺Sweiss nu/nu鼠的脅腹構(gòu)建Calu-6腫瘤異種移植物。細(xì)胞移植后10天，將小鼠分組，每組8-10只，以獲得參照組平均體積。使用游標(biāo)卡尺測(cè)量腫瘤大小并根據(jù)下式計(jì)算腫瘤體積(lxw)x√(lxw)x(π/6)，其中l(wèi)代表最大直徑長(zhǎng)度，而w代表與最大直徑正交的直徑長(zhǎng)度?？诜o藥受試化合物，每天一次，最少連續(xù)給藥21天，同時(shí)對(duì)照組動(dòng)物給用化合物稀釋劑。每周測(cè)量腫瘤兩次。利用Student T檢驗(yàn)和/或Mann-Whitney Rank Sum檢驗(yàn)，通過比較對(duì)照組與處理組的平均腫瘤體積計(jì)算生長(zhǎng)抑制程度。當(dāng)p＜0.05時(shí)，認(rèn)為化合物的抑制效果是顯著性的。
本發(fā)明的另一方面提供了藥物組合物，它包括上述式I化合物或其可藥用鹽以及可藥用賦形劑或載體。
本發(fā)明組合物可以為適合口服給藥的形式(例如片劑或膠囊)、非腸道注射(包括靜脈，皮下，肌內(nèi)，血管內(nèi)或輸注)的形式(例如無菌溶液，懸浮液或乳狀液)、局部施用的形式(例如軟膏劑或霜?jiǎng)?，或直腸施用的形式(例如栓劑)。一般來講，上述組合物可采用常規(guī)賦形劑根據(jù)常規(guī)方法制備。
本發(fā)明組合物宜以單位劑量形式存在。通常，化合物以每平方米動(dòng)物體表面積5-5000mg，即大約0.1-100mg/kg單位劑量施于溫血?jiǎng)游?。設(shè)定的單位劑量范圍為例如1-100mg/kg，優(yōu)選1-50mg/kg，通常這也構(gòu)成了治療有效劑量。諸如片劑或膠囊之類的單位劑量形式通常含有例如1-250mg的活性成分。
本發(fā)明的再一方面提供了用于人或動(dòng)物體治療方法中的上述式I化合物或其可藥用鹽。
我們發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物能夠抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性，因而具有有價(jià)值的抗血管生成作用和/或引起血管通透性降低的能力。
本發(fā)明的另一特征涉及用作藥物的式I化合物或其可藥用鹽，適宜的是用作在溫血?jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的藥物的式I化合物或其可藥用鹽。
因此，本發(fā)明的又一方面是提供了式I化合物或其可藥用鹽在生產(chǎn)用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的再一方面是提供了在需此治療的溫血?jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和/或血管通透性降低作用的方法，該方法包括對(duì)所述動(dòng)物施用有效量的上述式I化合物或其可藥用鹽。
如上所述，治療性或預(yù)防性治療特定疾病所需劑量的大小必然隨所治療的宿主，給藥途徑和所治疾病的嚴(yán)重程度而變化。優(yōu)選使用的日劑量為1-50mg/kg。然而，日劑量也必定隨所治療的宿主，具體的給藥途徑和所治疾病的嚴(yán)重程度而改變。因此，最佳劑量應(yīng)由治療任何特定患者的主治醫(yī)師決定。
上文所述的抗血管生成和/或血管通透性降低治療可單獨(dú)用于治療，或者除本發(fā)明化合物之外還可包含一種或多種其它物質(zhì)和/或治療物。這種聯(lián)合治療可通過同時(shí)、順序或分別施用單一治療組分來實(shí)現(xiàn)。在醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)領(lǐng)域中，通常的實(shí)踐是聯(lián)合使用不同類型治療方法來治療各癌癥患者。就醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)而言，這種聯(lián)合治療除上文所述的抗血管生成和/或血管通透性降低治療外的其它治療方法可以為外科術(shù)、放射療法或化學(xué)療法。這種化學(xué)療法涉及三種主要類型治療劑(i)其它抗血管生成劑，它們的作用機(jī)理不同于上文所述的抗血管生成劑(例如linomide，整聯(lián)蛋白αvβ3功能抑制劑，制管張素，丙亞胺，酞胺哌啶酮)，并且包括血管靶向藥物(例如combretastation phosphate和國(guó)際專利申請(qǐng)公開WO 99/02166中所述的血管損傷劑，該文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容在此并入引作參考，(例如N-乙?；锼纱?O-磷酸酯(N-acetylcolchinol-O-phosphate)))；(ii)細(xì)胞靜止劑如抗雌激素劑(例如他莫昔芬，托瑞米芬，雷洛昔芬，屈洛昔芬，iodoxyfene)，孕激素(例如甲地孕酮)，芳香酶抑制劑(例如anastrozole，letrazole，vorazole，依西馬丁)，抗孕激素藥，抗雄激素藥(例如氟硝丁酰胺，尼魯他米，bicalutamide，環(huán)丙氯地孕酮)，LHRH激動(dòng)劑和拮抗劑(如乙酸戈舍瑞林，luprolide)，睪酮5α-二氫還原酶抑制劑(例如菲納臺(tái)得)，抗侵染劑(例如金屬蛋白酶抑制劑像marimastat和尿激酶型纖溶酶激活物受體功能抑制劑)和生長(zhǎng)因子功能抑制劑，(這類生長(zhǎng)因子包括例如血小板衍生生長(zhǎng)因子和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子，這類抑制劑包括生長(zhǎng)因子抗體，生長(zhǎng)因子受體抗體，酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑)；和(iii)醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)中使用的抗增殖/抗腫瘤藥及其組合物，如抗代謝藥(例如抗葉酸劑像甲氨喋呤，氟嘧啶類像5-氟尿嘧啶，嘌呤和腺苷類似物，阿糖胞苷)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類像阿霉素，糅紅霉素，表柔比星和伊達(dá)柔霉素，巴絲裂霉素C，更生霉素，光輝霉素)；鉑衍生物(例如順氯氨鉑，卡鉑)；烷化劑(例如氮芥，苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮芥，馬利蘭，環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺，亞硝基脲，噻替派)；抗有絲分裂劑(例如長(zhǎng)春花生物堿像長(zhǎng)春新堿和紫杉醇類像紫杉酚，taxotere)；拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素像鬼臼乙叉甙和鬼臼噻吩甙，胺苯吖啶，托泊替堪，以及伊立替康)；還有酶(天冬氨酸酶)；和胸苷酸合成酶抑制劑(例如raltitrexed)；以及其它類型的化學(xué)治療劑包括(iv)生物應(yīng)答改性劑(例如干擾素)；和(v)抗體(例如edrecolomab)。
例如，這種聯(lián)合治療可以通過同時(shí)、順序或分別施用上文所單定義的式I化合物與WO 99/02166中描述的血管靶向劑如N-乙酰基秋水仙醇-O-磷酸酯(WO 99/02166的實(shí)施例1)實(shí)現(xiàn)。
如上所述，本發(fā)明化合物具有有價(jià)值的抗血管生成和/或血管通透性降低作用。因而預(yù)計(jì)本發(fā)明這些化合物可用于多種疾病，包括癌癥，糖尿病，牛皮癬，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，Kaposi肉瘤，血管瘤(haemangioma)，急性和慢性腎病，粉瘤，動(dòng)脈再狹窄，自身免疫病，急性炎癥，瘢痕形成與粘連過度，子宮內(nèi)膜異位，功能障礙性子宮出血和與視網(wǎng)膜血管增生有關(guān)的眼病。特別是預(yù)計(jì)本發(fā)明這些化合物有利于減緩例如結(jié)腸、乳腺、前列腺、肺和皮膚的原發(fā)性及復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤的生長(zhǎng)。更具體講是本發(fā)明這些化合物預(yù)計(jì)能夠抑制與VEGF有關(guān)的原性性和復(fù)發(fā)性實(shí)體瘤的生長(zhǎng)，尤其是那些其生長(zhǎng)和擴(kuò)散明顯依賴于VEGF的實(shí)體瘤，包括例如結(jié)腸、乳腺、前列腺、肺、外陰及皮膚上的一些腫瘤。
除了在治療藥物中的使用外，式I化合物及其可藥用鹽還可以在評(píng)價(jià)VEGF受體酪氨酸激酶活性抑制劑對(duì)實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物作用的體外及體內(nèi)試驗(yàn)體系的研制與標(biāo)準(zhǔn)化方面用作藥理學(xué)工具，從而作為開發(fā)新治療劑的一部分，其中所述的實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物包括如貓、狗、兔、猴子、大鼠以及小鼠。
應(yīng)當(dāng)理解，本說明書中所用術(shù)語“醚”是指乙醚。
本發(fā)明在此用下列非限制性實(shí)施例加以說明，其中除另有說明外(i)蒸發(fā)是在真空中通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行，后處理步驟是在濾除諸如干燥劑之類殘留固體后進(jìn)行；(ii)操作在室溫即18-25℃的溫度下于惰性氣體如氬氣下進(jìn)行；(iii)柱層析(快速過程)和中壓液相色譜(MPLC)在購自E.Merck，Darmstadt，Germany的Merck Kieselgel硅膠(Art.9385)或Merck Lichroprep RP-18(Art.9303)反相硅膠上進(jìn)行；(iv)所給收率僅為說明性的，而且不一定是所能獲得的最大收率；(v)熔點(diǎn)未經(jīng)校正，使用Mettler SP62自動(dòng)熔點(diǎn)儀、油浴裝置或Koffler熱板裝置測(cè)定。
(vi)式I最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通過核(一般為質(zhì)子)磁共振(NMR)和質(zhì)譜技術(shù)確認(rèn)；質(zhì)子磁共振化學(xué)位移值以δ表示，而且峰的多重性表示如下s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；m，復(fù)峰；br，寬峰；q，四重峰，quin，五重峰；(vii)中間體通常沒有充分表征，其純度通過薄層色譜(TLC)，高效液相色譜(HPLC)，紅外(IR)或NMR分析確定；(viii)HPLC在下述兩種不同條件下進(jìn)行1)在TSK Gel超級(jí)ODS 2μM 4.6mm×5cm柱上進(jìn)行，5分鐘內(nèi)用甲醇在水(含1％乙酸)中的20-100％梯度液洗脫。流速1.4ml/分鐘。
檢測(cè)U.V.，254nm，光散射檢測(cè)；2)在TSK Gel超級(jí)ODS 2μM 4.6mm×5cm柱上進(jìn)行，7分鐘內(nèi)用甲醇在水(含1％乙酸)中的0-100％梯度液洗脫。流速1.4ml/分鐘。檢測(cè)U.V.，254nm，光散射檢測(cè)；(ix)石油醚指沸點(diǎn)介于40-60℃的餾分。
(x)使用下列縮寫-DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲亞砜TFA 三氟乙酸NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮THF 四氫呋喃HMDS 1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷HPLC RT HPLC 保留時(shí)間DEAD 偶氮二羧酸二乙酯DMA 二甲基乙酰胺DMAP 4-二甲氨基吡啶具體實(shí)施方式
實(shí)施例1100℃攪拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(225mg，0.67mmol)、碳酸鉀(106mg，0.77mmol)和6-羥基喹啉(112mg，0.77mmol)在DMF(7.5ml)中的混合物5小時(shí)，然后冷卻至室溫。用1M氫氧化鈉水溶液(40ml)處理反應(yīng)混合物，并在室溫下攪拌數(shù)分鐘。過濾收集固體粗品并用水洗滌。將所得固體溶于二氯甲烷(2ml)，通過相分離紙過濾。真空蒸發(fā)濾液，殘留物用乙醚研制，然后過濾收集，干燥得到6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)-4-(喹啉-6-基氧基)喹唑啉(163mg，55％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.98(m，2H)；2.40(m，4H)；2.48(t，2H)；3.59(m，4H)；4.00(s，3H)；4.25(t，2H)；7.40(s，1H)；7.58(m，1H)；7.62(s，1H)；7.74(dd，1H)；7.92(d，1H)；8.10(d，1H)；8.38(d，1H)；8.55(s，1H)；8.92(m，1H)MS(ESI)447(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 65.9 H 5.7 N 12.4C25H26N4O40.5H2O 計(jì)算值 C 65.9 H 6.0 N 12.3％起始物質(zhì)制備如下攪拌下，加熱回流2-氨基-4-芐氧基-5-甲氧基苯甲酰胺(10g，0.04mol)，(J.Med.Chem.1977，vol 20，146-149)和Gold試劑(7.4g，0.05mol)在二噁烷(100ml)中的混合物24小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入乙酸鈉(3.02g，0.037mol)和乙酸(1.65ml，0.029mol)，進(jìn)一步加熱3小時(shí)。蒸除揮發(fā)物，向殘留物中加入水，過濾收集所得固體，水洗并干燥。用乙酸重結(jié)晶后得到7-芐氧基-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(8.7g，84％)。
將7-芐氧基-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(35g，124mmol)懸浮于亞硫酰氯(440ml)與DMF(1.75ml)中，加熱回流4小時(shí)。真空蒸發(fā)亞硫酰氯，并將殘留物與甲苯一起共沸三次。進(jìn)而將殘留物溶于NMP(250ml)，得到7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉。
將苯酚(29.05g，309mmol)溶于NMP(210ml)，在冷卻下分批加入氫化鈉(11.025g，60％礦物油分散物)，然后攪拌所得混合物3小時(shí)。加入NMP(180ml)稀釋所得粘性懸浮液，進(jìn)一步攪拌過夜。然后加入7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉溶液，100℃攪拌所得懸浮液2.5小時(shí)。冷卻懸浮液至室溫，在劇烈攪拌下倒入水(1.5l)中。過濾收集沉淀物，水洗并真空干燥。進(jìn)而將殘留物溶于二氯甲烷，用鹽水洗滌，然后通過相分離紙過濾。真空蒸發(fā)濾液，隨后用乙醚研制，得淺白色固體7-芐氧基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(87.8g，83％)。
1H NMR譜(CDCl3)4.09(s，3H)；5.34(s，2H)；7.42(m，12H)；7.68(s，1H)MS(ESI)359(MH)+將7-芐氧基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(36.95g，105.5mmol)懸浮于TFA(420ml)，加熱回流3小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，然后真空蒸發(fā)。將殘留物在水中機(jī)械攪拌，爾后用碳酸氫鈉飽和水溶液堿化，并攪拌過夜。潷去水，將固體物懸浮于丙酮。攪拌后，過濾收集白色固體，用丙酮洗滌并干燥，從而得到7-羥基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(26.61g，96％)。
1H NMR譜(DMSOd6)3.97(s，3H)；7.22(s，1H)；7.30(m，3H)；7.47(t，2H)；7.56(s，1H)；8.47(s，1H)；10.70(s，1H)MS(ESI)269(MH)+將嗎啉(52.2ml，600mmol)和1-溴-3-氯丙烷(30ml，300mmol)溶于無水甲苯(180ml)，加熱至70℃反應(yīng)3小時(shí)。濾除固體物，并且真空蒸發(fā)濾液。自由此獲得的固體殘留物中潷析出所產(chǎn)生的油狀物，進(jìn)而真空蒸餾后者得1-氯-3-嗎啉代丙烷(37.91g，77％)，系一油狀物。
1H NMR譜(DMSOd6)1.85(m，2H)；2.30(t，4H)；2.38(t，2H)；3.53(t，4H)；3.65(t，2H)MS(ESI)164(MH)+將7-羥基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(25.27g，0.1mol)和1-氯-3-嗎啉代丙烷(18.48g，0.11mol)吸收到DMF(750ml)內(nèi)，加入碳酸鉀(39.1g，0.33mmol)。90℃加熱此懸浮液3小時(shí)，然后加以冷卻。過濾懸浮液，并通過蒸發(fā)除去揮發(fā)物。殘留物進(jìn)而用乙酸乙酯研制，過濾收集黃色結(jié)晶固體6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)-4-苯氧基喹唑啉(31.4g，84％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.97(m，2H)；2.39(t，4H)；2.47(t，2H)；3.58(t，4H)；3.95(s，3H)；4.23(t，2H)；7.31(m，3H)；7.36(s，1H)；7.49(t，2H)；7.55(s，1H)；8.52(s，1H)MS(ESI)396(MH)+將6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)-4-苯氧基喹唑啉(33.08g，84mmol)溶于6M鹽酸水溶液(800ml)，加熱回流1.5小時(shí)。潷析反應(yīng)混合物，并且濃縮至250ml，然后用碳酸氫鈉飽和水溶液堿化(pH9)。水層用二氯甲烷(4×400ml)提取，分出有機(jī)層，通過相分離紙過濾。固體物用乙酸乙酯研制，從而得到白色固體6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(23.9g，89％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.91(m，2H)；2.34(t，4H)；2.42(t，2H)；3.56(t，4H)；3.85(s，3H)；4.12(t，2H)；7.11(s，1H)；7.42(s，1H)；7.96(s，1H)；12.01(s，1H)MS(ESI)320(MH)+將6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(23.9g，75mmol)懸浮于亞硫酰氯(210ml)與DMF(1.8ml)中，然后加熱回流1.5小時(shí)。真空蒸除亞硫酰氯，并將殘留物與甲苯共沸三次。進(jìn)而將所得殘留物吸收到水中，用碳酸氫鈉飽和水溶液堿化(pH8)。水層用二氯甲烷(4×400ml)提取，并用水和鹽水洗滌有機(jī)層，然后干燥(MgSO4)。過濾后，真空濃縮有機(jī)層得到一黃色固體，進(jìn)而再用乙酸乙酯研制，從而得到乳白色固體4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(17.39g，52％)。
1H NMR譜(CDCl3)2.10-2.16(m，2H)；2.48(br s，4H)；2.57(t，2H)；3.73(t，4H)；4.05(s，3H)；4.29(t，2H)；7.36(s，1H)；7.39(s，1H)；8.86(s，1H)MS-ESI337[MH]+實(shí)施例2攪拌下，100℃加熱4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(225mg，0.67mmol)，(如實(shí)施例1起始物質(zhì)部分所述制備)、碳酸鉀(106mg，0.77mmol)和7-羥基喹啉(112mg，0.77mmol)在DMF(7.5ml)中的混合物5小時(shí)，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物用1M氫氧化鈉水溶液(40ml)處理，并在室溫下攪拌數(shù)分鐘。過濾收集固體粗品，用水洗滌。將所得固體溶于二氯甲烷(2ml)，并通過相分離紙過濾。真空蒸發(fā)濾液，得到固體殘?jiān)?。后者再?jīng)乙醚研制、過濾、干燥后得到6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉(116mg，39％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.98(m，2H)；2.39(m，4H)；2.48(t，2H)；3.59(m，4H)；4.00(s，3H)；4.25(t，2H)；7.40(s，1H)；7.58(m，2H)；7.62(s，1H)；7.92(d，1H)；8.10(d，1H)；8.44(d，1H)；8.55(s，1H)；8.92(m，1H)MS(ESI)447(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 66.6 H 5.7 N 12.4C25H26N4O40.25H2O計(jì)算值 C 66.6 H 5.9 N 12.4％實(shí)施例3攪拌下，100℃加熱4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(225mg，0.67mmol)，(如實(shí)施例1起始物質(zhì)部分所述制備)、碳酸鉀(106mg，0.77mmol)和1-萘酚(111mg，0.77mmol)在DMF(7.5ml)中的混合物5小時(shí)，然后冷卻至室溫。用1M氫氧化鈉水溶液(40ml)處理反應(yīng)混合物，并在室溫下攪拌數(shù)分鐘。爾后用乙酸乙酯提取反應(yīng)混合物，并將有機(jī)提取物用水洗滌。干燥(硫酸鎂)有機(jī)提取物，隨后蒸除溶劑。殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，以二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫，得到一固體物，后者再用乙醚研制，經(jīng)過濾和干燥后得到6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)-4-(1-萘氧基)喹唑啉(194mg，65％)。
1H NMR(DMSOd6)1.98(m，2H)；2.39(m，4H)；2.48(t，2H)；3.59(m，4H)；4.00(s，3H)；4.26(t，2H)；7.40(s，1H)；7.48(m，2H)；7.58(m，2H)；7.74(s，1H)；7.75(d，1H)；7.92(d，1H)；8.03(d，1H)；8.42(s，1H)MS(ESI)446(MH)+元素分析實(shí)測(cè)值 C 69.9 H 6.2 N 9.4C26H27N3O4計(jì)算值 C 70.1 H 6.1 N 9.4％實(shí)施例4攪拌下，100℃加熱4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(225mg，0.67mmol)，(如實(shí)施例1起始物質(zhì)部分所述制備)、碳酸鉀(106mg，0.77mmol)和7-羥基-4-甲基喹啉(122mg，0.77mmol)，(Chem.Berich.1967，100，2077)，在DMF(7.5ml)中的混合物5小時(shí)，然后冷卻至室溫。用1M氫氧化鈉水溶液(40ml)處理反應(yīng)混合物，并在室溫下攪拌數(shù)分鐘。過濾收集固體粗品，用水洗滌。然后將所得固體溶于二氯甲烷(2ml)，并且通過相分離紙過濾。真空蒸發(fā)濾液，得到固體殘?jiān)?，后者再用乙醚研制，?jīng)過濾、干燥后得到6-甲氧基-4-(4-甲基喹啉-7-基氧基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)-喹唑啉(175mg，57％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.98(m，2H)；2.39(m，4H)；2.48(t，2H)；2.71(s，3H)；3.59(m，4H)；4.00(s，3H)；4.26(t，2H)；7.40(s，1H)；7.41(m，1H)；7.61(dd，1H)；7.62(s，1H)；7.90(d，1H)；8.20(d，1H)；8.52(s，1H)；8.78(d，1H)MS(ESI)461(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 67.1 H 5.9 N 12.1C26H28N4O40.2H2O 計(jì)算值 C 67.3 H 6.2 N 12.1％實(shí)施例5攪拌下，100℃加熱4-氯-7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(220mg，0.57mmol)、碳酸鉀(106mg，0.77mmol)和7-羥基喹啉(111mg，0.76mmol)在DMF(7.5ml)中的混合物5小時(shí)，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物用1M氫氧化鈉水溶液(40ml)處理，并在室溫下攪拌數(shù)分鐘。過濾收集固體粗品，用水洗滌。進(jìn)而將所得固體溶于二氯甲烷(2ml)，并且通過相分離紙過濾。真空蒸發(fā)濾液，將所得固體殘?jiān)儆靡颐蜒兄?，?jīng)過濾、干燥后得到7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)-6-甲氧基-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉(205mg，73％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.98(m，2H)；2.65(t，2H)；2.92(m，4H)；3.10(m，4H)；4.00(s，3H)；4.28(t，2H)；7.42(s，1H)；7.58(m，2H)；7.64(s，1H)；7.92(d，1H)；8.10(d，1H)；8.44(d，1H)；8.55(s，1H)；8.92(m，1H)MS(ESI)495(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 60.0 H 5.0 N 11.1C25H26N4O5S0.25H2O 計(jì)算值 C 60.2 H 5.4 N 11.2％起始物質(zhì)制備如下將7-芐氧基-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(20.3g，124mmol)，(如實(shí)施例1中起始物質(zhì)部分所述制備)，溶于亞硫酰氯(440ml)與DMF(1.75ml)，然后加熱回流4小時(shí)。真空蒸發(fā)亞硫酰氯，并將殘留物與甲苯一起共沸三次，從而得到7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉。
100℃下，攪拌7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉粗品、碳酸鉀(50mg，362mmol)和4-氯-2-氟苯酚(8.8ml，83mmol)在DMF(500ml)中的混合物5小時(shí)，然后冷卻至室溫過夜。將反應(yīng)混合物倒入水(2l)中，在室溫下攪拌數(shù)分鐘。過濾收集固體粗品，用水洗滌。隨后將所得固體溶于二氯甲烷，并通過硅藻土過濾。濾液用脫色煤炭處理，沸騰數(shù)分鐘，接著通過硅藻土過濾。將濾液通過相分離紙過濾，然后在真空下蒸發(fā)，得到一固體殘留物，進(jìn)而用乙醚研制，過濾并干燥，從而得到7-芐氧基-4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉(23.2g，76％).
1H NMR譜(DMSOd6)3.98(s，3H)；5.34(s，2H)；7.42(m，9H)；7.69(dd，1H)；8.55(s，1H)MS(ESI)411(MH)+將7-芐氧基-4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉(1.4g，3.4mmol)懸浮于TFA(15ml)，加熱回流3小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)混合物，加入甲苯，并且通過真空蒸發(fā)除去揮發(fā)物。殘留物先后用乙醚與丙酮研制。過濾收集沉淀物，干燥得到4-(4-氯-2-氟苯氧基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(21.8g)。該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化而直接用于下一步驟。
1H NMR譜(DMSOd6)3.97(s，3H)；7.22(s，1H)；7.39(d，1H)；7.53(m，2H)；7.67(dd，1H)；8.46(s，1H)MS(ESI)321(MH)+110℃加熱3-氨基-1-丙醇(650μl，8.4mmol)與乙烯砜(1g，8.4mmol)的混合物45分鐘。冷卻所得混合物，進(jìn)而通過柱色譜純化，以二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫，得3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)-1-丙醇(800mg，90％)。
1H NMR譜(CDCl3)1.7-1.8(m，2H)；2.73(t，2H)；3.06(br s，8H)；3.25(s，1H)；3.78(t，2H)MS-ESI194[MH]+將4-(4-氯-2-氟苯氧基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(5.0g，15.6mmol)懸浮于二氯甲烷(150ml)，加入三丁膦(11.1m1，44.6mmol)，接著在室溫下攪拌30分鐘。向此混合物中加入3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)-1-丙醇(4.2g，21.8mmol)，接著再分批加入1，1′-(偶氮二羰基)二哌啶(11.7g，46.4mmol)。室溫?cái)嚢杷没旌衔镞^夜，然后用乙醚(300ml)稀釋，并濾除沉淀物。硅膠層析殘留物，以二氯甲烷和甲醇(95/5)洗脫。合并有關(guān)餾分，蒸發(fā)得到固體物，進(jìn)而再用乙酸乙酯研制，過濾并干燥，從而得到4-(4-氯-2-氟苯氧基)-7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(5.4g，70％)。該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化而直接用于下步。
1H NMR譜(DMSOd6)1.86(m，2H)；2.65(t，2H)；2.92(m，4H)；3.08(m，4H)；3.97(s，3H)；4.26(t，2H)；7.40(m，1H)；7.42(s，1H)；7.56(m，2H)；7.68(dd，1H)；8.54(s，1H)MS(ESI)496(MH)+元素分析實(shí)測(cè)值C 52.7 H 4.4 N 8.3C22H23N3ClFO5S0.25H2O 計(jì)算值C 52.8 H 4.7 N 8.4％將4-(4-氯-2-氟苯氧基)-7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(3.5g，7mmol)溶于2M鹽酸水溶液(56ml)，95℃加熱2小時(shí)。用固體碳酸氫鈉處理冷卻后的反應(yīng)混合物，得到粘稠糊狀物，進(jìn)而加水稀釋并過濾。將固體物轉(zhuǎn)移到燒瓶?jī)?nèi)，與甲苯一起共沸兩次，得到干燥固體。通過硅膠快速層析此固體物，以二氯甲烷和甲醇(95/5)洗脫。合并有關(guān)餾分，蒸發(fā)得到白色固體7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(2.26g，87％)。
MS(ESI)368(MH)+將7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(4.2g，11.4mmol)懸浮液亞硫酰氯(45ml)與DMF(0.1ml)中，然后加熱回流2.5小時(shí)。殘留物用甲苯稀釋，并且真空蒸發(fā)其中的亞硫酰氯，然后將殘留物與甲苯共沸三次。將最后得到的殘留物吸收于水中，用碳酸氫鈉飽和水溶液堿化(pH8)。水層用二氯甲烷(x4)提取，并將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，然后通過相分離紙過濾。真空濃縮有機(jī)層，得到一橙色固體。將此固體物通過硅膠快速層析，以二氯甲烷與甲醇(95/5)洗脫。合并有關(guān)餾分，蒸發(fā)得到一固體，進(jìn)而再用乙醚研制，隨后過濾并干燥，從而得到4-氯-7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(2.27g，52％)。
MS(ESI)386(MH)+。
實(shí)施例6將6，7-二甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(290mg，1.4mmol)懸浮于亞硫酰氯(5ml)與DMF(2滴)中，加熱回流2小時(shí)。然后真空蒸除亞硫酰氯，并將殘留物與甲苯一起共沸三次，得到4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉。攪拌下，100℃加熱該4-氯-6，7-二甲氧基-喹唑啉粗品、碳酸鉀(970mg，7mmol)和7-羥基喹啉(235mg，1.62mmol)在DMF(10ml)中的混合物5小時(shí)，然后冷卻至室溫。用1M氫氧化鈉水溶液處理反應(yīng)混合物，并在室溫下攪拌數(shù)分鐘。
將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(x4)提取，并用水和鹽水洗滌有機(jī)提取物。爾后干燥(硫酸鎂)有機(jī)提取物，過濾并真空除去溶劑。殘留物進(jìn)而用乙酸乙酯研制，并用熱乙酸乙酯重結(jié)晶，從而得到6，7-二甲氧基-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉白色固體(110mg，24％)。
1H NMR譜(DMSOd6)4.00(s，3H)；4.00(s，3H)；7.40(s，1H)；7.59(m，3H)；7.92(d，1H)；8.08(d，1H)；8.42(d，1H)；8.55(s，1H)；8.92(dd，1H)MS(ESI)334(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 68.2 H 4.3 N 12.5C19H15N3O3計(jì)算值 C 68.5 H 4.5 N 12.6％起始物質(zhì)制備如下攪拌下，190℃加熱4，5-二甲氧基鄰氨基苯甲酸(19.7g)和甲酰胺(10ml)的混合物5小時(shí)。然后冷卻混合物至大約80℃，加入水(50ml)。混合物爾后在室溫下放置3小時(shí)。過濾收集沉淀物，水洗，干燥后得到6，7-二甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(3.65g)。
實(shí)施例7100℃攪拌(R，S)-4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)喹唑啉(183mg，0.57mmol)、碳酸鉀(106mg，0.77mmol)和7-羥基喹啉(111mg，0.77mmol)在DMF(7ml)中的混合物5小時(shí)，然后冷卻至室溫。反應(yīng)混合物用1M氫氧化鈉水溶液(30ml)處理，攪拌10分鐘。過濾收集固體粗品，并用水洗滌。將所得固體溶于二氯甲烷(2ml)，通過相分離紙過濾。然后真空蒸發(fā)濾液，并將得到的固體殘?jiān)儆靡颐蜒兄?，過濾、干燥后得到6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉的scalemic混合物(149mg，61％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.10(m，1H)；1.51(m，1H)；1.64(m，1H)；1.85(m，3H)；2.09(m，1H)；2.15(s，3H)；2.62(m，1H)；2.82(m，1H)；3.99(s，3H)；4.09(d，2H)；7.38(s，1H)；7.55(m，2H)；7.63(s，1H)；7.91(d，1H)；8.10(d，1H)；8.44(d，1H)；8.54(s，1H)；8.93(d，1H)MS(ESI)431(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 68.7 H 5.7 N 12.8C25H26N4O30.3H2O 計(jì)算值 C 68.9 H 6.2 N 12.8％起始物質(zhì)制備如下將(R)-3-哌啶甲酸乙酯(5.7g，365mmol)，(如J.Org.Chem.1991，(56)，1168所述，通過用L(+)-酒石酸處理拆分3-哌啶甲酸乙酯制備)溶于38.5％甲醛水溶液(45ml)和甲酸(90ml)，并加熱此混合物18小時(shí)。冷卻混合物，進(jìn)而逐滴加到碳酸氫鈉飽和冷溶液內(nèi)。加氫氧化鈉調(diào)節(jié)混合物的pH至12，然后用二氯甲烷提取混合物。有機(jī)提取物用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸除溶劑，從而得到無色油狀物(R)-1-甲基哌啶-3-羧酸乙酯(4.51g，73％)。
MS-ESI172[MH]+攪拌下，向氫化鋁鋰(36.6ml，1M THF溶液，36.6mmol)的乙醚(85ml)溶液內(nèi)逐滴加入(R)-1-甲基哌啶-3-羧酸乙酯(5.69g，33mmol)的乙醚(20ml)溶液，加料期間通過冷卻維持反應(yīng)溫度為20℃。然后室溫?cái)嚢枭鲜龌旌衔?.5小時(shí)，順序加入水(1.4ml)、15％氫氧化鈉水溶液(1.4ml)和水(4.3ml)。濾除不溶物，并且通過蒸發(fā)除去濾液中的揮發(fā)物，從而得到無色油狀(R)-(1-甲基哌啶-3-基)甲醇(4.02g，94％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.06(q，1H)；1.51-1.94(m，5H)；2.04(s，3H)；2.34(brs，1H)；2.62(m，1H)；2.78(d，1H)；3.49(m，1H)；3.59(m，1H)MS-ESI130[MH]+
將4-(4-氯-2-氟苯氧基)-7-羥基-6-甲基喹唑啉(12.1g，38mmol)(如實(shí)施例5中起始物質(zhì)部分所述制備)懸浮于二氯甲烷(375ml)，用三苯膦(29.6g，113mmol)處理，然后在室溫下攪拌30分鐘?；旌?1-甲基哌啶-3-基)甲醇(8.25g，63.8mmol)與(R)-(1-甲基哌啶-3-基)甲醇(1.46g，11.3mmol)，(CAS 205194-11-2)得到R∶S(57.5∶42.5，根據(jù)手性HPLC)(9.7g，75mmol)，進(jìn)而溶于二氯甲烷(75ml)，并且加到上述懸浮液內(nèi)。利用注射泵分批加入偶氮二羧酸二乙酯(17.7ml，75mmol)，然后溫?zé)峄旌衔镏潦覝?，攪拌過夜。真空濃縮此殘留物，爾后通過硅膠層析，依次用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇/氨(93/6/1)洗脫。合并有關(guān)餾分，蒸發(fā)得到一油狀物。進(jìn)而用乙醚研制此殘留物，過濾并干燥，從而得到(R，S)-4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)喹唑啉(8.7g，53％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.11(m，1H)；1.50(m，1H)；1.58-1.98(m，4H)；2.09(m，1H)；2.15(s，3H)；2.62(d，1H)；2.81(d，1H)；3.95(s，3H)；4.09(d，2H)；7.39(m，2H)；7.55(m，2H)；7.67(d，1H)；8.53(s，1H)MS(ESI)432(MH)+將(R，S)-4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)喹唑啉(8.7g，20mmol)溶于2M鹽酸水溶液(150ml)，加熱回流1.5小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，然后用飽和氨水溶液(0.88)堿化(pH9)。水層用二氯甲烷(4×400ml)提取，并將有機(jī)層通過相分離紙過濾，爾后真空蒸發(fā)。所得固體用乙醚研制，從而得到白色固體(R，S)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(4.05g，66％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.05(m，1H)；1.40-1.95(m，5H)；2.02(m，1H)；2.14(s，3H)；2.59(d，1H)；2.78(d，1H)；3.85(s，3H)；3.95(d，2H)；7.09(s，1H)；7.42(s，1H)；7.95(s，1H)；12.00(s，1H)MS(ESI)304(MH)+將(R，S)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(2.72g，8.9mmol)懸浮于亞硫酰氯(90ml)和DMF(0.5ml)，加熱回流45分鐘。然后真空蒸發(fā)亞硫酰氯，將殘留物與甲苯共沸三次。殘留物爾后吸收到水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化(pH8)。水層用乙酸乙酯(4×400ml)提取。將有機(jī)提取物用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，隨后干燥(硫酸鎂)。過濾之后，真空濃縮有機(jī)提取物，然后于40℃真空干燥過夜，得到(R，S)-4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)喹唑啉固體(2.62g，91％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.10(m，1H)；1.42-1.96(m，5H)；2.09(m，1H)；2.15(s，3H)；2.60(d，1H)；2.80(d，1H)；3.98(s，3H)；4.10(d，2H)；7.35(s，1H)；7.42(s，1H)；8.84(s，1H)MS(ESI)322(MH)+實(shí)施例8在手性CEL OD(250mm×4.6mm)(Daicel Chemical IndustriesLtd的商標(biāo))上層析(R，S)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉(如實(shí)施例7所述制備)，以異己烷/乙醇/三乙胺/TFA(80/20/0.5/0.25)洗脫。獨(dú)立地合并S(RT 12.55)與R(RT 15.88)對(duì)映體的有關(guān)餾分，并后處理如下。
真空蒸發(fā)上述溶液得到一液體。將后者用5M氫氧化鈉水溶液(15ml)處理，并用乙酸乙酯提取。有機(jī)提取物依次用水和鹽水洗滌，爾后通過相分離紙過濾。蒸發(fā)濾液得到(S)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉(50mg)。應(yīng)用相同的方法獲得(R)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉(71mg)。
實(shí)施例9100℃攪拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(0.13g，0.4mmol)、5-羥基-2-甲基吲哚(74mg，0.5mmol)和碳酸鉀(83mg，0.6mmol)在DMF(1.5ml)中的懸浮液2小時(shí)。冷卻至室溫后，加入水(20ml)。過濾收集沉淀物，水洗并于60℃真空干燥，從而獲得6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(80mg，46％)。
1H NMR譜(DMSOd6，CF3CO2D)1.9-2.0(m，2H)；2.05-2.2(m，2H)；2.25-2.4(m，2H)；2.43(s，3H)；3.05-3.2(m，2H)；3.35-3.5(m，2H)；3.65-3.75(m，2H)；4.12(s，3H)；4.35-4.5(t，2H)；7.0(dd，1H)；7.35(d，1H)；7.42(d，1H)；7.6(s，1H)；7.85(s，1H)；9.15(s，1H)MS(ESI)433(MH)+起始物質(zhì)制備如下攪拌下，100℃加熱4-羥基-3-甲氧基苯甲酸(8.4g，50mmol)、3-(吡咯烷-1-基)丙基氯(14.75g，0.1mol)(J.Am.Chem.Soc.1955，77，2272)、碳酸鉀(13.8g，0.1mol)和碘化鉀(1.66g，10mmol)在DMF(150ml)中的混合物3小時(shí)。冷卻混合物，通過過濾除去不溶物，然后蒸除濾液中的揮發(fā)物。將殘留物溶于乙醇(75ml)，加入2M氫氧化鈉水溶液(75ml)，并在90℃下加熱所得混合物2小時(shí)。蒸發(fā)濃縮所得混合物，用濃鹽酸酸化，進(jìn)而再用乙醚洗滌，然后在Diaion(Mitsubishi的商標(biāo))HP20SS樹脂柱上純化，依次用水、甲醇(0-25％)/稀鹽酸(pH2.2)的梯度液洗脫。蒸除甲醇，凍干含水殘留物，從而得到3-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯甲酸鹽酸鹽(12.2g，77％)。
1H NMR譜(DMSOd6，CF3CO2D)2.2(m，2H)；3.15(t，2H)；3.3(t，2H)；3.5(d，2H)；3.7(t，2H)；3.82(s，3H)；4.05(d，2H)；4.15(t，2H)；7.07(d，1H)；7.48(s，1H)；7.59(d，1H)MS-EI279[M]+0℃下，向3-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯甲酸鹽酸鹽(12.15g，38.17mmol)的TFA(40ml)溶液內(nèi)緩慢加入發(fā)煙硝酸(2.4ml，57.9mmol)。移去冷卻浴，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1小時(shí)。蒸除TFA，向殘留物中加入冰/水，然后通過蒸發(fā)除去溶劑。將固體殘?jiān)苡谙←}酸(pH2.2)，倒入Diaion(Mitsubishi的商標(biāo))HP20SS樹脂柱，用甲醇(梯度0-50％)/水洗脫。蒸發(fā)濃縮所需餾分，過濾收集所得沉淀物，在五氧化二磷存在下真空干燥，從而得到5-甲氧基-2-硝基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯甲酸鹽酸鹽(12.1g，90％)。
1H NMR譜(DMSOd6，TFA)1.8-1.9(m，2H)；2.0-2.1(m，2H)；2.1-2.2(m，2H)；3.0-3.1(m，2H)；3.3(t，2H)；3.6-3.7(m，2H)；3.95(s，3H)；4.25(t，2H)；7.35(s，1H)；7.62(s，1H)45℃加熱5-甲氧基-2-硝基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯甲酸鹽酸鹽(9.63g，24mmol)在亞硫酰氯(20ml)和DMF(50μl)中的溶液1.5小時(shí)。通過蒸發(fā)和與甲苯共沸(2x)除去過量的亞硫酰氯。將所得固體物懸浮于THF(250ml)與二氯甲烷(100ml)中，向混合物中通氨氣30分鐘，進(jìn)而將混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。蒸除揮發(fā)物，并將殘留物溶于水，加到Diaion(Mitsubishi的商標(biāo))HP20SS樹脂柱上，以水/甲醇(100/0-95/5)洗脫。通過蒸發(fā)除去含產(chǎn)物餾分中的溶劑，將殘留物溶于最少量甲醇，然后加乙醚稀釋此溶液。過濾收集產(chǎn)生的沉淀物，用乙醚洗滌，真空干燥后得到5-甲氧基-2-硝基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯甲酰胺(7.23g，73％)。
1H NMR譜(DMSOd6，CF3CO2D)1.85-1.95(m，2H)；2-2.1(m，2H)；2.15-2.25(m，2H)；3.0-3.1(m，2H)；3.31(t，2H)；3.62(t，2H)；3.93(s，3H)；4.2(t，2H)；7.16(s，1H)；7.60(s，1H)MS-EI323[M]+向5-甲氧基-2-硝基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯甲酰胺(1.5g，4.64mmol)的甲醇(20ml)懸浮液中加入濃鹽酸(5ml)，50℃加熱此混合物形成溶液。分批加入鐵粉(1.3g，23.2mmol)，然后加熱回流反應(yīng)混合物1小時(shí)。冷卻混合物，通過硅藻土濾除不溶物，進(jìn)而蒸除濾液中的揮發(fā)物。殘留物通過Diaion(Mitsubishi的商標(biāo))HP20SS樹脂柱純化，依次用水和稀鹽酸(pH2)洗脫。蒸發(fā)濃縮含產(chǎn)物餾分，過濾收集所產(chǎn)生的沉淀物，進(jìn)而在五氧化二磷存在下真空干燥，得到2-氨基-5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯甲酰胺鹽酸鹽(1.44g，85％)。
1H NMR譜(DMSOd6，CF3CO2D)1.9(br s，2H)；2.05(br s，2H)；2.2(br s，2H)；3.05(brs，2H)；3.3(t，2H)；3.61(brs，2H)；3.8(s，3H)；4.11(t，2H)；7.05(s，1H)；7.53(s，1H)MS-EI293[M]+加熱回流2-氨基-5-甲氧基-4-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)苯甲酰胺鹽酸鹽(5.92g，16.2mmol)與Gold試劑(3.5g，21.4mmol)在二噁烷(50ml)中的混合物5小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入乙酸(0.7ml)和乙酸鈉(1.33g)，進(jìn)一步加熱回流5小時(shí)。冷卻混合物并通過蒸發(fā)除去揮發(fā)物。將殘留物溶于水，用2M氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH8，然后通過Diaion(Mitsubishi的商標(biāo))HP20SS樹脂柱純化，以甲醇(梯度0-50％)/水洗脫。通過蒸發(fā)濃縮含產(chǎn)物餾分，然后凍干得到4-羥基-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(4.55g，83％)。
1H NMR譜(DMSOd6，CF3CO2D)1.9(m，2H)；2.0-2.1(m，2H)；2.2-2.3(m，2H)；3.05(m，2H)；3.34(t，2H)；3.6-3.7(br s，2H)；3.94(s，3H)；4.27(t，2H)；7.31(s，1H)；7.55(s，1H)；9.02(s，1H)加熱回流4-羥基-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(1.7g，5mmol)與含DMF(0.2ml)的亞硫酰氯(25ml)的混合物3小時(shí)。通過蒸發(fā)和與甲苯共沸(x2)除去過量的亞硫酰氯。然后將殘留物懸浮于乙醚，向此混合物中加入10％碳酸氫鈉水溶液。分離有機(jī)層，干燥(硫酸鈉)并通過蒸發(fā)除去溶劑，從而得到4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(1.94g，定量)。
1H NMR譜(CDCl3)1.8(br s，4H)；2.17(m，2H)；2.6(br s，4H)；2.7(t，2H)；4.05(s，3H)；4.3(t，2H)；7.35(s，1H)；7.38(s，1H)；8.86(s，1H)MS-ESI322[MH]+實(shí)施例10100℃加熱4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(74mg，0.23mmol)、碳酸鉀(48mg，0.35mmol)和7-羥基喹啉(40.6mg，0.28mmol)在DMF(1.5ml)中的懸浮液3小時(shí)。冷卻后，室溫?cái)嚢杌旌衔?0小時(shí)，然后5℃攪拌過夜。加二氯甲烷(5ml)稀釋后，將混合物加到硅膠柱上，用梯度增加液甲醇/二氯甲烷(10/90，20/80)洗脫，接著再用氨/甲醇(5％)的二氯甲烷液(25/75)洗脫，經(jīng)蒸除揮發(fā)物和真空干燥后得到6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉(82mg，88％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.3-1.5(m，2H)；1.75-1.9(m，3H)；1.9-2.05(m，2H)；2.12(s，3H)；2.8-2.9(d，2H)；4.5(s，3H)；4.1(d，2H)；7.4(s，1H)；7.6(dd，1H)；7.62(dd，1H)MS(ESI)431[MH]+起始物質(zhì)制備如下向冷卻到5℃的4-哌啶羧酸乙酯(30g，0.19mol)的乙酸乙酯(150ml)溶液內(nèi)加入逐滴加入二碳酸二叔丁酯(41.7g，0.19mol)的乙酸乙酯(75ml)溶液，期間保持溫度介于0-5℃。室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，將混合物倒入水(300ml)中。分出有機(jī)層，依次用水(200ml)、0.1M鹽酸水溶液(200ml)、飽和碳酸氫鈉(200ml)和鹽水(200ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)得到4-(1-叔丁氧羰基哌啶)羧酸乙酯(48g，98％)。
1H NMR譜(CDCl3)1.25(t，3H)；1.45(s，9H)；1.55-1.70(m，2H)；1.8-2.0(d，2H)；2.35-2.5(m，1H)；2.7-2.95(t，2H)；3.9-4.1(br s，2H)；4.15(q，2H)在0℃冷卻下，向4-(1-叔丁氧羰基哌啶)羧酸乙酯(48g，0.19mol)的無水THF(180ml)溶液內(nèi)逐滴加入1M氫氧化鋰的THF溶液(133ml，0.133mol)。0℃攪拌2小時(shí)后，依次加入水(30ml)和2M氫氧化鈉(10ml)。沉淀物通過硅藻土過濾，并用乙酸乙酯洗滌。濾液用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)，從而得到4-羥甲基-1-叔丁氧羰基哌啶(36.3g，89％)。
1H NMR譜(CDCl3)1.05-1.2(m，2H)；1.35-1.55(m，10H)；1.6-1.8(m，2H)；2.6-2.8(t，2H)；3.4-3.6(t，2H)；4.0-4.2(br s，2H)MS(EI)215[M.]+向4-羥甲基-1-叔丁氧羰基哌啶(52.5g，0.244mol)的叔丁基甲基醚(525ml)溶液中加入1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(42.4g，0.378mol)。室溫?cái)嚢?5分鐘后，冷卻混合物至5℃，2小時(shí)內(nèi)逐滴加入甲苯磺酰氯(62.8g，0.33mmol)的叔丁基甲基醚(525ml)溶液，加料期間保持溫度為0℃。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入石油醚(1l)。過濾除去沉淀物。蒸發(fā)濾液得到一固體物。將此固體物溶于乙醚，依次用0.5M鹽酸水溶液(2×500ml)、水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)，從而得到4-(4-甲基苯磺酰氧基甲基)-1-叔丁氧羰基哌啶(76.7g，85％)。
1H NMR譜(CDCl3)1.0-1.2(m，2H)；1.45(s，9H)；1.65(d，2H)；1.75-1.9(m，2H)；2.45(s，3H)；2.55-2.75(m，2H)；3.85(d，1H)；4.0-4.2(br s，2H)；7.35(d，2H)；7.8(d，2H)MS(ESI)392[MNa]+向3-甲氧基-4-羥基苯甲酸乙酯(19.6g，0.1mol)和碳酸鉀(28g，0.2mol)在無水DMF(200ml)中的懸浮液內(nèi)加入4-(4-甲基苯磺酰氧基甲基)-1-叔丁氧羰基哌啶(40g，0.11mol)。95℃攪拌2.5小時(shí)后，冷卻混合物至室溫，進(jìn)而分配到水與乙酸乙酯之間。有機(jī)層用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。所得油狀物用石油醚結(jié)晶，將所得懸浮液貯存過夜(5℃)。過濾收集固體物，用石油醚洗滌，經(jīng)真空干燥后得到3-甲氧基-4-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸乙酯(35g，89％)。
m.p.81-83℃1H NMR譜(CDCl3)1.2-1.35(m，2H)；1.4(t，3H)；1.48(s，9H)；1.8-1.9(d，2H)；2.0-2.15(m，2H)；2.75(t，2H)；3.9(d，2H)；3.95(s，3H)；4.05-4.25(br s，2H)；4.35(q，2H)；6.85(d，1H)；7.55(s，1H)；7.65(d，1H)MS(ESI)416[MNa]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 63.4 H 8.0 N 3.5C21H31NO60.3H2O 計(jì)算值 C 63.2 H 8.0 N 3.5％向3-甲氧基-4-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸乙酯(35mg，89mmol)的甲酸(35ml)溶液內(nèi)加入甲醛(12M，37％水溶液，35ml，420mmol)。95℃攪拌3小時(shí)后，通過蒸發(fā)除去揮發(fā)物。進(jìn)而將殘留物溶于二氯甲烷，加入3M氯化氫/乙醚溶液(40ml，120mmol)。加乙醚稀釋后，研制混合物至形成固體為止。過濾收集固體物，用乙醚洗滌，并于50℃真空干燥過夜，從而得到3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸乙酯(30.6g，定量)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.29(t，3H)；1.5-1.7(m，2H)；1.95(d，2H)；2.0-2.15(br s，1H)；2.72(s，3H)；2.9-3.1(m，2H)；3.35-3.5(br s，2H)；3.85(s，3H)；3.9-4.05(br s，2H)；4.3(q，2H)；7.1(d，1H)；7.48(s，1H)；7.6(d，1H)MS(ESI)308[MH]+冷卻3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸乙酯(30.6g，89mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液冷卻至0-5℃。加入TFA(37.5ml)，接著在15分鐘內(nèi)逐滴加入24M發(fā)煙硝酸(7.42ml，178mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液。加畢后，溫?zé)崛芤褐潦覝?，攪?小時(shí)。真空除去揮發(fā)物，將殘留物溶于二氯甲烷(50ml)。冷卻所得溶液至0-5℃，加入乙醚。過濾收集沉淀物，于50℃下真空干燥。將所得固體再溶于二氯甲烷(500ml)，加入3M氯化氫/乙醚溶液(30ml)，接著再加入乙醚(500ml)。過濾收集固體物，50℃真空干燥后得到3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)-6-硝基苯甲酸乙酯(28.4g，82％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.3(t，3H)；1.45-1.65(m，2H)；1.75-2.1(m，3H)；2.75(s，3H)；2.9-3.05(m，2H)；3.4-3.5(d，2H)；3.95(s，3H)；4.05(d，2H)；4.3(q，2H)；7.32(s，1H)；7.66(s，1H)MS(ESI)353[MH]+在1.8個(gè)大氣壓下氫化3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)-6-硝基苯甲酸乙酯(3.89g，10mmol)在含10％鉑/活性炭(50％水分)(389mg)的甲醇(80ml)中的懸浮液直至氫氣吸收停止。過濾混合物，并蒸發(fā)濾液。將殘留物溶于水(30ml)，用碳酸氫鈉飽和溶液調(diào)節(jié)至pH10。然后用乙酸乙酯/乙醚稀釋混合物，并分離有機(jī)層。水層進(jìn)一步用乙酸乙酯/乙醚提取，爾后合并有機(jī)層。用水、鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)、過濾并蒸發(fā)。所得固體進(jìn)而在乙醚/石油醚中研制，過濾，用石油醚洗滌，然后于60℃真空干燥，從而得到6-氨基-3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸乙酯(2.58g，80％)。
m.p.111-112℃1H NMR譜(CDCl3)1.35(t，3H)；1.4-1.5(m，2H)；1.85(m，3H)；1.95(t，2H)；2.29(s，3H)；2.9(d，2H)；3.8(s，3H)；3.85(d，2H)；4.3(q，2H)；5.55(br s，2H)；6.13(s，1H)；7.33(s，1H)MS(ESI)323[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 62.8 H 8.5 N 8.3C17H26N2O40.2H2O 計(jì)算值 C 62.6 H 8.2 N 8.6％115℃加熱6-氨基-3-甲氧基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯甲酸乙酯(16.1g，50mmol)在含甲脒乙酸鹽(5.2g，50mmol)的2-甲氧基乙醇(160ml)中的溶液2小時(shí)。4小時(shí)內(nèi)，每隔30分鐘分批加入甲脒乙酸鹽(10.4g，100mmol)。最后一次加料之后繼續(xù)加熱30分鐘。冷卻后，真空除去揮發(fā)物。將殘留固體溶于乙醇(100ml)和二氯甲烷(50ml)。濾除沉淀物，濃縮濾液至100ml終體積。冷卻此懸浮液至5℃，過濾收集固體物，依次用冰冷乙醇和乙醚洗滌，60℃真空干燥過夜后得到6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(12.7g，70％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.25-1.4(m，2H)；1.75(d，2H)；1.9(t，1H)；1.9(s，3H)；2.16(s，2H)；2.8(d，2H)；3.9(s，3H)；4.0(d，2H)；7.11(s，1H)；7.44(s，1H)；7.97(s，1H)MS(ESI)304[MH]+85℃回流6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(2.8g，9.24mmol)在含DMF(280μL)的亞硫酰氯(28ml)中的溶液1小時(shí)。冷卻后，蒸除揮發(fā)物。沉淀物用乙醚研制，過濾，用乙醚洗滌并在真空下干燥。將所得固體溶于二氯甲烷，加入碳酸氫鈉飽和水溶液。分出有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)，從而得到4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(2.9g，98％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.3-1.5(m，2H)；1.75-1.9(m，3H)；2.0(t，1H)；2.25(s，3H)；2.85(d，2H)；4.02(s，3H)；4.12(d，2H)；7.41(s，1H)；7.46(s，1H)；8.9(s，1H)MS(ESI)322[MH]+實(shí)施例11采用實(shí)施例9所述的類似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(0.13g，0.4mmol)(如實(shí)施例10起始物質(zhì)部分所述制備)與5-羥基-2-甲基吲哚(74mg，0.5mol)反應(yīng)，得到6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(137mg，79％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.3-1.45(m，2H)；1.7-1.95(m，5H)；2.15(s，3H)；2.4(s，3H)；2.8(d，2H)；3.98(s，3H)；4.05(d，2H)；6.14(s，1H)；6.88(d，1H)；7.29(s，1H)；7.32(d，1H)；7.35(s，1H)；7.6(s，1H)；8.45(s，1H)MS(ESI)433[MH]+。
實(shí)施例12向4-氯-6-甲氧基-7-((1-(2-甲磺?；一?哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(115mg，0.28mmol)和7-羥基喹啉(50mg，0.33mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液內(nèi)加入碳酸鉀(60mg，0.42mmol)。100℃攪拌混合物2小時(shí)。冷卻后，蒸除揮發(fā)物，并將殘留物分配到乙酸乙酯與水之間。有機(jī)層用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘留物通過柱色譜純化，以乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇(1/1/0，然后40/50/10和0/9/1)洗脫。通過蒸發(fā)除去揮發(fā)物后，用戊烷研制殘留物，過濾并在真空下干燥，從而得到6-甲氧基-7-((1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉(110mg，76％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.3-1.45(m，2H)；1.75-1.9(m，3H)；2.05(t，2H)；2.72(t，2H)；2.95(d，2H)；3.05(s，3H)；3.35-3.45(m，2H)；4.00(s，3H)；4.1(d，2H)；7.41(s，1H)；7.57(dd，1H)；7.62(dd，1H)；7.65(s，1H)；7.93(s，1H)；8.12(d，1H)；8.45(d，1H)；8.55(s，1H)；8.95(d，1H)MS(ESI)523[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值C 61.3 H 6.0 N 10.6C27H30N4O5S0.4H2O計(jì)算值C 61.2 H 5.9 N 10.6％起始物質(zhì)制備如下20分鐘內(nèi)，向7-芐氧基-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(8.46g，30mmol)(如實(shí)施例1的起始物質(zhì)部分所述制備)的DMF(70ml)溶液內(nèi)分批加入氫化鈉(1.44g，60％礦物油分散物，36mmol)，攪拌該混合物1.5小時(shí)。然后逐滴加入新戊酸氯甲酯(5.65g，37.5mmol)，室溫?cái)嚢杷没旌衔?小時(shí)?；旌衔镉靡宜嵋阴?100ml)稀釋，然后倒入冰/水(400ml)與2M鹽酸(4ml)內(nèi)。分出有機(jī)層，將水層用乙酸乙酯提取，然后用鹽水洗滌合并的提取物，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)除去溶劑。殘留物用乙醚與石油醚混合物研制，過濾收集固體物，真空干燥后得到7-芐氧基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(10g，84％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.11(s，9H)；3.89(s，3H)；5.3(s，2H)；5.9(s，2H)；7.27(s，1H)；7.35(m，1H)；7.47(t，2H)；7.49(d，2H)；7.51(s，1H)；8.34(s，1H)將7-芐氧基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(7g，17.7mmol)和10％鈀-碳催化劑(700mg)在乙酸乙酯(250ml)、DMF(50ml)、甲醇(50ml)和乙酸(0.7ml)中的混合物在氫氣氛圍中于大氣壓力下攪拌40分鐘。濾除催化劑，蒸除濾液中的溶劑。殘留物進(jìn)而用乙醚研制，過濾收集并真空干燥，從而得到7-羥基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(4.36g，80％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.1(s，9H)；3.89(s，3H)；5.89(s，2H)；7.0(s，1H)；7.48(s，1H)；8.5(s，1H)室溫?cái)嚢?-羥基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(6.12g，20mmol)、碳酸鉀(5.52g，40mmol)在DMF(60ml)中的懸浮液30分鐘。加入4-(4-甲基苯磺酰氧基甲基)-1-叔丁氧羰基哌啶(8.86g，24mmol)(如實(shí)施例10的起始物質(zhì)部分所述制備)，100℃攪拌該混合物2小時(shí)。冷卻后，將混合物倒入含2M鹽酸(10ml)的水/冰(400ml，1/1)內(nèi)。過濾收集沉淀物，水洗并在五氧化二磷存在下真空干燥。將所得固體用乙醚/戊烷(1/1)混合物研制，過濾收集并干燥，從而得6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-7-((1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)甲氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(7.9g，78.5％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.1(s，9H)；1.1-1.3(m，2H)；1.42(s，9H)；1.73(d，2H)；1.93-2.1(br s，1H)；2.65-2.9(br s，2H)；3.9(s，3H)；3.9-4.1(m，4H)；5.9(s，2H)；7.2(s，1H)；7.5(s，1H)；8.35(s，1H)MS(ESI)526[MNa]+室溫?cái)嚢?-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-7-((1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)甲氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(7.9g，16mmol)在含5.5M氯化氫/異丙醇液(80ml)的二氯甲烷(80ml)中的溶液1小時(shí)。加入乙醚，過濾收集固體物，用乙醚洗滌并于60℃真空干燥，得6-甲氧基-7-((哌啶-4-基)甲氧基)-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮鹽酸鹽(6.9g，100％)。
1H NMR譜(DMSOd6，CF3CO2D)1.15(s，9H)；1.5-1.7(m，2H)；2.0(d，2H)；2.2-2.3(brs，1H)；3.0(t，2H)；3.4(d，2H)；3.94(s，3H)；4.15(d，2H)；5.97(s，2H)；7.3(s，1H)；7.6(s，1H)；8.65(s，1H)MS(ESI)404[MH]+向6-甲氧基-7-((哌啶-4-基)甲氧基)-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮鹽酸鹽(0.88g，2mmol)和三乙胺(0.3ml，2.1mmol)在甲醇(10ml)與二氯甲烷(10ml)中的溶液內(nèi)加入碳酸鉀(280mg，2mmol)和甲基乙烯基砜(0.4ml，2.1mmol)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，真空除去揮發(fā)物。將殘留物分配到乙酸乙酯與水之內(nèi)。有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)，得到6-甲氧基-7-((1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(0.55g，54％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.09(s，9H)；1.25-1.4(m，2H)；1.7-1.9(m，3H)；2.0(t，2H)；2.7(t，2H)；2.95(d，2H)；3.02(s，3H)；3.25-3.45(m，2H)；3.9(s，3H)；4.0(d，2H)；5.9(s，2H)；7.15(s，1H)；7.49(s，1H)；8.35(s，1H)MS(ESI)510[MH]+。
向6-甲氧基-7-((1-(2-甲磺?；一?哌啶-4-基)甲氧基)-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(90mg，0.18mmol)的甲醇(3ml)懸浮液內(nèi)加入2M氫氧化鈉水溶液(180μl，0.35mmol)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，用2M鹽酸調(diào)節(jié)混合物的pH至10。真空除去揮發(fā)物，將殘留物懸浮于水中，過濾，用水和乙醚先后洗滌，然后60℃真空干燥得到6-甲氧基-7-((1-(2-甲磺?；一?哌啶-4-基)甲氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(55mg，79％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.2-1.4(m，2H)；1.7-1.85(m，3H)；2.0(t，2H)；2.7(t，2H)；2.9(d，2H)；3.02(s，3H)；3.3-3.5(m，2H)；3.9(s，3H)；4.0(d，2H)；7.11(s，1H)；7.45(s，1H)；7.97(s，1H)MS(ESI)396[MH]+回流6-甲氧基-7-((1-(2-甲磺?；一?哌啶-4-基)甲氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(355mg，0.85mmol)在含DMF(50μl)的亞硫酰氯(5ml)中的溶液1小時(shí)。冷卻后，真空除去揮發(fā)物，并將殘留物用乙醚研制，爾后過濾。將所得固體懸浮于二氯甲烷，加入碳酸氫鈉。有機(jī)層用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘留物進(jìn)而用乙醚研制，過濾并在真空下干燥，得4-氯-6-甲氧基-7-((1-(2-甲磺?；一?哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(335mg，95％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.25-1.45(m，2H)；1.75-1.90(m，3H)；2.0(t，2H)；2.7(t，2H)；2.92(d，2H)；3.03(s，3H)；3.2-3.35(m，2H)；4.0(s，3H)；4.1(d，2H)；7.40(s，1H)；7.45(s，1H)；8.9(s，1H)MS(ESI)414[MH]+實(shí)施例13采用實(shí)施例10所述的類似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(130mg，0.4mmol)(如實(shí)施例10起始物質(zhì)部分所述制備)與4-甲基-7-羥基喹啉(80mg，0.5mmol)(Chem.Ber.1967，100，2077)反應(yīng)，得到6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(4-甲基喹啉-7-基氧基)喹唑啉(160mg，90％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.3-1.5(m，2H)；1.7-1.95(m，3H)；1.9(t，2H)；2.17(s，3H)；2.74(s，3H)；2.8(d，2H)；4.07(s，3H)；4.1(d，2H)；7.4(m，2H)；7.65(dd，1H)；7.65(s，1H)；7.9(s，1H)；8.21(d，1H)；8.54(s，1H)；8.78(d，1H)MS(ESI)445[MH]+實(shí)施例14100℃攪拌4-氯-6-甲氧基-7-((1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(115mg，0.28mmol)(如實(shí)施例12起始物質(zhì)部分所述制備)、5-羥基-2-甲基吲哚(50mg，0.33mmol)和碳酸鉀(60mg，0.42mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液2小時(shí)。冷卻后，將混合物分配到乙酸乙酯與水之內(nèi)。有機(jī)層用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。層析純化殘留物，依次用乙酸乙酯/二氯甲烷(1/1)和甲醇/乙酸乙酯/二氯甲烷(1/4/5和1/0/9)洗脫，得到6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-((1-(2-甲磺?；一?哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(60mg，41％)。
1HNMR譜(DMSOd6)1.3-1.45(m，2H)；1.75-1.92(m，3H)；2.02(t，2H)；2.4(s，3H)；2.7(t，2H)；2.95(d，2H)；3.05(s，3H)；4.0(s，3H)；4.05(d，2H)；6.15(s，1H)；6.85(dd，1H)；7.25(s，1H)；73(d，1H)；7.38(s，1H)；7.6(s，1H)；8.45(s，1H)MS(ESI)525[MH]+元素分析實(shí)測(cè)值C 60.7 H 6.2 N 10.5C27H32O5S0.5H2O 計(jì)算值C 60.8 H 6.2 N 10.5％實(shí)施例15使用實(shí)施例9所述的類似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(0.13g，0.4mmol)(如實(shí)施例9的起始物質(zhì)部分所述制備)與7-羥基-4-甲基喹啉(80mg，0.5mol)(Chem.Berich.1967，100，2077)反應(yīng)，生成6-甲氧基-4-(4-甲基喹啉-7-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(155mg，87％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.7(br s，4H)；2.05(m，2H)；2.5(br s，4H)；2.6(t，2H)；2.75(s，3H)；4.02(s，3H)；4.3(t，2H)；7.41(s，1H)；7.45(d，1H)；7.65(s，1H)；7.65(d，1H)；7.95(s，1H)；8.25(d，1H)；8.55(s，1H)；8.8(d，1H)MS(ESI)445[MH]+實(shí)施例16使用實(shí)施例9所述的類似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(0.13g，0.4mmol)(如實(shí)施例9的起始物質(zhì)部分所述制備)與2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉-6-醇(95mg，0.5mol)(IZV.ACAD.NAVK.SSSR.Ser.Khim.1981，9，2008)反應(yīng)，得到6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉-6-基氧基)喹唑啉(90mg，47％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.23(s，6H)；1.7(br s，4H)；1.85(s，3H)；2.0(m，2H)；2.45(br s，4H)；2.57(t，2H)；3.95(s，3H)；4.25(t，2H)；5.35(s，1H)；5.9(s，1H)；6.5(d，1H)；6.8(dd，1H)；6.85(s，1H)；7.32(s，1H)；7.52(s，1H)；8.5(s，1H)MS(ESI)475[MH]+
實(shí)施例17使用實(shí)施例9所述的類似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(0.13g，0.4mol)(如實(shí)施例10的起始物質(zhì)部分所述制備)與2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉-6-醇(95mg，0.5mol)(IZV.ACAD.NAVK.SSSR.Ser.Khim.1981，9，2008)反應(yīng)，得到6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉-6-基氧基)喹唑啉(140mg，74％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.15(s，6H)；1.3-1.45(m，2H)；1.7-2.0(m，8H)；2.16(s，3H)；2.65-2.85(d，2H)；4.0(s，3H)；4.05(d，2H)；5.35(s，1H)；5.9(s，1H)；6.5(d，1H)；6.80(d，1H)；6.82(s，1H)；7.33(s，1H)；7.5(s，1H)；8.52(s，1H)MS(ESI)475[MH]+實(shí)施例18使用實(shí)施例9所述的類似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(0.13g，0.4mmol)(如實(shí)施例10的起始物質(zhì)部分所述制備)與2，4-二甲基-7-羥基喹啉(87mg，0.5mol)(Chem.Berichte，1903，36，4016)反應(yīng)，得到4-(2，4-二甲基喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(61mg，33％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.3-1.5(m，2H)；1.7-1.95(m，5H)；2.2(s，3H)；2.65(s，3H)；2.7(s，3H)；2.75-2.9(br d，2H)；4.05(s，3H)；4.1(d，2H)；7.3(s，1H)；7.4(s，1H)；7.52(d，1H)；7.65(s，1H)；7.8(s，1H)；8.15(d，1H)；8.55(s，1H)MS(ESI)459[MH]+實(shí)施例19使用實(shí)施例9所述的類似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(0.13g，0.4mmol)(如實(shí)施例10的起始物質(zhì)部分所述制備)與6-羥基-2H-4H-1，4-苯并噁嗪-3-酮(83mg，0.5mmol)(J.Chem.Soc.C，1971，2696)反應(yīng)，得到6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(3-氧代-2H-4H-1，4-苯并噁嗪-6-基氧基)喹唑啉(158mg，88％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.25-1.45(m，2H)；1.8(d，2H)；1.7-1.9(m，1H)；1.9(t，2H)；2.2(s，3H)；2.8(d，2H)；3.97(s，3H)；4.05(d，2H)；4.65(s，2H)；6.8(s，1H)；6.85(d，1H)；7.05(d，1H)；7.35(s，1H)；7.52(s，1H)；8.55(s，1H)MS(ESI)451[MH]+實(shí)施例20使用實(shí)施例9所述的類似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(0.13g，0.4mmol)(如實(shí)施例9的起始物質(zhì)部分所述制備)與6-羥基-2H-4H-1，4-苯并噁嗪-3-酮(83mg，0.5mmol)(J.Chem.Soc.C，1971，2696)反應(yīng)，得到6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(3-氧代-2H-4H-1，4-苯并噁嗪-6-基氧基)喹唑啉(170mg，94％)。
1H NMR譜(DMSOd6，CF3CO2D)1.8-2.0(m，2H)；2.0-2.15(m，2H)；2.2-2.35(m，2H)；3.0-3.2(m，2H)；3.4(t，2H)；3.6-3.75(m，2H)；4.05(s，3H)；4.35(t，2H)；4.65(s，2H)；6.85(s，1H)；6.9(d，1H)；7.1(d，1H)；7.5(s，1H)；7.7(s，1H)；8.9(s，1H)MS(ESI)451[MH]+實(shí)施例21使用實(shí)施例10所述的類似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(74mg，0.23mmol)(如實(shí)施例10的起始物質(zhì)部分所述制備)與6-羥基喹啉(41mg，0.28mol)反應(yīng)，得到6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(喹啉-6-基氧基)喹唑啉(89mg，94％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.3-1.5(m，2H)；1.8(d，2H)；1.9(t，2H)；1.8-1.9(m，1H)；2.2(s，3H)；2.82(d，2H)；4.02(s，3H)；4.1(d，2H)；7.4(s，1H)；7.6(dd，1H)；7.65(s，1H)；7.75(d，1H)；7.95(s，1H)；8.15(d，1H)；8.4(d，1H)；8.55(s，1H)；8.95(d，1H)MS(ESI)431[MH]+實(shí)施例22向4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(250mg，0.74mmol)(如實(shí)施例1的起始物質(zhì)部分所述制備)在DMF(4ml)中的懸浮液內(nèi)連續(xù)加入4-氯-7-羥基喹啉(133mg，0.74mmol)和碳酸鉀(153mg，1mmol)，加熱反應(yīng)混合物到100℃。1小時(shí)后再加入4-氯-7-羥基喹啉(27mg，0.15mmol)，繼續(xù)加熱30分鐘。通過冷卻到室溫沉淀產(chǎn)物。
加水稀釋反應(yīng)混合物，過濾收集產(chǎn)物，再用水洗滌。將干燥固體用乙醚研制，過濾得到4-(4-氯喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(166mg，47％)。
1H NMR譜(DMSOd6，CF3CO2D)2.3(m，2H)；3.2(m，2H)；3.4(m，2H)；3.5(m，2H)；3.7(m，2H)；4.0(m，2H)；4.1(s，3H)；4.4(m，2H)；7.55(s，1H)；7.75(s，1H)；7.90(dd，1H)；7.95(d，1H)；8.15(d，1H)；8.45(d，1H)；8.80(s，1H)；9.05(d，1H)MS-ESI481[MH]+元素分析實(shí)測(cè)值C 61.8 H 5.1 N 11.5C25H25ClN4O4計(jì)算值C 62.4 H 5.2 N 11.7％起始物質(zhì)制備如下加熱回流7-芐氧基-4-氯喹啉(17g，56mmol)(Konishi等，WO96/11187)的TFA(170ml)溶液2小時(shí)。真空除去溶劑，殘留物用乙醚研制，過濾并用乙醚洗滌。將所得固體懸浮于碳酸氫鈉水溶液(5.5g，65mmol，溶于200ml水)，室溫?cái)嚢?0分鐘。過濾收集固體物，水洗，接著在五氧化二磷存在下真空干燥過夜，得4-氯-7-羥基喹啉(9.85g，98％)。
1H NMR譜(DMSOd6)7.37(s，1H)；7.39(d，1H)；7.62(d，1H)；8.15(d，1H)；8.8(d，1H)MS-EIm/z 179[M.]+實(shí)施例23將4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(74mg，0.23mmol)(如實(shí)施例10起始物質(zhì)部分所述制備)和2-羥基萘(40mg，0.28mmol)在含有碳酸鉀(48mg，0.35mmol)的DMF(1.5ml)中的溶液100℃攪拌3.5小時(shí)。冷卻后，加入二氯甲烷(4.5ml)，然后將混合物倒入硅膠柱內(nèi)(SiO2 Isolute_)，連續(xù)用二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇(9/1)、二氯甲烷/甲醇/3M氨甲醇溶液(75/20/5)洗脫。真空蒸發(fā)含產(chǎn)物餾分。殘留物再用乙醚研制，過濾并在真空下干燥，得到6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)-4-(2-萘氧基)喹唑啉(80mg，83％)。
MS-ESI430[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)1.35-1.45(m，2H)，1.8(d，2H)，2.0(t，1H)，2.2(s，3H)，2.85(d，2H)，3.3-3.4(m，2H)，4.02(s，3H)，4.1(d，2H)，7.4(s，1H)，7.5(dd，1H)，7.55(m，2H)，7.65(s，1H)，7.88(s，1H)，7.98(d，1H)，8.0(d，1H)，8.1(d，1H)，8.55(s，1H)實(shí)施例24加熱4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(74mg，0.23mmol)(如實(shí)施例1的起始物質(zhì)部分所述制備)和3，4-(亞甲二氧基)苯胺(53mg，0.24mmol)在含有5.5M氯化氫異丙醇液(42μl)的異丙醇(3.5ml)中的溶液3小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物再冷卻至0℃，并在此溫度下保持過夜。過濾收集沉淀物，用乙酸乙酯洗滌，經(jīng)真空干燥后得到4-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(82mg，76％)。
MS-ESI439[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)2.3-2.4(m，2H)，3.05-3.2(m，2H)，3.25-3.35(m，2H)，3.5(d，2H)，3.82(t，2H)，4.0(d，2H)，4.05(s，3H)，4.32(t，2H)，6.1(s，2H)，7.02(d，1H)，7.1(dd，1H)，7.3(s，1H)，7.4(s，1H)，8.32(s，1H)，8.8(s，1H)實(shí)施例25-29采用實(shí)施例24所述的類似方法，使用4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(如實(shí)施例1起始物質(zhì)部分所述制備)合成下表1所述化合物，亦即表I中附注a)-e)詳細(xì)描述的化合物。
表1



附注a)4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(74mg)與6-氨基吲唑(32mg)反應(yīng)，生成4-(1-H-吲唑-6-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.3-2.4(m，2H)，3.05-3.2(m，2H)，3.2-3.3(m，2H)，3.52(d，2H)，3.85(t，2H)，4.0(d，2H)，4.05(s，3H)，4.32(t，2H)，7.42(s，1H)，7.45(d，1H)，7.85(d，1H)，7.98(s，1H)，8.1(s，1H)，8.42(s，1H)，8.85(s，1H)b)4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(74mg)與5-氨基吲唑(32mg)反應(yīng)，生成4-(1-H-吲唑-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.3-2.4(m，2H)，3.05-3.2(m，2H)，3.25-3.3(m，2H)，3.45-3.55(m，2H)，3.8-3.9(m，2H)，3.9-4.02(m，2H)，4.05(s，3H)，4.32(t，2H)，7.42(s，1H)，7.65(m，2H)，8.05(s，1H)，8.15(s，1H)，8.4(s，1H)，8.75(s，1H)c)4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(74mg)與6-氨基噻唑(36mg)反應(yīng)，生成4-(1，3-苯并噻唑-6-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.3-2.4(m，2H)，3.05-3.2(m，2H)，3.2-3.3(m，2H)，3.55(d，2H)，3.8(t，2H)，4.0(d，2H)，4.08(s，3H)，4.32(t，2H)，7.4(s，1H)，7.88(dd，1H)，8.2(d，1H)，8.4(s，1H)，8.55(s，1H)，8.85(s，1H)，9.42(s，1H)d)4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(74mg)與6-氨基-2-甲基噻唑(57mg)反應(yīng)，生成6-甲氧基-4-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基氨基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.3-2.4(m，2H)，2.85(s，3H)，3.05-3.2(m，2H)，3.3(t，2H)，3.4-3.5(m，2H)，3.85(t，2H)，4.0(d，2H)，4.05(s，3H)，4.35(t，2H)，7.42(s，1H)，7.75(dd，1H)，8.15(d，1H)，8.3(s，1H)，8.42(s，1H)，8.85(s，1H)e)4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(74mg)與5-氨基-2，3-二氫化茚(32mg)反應(yīng)，生成4-(2，3-二氫-1H-茚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.08(m，2H)，2.3-2.4(m，2H)，2.9(m，4H)，3.05-3.2(m，2H)，3.2-3.3(m，2H)，3.5(d，2H)，3.82(t，2H)，4.0(d，2H)，4.05(s，3H)，4.3(t，2H)，7.32(d，1H)，7.4(m，2H)，7.55(s，1H)，8.32(s，1H)，8.8(s，1H)實(shí)施例30100℃加熱4-氯-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(130mg，0.4mmol)(如實(shí)施例10起始物質(zhì)部分所述制備)、7-羥基-2-甲基色酮(88mg，0.5mmol)(Bull.Soc.Chim.Fr.1995，132，233)以及碳酸鉀(83mg，0.6mmol)的懸浮液1.5小時(shí)。冷卻后，將混合物分配到水與乙酸乙酯之間。有機(jī)層用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，并通過蒸發(fā)除去揮發(fā)物。殘留物進(jìn)而用乙醚研制，過濾收集，乙醚洗滌后真空干燥，從而得到6-甲氧基-4-(2-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧基)-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(170mg，92％)。
MS-ESI462[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)1.3-1.5(m，2H)；1.75-1.95(m，5H)；2.2(s，3H)，2.42(s，3H)；4.0(s，3H)；4.1(d，2H)；6.3(s，2H)；7.4(s，1H)；7.45(dd，1H)；7.6(s，1H)；7.7(s，1H)；8.15(d，1H)；8.61(s，1H)實(shí)施例31-33使用實(shí)施例30所述的類似方法，制備下表II所述的化合物，即表II附注a)-c)詳細(xì)描述的化合物。
表II

表II

a)4-氯-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基氧基)喹唑啉(130mg)(如實(shí)施例10起始物質(zhì)部分所述制備)與3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-6-醇(83mg)(J.Org.Chem.1971，36(1))反應(yīng)，生成6-甲氧基-4-(4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基氧基)-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)1.6-1.75(m，2H)；1.9-2.3(m，5H)；2.8(s，3H)；2.9(s，3H)；3.0-3.15(m，2H)；3.3(br s，2H)；3.5-3.6(d，2H)；4.1(s，3H)；4.2(d，2H)；4.3(t，2H)；6.55(m，1H)；6.75(s，1H)；6.8(d，1H)；7.6(s，1H)；7.75(s，1H)；9.15(s，1H)
b)4-氯-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(130mg)(如實(shí)施例9起始物質(zhì)部分所述制備)與7-羥基-2-甲基色酮(88mg)(Bull Soc.Chim.Fr.1995，132，233)反應(yīng)。冷卻后，加入水(20ml)，過濾收集沉淀物，在五氧化二磷存在下于60℃真空干燥，得到6-甲氧基-4-(2-甲基-4-氧代-4H-苯并吡喃-7-基氧基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6，CF3COOD)1.8-2.0(m，2H)；2.0-2.15(m，2H)；2.2-2.3(m，2H)；2.4(s，3H)；3.05-3.15(m，2H)；3.3-3.4(m，2H)；3.6-3.7(m，2H)；4.05(s，3H)；4.35(t，2H)；6.3(s，1H)；7.45(d，1H)；7.5(s，1H)；7.65(s，1H)；7.72(s，1H)；8.15(d，1H)；8.75(s，1H)c)4-氯-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(130mg)(如實(shí)施例9起始物質(zhì)部分所述制備)與3，4-二氫-4-甲基-2H-1，4-苯并噁嗪-6-醇(83mg)(J.Org.Chem.1971，36(1))反應(yīng)，生成6-甲氧基-4-(4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并噁嗪-6-基氧基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)1.85-2.0(m，2H)；2.0-2.15(m，2H)；2.25-2.35(m，2H)；2.83(s，3H)；3.05-3.15(m，2H)；3.3(t，2H)；3.4(t，2H)；3.7(br m，2H)；4.1(s，3H)；4.3(t，2H)；4.4(t，2H)；6.52(d，1H)；6.7(s，1H)；6.8(d，1H)；7.55(s，1H)；7.75(s，1H)；9.1(s，1H)實(shí)施例34100℃加熱4-氯-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(110mg，0.34mmol)(如實(shí)施例10中起始物質(zhì)部分所述制備)和5-羥基吲哚(55mg，0.41mmol)在含有碳酸鉀(70mg，0.51mmol)的DMF(1.5ml)中的溶液2小時(shí)。冷卻后，加入水，過濾收集沉淀物，依次用水和乙醚洗滌，進(jìn)而在五氧化二磷存在下真空干燥，得4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(90mg，64％)。
MS-ESI419[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)1.35-1.5(m，2H)；1.8(d，2H)；1.95(t，2H)；1.7-2.0(m，1H)；2.2(s，3H)；2.85(d，2H)；4.02(s，3H)；4.1(d，2H)；6.45(s，1H)；7.0(d，1H)；7.35(s，1H)；7.4-7.5(m，3H)；7.6(s，1H)；8.5(s，1H)元素分析 實(shí)測(cè)值C 67.4 H 6.5 N 13.1C24H26N4O30.5H2O計(jì)算值C 67.4 H 6.4 N 13.1％實(shí)施例35采用實(shí)施例34所述的類似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(110mg，0.34mmol)(如實(shí)施例10中起始物質(zhì)部分所述制備)與2，3-二甲基-5-羥基吲哚(66mg，0.41mmol)(Arch.Phrm.1972，305，159)反應(yīng)。粗產(chǎn)物通過柱色譜純化，依次用甲醇/二氯甲烷(1/9)和3M氨甲醇液/甲醇/二氯甲烷(5/15/80)洗脫，得4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(60mg，40％)。
MS-ESI447[MH]+。
1H NMR譜(DMSOd6)1.2-1.4(m，2H)；1.7(d，2H)；1.8(t，2H)；1.7-1.9(m，1H)；2.05(s，3H)；2.12(s，3H)；2.25(s，3H)；2.75(d，2H)；3.9(s，3H)；4.0(d，2H)；6.8(d，1H)；7.15(s，1H)；7.2(d，1H)；7.3(s，1H)；7.52(s，1H)；8.45(s，1H)元素分析 實(shí)測(cè)值C 68.6 H 6.9 N 12.5C26H30N4O30.4H2O計(jì)算值C 68.8 H 6.8 N 12.4％實(shí)施例36利用實(shí)施例34所述的類似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(110mg，0.34mmol)(如實(shí)施例9起始物質(zhì)部分所述制備)與5-羥基吲哚(55mg，0.41mmol)反應(yīng)。粗產(chǎn)物通過氧化鋁色譜純化，以甲醇/乙酸乙酯/二氯甲烷(5/45/50)洗脫，得4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(70mg，50％)。
MS-ESI419[MH]+1H NMR譜(DMSOd6，CF3COOD)1.9-2.0(m，2H)；2.1(m，2H)；2.3(t，2H)；3.0-3.15(m，2H)；3.4(t，2H)；3.6-3.75(m，2H)；4.1(s，3H)；4.4(t，2H)；6.5(s，1H)；7.05(d，1H)；7.5(s，1H)；7.5-7.6(m，2H)；7.85(s，1H)；9.11(s，1H)元素分析 實(shí)測(cè)值C 63.7 H 6.4 N 12.1C24H26N4O31.9H2O 計(jì)算值C 63.7 H 6.6 N 12.4％實(shí)施例37將4-氯-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(100mg，0.31mmol)(如實(shí)施例10起始物質(zhì)的制備部分所述制備)和5-氨基-2，3-二甲基吲哚(55mg，0.34mmol)在含有5.5M氯化氫/異丙醇液(60μl)的異丙醇(6ml)中的懸浮液70℃加熱30分鐘。冷卻后，過濾收集固體物，依次用異丙醇和乙醚洗滌，經(jīng)真空干燥后得到4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽(118mg，74％)。
MS-ESI446[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)1.8-1.9(m，2H)；2.0(d，2H)；2.1-2.2(m，1H)；2.16(s，3H)；2.33(s，3H)；2.75(br s，3H)；2.95-3.05(m，2H)；3.5(d，2H)；4.0(s，3H)；4.07(d，2H)；7.25(d，1H)；7.4(d，1H)；7.42(s，1H)；7.52(s，1H)；8.25(s，1H)；8.75(s，1H)；10.O(br s，1H)；10.9(s，1H)；11.25(br s，1H)元素分析 實(shí)測(cè)值 C 58.5 H 6.8 N 12.9C26H31N5O21H2O1.9HCl 計(jì)算值 C 58.6 H 6.6 N 13.1％實(shí)施例38利用實(shí)施例37所述的類似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(100mg，0.31mmol)(如實(shí)施例9起始物質(zhì)制備部分所述制備)與5-氨基-2，3-二甲基吲哚(55mg，0.34mmol)反應(yīng)。得到4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉鹽酸鹽(114mg，72％)。
MS-ESI446[MH]+1H NMR譜(DMSOd6，CF3COOD)1.85-2.0(m，2H)；2.05-2.15(m，2H)；2.1(s，3H)；2.2(s，3H)；2.25-2.35(m，2H)；2.35(s，3H)；3.0-3.15(m，2H)；3.32-3.42(m，2H)；3.6-3.7(m，2H)；4.05(s，3H)；4.3(t，2H)；7.2(d，1H)；7.3(s，1H)；7.35(d，1H)；7.57(s，1H)；8.2(s，1H)；8.8(s，1H)元素分析 實(shí)測(cè)值 C 58.8 H 7.0 N 12.5C26H31N5O1.9H2O1.9HCl0.1異丙醇 計(jì)算值 C 58.6 H 7.1 N 12.9％實(shí)施例39應(yīng)用實(shí)施例38所述的類似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(100mg，0.31mmol)(如實(shí)施例9起始物質(zhì)制備部分所述制備)與5-氨基-2-甲基吲哚(50mg，0.34mmol)，得到6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉鹽酸鹽(138mg，89％)。
MS-ESI432[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)1.8-1.9(m，2H)；2.0-2.1(m，2H)；2.15-2.35(m，2H)；2.4(s，3H)；3.0-3.1(m，2H)；3.2-3.3(m，2H)；3.5-3.6(m，2H)；4.0(s，3H)；4.32(t，2H)；6.2(s，1H)；7.2(d，1H)；7.3(m，2H)；7.65(s，1H)；8.25(s，1H)；8.75(s，1H)；10.75(br s，1H)；11.15(s，1H)；11.25(br s，1H)元素分析實(shí)測(cè)值C 58.9 H 6.6 N 13.5C25H29N5O22.2HCl0.1異丙醇計(jì)算值C 58.7 H 6.2 N 13.5％實(shí)施例40將4-氯-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(100mg，0.31mmol)(如實(shí)施例9中起始物質(zhì)制備部分所述制備)和7-羥基-2，4-二甲基喹啉(64mg，0.36mmol)(Chem.Berichte，1903，36，4016)在含有碳酸鉀(86mg，0.62mmol)的DMF(3ml)中的混合物90℃加熱3小時(shí)。冷卻后，將混合物倒入硅膠柱內(nèi)，用2.5M氨甲醇液/二氯甲烷(5/95)洗脫，得4-(2，4-二甲基喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(50mg，35％)。
MS-ESI459[MH]+1H NMR譜(CDCl3)1.8(br s，4H)；2.2(m，4H)；2.55(br s，4H)；2.7(2s，6H)；2.68(m，2H)；4.05(s，3H)；4.3(t，2H)；7.15(s，1H)；7.35(s，1H)；7.45(d，1H)；7.6(s，1H)；7.9(s，1H)；8.05(d，1H)；8.6(s，1H)元素分析 實(shí)測(cè)值 C 70.4 H 7.1 N 12.1C27H30N4O30.2ether 計(jì)算值 C 70.5 H 6.8 N 11.8％實(shí)施例41應(yīng)用實(shí)施例37所述的類似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(50mg，0.155mmol)(如實(shí)施例10的起始物質(zhì)部分所述制備)與5-氨基-2-甲基吲哚(0.171mmol)反應(yīng)，生成6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽(72mg，定量)。
MS-ESI432[MH]+1H NMR譜(DMSOd6，CF3COOD)1.5-1.7(m，2H)；2.05(d，2H)；2.1-2.2(m，1H)；2.45(s，3H)；2.8(s，3H)；3.05(t，2H)；3.5(d，2H)；4.0(s，3H)；4.1(d，2H)；6.2(s，1H)；7.2(d，1H)；7.32(d，1H)；7.4(d，1H)；7.6(s，1H)；8.2(s，1H)；8.85(s，1H)元素分析 實(shí)測(cè)值 C 53.9 H 6.8 N 12.4C25H29N5O22.6H2O2.07HCl 計(jì)算值 C 54.2 H 6.6 N 12.6％實(shí)施例4290℃加熱4-氯-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(100mg，0.31mmol)(如實(shí)施例9中起始物質(zhì)部分所述制備)與7-羥基-2-甲基喹啉(54mg，0.34mmol)(J.Med.Chem.1998，41，4062)在含有碳酸鉀(86mg，0.62mmol)的DMF(3ml)中的懸浮液2小時(shí)。冷卻后，將混合物分配到乙酸乙酯與水之間。分出有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，干燥并且通過蒸發(fā)除去揮發(fā)物。殘留物用最少量乙醚研制，過濾收集后真空干燥，從而得到6-甲氧基-4-(2-甲基喹啉-7-基氧基)-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(95mg，69％)。
MS-ESI445[MH]+1H NMR譜(CDCl3)1.8(br s，4H)；2.2(m，2H)；2.5(br s，4H)；2.7(t，2H)；2.8(s，3H)；4.1(s，3H)；4.3(t，2H)；7.3(d，1H)；7.35(s，1H)；7.45(dd，1H)；7.6(s，1H)；7.85(d，1H)；7.9(s，1H)；8.1(d，1H)；8.6(s，1H)實(shí)施例43采用實(shí)施例42所述的類似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(1-(2-甲磺?；一?哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(156mg，0.38mmol)(如實(shí)施例12中起始物質(zhì)部分所述制備)與7-羥基-2-甲基喹啉(66mg，0.4mmol)(J.Med.Chem.1998，41，4062)反應(yīng)，得到6-甲氧基-7-(1-(2-甲磺?；一?哌啶-4-基甲氧基)-4-(2-甲基喹啉-7-基氧基)喹唑啉(166mg，82％)。
MS-ESI537[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)1.3-1.5(m，2H)；1.75-1.95(m，3H)；1.95-2.15(m，2H)；2.7(s，3H)；2.7-2.8(m，2H)；2.9-3.0(m，2H)；3.05(s，3H)；3.2-3.35(m，2H)，4.02(s，3H)；4.1(d，2H)；7.4(s，1H)；7.45(d，1H)；7.55(d，1H)；7.65(s，1H)；7.8(s，1H)；8.05(d，1H)；8.35(d，1H)；8.55(s，1H)元素分析 實(shí)測(cè)值C 62.2 H 6.3 N 10.4C28H32N4O5S0.35乙醚0.2DMF計(jì)算值C 62.4 H 6.4 N 10.2％實(shí)施例4490℃加熱4-氯-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(50mg，0.155mmol)(如實(shí)施例10中起始物質(zhì)部分所述制備)與5-羥基-2-三氟甲基喹啉(34mg，0.17mmol)在含有碳酸鉀(43mg，0.31mmol)的DMF(1.5ml)中的懸浮液2小時(shí)。冷卻后，將混合物分配到乙酸乙酯與水之間。分出有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并且通過蒸發(fā)除去揮發(fā)物。殘留物通過柱色譜純化，依次用甲醇/乙酸乙酯/二氯甲烷(10/50/40)、2.5M氨甲醇液/乙酸乙酯/二氯甲烷(10/50/40)洗脫，從而得到6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)-4-(2-三氟甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(35mg，48％)。
MS-ESI487[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)1.25-1.4(m，2H)；1.75(d，2H)；1.8(t，2H)；1.7-2.0(m，1H)；2.2(s，3H)；2.75(d，2H)；4.0(s，3H)；4.1(d，2H)；7.0(s，1H)；7.25(d，1H)；7.4(s，1H)；7.6(d，1H)；7.8(s，1H)；8.5(s，1H)；12.5(s，1H)元素分析實(shí)測(cè)值 C 60.2 H 5.8 N 10.9C25H25F3N4O30.7H2O0.2乙醚 計(jì)算值 C 60.3 H 5.6 N 1O.9％起始物質(zhì)的制備如下將(4-甲氧基-2-甲基苯基)-氨基甲酸-1，1-二甲基乙基酯(2g，8.43mmol)(J.Med.Chem.1996，39，5119)的無水THF(25ml)溶液冷卻至-40℃，加入仲丁基鋰(15ml，19.5mmol)。在此溫度下攪拌15分鐘后，分批加入N-甲基-N-甲氧基三氟乙酰胺(1.32g，8.43mmol)的THF(20ml)溶液。-40℃繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后溫?zé)峄旌衔镏潦覝?。將混合物倒入乙?1M氫氯酸中。分出有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸除揮發(fā)物。
將上述粗產(chǎn)物(1.4g)溶于二氯甲烷(8ml)，加入TFA(1.5ml)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，真空除去揮發(fā)物。將粗產(chǎn)物分配到二氯甲烷與水之間。分出有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并通過蒸發(fā)除去揮發(fā)物。殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，以乙醚/石油醚(1/9)洗脫，得5-甲氧基-2-三氟甲基吲哚(845mg，兩步產(chǎn)率47％)。
1H NMR譜(CDCl3)3.83(s，3H)，6.82(s，1H)，7.0(dd，1H)，7.1(s，1H)，7.3(d，1H)，8.15(br s，1H)將5-甲氧基-2-三氟甲基吲哚(800mg，3.7mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液冷卻至-15℃，分批加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(7.44ml，7.4mmol)。溫?zé)峄旌衔镏潦覝?，攪?5分鐘。冷卻到0℃后，加入碳酸氫鈉飽和水溶液(25ml)?；旌衔镉靡宜嵋阴ヌ崛?。干燥(硫酸鎂)有機(jī)層并通過蒸發(fā)除去揮發(fā)物。殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，以乙酸乙酯/石油醚洗脫。蒸除揮發(fā)物后，將所得固體用戊烷研制，過濾并于真空下干燥，從而得到5-羥基-2-三氟甲基吲哚(290mg，39％)。
MS-EI201[M.]+1H NMR譜(CDCl3)4.64(s，1H)，6.8(s，1H)，6.92(dd，1H)，7.1(s，1H)，7.3(d，1H)，8.3(br s，1H)元素分析實(shí)測(cè)值 C 53.3 H 2.9 N 6.8C9H6F3NO0.1H2O 計(jì)算值 C 53.3 H 3.1 N 6.9％實(shí)施例45采用實(shí)施例44所述的類似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(100mg，0.3mmol)(如實(shí)施例9中起始物質(zhì)部分所述制備)與5-羥基-2-三氟甲基吲哚(75mg，0.37mmol)(如實(shí)施例44起始物質(zhì)部分所述制備)反應(yīng)，得到6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)-4-(2-三氟甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(105mg，70％)。
MS-ESI487[MH]+1H NMR譜(CDCl3)1.8(m，4H)；2.1-2.3(m，2H)；2.55(br s，4H)；2.7(t，2H)；4.1(s，3H)；4.3(t，2H)；6.95(s，1H)；7.2(dd，1H)；7.35(s，1H)；7.5(d，1H)；7.55(s，1H)；7.6(s，1H)；8.6(s，1H)；8.8(s，1H)元素分析 實(shí)測(cè)值 C 61.7 H 5.5 N 11.5C25H25F3N4O3計(jì)算值 C 61.7 H 5.2 N 11.5％實(shí)施例46采用實(shí)施例42所述的類似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(100mg，0.31mmol)(如實(shí)施例10中起始物質(zhì)部分所述制備)與7-羥基-2-甲基喹啉(54mg，0.34mmol)(J.Med.Chem.1998，41，4062)反應(yīng)，得到6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)-4-(2-甲基喹啉-7-基氧基)喹唑啉(86mg，63％)。
MS-ESI445[MH]+1H NMR譜(CDCl3)1.4-1.6(m，2H)；1.95(d，2H)；2.05(t，2H)；1.9-2.1(m，1H)；2.35(s，3H)；2.8(s，3H)；2.95(d，2H)；4.1(s，3H)；4.15(d，2H)；7.3(m，2H)；7.45(dd，1H)；7.6(s，1H)；7.9(d，1H)；7.95(s，1H)；8.1(d，1H)；8.6(s，1H)元素分析 實(shí)測(cè)值C 69.7 H 6.5 N 12.8C26H28N4O30.2H2O計(jì)算值C 69.7 H 6.4 N 12.5％實(shí)施例47將4-氯-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(110mg，0.34mmol)(如實(shí)施例9起始物質(zhì)部分所述制備)和2，3-二甲基-5-羥基吲哚(66mg，0.41mmol)(Arch.Pharm.1972，305，159)以及碳酸鉀(70mg，0.51mmol)在DMF(1.5ml)中的懸浮液100℃加熱2小時(shí)。冷卻后，層析純化殘留物，先后用甲醇/二氯甲烷(1/9)和2.5M氨甲醇液/甲醇/二氯甲烷(5/10/85)洗脫，得4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(50mg，33％)。
MS-ESI447[MH]+1H NMR譜(DMSOd6，CF3COOD)1.9-2.0(m，2H)；2.05-2.15(m，2H)；2.15(s，3H)；2.3-2.4(m，2H)；2.4(s，3H)，3.05-3.15(m，2H)；3.35-3.45(t，2H)；3.7(br s，2H)；4.1(s，3H)；4.4(t，2H)；6.95(d，1H)；7.3(s，1H)；7.35(d，1H)；7.55(s，1H)；7.85(s，1H)；9.15(s，1H)元素分析 實(shí)測(cè)值 C 67.7 H 6.8 N 12.2C26H30N4O30.8H2O 計(jì)算值 C 67.8 H 6.9 N 12.2％實(shí)施例48采用實(shí)施例32所述的類似方法，使7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(1g，3.33mmol)(如實(shí)施例1中起始物質(zhì)部分所述制備)與5-羥基-2-甲基吲哚(0.59mg，0.4mmol)反應(yīng)，得到7-芐氧基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(1.25mg，91％)。
MS-ESI412[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)2.4(s，3H)；4.0(s，3H)；5.35(s，2H)；6.15(s，1H)；6.85(s，1H)；7.2-7.6(m，9H)；8.5(s，1H)元素分析 實(shí)測(cè)值C 72.2 H 5.1 N 10.2C25H21N3O30.2H2O計(jì)算值C 72.3 H 5.2 N 10.1％起始物質(zhì)制備如下在-45℃冷卻下，向5-甲氧基-2-甲基吲哚(25g，155mmol)的二氯甲烷(250ml)溶液中分批加入三溴化硼(32.5ml，341mmol)的二氯甲烷(60ml)溶液。-30℃攪拌15分鐘后，溫?zé)峄旌衔镏潦覝兀瑪嚢?小時(shí)。分批加入二氯甲烷(300ml)，將混合物冷卻到0℃。分批加入水，并用4N氫氧化鈉調(diào)節(jié)混合物的pH至6。分離有機(jī)層。水層用二氯甲烷提取，然后合并有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并通過蒸發(fā)除去揮發(fā)物。殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，以乙酸乙酯/二氯甲烷(1/9，然后15/85)洗脫，得5-羥基-2-甲基吲哚(21.2g，93％)。
1HNMR譜(DMSOd6)2.35(s，3H)；5.95(s，1H)；6.5(dd，1H)；6.7(s，1H)；7.05(d，1H)；8.5(s，1H)實(shí)施例49在1.8個(gè)大氣壓力下用氫氣處理7-芐氧基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(0.2g，0.5mmol)(如實(shí)施例48所述制備)在含10％鈀-碳(50mg)的二氯甲烷(5ml)與DMF(2ml)混合物中的溶液2小時(shí)。過濾懸浮液，并依次用甲醇和二氯甲烷洗滌催化劑。通過蒸發(fā)除去濾液中的揮發(fā)物。殘留物進(jìn)而用水研制，并水洗所得固體，在五氧化二磷存在下60℃真空干燥，從而得到7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(140mg，89％)。
MS-ESI322[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)2.4(s，3H)；4.0(s，3H)；6.15(s，1H)；6.9(d，1H)；7.2(s，1H)；7.25(s，1H)；7.3(d，1H)；7.6(s，1H)；8.4(s，1H)實(shí)施例50100℃加熱4-氯-6-甲氧基-7-(3-甲磺?；趸?喹唑啉(150mg，0.45mmol)和5-羥基-2-三氟甲基吲哚(109mg，0.54mmol)(如實(shí)施例44中起始物質(zhì)部分所述制備)在含有碳酸鉀(94mg，0.67mmol)的DMF(1.5ml)中的懸浮液1小時(shí)。冷卻后，過濾收集沉淀物，用乙醚洗滌，真空干燥后得6-甲氧基-7-(3-甲磺?；趸?-4-(2-三氟甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(195mg，87％)。
MS-ESI496[MH]+1H NMR譜(DMSOd6，CF3COOD)2.25-2.4(m，2H)，3.1(s，3H)，3.35(t，2H)，4.1(s，3H)，4.4(t，2H)，7.1(s，1H)，7.3(d，1H)，7.5(s，1H)，7.6(d，1H)，7.7(s，1H)，7.78(s，1H)，8.9(s，1H)起始物質(zhì)的制備如下向OXONE(E.I.du Pont de Nemours & Co.，Inc的商標(biāo))(30g)的水(150ml)溶液內(nèi)加入3-(甲硫基)-1-丙醇(5.3g，50mmol)的甲醇(500ml)溶液，室溫?cái)嚢璐嘶旌衔?4小時(shí)。濾除沉淀出的固體物，然后通過蒸發(fā)除去濾液中的甲醇。含水殘留物用氯化鈉飽和，并用二氯甲烷(4×25ml)提取。然后將含水殘留物再用氯化銨飽和，并以乙酸乙酯(4×25ml)提取。合并提取物，干燥(硫酸鎂)并蒸除溶劑，從而得到3-(甲磺酰基)-1-丙醇油狀物(610mg，9％)。
1H NMR譜(CDCl3)2.10(m，2H)；2.96(s，3H)；3.20(t，2H)；3.80(t，2H)MS-ESI139[MH]+另一方面，3-(甲磺?；?-1-丙醇還可以如下制備向3-(甲硫基)-1-丙醇(5ml，48.6mmol)的二氯甲烷溶液中分批加入間-氯過苯甲酸(67％，25g，97.2mol)。沉淀析出一些間-氯苯甲酸，過濾除去它們。蒸發(fā)濾液，殘留物進(jìn)而通過氧化鋁純化，順序使用二氯甲烷(100％)、二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫，從而得到3-(甲磺?；?-1-丙醇油狀物(4.18g，62％)。
向7-羥基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(6g，19.6mmol)(如實(shí)施例12中起始物質(zhì)部分所述制備)的二氯甲烷(150ml)懸浮液中加入三苯膦(8.9g，35.2mmol)。接著分批加入3-(甲磺?；?-1-丙醇(3.5g，25.4mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(5.55ml，35.2mmol)。一旦反應(yīng)物變?yōu)榫鄤t反應(yīng)完全。加入硅膠，通過蒸發(fā)除去揮發(fā)物。將自由流動(dòng)的粉末置于乙酸乙酯(100％)預(yù)平衡過的快速色譜柱頂部。依次用乙酸乙酯(100％)和二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(60/35/5)洗脫。蒸除揮發(fā)物后得到白色固體6-甲氧基-7-(3-甲磺?；趸?-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(7.58g，91％)。
1H NMR譜(CDCl3)1.2(s，9H)；2.4-2.5(m，2H)；3.0(s，3H)；3.25-3.35(t，2H)；5.95(s，1H)；7.1(s，1H)；7.65(s，1H)；8.2(s，1H)將6-甲氧基-7-(3-甲磺?；趸?-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(7g，17mmol)懸浮于甲醇，在連續(xù)攪拌下加入2M氫氧化鈉(3.3ml，6.6mmol)。15分鐘后反應(yīng)混合物變?yōu)榫?。進(jìn)一步攪拌45分鐘后加入水(7ml)，用2M鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH至10。過濾收集沉淀物(白色固體)，水洗并在五氧化二磷存在下真空干燥，從而得到6-甲氧基-7-(3-甲磺酰基丙氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(5g，90％)。
1H NMR譜(DMSOd6)2.2-2.3(m，2H)；3.05(s，3H)；3.35(t，2H)；3.9(s，3H)；4.25(t，2H)；7.15(s，1H)；7.5(s，1H)；8.0(s，1H)將6-甲氧基-7-(3-甲磺?；趸?-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(3.6g，11.5mmol)懸浮于亞硫酰氯(40ml)。在氬氣氛圍中加入DMF(1.8ml)。加熱回流所得混合物1.5小時(shí)。利用甲苯進(jìn)行數(shù)次共沸蒸餾以除去亞硫酰氯。將固體殘留物懸浮于冰/水中，加入碳酸氫鈉飽和溶液調(diào)節(jié)混合物至pH7。過濾收集固體物，水洗并在五氧化二磷存在下在真空烘箱中干燥，得到4-氯-6-甲氧基-7-(3-甲磺?；趸?喹唑啉(3.35g，88％)。
實(shí)施例51-52采用實(shí)施例50的類似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-甲磺?；趸?喹唑啉(如實(shí)施例50起始物質(zhì)部分所述制備)與適當(dāng)苯酚反應(yīng)，生成表III中所述的化合物。
表III


a)4-氯-6-甲氧基-7-(3-甲磺?；趸?喹唑啉(150mg，0.45mmol)與7-羥基-2-甲基喹啉(86.6mg，054mmol)(J.Med.Chem.1998，41，4062)反應(yīng)。冷卻后，加入水，過濾收集沉淀物，依次用水和乙醚洗滌，真空干燥后得到6-甲氧基-7-(3-甲磺?；趸?-4-(2-甲基喹啉-7-基氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6，CF3COOD)2.2-2.35(m，2H)，2.95(s，3H)，3.1(s，3H)，3.35(m，2H)，4.05(s，3H)，4.4(t，2H)，7.5(s，1H)，7.7(s，1H)，7.95(dd，1H)，8.02(d，；1H)，8.2(s，1H)，8.48(d，1H)，8.7(s，1H)，9.12(d，1H)b)采用附注a)中所述的類似方法，由4-氯-6-甲氧基-7-(3-(甲磺?；?丙氧基)喹唑啉(150mg，0.45mmol)與5-羥基吲哚(72.4mg，0.54mmol)反應(yīng)，得到4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-甲磺?；趸?喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.2-2.35(m，2H)，3.1(s，3H)，3.3-3.4(t，2H)，4.0(s，3H)，4.4(t，2H)，6.5(s，1H)，7.0(dd，1H)，7.4(s，1H)，7.4-7.5(m，3H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)，11.25(s，1H)實(shí)施例53向7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(112mg，0.35mmol)(如實(shí)施例49所述制備)和N，N-二甲基乙醇胺(62mg，0.7mmol)在二氯甲烷(2ml)中的懸浮液內(nèi)分批加入0.5M三苯膦/二氯甲烷和偶氮二羧酸二異丙酯(150μl，0.75mmol)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入isolute_柱內(nèi)(10g硅膠)，用乙酸乙酯/二氯甲烷(1/1)、甲醇/乙酸乙酯/二氯甲烷(10/40/50)、甲醇/二氯甲烷(10/90)和3M氨甲醇液/甲醇/二氯甲烷(5/15/80)一依次洗脫。蒸除揮發(fā)物后，將殘留物溶于最少量二氯甲烷(約3ml)，加入乙醚和石油醚(約10ml)。過濾收集產(chǎn)生的沉淀物，真空干燥后得7-(2-(N，N-二甲氨基)乙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(52mg，38％)。
MS-ESI393[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)2.25(s，6H)，2.4(s，3H)，2.75(t，2H)，4.0(s，3H)，4.3(t，2H)，6.15(s，1H)，6.87(d，1H)，7.25(s，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，7.5(s，1H)實(shí)施例54-56采用實(shí)施例53所述的類似方法，用適當(dāng)醇與7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(如實(shí)施例49所述制備)以適當(dāng)比例量反應(yīng)，產(chǎn)生表IV中所述的化合物。
表IV


a)7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉與1-(2-羥基乙基)吡咯烷(81mg)反應(yīng)，得到6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)1.65-1.8(m，4H)，2.4(s，3H)，2.6(br s，4H)，2.9(t，2H)，4.0(s，3H)，4.3(t，2H)，6.15(s，1H)，6.9(d，1H)，7.25(s，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)b)7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉與1-甲基-3-哌啶甲醇(90mg)反應(yīng)，得到6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(1-甲基哌啶-3-基甲氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)1.45-2.2(m，7H)，2.18(s，3H)，2.4(s，3H)，2.6(br d，1H)，2.85(br d，1H)，4.0(s，3H)，4.1(d，2H)，6.15(s，1H)，6.9(d，1H)，7.25(d，1H)，7.3(d，1H)，7.35(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)c)7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉與2-(N-甲基-N-(4-吡啶基)氨基)乙醇(106mg)(EP 0359389)反應(yīng)，得到6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(N-甲基-N-(4-吡啶基)氨基)乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.4(s，3H)，3.1(s，3H)，3.9(t，2H)，3.97(s，3H)，4.4(t，2H)，6.15(s，1H)，6.75(d，2H)，6.87(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.3(d，1H)，7.35(s，1H)，7.6(s，1H)，8.15(d，2H)，8.5(s，1H)實(shí)施例57-66采用實(shí)施例53所述的類似方法(只是柱層析過程中不需要氨甲醇液)，使適當(dāng)醇與7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(如實(shí)施例49所述制備)以適當(dāng)比例反應(yīng)，生成表V中所述的化合物。
表V



a)7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉與4-(2-羥基乙基)嗎啉(92mg)反應(yīng)，生成6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-嗎啉代乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)24(s，3H)，2.5-2.7(m，4H)，2.8(t，2H)，3.6(t，4H)，4.0(s，3H)，4.35(t，2H)，6.15(s，1H)，6.87(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.32(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)b)7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉與1-(2-羥基乙基)哌啶(90mg)反應(yīng)，生成6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)1.3-1.45(m，2H)，1.4-1.6(m，4H)，2.4(s，3H)，2.4-2.5(m，4H)，2.75(t，2H)，3.97(s，3H)，4.3(t，2H)，6.15(s，1H)，6.9(d，1H)，7.25(s，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)c)7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉與2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙醇(93mg)反應(yīng)，生成6-甲氧基-7-(2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.35(s，3H)，2.4(s，3H)，2.65(t，2H)，2.85(t，2H)，3.25(s，3H)，3.45(t，2H)，3.97(s，3H)，4.25(t，2H)，6.15(s，1H)，6.9(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.32(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)起始物質(zhì)制備如下回流2-(甲基氨基)乙醇(5.4g，72mmol)、2-溴乙基甲基醚(10g，72mmol)和三乙胺(10ml，72mmol)在乙腈(70ml)中的混合物過夜。冷卻后，過濾固體物，然后蒸發(fā)濾液。殘留物用乙醚研制。分離乙醚層，蒸發(fā)得到2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙醇(3g，31％)。
MS-EI134[MH]+1H NMR譜(CDCl3)2.35(s，3H)；2.6(t，2H)；2.65(t，2H)；3.35(s，3H)；3.5(t，2H)；3.6(t，2H)d)7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉與4-(3-羥基丙基)嗎啉(102mg)反應(yīng)，生成6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)1.9-2.1(m，2H)，2.4(s，3H)，2.45(t，2H)，2.45-2.6(s，4H)，3.6(t，4H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，6.15(s，1H)，6.9(d，1H)，7.25(s，1H)，7.3(d，1H)，7.38(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)起始物質(zhì)制備如下向3-溴-1-丙醇(75g，0.54mol)的甲苯(750ml)溶液中逐滴加入嗎啉(94g，1.08mol)，然后80℃加熱反應(yīng)物4小時(shí)。冷卻混合物至室溫，濾除析出的固體物。除去濾液中的揮發(fā)物，進(jìn)而將所得油狀物通過在0.4-0.7mmHg下蒸餾提純，得無色油狀4-(3-羥基丙基)嗎啉代(40g，50％)。
b.p.68-70℃(～0.5mmHg)1H NMR譜(DMSOd6)1.65-1.78(m，2H)；2.50(t，4H)；2.60(t，2H)；3.68(t，4H)；3.78(t，2H)；4.90(br d，1H)e)7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉與2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(84mg)反應(yīng)，生成6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.42(s，3H)，3.27(s，3H)，3.5(t，2H)，3.65(t，2H)，3.85(t，2H)，4.0(s，3H)，4.32(t，2H)，6.15(s，1H)，6.9(d，1H)，7.3(s，1H)，7.35(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)f)7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉與3-(N，N-二甲基氨基)丙醇(72mg)反應(yīng)，生成7-(3-N，N-二甲基氨基丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)1.9-2.0(m，2H)，2.17(s，6H)，2.4(s，3H)，3.98(s，3H)，4.22(t，2H)，6.14(s，1H)，6.88(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.3(d，1H)，7.35(s，1H)，7.6(s，1H)，8.47(s，1H)g)7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉與3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)-1-丙醇(135mg)(如實(shí)施例5起始物所述制備)反應(yīng)，生成7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)1.9-2.0(m，2H)，2.38(s，3H)，2.65(t，2H)，2.9(br s，4H)，3.1(br s，4H)，3.96(s，3H)，4.25(t，2H)，6.12(s，1H)，6.85(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.3(d，1H)，7.37(s，1H)，7.56(s，1H)，8.46(s，1H)h)7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉與2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇(79mg)(Ann.Phar.Fr.1977，35，503-508)反應(yīng)，生成6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.42(s，3H)，3.96(s，3H)，4.62(m，2H)，4.75(m，2H)，6.15(s，1H)，6.9(dd，1H)，7.27(s，1H)，7.32(d，1H)，7.47(s，1H)，7.63(s，1H)，8.03(s，1H)，8.51(s，1H)，8.60(s，1H)i)7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉與2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙醇(132mg)(Arzneim.Forsch.1966，16，1557-1560)反應(yīng)，生成6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.2-2.6(m，10H)，2.4(s，3H)，3.65(t，2H)，3.85(t，2H)，4.03(s，3H)，4.35(m，2H)，6.16(s，1H)，6.9(dd，1H)，7.3(s，1H)，7.35(d，1 H)，7.4(s，1H)，7.61(s，1H)，8.5(s，1H)j)7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉與2-(2-嗎啉代乙氧基)乙醇(123mg)反應(yīng)，生成6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(2-嗎啉代乙氧基)乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.40(s，3H)，2.4-2.5(m，4H)，2.4-2.6(m，2H)，3.55(t，4H)，3.6(t，2H)，3.85(t，2H)，3.97(br s，3H)，4.15(br s，2H)，6.15(s，1H)，6.9(d，1H)，7.25(s，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，8.48(s，1H)起始物質(zhì)制備如下向嗎啉(2.58g，30mmol)和碳酸鉀(5.5g，40mmol)在乙腈(50ml)中的混合物內(nèi)加入2-(2-氯乙氧基)乙醇(1.25g，10mmol)。加熱回流混合物6小時(shí)，然后室溫?cái)嚢?8小時(shí)。濾除不溶物，通過蒸發(fā)從濾液中除去揮發(fā)物。殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，以二氯甲烷/甲醇(95/5，然后90/10，最后80/20)洗脫，得2-(2-嗎啉代乙氧基)乙醇(600mg，34％)。
MS-(EI)175[M.]+1H NMR譜(CDCl3)2.5(br s，4H)；2.59(t，2H)；3.6-3.85(m，10H)實(shí)施例67將4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(100mg，0.29mmol)、5-羥基-2-甲基吲哚(53mg，0.36mmol)(如實(shí)施例48起始物所述制備)和碳酸鉀(62mg，0.44mol)在DMF(2ml)中的溶液85℃加熱3小時(shí)，然后于95℃再加熱2小時(shí)。冷卻后，加入冰/水(15ml)，過濾收集沉淀物，在真空下干燥。所得固體進(jìn)而通過柱色譜純化，以二氯甲烷/甲醇(95/5)和二氯甲烷/甲醇/3M氨甲醇液(95/3/2)先后洗脫，得6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(71mg，54％)。
MS-ESI447[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)1.35-1.4(m，2H)，1.45-1.55(m，4H)，1.92-2.0(m，2H)，2.3-2.4(m，4H)，2.40(s，3H)，2.4-2.5(m，2H)，3.97(s，3H)，4.22(t，2H)，6.15(s，1H)，6.9(d，1H)，7.27(s，1H)，7.8(d，1H)，7.35(s，1H)，7.58(s，1H)，8.48(s，1H)起始物質(zhì)制備如下向7-羥基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(5g，16.3mmol)(如實(shí)施例12中起始物所述制備)、3-溴-1-丙醇(2.21ml，24.5mmol)和三苯膦(4.62g，24.5mmol)在二氯甲烷(50ml)中的懸浮液內(nèi)分批加入偶氮二羧酸二乙酯(3.9ml，24.5mmol)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，真空除去揮發(fā)物，殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，依次用二氯甲烷和二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫，得7-(3-溴丙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(6g，86％)。
MS-ESI427-429[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)1.12(s，9H)，2.32(t，2H)，3.7(t，2H)，3.9(s，3H)，4.25(t，2H)，5.9(s，2H)，7.20(s，1H)，7.51(s，1H)，8.36(s，1H)元素分析實(shí)測(cè)值 C 50.1 H 5.4 N 6.4C18H23BrN2O50.2H2O 計(jì)算值 C 50.2 H 5.5 N 6.5％100℃加熱7-(3-溴丙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(2.89g，6.78mmol)的哌啶(10ml)溶液1小時(shí)。冷卻后，真空除去揮發(fā)物。將殘留物溶于二氯甲烷，用飽和氯化銨和鹽水洗滌。干燥(硫酸鎂)有機(jī)層，并通過蒸發(fā)除去揮發(fā)物。真空干燥殘留物，從而得到6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(2.4g，83％)。
MS-ESI432[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)1.15(s，9H)，1.35-1.5(m，1H)，1.6-1.8(m，3H)，1.8-1.9(d，2H)，2.2-2.3(m，2H)，2.95(t，2H)，3.25(t，2H)，3.55(d，2H)，3.95(s，3H)，4.25(t，2H)，5.94(s，2H)，7.24(s，1H)，7.56(s，1H)，8.46(s，1H)室溫?cái)嚢?-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(2.35g，5.45mmol)在7M氨/甲醇(50ml)中的溶液過夜。真空除去揮發(fā)物，將殘留物用乙醚研制，過濾并依次用乙醚和乙醚/二氯甲烷(1/1)洗滌，真空干燥后得6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(1.65g，95％)。
MS-ESI318[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)1.3-1.4(m，2H)，1.4-1.55(m，4H)，1.85-1.95(m，2H)，2.35(brs，4H)，2.4(t，2H)，3.9(s，3H)，4.15(t，2H)，7.11(s，1H)，7.44(s，1H)，7.9(s，1H)元素分析 實(shí)測(cè)值 C 63.5 H 7.4 N 13.1C17H23N3O30.2H2O 計(jì)算值 C 63.6 H 7.4 N 13.0％加熱回流6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(1.5g，4.7mmol)在含DMF(1.5ml)的亞硫酰氯(15ml)中的溶液3小時(shí)。冷卻后，真空除去揮發(fā)物。殘留物與甲苯一起共沸。將所得固體物分配到二氯甲烷與碳酸氫鈉之間。用6M氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)水層的pH至10。分出有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并通過蒸發(fā)除去揮發(fā)物。殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，得4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(1.21g，76％)。
MS-ESI336[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)1.35-1.45(m，2H)，1.5-1.6(m，4H)，1.9-2.05(m，2H)，2.4(brs，4H)，2.45(t，2H)，4.0(s，3H)，4.29(t，2H)，7.41(s，1H)，7.46(s，1H)，8.9(s，1H)實(shí)施例68采用實(shí)施例67所述的類似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(100mg)(如實(shí)施例67起始物所述制備)與5-羥基吲哚(48mg，0.36mmol)反應(yīng)，得4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(57mg，45％)。
MS-ESI433[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)1.4(br s，2H)，1.45-1.6(br s，4H)，1.9-2.1(m，2H)，2.4(br s，4H)，2.45(t，2H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，6.47(s，1H)，7.0(d，1H)，7.35(s，1H)，7.45(s，2H)，7.47(d，1H)，7.61(s，1H)，8.49(s，1H)實(shí)施例69100℃加熱7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(161mg，0.5mmol)(如實(shí)施例49所述制備)、4-(4-甲基苯磺酰氧基甲基)-1-叔丁氧羰基哌啶(222mg，0.6mmol)(如實(shí)施例10起始物所述制備)和碳酸鉀(188mg，1mmol)在DMF(1.6ml)中的溶液2小時(shí)。冷卻后，加入水。過濾收集沉淀物，水洗，在五氧化二磷存在下60℃真空干燥。將所得固體用石油醚研制，過濾收集，用乙醚/石油醚(1/1)混合物洗滌，真空干燥后得到6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(200mg，77％)。
MS-ESI541[MNa]+1H NMR譜(DMSOd6)1.1-1.3(m，2H)，1.4(s，9H)，1.8(d，2H)，1.95-2.1(m，1H)，2.4(s，1H)，2.7-2.85(br s，2H)，3.95(s，3H)，4.05(d，2H)，6.12(s，1H)，6.85(d，1H)，7.25(s，1H)，7.3(d，1H)，7.35(s，1H)，7.55(s，1H)，8.45(s，1H)實(shí)施例70室溫?cái)嚢?-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(155mg，0.3mmol)(如實(shí)施例69所述制備)在含TFA(1ml)的二氯甲烷(5ml)中的溶液30分鐘。真空除去揮發(fā)物，殘留物用水處理，并用2M氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH12?；旌衔镉枚燃淄樘崛　８稍?硫酸鎂)有機(jī)層，蒸發(fā)除去揮發(fā)物。殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，依次用二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(5/4/1)和二氯甲烷/甲醇(9/1)以及3M氨甲醇液/甲醇/二氯甲烷(5/15/80)洗脫。蒸發(fā)除去溶劑后，將殘留物溶于最少量二氯甲烷，順序加入乙醚和石油醚。過濾收集沉淀物，用乙醚洗滌，真空干燥后得6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(120mg，96％)。
MS-ESI419[MH]+1H NMR譜(DMSOd6，CF3COOD)1.5-1.7(m，2H)，2.05(br d，2H)，2.3-2.4(m，1H)，2.4(s，3H)，3.05(t，2H)，3.4(d，2H)，4.09(s，3H)，4.25(d，2H)，6.95(dd，1H)，7.35(s，1H)，7.4(d，1H)，7.6(s，1H)，7.85(s，1H)，9.15(s，1H)實(shí)施例71向6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(726mg，1.74mmolo)(如實(shí)施例70所述制備)在二氯甲烷(15ml)與甲醇(15ml)混合物中的溶液內(nèi)加入甲氧基乙醛(368mg，3.47mmol)(新鮮蒸餾)，接著再加入三乙酰氧基硼氫化鈉(552mg，2.6mmol)。室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，加入飽和碳酸氫鈉。真空除去揮發(fā)物，并將殘留物分配到二氯甲烷與水之間。分出有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)除去揮發(fā)物。殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，以二氯甲烷/甲醇(80/20)洗脫。除去溶劑后，將殘留物用乙醚研制，過濾收集，用乙醚洗滌并于60℃真空干燥，從而得到6-甲氧基-7-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基甲氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(392mg，47％)。
MS-ESI477[MH]+1H NMR譜(DMSOd6，CF3COOD)1.6-1.8(m，2H)，2.05(br d，2H)，2.15-2.3(m，1H)，2.4(s，3H)，3.05(t，2H)，3.3(brs，2H)，3.32(s，3H)，3.58(d，2H)，3.65(br s，2H)，4.05(s，3H)，4.18(d，2H)，6.2(s，0.5 H(部分交換))，6.92(dd，1H)，7.32(s，1H)，7.35(d，1H)，7.55(s，1H)，7.8(s，1H)，9.15(s，1H)元素分析實(shí)測(cè)值 C 68.0 H 6.8 N 11.8C27H32N4O4計(jì)算值 C 68.1 H 6.8 N 11.8％起始物質(zhì)制備如下40℃攪拌1，1，2-三甲氧基乙烷(90g，750mmol)在含12N鹽酸(3.75ml)的水(570ml)中溶液1.5小時(shí)。冷卻后，加入固體氯化鈉，混合物用乙醚提取。干燥(硫酸鎂)有機(jī)層。然后蒸餾有機(jī)層，收集70-90℃餾分，得到甲氧基乙醛(20.3g)，該產(chǎn)物直接用于下一步。
實(shí)施例72向7-(2-羧基乙烯基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(75mg，0.2mmol)、三乙胺(40mg，0.4mmol)和1-(2-氨基乙基)吡咯烷(46mg，0.4mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液內(nèi)分批加入二苯基磷酰疊氮(83mg，0.3mmol)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物分配到乙酸乙酯與水之間。分出有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)除去揮發(fā)物。殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，以二氯甲烷/甲醇(9/1)接著二氯甲烷/3M氨甲醇液(9/1)洗脫。除去溶劑后，所余固體物用乙醚研制，過濾收集，用乙醚洗滌并于真空下干燥，從而得到6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-((2-(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基甲?；?乙烯基)喹唑啉(25mg，26％)。
MS-ESI472[MH]+1H NMR譜(DMSOd6，CF3COOD)1.8-1.95(m，2H)，1.95-2.1(m，2H)，2.48(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.35(t，2H)，3.6(t，2H)，3.65(br s，2H)，4.11(s，3H)，6.18(s，0.5H，部分交換)，6.95(dd，1H)，7.05(d，1H)，7.35(s，1H)，7.37(d，1H)，7.8(s，1H)，7.86(d，1H)，8.2(s，1H)，8.76(s，1H)起始物質(zhì)制備如下在5℃冷卻下，向4-(4-氯-2-氟苯氧基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(320mg，1mmol)(如實(shí)施例5起始物所述制備)在含吡啶(2ml)的二氯甲烷(2ml)懸浮液中加入三氟甲磺酸酐(338mg，1.2mmol)。加畢后，溫?zé)峄旌衔镏潦覝?，攪?小時(shí)。蒸發(fā)除去揮發(fā)物后，將殘留物分配到乙酸乙酯/乙醚與水之間。分離有機(jī)層，依次用0.5M鹽酸、水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)，得4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-(三氟甲磺酰氧基)喹唑啉(400mg，88％)。
MS-ESI453-455[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)4.15(s，3H)，7.5(d，1H)，7.62(t，1H)，7.78(d，1H)，8.02(s，1H)，8.27(s，1H)，8.77(s，1H)氬氣氛下，向4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-(三氟甲磺酰氧基)喹唑啉(136mg，0.3mmol)的DMF(1.5ml)溶液中加入三乙胺(33mg，0.33mmol)和丙烯酸叔丁酯(77mg，0.6mmol)，接著再加入二苯基磷酰疊氮(3.4mg，0.008mmol)和乙酸鈀(II)(1.7mg，0.0075mmol)。加畢后，用氬氣沖洗反應(yīng)燒瓶。于80-85℃攪拌混合物6小時(shí)。冷卻后，將混合物分配到乙酸乙酯與水之間。水層用2M鹽酸調(diào)節(jié)至pH6。分出有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，先后用二氯甲烷和二氯甲烷/乙醚(95/5)洗脫。真空除去溶劑后，將所得固體用戊烷/乙醚研制，過濾收集并于真空下干燥，從而得到4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-(2-(叔丁氧羰基)乙烯基)喹唑啉(63mg，49％)。
MS-ESI431[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)1.51(s，9H)，4.07(s，3H)，6.87(d，1H)，7.45(d，1H)，7.6(t，1H)，7.7(s，1H)，7.75(d，1H)，7.91(d，1H)，8.39(s，1H)，8.65(s，1H)元素分析實(shí)測(cè)值 C 61.1 H 4.8 N 6.6C22H20ClFN2O3計(jì)算值 C 61.3 H 4.7 N 6.5％室溫?cái)嚢?-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-(2-(叔丁氧羰基)乙烯基)喹唑啉(581mg，1.31mmol)在二氯甲烷/TFA混合物(2.5ml/1.5ml)中的溶液1.5小時(shí)。真空除去揮發(fā)物后，將殘留物分配到乙酸乙酯與水之內(nèi)。水層用0.5M氫氧化鈉調(diào)節(jié)至pH3。分出有機(jī)層，水層進(jìn)一步用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)后得到7-(2-羧基乙烯基)-4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉(430mg，85)。
1H NMR譜(DMSOd6)4.08(s，3H)，6.9(d，1H)，7.45(s，1H)，7.6(t，1H)，7.70(s，1H)，7.73(d，1H)，7.95(d，1H)，8.39(s，1H)，8.66(s，1H)向7-(2-羧基乙烯基)-4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉(105mg，0.28mmol)和5-羥基-2-甲基吲哚(82mg，0.56mmol)(如實(shí)施例48起始物所述制備)在DMSO(1.5ml)中的懸浮液內(nèi)加入1M HMDS鈉鹽的THF溶液(0.84ml，8.4mmol)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物分配到乙酸乙酯與水之內(nèi)。水層用2M鹽酸調(diào)節(jié)至pH3。有機(jī)層用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，以二氯甲烷/甲醇(依次為95/5、90/10和70/30)洗脫，得7-(2-羧基乙烯基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(75mg，71％)。
1H NMR譜(DMSOd6)2.4(s，3H)，4.06(s，3H)，6.15(s，1H)，6.82(d，1H)，6.9(dd，1H)，7.3(s，1H)，7.35(d，1H)，7.68(s，1H)，7.84(d，1H)，8.25(s，1H)，8.55(s，1H)實(shí)施例73將7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(321mg，1mmol)(如實(shí)施例49所述制備)、1-溴-3-氯丙烷(120μl，1.2mmol)和碳酸鉀(359mg，2.6mmol)在DMF(5ml)中的懸浮液在室溫下攪拌過夜。加入水后，過濾收集沉淀物，水洗，然后在五氧化二磷存在下于60℃干燥，從而得到7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(280mg，70％)。
MS-ESI398[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)2.2-2.35(m，2H)，2.4(s，3H)，3.85(t，2H)，4.0(s，3H)，4.32(t，2H)，6.15(s，1H)，6.88(d，1H)，7.27(s，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)實(shí)施例74100℃加熱7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(150mg，0.38mmol)(如實(shí)施例73所述制備)在1-甲基哌嗪(2ml)中的溶液2小時(shí)。冷卻后，將混合物分配到乙酸乙酯與5％碳酸氫鈉水溶液之內(nèi)。分出有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘留物進(jìn)而在isolute柱上通過柱層析分離，用甲醇/乙酸乙酯/二氯甲烷(1/4/5，接著1/9/0)和3M氨甲醇液/甲醇/二氯甲烷(5/10/80)洗脫。真空除去溶劑后，將所得固體溶于最少量二氯甲烷，然后加入乙醚/石油醚。過濾收集沉淀物，真空干燥后得到6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉(55mg，32％)。
MS-ESI462[MH]+1H NMR譜(DMSOd6，CF3COOD，60℃)2.2-2.3(m，2H)，2.4(s，3H)，2.9(s，3H)，3.4-3.5(m，4H)，3.5-3.8(m，6H)，4.07(s，3H)，4.4(t，2H)，6.95(d，1H)，7.35(s，1H)，74(d，1H)，7.55(s，1H)，7.8(s，1H)，8.95(s，1H)實(shí)施例75向7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(160mg，0.5mmol)(如實(shí)施例49所述制備)的二氯甲烷(5ml)懸浮液中加入三苯膦(262mg，1mmol)和N，N-二乙基乙醇胺(88mg，0.75mmol)，接著分批加入偶氮二羧酸二乙酯(165μl，1mmol)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，真空除去揮發(fā)物。殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，依次用二氯甲烷/甲醇(95/5)和二氯甲烷/3M氨甲醇液(90/10)洗脫，得7-(2-(N，N-二乙基氨基)乙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(147mg，70％)。
MS-ESI421[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)1.0(t，6H)，241(s，3H)，2.6(q，4H)，2.88(t，2H)，3.97(s，3H)，4.24(t，2H)，6.14(s，1H)，6.89(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.32(d，1H)，7.38(s，1H)，7.58(s，1H)，8.48(s，1H)元素分析 實(shí)測(cè)值 C 66.2 H 6.9 N 13.1C24H28N4O30.8H2O 計(jì)算值 C 66.3 H 6.9 N 12.9％實(shí)施例76采用實(shí)施例75所述的類似方法，使7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(321mg，1mmol)(如實(shí)施例49所述制備)與24(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基氧基)乙醇(294mg，1.2mmol)反應(yīng)，生成6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-((1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基氧基)乙氧基)喹唑啉(420mg，76％)。
MS-ESI549[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)1.4(s，9H)，1.3-1.5(m，2H)，1.7-1.9(m，2H)，2.38(s，3H)，3.0(br t，2H)，3.5-3.7(m，3H)，3.85(m，2H)，3.98(s，3H)，4.3(t，2H)，6.12(s，1H)，6.85(d，1H)，7.22(s，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，7.55(s，1H)，8.48(s，1H)起始物質(zhì)制備如下
0℃冷卻下，向4，4-(亞乙二氧基)哌啶(1g，7mmol)的丙酮/三氯甲烷(3.5ml/3.5ml)溶液內(nèi)加入叔丁氧羰基酸酐(1.52g，7mmol)/丙酮(3.5ml)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，真空除去揮發(fā)物。將殘留物溶于乙醚，并將此乙醚溶液用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)后蒸發(fā)得到4，4-(亞乙二氧基)-1-叔丁氧羰基哌啶(1.7g，定量)。
1H NMR譜(CDCl3)1.46(s，9H)，1.65(t，4H)，3.5(t，4H)，3.97(s，4H)0℃冷卻下，向4，4-(亞乙二氧基)-1-叔丁氧羰基哌啶(100mg，0.41mmol)的THF(1.4ml)溶液內(nèi)加入新鮮蒸餾的醚合三氟化硼(52μl，0.41mmol)，接著再加入氰基硼氫化鈉(38mg，0.6mmol)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入醚合三氟化硼(52μl)和氰基硼氫化鈉(26mg，0.41mmol)。室溫?cái)嚢柽^夜后，將混合物分配到乙酸乙酯與2M氫氧化鈉之間。有機(jī)層用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，依次用二氯甲烷/甲醇(95/5)、二氯甲烷/甲醇/3M氨甲醇液(80/15/5)洗脫，從而得到2-((1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基氧基)乙醇(42mg，42％)。
MS-ESI268[MNa]+1H NMR譜(CDCl3)1.48(s，9H)，1.5-1.6(m，2H)，1.8-1.9(m，2H)，2.0(t，1H)，3.05-3.15(m，2H)，3.5(m，1H)，3.57(t，2H)，3.7-3.9(m，4H)實(shí)施例77室溫?cái)嚢?-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-((1-叔丁氧羰基)哌啶-4-基氧基)亞乙基)喹唑啉(379mg，0.69mmol)(如實(shí)施例76所述制備)在含TFA(2.5ml)的二氯甲烷(7ml)中的溶液1.5小時(shí)。真空除去揮發(fā)物后，將殘留物分配到乙酸乙酯與水之間。加入固體碳酸氫鈉和2N氫氧化鈉以調(diào)節(jié)水層的pH至大約10。有機(jī)層用水、鹽水依次洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘留物進(jìn)而用乙醚研制，過濾、乙醚洗滌并于真空下干燥，得6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(哌啶-4-基氧基)乙氧基)喹唑啉(164mg，53％)。
1HNMR譜(DMSOd6)1.2-1.4(m，2H)，1.8-1.9(m，2H)，2.47(s，3H)，2.4-2.5(m，2H)，2.9-3.0(d，2H)，3.3-3.5(m，1H)，3.95(s，2H)，4.0(s，3H)，4.35(s，2H)，6.15(s，1H)，6.9(dd，1H)，7.28(s，1H)，7.32(d，1H)，7.41(s，1H)，7.60(s，1H)，8.49(s，1H)MS-ESI448[M.]+實(shí)施例78將7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(193mg，0.6mmol)(如實(shí)施例49所述制備)、4-(2-羥基乙氧基)吡啶(166mg，1.2mmol)，(J.Chem.Soc.Perkin II，1987，1867)在含有三苯膦(330mg，1.26mmol)和偶氮二羧酸二異丙酯(255mg，1.26mmol)的二氯甲烷(5ml)中的溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)。過濾沉淀物，順序用乙醚和乙酸乙酯研制，真空干燥后得6-甲氧基-4-(甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(4-吡啶氧基)乙氧基)喹唑啉(142mg，54％)。
1HNMR譜(DMSOd6)2.40(s，3H)，3.97(s，3H)，4.52(t，2H)，4.58(t，2H)，6.14(s，1H)，6.89(dd，1H)，7.07(d，2H)，7.26(s，1H)，7.31(d，1H)，7.46(s，1H)，7.61(s，1H)，8.41(d，2H)，8.5(s，1H)MS-ESI443[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 66.6 H 5.0 N 12.5C25H22N4O40.12CH2Cl2計(jì)算值 C 66.9 H 5.0 N 12.4％實(shí)施例79攪拌6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)喹唑啉(148mg，0.31mmol)(如實(shí)施例149所述制備)在含TFA(1ml)的二氯甲烷(4ml)中的溶液1小時(shí)。真空除去揮發(fā)物后，將殘留物與甲苯一起共沸。然后將殘留物溶于二氯甲烷(3ml)，順序加入三乙胺(215μl，1.5mmol)和甲磺酰氯(48μl，0.62mmol)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物分配到二氯甲烷與水之間。分出有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(99/1，接著97/3)洗脫。蒸發(fā)溶劑后，固體物用乙醚研制、過濾、乙醚洗滌、進(jìn)而真空干燥，從而得到6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(N-甲基-N-甲磺?；被?乙氧基)喹唑啉(54mg，38％)。
1H NMR譜(DMSOd6)2.4(s，3H)，2.93(s，3H)，3.0(s，3H)，3.62(t，2H)，4.0(s，3H)，4.38(t，2H)，6.14(s，1H)，6.88(dd，1H)，7.26(s，1H)，7.3(d，1H)，7.43(s，1H)，7.61(s，1H)，8.49(s，1H)MS-ESI457[MH]+實(shí)施例80室溫?cái)嚢?-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(哌啶-4-基氧基)乙氧基)喹唑啉(76mg，0.17mmol)(如實(shí)施例77所述制備)在丙烯腈(0.5ml)、二氯甲烷(1ml)和甲醇(1ml)中的溶液過夜。真空除去揮發(fā)物后，將殘留物通過柱色譜純化，以二氯甲烷/甲醇(順序?yàn)?8/2、95/5和90/10)洗脫。殘留物進(jìn)而用乙酸乙酯和乙醚研制。過濾所得固體物，經(jīng)真空干燥后得到7-(2-(1-(2-氰基乙基)哌啶-4-基氧基)乙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(73mg，86％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.4-1.55(m，2H)，1.8-1.9(m，2H)，2.15(t，2H)，2.4(s，3H)，2.55(t，2H)，2.65(t，2H)，2.7-2.8(m，2H)，3.4-3.5(m，1H)，3.85(m，2H)，4.0(s，3H)，4.3(t，2H)，6.15(s，1H)，6.9(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)MS-ESI502[MH]+元素分析實(shí)測(cè)值 C 67.0 H 6.2 N 14.0C28H31N5O4計(jì)算值 C 67.1 H 6.2 N 14.0％實(shí)施例8195℃加熱4-氯-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(100mg，0.31mmol)(如實(shí)施例9起始物所述制備)、6-羥基吲哚(50mg，0.37mmol)和碳酸鉀(64mg，0.466mmol)在DMF(1ml)中的溶液4小時(shí)。冷卻后，混合物用二氯甲烷稀釋，然后倒入硅膠柱。產(chǎn)物依次用二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇(80/20，接著70/30和50/50)洗脫。蒸除溶劑后，沉淀物用乙醚研制，過濾并在真空下干燥，從而得到6-甲氧基-4-(吲哚-6-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(90mg，69％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.85(br s，4H)，2.15-2.25(m，2H)，2.85-3.15(m，6H)，4.01(s，3H)，4.32(t，2H)，6.5(s，1H)，6.95(dd，1H)，7.32(s，1H)，7.4(s，2H)，7.6(d，1H)，7.65(s，1H)，8.52(s，1H)MS-ESI419[MH]+實(shí)施例82向7-羥基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(100mg，0.34mmol)、三苯膦(189mg，0.72mol)和3-吡咯烷丙-1-醇(89mg，0.686mmol)(J.Org.Chem.1988，53，3164)在二氯甲烷(2.5ml)中的溶液內(nèi)加入偶氮二羧酸二異丙酯(146mg，0.72mmol)。室溫?cái)嚢柽^夜后，過濾固體物。濾液通過柱色譜純化，依次用乙酸乙酯/二氯甲烷(1/1)、乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇(4/5/1)、二氯甲烷/甲醇(9/1)和3N氨甲醇液/二氯甲烷(1/9)洗脫。除去溶劑后，殘留物用乙醚研制，過濾，并在真空下干燥，從而得到4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(49mg，35％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.8-2.0(m，2H)，2.0-2.15(m，2H)，2.2-2.32(m，2H)，2.41(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.4(t，2H)，3.6-3.7(m，2H)，4.35(t，2H)，6.2(s，1H)，6.95(dd，1H)，7.3(s，1H)，7.35(d，1H)，7.5(s，1H)，7.57(dd，1H)，8.5(d，1H)，9.15(s，1H)MS-ESI403[MH]+起始物質(zhì)制備如下向芐醇(10ml，96mmol)中加入鈉(368mg，16mmol)，然后在148℃加熱此混合物30分鐘。加入7-氟-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(656mg，4mmol)(J.Chme.Soc.section B 1967，449)，將所得混合物于148℃保持24小時(shí)冷卻反應(yīng)混合物，爾后將所得溶液倒入水(170ml)中，用濃鹽酸調(diào)節(jié)含水混合物至pH3。過濾收集沉淀物，用水、乙醚洗滌，并于真空下干燥，從而得到白色固體7-芐氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(890mg，89％)。
m.p.267-269℃；1H NMR譜(DMSOd6；CF3COOD)5.32(s，2H)；7.25(d，1H)；7.32-7.52(m，6H)；8.12(d，1H)；8.99(s，1H)MS-ESI252[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 71.4 H 4.9 N 10.7C15H12N2O20.04H2O 計(jì)算值 C 71.2 H 4.8 N 11.1％加熱回流7-芐氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(11g，43.6mmol)與DMF(1ml)在亞硫酰氯(100ml)中的混合物1.5小時(shí)。蒸除過量的亞硫酰氯，并將殘留物與甲苯一起共沸。然后將殘留物分配到二氯甲烷與水之間，加入飽和碳酸氫鈉水溶液直至水層的pH大約為9。分離有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)，從而得到7-芐氧基-4-氯喹唑啉(10.5g，89％)。
1H NMR譜(DMSOd6)5.4(s，2H)；7.35-7.65(m，6H)；8.2(d，1H)；9.0(s，1H)MS-ESI270[MH]+80℃加熱含有碳酸鉀(1.53g，11.1mmol)的7-芐氧基-4-氯喹唑啉(2g，7.4mmol)、5-羥基-2-甲基吲哚(1.3g，8.9mmol)(如實(shí)施例48起始物所述制備)在DMF(20ml)中的溶液3小時(shí)。冷卻后，將混合物分配倒入冰/水中。過濾沉淀物，用水洗滌并且真空干燥。將所得固體溶于二氯甲烷，通過柱色譜進(jìn)行純化，以乙酸乙酯與二氯甲烷(1/1)洗脫，得7-芐氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(2.28g，81％)。
MS-ESI382[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)2.41(s，3H)，5.4(s，2H)，6.15(s，1H)，6.9(dd，1H)，7.3(s，1H)，7.35(d，1H)，7.4(d，1H)，7.4-7.5(m，4H)，7.55(d，2H)，8.32(d，1H)，8.6(s，1H)。
向7-芐氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(1.75g，4.58mmol)的DMF(60ml)溶液中順序加入10％鈀/碳(200mg)與甲酸銨(4.34g，69mmol)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后過濾混合物。蒸發(fā)濾液。殘留物進(jìn)而用水研制，過濾，用乙酸乙酯洗滌，并且真空干燥，從而得到7-羥基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(1.24g，93％)。
1H NMR譜(DMSOd6)2.4(s，3H)，6.14(s，1H)，6.88(dd，1H)，7.17(s，1H)，7.25-7.3(m，2H)，7.30(d，1H)，8.24(d，1H)，8.5(s，1H)實(shí)施例83-89采用實(shí)施例82所述的類似方法，使適當(dāng)醇與7-羥基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(如實(shí)施例82起始物所述制備)反應(yīng)，獲得下表VI中描述的化合物。
表VI
a)7-羥基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(100mg)與3-(甲磺酰基)-1-丙醇(95mg)(如實(shí)施例50起始物所述制備)反應(yīng)，生成7-(3-(甲磺?；?丙氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6，CF3COOD)2.2-2.3(m，2H)，2.4(s，3H)，3.05(s，3H)，3.3-3.45(m，2H)，4.4(t，2H)，6.2(s，1H)，6.95(dd，1H)，7.38(s，1H)，7.4(d，1H)，7.5(s，1H)，7.6(dd，1H)，8.5(d，1H)，9.2(s，1H)元素分析 實(shí)測(cè)值 C 60.2 H 5.3 N 10.6C21H21N3O4S0.4DMF 計(jì)算值 C 60.5 H 5.4 N 10.8％
b)7-羥基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(100mg)與4-(2-羥基乙基)嗎啉(90mg)反應(yīng)，生成4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-嗎啉代乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6，CF3COOD)2.4(s，3H)，3.1-3.3(m，2H)，3.62(d，2H)，3.7-3.9(m，4H)，4.05(d，2H)，4.7(t，2H)，6.2(s，0.5H，部分交換)，6.95(dd，1H)，7.35(s，1H)，7.39(d，1H)，7.6(s，1H)，7.65(dd，1H)，8.55(d，1H)，9.15(s，1H)元素分析實(shí)測(cè)值 C 67.2 H 6.0 N 13.5C23H24N4O30.3H2O 計(jì)算值 C 67.4 H 6.1 N 13.7％c)7-羥基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(100mg)與1-(3-羥基丙基)哌啶(98mg)反應(yīng)，生成4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-哌啶-1-基)丙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6，CF3COOD)1.2-1.5(m，2H)，1.6-1.8(m，2H)，1.8-1.9(m，2H)，2.25-2.35(m，2H)，2.45(s，3H)，2.95(t，2H)，3.25-3.3(m，2H)，3.55(d，2H)，4.4(t，2H)，6.95(dd，1H)，7.4(s，1H)，7.45(d，1H)，7.5(s，1H)，7.6(d，1H)，8.55(d，1H)，9.15(s，1H)d)7-羥基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(100mg)與3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)-1-丙醇(133mg)(如實(shí)施例5起始物所述制備)反應(yīng)，生成4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)1.9-2.0(m，2H)，2.4(s，3H)，1.6-1.7(m，2H)，2.9(br s，4H)，3.1(br s，4H)，4.25(t，2H)，6.12(s，1H)，6.85(d，1H)，7.22(s，1H)，7.3(d，1H)，7.3-7.4(m，2H)，8.25(d，1H)，8.55(s，1H)e)7-羥基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(100mg)與4-(3-羥基丙基)嗎啉(100mg)(如實(shí)施例60起始物所述制備)反應(yīng)，生成4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)1.95-2.05(m，2H)，2.42(s，3H)，2.5(t，2H)，2.55(t，4H)，3.6(t，4H)，4.3(t，2H)，6.18(s，1H)，6.9(dd，1H)，7.3(s，1H)，7.35(d，1H)，7.3-7.4(m，2H)，8.3(d，1H)，8.6(s，1H)元素分析實(shí)測(cè)值 C 66.5 H 6.2 N 12.7C24H26N4O30.14CH2C120.7H2O 計(jì)算值 C 66.7 H 6.4 N 13.0％f)7-羥基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(100mg)與1-(2-羥基乙基)哌啶(89mg)反應(yīng)，生成4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)1.4-1.5(br s，2H)，1.5-1.7(br s，4H)，2.42(s，3H)，2.5-2.7(brs，4H)，2.8-3.0(br s，2H)，4.35(br s，2H)，6.18(s，1H)，6.9(dd，1H)，7.3(s，1H)，7.35(d，1H)，7.4(d，1H)，7.42(s，1H)，8.3(d，1H)，8.6(s，1H)元素分析 實(shí)測(cè)值 C 69.0 H 6.6 N 13.4C24H26N4O20.8H2O計(jì)算值 C 69.1 H 6.7 N 13.4％g)7-羥基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(100mg)與2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇(78mg)(Ann.Phar.Fr.1977，35，503-508)反應(yīng)，生成4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.4(s，3H)，4.6(m，2H)，4.7(m，2H)，6.15(s，1H)，6.9(dd，1H)，7.28(s，1H)，7.3(d，2H)，7.4(s，1H)，8.02(s，1H)，8.3(d，1H)，8.6(s，1H)，8.65(s，1H)元素分析 實(shí)測(cè)值 C 63.7 H 4.8 N 21.5C21H18N6O20.5H2O 計(jì)算值 C 63.8 H 4.8 N 21.3％實(shí)施例90室溫?cái)嚢?-羥基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(423mg，1.45mmol)(如實(shí)施例82起始物質(zhì)部分所述制備)、三苯膦(685mg，2.61mmol)、4-羥基甲基-1-叔丁氧羰基哌啶(500mg，2.32mmol)(如實(shí)施例10起始物所述制備)和偶氮二羧酸二異丙酯(528mg，2.61mmol)在二氯甲烷(18ml)中的溶液過夜。然后將混合物倒入硅膠柱上，用乙酸乙酯洗脫。蒸發(fā)溶劑后，用乙醚研制殘留物，過濾并且真空干燥，從而得到7-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基甲氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(478mg，68％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.3-1.4(m，2H)，1.42(s，9H)，1.85(d，2H)，2.0-2.1(m，1H)，2.42(s，3H)，2.7-2.9(br s，2H)，3.95-4.05(m，2H)，4.1(d，2H)，6.15(s，1H)，6.9(dd，1H)，7.3(s，1H)，7.33(d，1H)，7.38(s，1H)，7.35-7.4(m，1H)，8.3(d，1H)，8.6(s，1H)MS-ESI489[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 68.7 H 6.7 N 11.3C28H32N4O4計(jì)算值 C 68.8 H 6.6 N 11.5％實(shí)施例91向4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(124mg，0.32mmol)的二氯甲烷(2.5ml)懸浮液中加入三苯膦(179mg，0.628mmol)、1-(2-羥基乙基)吡咯烷(75mg，0.65mmol)，接著分批加入偶氮二羧酸二異丙酯(134μl，0.68mmol)。室溫?cái)嚢柽^夜后，將混合物倒到硅膠柱上，依次用乙酸乙酯/二氯甲烷(1/1)、乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇(4/5/1)和二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脫。除去溶劑后，固體物用乙醚研制，過濾，乙醚洗滌并且真空干燥，從而得到4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉(51mg，37％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.6-1.75(m，4H)，2.12(s，3H)，2.28(s，3H)，2.52(br s，4H)，3.85(t，2H)，3.93(s，3H)，4.25(t，2H)，6.8(d，1H)，7.17(s，1H)，7.22(d，1H)，7.33(s，1H)，7.54(s，1H)，8.43(s，1H)起始物質(zhì)制備如下-60℃冷卻下，向2，3-二甲基-5-甲氧基吲哚(175mg，1mmol)(J.Chem.Soc.1957，3175-3180)的二氯甲烷(5ml)溶液中逐滴加入三溴化硼(210μl，2.2mmol)。加畢后，溫?zé)峄旌衔镏潦覝?，攪?小時(shí)。加入水，然后用2N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至6。混合物用乙酸乙酯提取，爾后分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)，得2，3-二甲基-5-羥基吲哚(124mg，77％)。
1H NMR譜(DMSOd6)2.1(s，3H)；2.3(s，3H)；6.5(dd，1H)；6.65(d，1H)；7.0(d，1H)；8.45(s，1H)氮?dú)夥障?，?，3-二甲基-5-羥基吲哚(643mg，4mmol)的DMF(10ml)溶液中加入碳酸鉀(690mg，5mmol)。室溫?cái)嚢?5分鐘后，加入7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(1g，3.33mmol)(如實(shí)施例1起始物所述制備)。90℃加熱混合物2小時(shí)，然后再于95℃加熱30分鐘。冷卻后，將混合物傾入在5℃下冷卻的水(100ml)中。過濾沉淀物，用水、乙醚順序洗滌，真空干燥得到7-芐氧基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(1.4g，95％)。
1H NMR譜(DMSOd6)2.15(s，3H)；2.35(s，3H)；4.02(s，3H)；5.4(s，2H)；6.9(dd，1H)；7.22(d，1H)；7.3(d，1H)；7.35-7.6(m，6H)；7.65(s，1H)；8.5(s，1H)室溫?cái)嚢韬屑姿徜@(11gr，174mmol)和10％鈀-碳(200mg)的7-芐氧基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(2g，4.7mmol)的DMF(120ml)溶液2.5小時(shí)。過濾混合物，并且真空蒸發(fā)濾液。殘留物進(jìn)而用乙醚研制，過濾收集固體物，依次用水、乙醚洗滌，50℃真空干燥后得4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(1.1g，69％)。
1H NMR譜(DMSOd6)2.1(s，3H)；2.32(s，3H)；3.97(s，3H)；7.85(dd，1H)；7.2(bs，2H)；7.25 (d，1H)；7.58(s，1H)；8.4(s，1H)實(shí)施例92-106采用實(shí)施例91所述的類似方法，使適當(dāng)醇與4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(如實(shí)施例91起始物所述制備)反應(yīng)，生成下表VII中所述的化合物。
表VII
*HPLC如前所述條件2)。
a)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(124mg)與2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙醇(74mg)(Ann.Phar.Fr.1977，35，503-508)反應(yīng)，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.10(s，3H)，2.30(s，3H)，3.93(s，3H)，4.52(m，2H)，4.55-4.65(m，2H)，6.85(d，1H)，7.2(s，1H)，7.25(d，1H)，7.4(d，1H)，7.58(s，1H)，8.0(s，1H)，8.48(s，1H)，8.58(s，1H)b)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(124mg)與2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(78mg)反應(yīng)，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.14(s，3H)，2.35(s，3H)，3.3(s，3H)，3.5(t，2H)，3.65(t，2H)，3.85(t，2H)，4.0(s，3H)，4.32(t，2H)，6.9(d，1H)，7.25(d，1H)，7.28(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)c)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(97mg)與N，N-二乙基乙醇胺(68mg)反應(yīng)，生成7-(2-(N，N-二乙基氨基)乙氧基)-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)1.05(t，6H)，2.15(s，3H)，2.35(s，3H)，2.6-2.7(m，4H)，2.92(br s，2H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，6.9(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)d)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(97mg)與N，N-二甲基乙醇胺(52mg)反應(yīng)，生成7-(2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基)-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.35(s，9H)，2.85(br s，2H)，4.0(s，3H)，4.35(t，2H)，6.87(dd，1H)，7.22(s，1H)，7.3(d，1H)，7.42(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)e)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(97mg)與4-(2-羥基乙基)嗎啉(59mg)反應(yīng)，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-嗎啉代乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.35(s，3H)，3.25-3.4(m，2H)，3.65(d，2H)，3.7-3.8(m，4H)，4.0-4.1(m，2H)，4.1(s，3H)，4.7(t，2H)，6.95(dd，1H)，7.3(s，1H)，7.35(d，1H)，7.6(s，1H)，7.8(s，1H)，9.0(s，1H)f)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(97mg)與3-(N，N-二甲基氨基)丙-1-醇(60mg)反應(yīng)，生成7-(3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基)-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)1.95-2.05(m，2H)，2.15(s，3H)，2.2(s，6H)，2.35(s，3H)，2.45(t，2H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，6.9(dd，1H)，7.22(d，1H)，7.3(d，1H)，7.37(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)
g)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(97mg)與1-(2-羥基乙基)-2-吡咯烷酮(75mg)反應(yīng)，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)1.9-2.05(m，4H)，2.15(s，3H)，2.25(t，2H)，2.35(s，3H)，3.65(t，2H)，4.0(s，3H)，4.35(t，2H)，6.9(d，1H)，7.25(s，1H)，7.3(d，1H)，7.45(s，1H)，7.62(s，1H)，8.5(s，1H)h)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(97mg)與2-(2-羥基乙基)哌啶(75mg)反應(yīng)，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(哌啶-2-基)乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)1.0-1.15(m，1H)，1.25-1.4(m，2H)，1.5(br s，1H)，1.65(d，1H)，1.7-1.8(m，1H)，1.8-1.9(m，2H)，2.15(s，3H)，2.35(s，3H)，2.5(d，1H)，2.6-2.7(m，1H)，2.9-3.0(m，1H)，4.0(s，3H)，4.2-4.35(m，2H)，6.88(dd，1H)，7.2(s，1H)，7.27(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)i)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(97mg)與1-(2-羥基乙基)吡咯烷-2，5-二酮(83mg)反應(yīng)，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.12(s，3H)，2.35(s，3H)，2.68(s，4H)，3.85(t，2H)，3.95(s，3H)，4.35(t，2H)，6.88(dd，1H)，7.22(s，1H)，7.25(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)j)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(97mg)與1-甲基-3-哌啶甲醇(75mg)反應(yīng)，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-3-基甲氧基)喹唑啉。
k)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(97mg)與4-(3-羥基丙基)嗎啉(75mg)(如實(shí)施例60起始物質(zhì)部分所述制備)反應(yīng)，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)1.95-2.05(m，2H)，2.15(s，3H)，2.35(s，3H)，2.42(br s，4H)，2.5(t，2H)，3.6(m，4H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，6.85(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)。
l)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(97mg)與2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙醇(77mg)(如實(shí)施例59起始物所述制備)反應(yīng)，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.35(s，6H)，2.65(t，2H)，2.9(t，2H)，3.25(s，3H)，3.45(t，2H)，4.0(s，3H)，4.3(t，2H)，6.9(dd，1H)，7.22(s，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)m)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(97mg)與3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)-1-丙醇(112mg)(如實(shí)施例5起始物所述制備)反應(yīng)，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)1.95-2.05(m，2H)，2.15(s，3H)，2.35(s，3H)，2.7(t，2H)，2.95(br s，4H)，3.15(br s，4H)，4.0(s，3H)，4.29(t，2H)，6.9(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，7.61(s，1H)，8.5(s，1H)n)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(97mg)與2-(4-吡啶氧基)乙醇(81mg)(J.Chem.Soc.Perkin Trans 2，1987，12，1867)反應(yīng)，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶氧基)乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.35(s，3H)，4.0(s，3H)，4.55(m，2H)，4.6(m，2H)，6.88(dd，1H)，7.08(d，2H)，7.22(s，1H)，7.28(d，1H)，7.48(s，1H)，7.6(s，1H)，8.42(d，2H)，8.5(s，1H)，10.78(s，1H)o)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(97mg)與3-(甲磺?；?-1-丙醇(80mg)(如實(shí)施例50起始物所述制備)反應(yīng)，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-甲磺酰基丙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)1.8-1.9(m，2H)，2.15(s，3H)，2.25-2.35(m，2H)，2.35(s，3H)，3.0(s，3H)，4.02(s，3H)，4.35(t，2H)，6.9(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，7.7(s，1H)，8.52(s，1H)實(shí)施例107采用實(shí)施例91所述的類似方法，使7-羥基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(89mg)與2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(70mg)反應(yīng)，生成4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)喹唑啉(50mg，42％)。
1H NMR譜(DMSOd6)3.3(s，3H)，3.5(m，2H)，3.65(m，2H)，3.85(m，2H)，4.02(s，3H)，4.35(t，2H)，6.58(s，1H)，7.0(dd，1H)，7.4(s，1H)，7.45(br s，2H)，7.47(d，1H)，7.61(s，1H)，8.5(s，1H)MS-ESI410[MH]+起始物質(zhì)制備如下95℃加熱含有碳酸鉀(2.75g，20mmol)的7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(3g，10mmol)(如實(shí)施例1起始物質(zhì)部分所述制備)、5-羥基吲哚(1.46g，11mmol)在DMF(30ml)中的混合物2小時(shí)。冷卻后，將混合物傾入水(100ml)中。過濾沉淀物，水洗隨后在五氧化二磷存在下50℃真空干燥。所得固體用乙醚研制，過濾，用乙醚洗滌并且真空干燥，從而得到7-芐氧基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(3.5g，88％)。
1H NMR譜(DMSOd6)4.02(s，3H)，5.4(s，2H)，6.5(s，1H)，7.0(dd，1H)，7.4-7.6(m，9H)，7.65(s，1H)，8.5(s，1H)，11.23(s，1H)MS-ESI398[MH]+在1.8個(gè)大氣壓下氫化含10％鈀-碳(2g)的7-芐氧基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(8g，20mmol)在DMF(50ml)和二氯甲烷(100ml)中的溶液直至氫氣吸收停止。過濾溶液，將催化劑用DMF洗滌，然后蒸發(fā)濾液。殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，依次用二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇(95/5和90/10)洗脫。蒸發(fā)溶劑后，用乙醚研制殘留物，過濾并且真空干燥，從而獲得7-羥基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(2.7g；44％)。
1H NMR譜(DMSOd6)4.0(s，3H)，6.46(s，1H)，7.01(dd，1H)，7.2(s，1H)，7.4-7.5(m，3H)，7.6(s，1H)，8.41(s，1H)實(shí)施例108-118采用實(shí)施例107所述的類似方法，使適當(dāng)醇與7-羥基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(如實(shí)施例107起始物所述制備)反應(yīng)，得到下表VII中描述的化合物。
表VIII
r)7-羥基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(89mg)與N，N-二乙基乙醇胺(68mg)反應(yīng)，生成7-(2-(N，N-二乙基氨基)乙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉。
s)7-羥基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(89mg)與N，N-二甲基乙醇胺(52mg)反應(yīng)，生成7-(2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.3(s，6H)，2.8(t，2H)，4.0(s，3H)，4.3(t，2H)，6.45(s，1H)，7.0(dd，1H)，7.4-7.5(m，4H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)t)7-羥基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(89mg)與3-(N，N-二甲基氨基)丙-1-醇(60mg)反應(yīng)，生成7-(3-(N，N-二甲基氨基)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)1.9-2.05(m，2H)，2.21(s，6H)，2.45(t，2H)，4.02(s，3H)，4.25(t，2H)，6.47(s，1H)，7.0(dd，1H)，7.38(s，1H)，7.35-7.4(m，2H)，7.45(d，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)u)7-羥基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(89mg)與(2S)-2-(羥甲基)-1-甲基吡咯烷(67mg)反應(yīng)，生成(2S)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基吡咯烷-2-基)喹唑啉。
v)7-羥基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(89mg)與3-(N，N-二乙基氨基)-1-丙醇(76mg)反應(yīng)，生成7-(3-(N，N-二乙基氨基)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)0.95(t，6H)，1.9-2.0(m，2H)，2.5(m，4H)，2.6(t，2H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，6.48(s，1H)，7.0(dd，1H)，7.38(s，1H)，7.42-7.5(m，3H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)w)7-羥基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(89mg)與2-(2-羥基乙基)哌啶(75mg)反應(yīng)，生成4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(哌啶-2-基)乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)1.45-1.75(m，3H)，1.75-1.85(m，2H)，2.0-2.1(m，1H)，2.1-2.2(m，1H)，2.25-2.35(m，1H)，2.95(t，1H)，3.3-3.4(m，2H)，4.1(s，3H)，4.4-4.5(m，2H)，6.5(s，1H)，7.05(dd，1H)，7.45-7.6(m，4H)，7.75(s，1H)，9.0(s，1H)x)7-羥基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(89mg)與1-(2-羥基乙基)哌啶(75mg)反應(yīng)，生成4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)1.1-1.3(m，1H)，1.35-1.5(m，1H)，1.65-1.8(m，2H)，1.8-1.9(m，2H)，3.1(t，2H)，3.6(d，2H)，3.65(t，2H)，4.1(s，3H)，4.7(t，2H)，6.5(d，1H)，7.05(dd，1H)，7.45(s，1H)，7.5-7.55(m，2H)，7.61(s，1H)，7.8(s，1H)，9.0(m，1H)y)7-羥基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(89mg)與4-(3-羥基丙基)嗎啉(84mg)(如實(shí)施例60起始物質(zhì)部分所述制備)反應(yīng)，生成4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)1.9-2.1(m，2H)，2.4(br s，4H)，2.5(t，2H)，3.6(t，4H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，6.45(s，1H)，7.0(dd，1H)，7.4(s，1H)，7.4-7.45(m，2H)，7.47(d，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)z)7-羥基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(89mg)與2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙醇胺(77mg)(如實(shí)施例59起始物質(zhì)部分所述制備)反應(yīng)，生成4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.35(s，3H)，2.65(t，2H)，2.9(t，2H)，3.25(s，3H)，3.45(t，2H)，4.0(s，3H)，4.3(t，2H)，6.45(s，1H)，7.05(dd，1H)，7.4-7.5(m，4H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)aa)7-羥基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(89mg)與3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)-1-丙醇(112mg)(如實(shí)施例5起始物所述制備)反應(yīng)，生成7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.0(m，2H)，2.65(m，2H)，2.9(br s，4H)，3.15(br s，4H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，6.5(s，1H)，7.0(dd，1H)，7.35-7.5(m，4H)，7.65(s，1H)，8.5(s，1H)bb)7-羥基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(89mg)與2-(4-吡啶氧基)乙醇(81mg)(J.Chem.Soc.Perkin Trans 2，1987，12，1867)反應(yīng)，生成4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶氧基)乙氧基)喹唑啉。
實(shí)施例11990℃加熱含有碳酸銫(291mg，0.894mmol)的4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(200mg，0.59mmol)(如實(shí)施例67起始物質(zhì)部分所述制備)、6-羥基吲哚(96mg，0.715mmol)在DMF(3ml)中的溶液4小時(shí)。冷卻后，加水稀釋混合物，然后過濾沉淀物，水洗并且真空干燥。所得固體物進(jìn)而通過柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(90/10增加到50/50)洗脫，得4-(吲哚-6-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(240mg，93％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.35-1.45(m，2H)，1.45-1.55(m，4H)，1.9-2.05(m，2H)，2.3-2.4(m，4H)，2.45(t，2H)，4.0(s，3H)，4.22(t，2H)，6.5(s，1H)，6.9(dd，1H)，7.3(s，1H)，7.35-7.40(m，2H)，7.55-7.65(m，2H)，8.5(s，1H)MS-ESI433[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 68.4 H 6.4 N 12.8C25H28N4O30.4H2O計(jì)算值 C 68.3 H 6.6 N 12.7％
實(shí)施例12090℃加熱含有碳酸鉀(125mg，0.91mmol)的4-氯-6-甲氧基-7-(3-甲磺?；趸?喹唑啉(200mg，0.6mmol)(如實(shí)施例50起始物所述制備)和6-羥基吲哚(97mg，0.73mmol)在DMF(3ml)中的溶液2.5小時(shí)。冷卻后，加入水。過濾沉淀物，水洗并且真空干燥。殘留物用乙醚研制，過濾，乙醚洗滌并且真空干燥，從而得到4-(吲哚-6-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-甲磺?；趸?喹唑啉(130mg，50％)。
1H NMR譜(DMSOd6)2.2-2.35(m，2H)，3.05(s，3H)，3.3(m，2H)，4.0(s，3H)，4.35(t，2H)，6.48(s，1H)，6.9(dd，1H)，7.3(s，1H)，7.4(2s，2H)，7.6(d，1H)，7.65(s，1H)，7.9(s，1H)MS-ESI428[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 56.2 H 4.9 N 9.3C21H21N3O5S1.1H2O 計(jì)算值 C 56.4 H 5.2 N 9.4％實(shí)施例121采用實(shí)施例120所述的類似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(200mg，0.59mmol)(如實(shí)施例1起始物質(zhì)部分所述制備)與6-羥基吲哚(95mg，0.71mmol)反應(yīng)，得到4-(吲哚-6-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(155mg，60％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.95-2.05(m，2H)，2.4(br s，4H)，2.48(t，2H)，3.6(t，4H)，4.0(s，3H)，4.27(t，2H)，6.5(s，1H)，6.93(dd，1H)，7.3(s，1H)，7.4(br s，2H)，7.6(d，1H)，7.61(s，1H)，8.5(s，1H)MS-ESI435[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 62.0 H 6.2 N 12.1C24H26N4O41.6H2O 計(jì)算值 C 62.2 H 6.4 N 12.1％實(shí)施例122室溫?cái)嚢?-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基甲氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(150mg，0.31mmol)(如實(shí)施例90所述制備)在二氯甲烷(2ml)和TFA(1.5ml)中的懸浮液1小時(shí)。真空除去揮發(fā)物后，將殘留物與甲苯一起共沸。然后將剩余物分配到二氯甲烷與水之間，并且調(diào)節(jié)水層的pH至11。分出有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘留物進(jìn)而用乙醚研制，過濾，乙醚洗滌并且真空干燥，得4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(80mg，67％)。
1H NMR譜(DMSOd6，CF3COOD)1.5-1.65(m，2H)，2.0(d，2H)，2.15-2.3(m，1H)，2.4(s，3H)，2.95(t，2H)，3.38(d，2H)，4.2(d，2H)，6.2(s，0.5H，部分交換)，6.9(dd，1H)，7.35(s，1H)，7.4(d，1H)，7.5(s，1H)，7.58(dd，1H)，8.5(d，1H)，9.1(s，1H)MS-ESI389[MH]+元素分析實(shí)測(cè)值 C 68.9 H 6.2 N 13.7C23H24N4O20.2H2O0.12CH2Cl2計(jì)算值 C 69.0 H 6.2 N 13.9％實(shí)施例123采用實(shí)施例71所述的類似方法，使4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(150mg，0.386mmol)(如實(shí)施例122所述制備)與甲氧基乙醛(83mg，0.772mmol)(如實(shí)施例71起始物所述制備)反應(yīng)，得到7-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基甲氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(80mg，46％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.3-1.42(m，2H)，1.7-1.9(m，3H)，2.0(t，2H)，2.4(s，3H)，2.48(t，2H)，2.92(d，2H)，3.22(s，3H)，3.42(t，2H)，4.05(d，2H)，6.15(s，1H)，6.88(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.3(d，1H)，7.35(s，1H)，7.37(d，1H)，8.28(d，1H)，8.6(s，1H)MS-ESI447[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值C 68.4 H 6.7 N 12.2C26H30N4O30.5H2O計(jì)算值C 68.6 H 6.9 N 12.3％實(shí)施例124向7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(120mg，0.37mmol)(如實(shí)施例49所述制備)和3-(乙磺?；?-1-丙醇(74mg，0.48mmol)在二氯甲烷(3.5ml)和三苯膦(176mg，0.67mmol)中的溶液內(nèi)分批加入偶氮二羧酸二乙酯(117mg，0.67mmol)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將殘留物倒入硅膠柱，依次用乙酸乙酯/二氯甲烷(1/1)和二氯甲烷/甲醇(97/3，接著95/5)洗脫。真空除去溶劑后，殘留物用乙醚研制，過濾并且真空干燥，得7-(3-(乙磺?；?丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(93mg，55％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.25(t，3H)，2.2-2.3(m，2H)，2.4(s，3H)，3.2(q，2H)，3.3(t，2H)，4.0(s，3H)，4.35(t，2H)，6.15(s，1H)，6.9(dd，1H)，7.28(s，1H)，7.32(d，1H)，7.4(s，1H)，7.62(s，1H)，8.5(s，1H)MS-ESI456 [MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 60.3 H 5.6 N 9.2C23H25N3O5S 計(jì)算值 C 60.6 H 5.5 N 9.2％起始物質(zhì)制備如下室溫?cái)嚢韬?-氯過氧苯甲酸(5g，20mmol)的乙硫基丙醇(1.2g，10mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液30分鐘。過濾沉淀物，用二氯甲烷洗滌，然后將濾液倒入氧化鋁柱上，依次用二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇(95/5和90/10)洗脫。除去溶劑后，將殘留物溶于二氯甲烷，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)，得3-(乙磺?；?-1-丙醇(1.05g，69％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.25(t，3H)，1.75-1.9(m，2H)，3.0-3.2(m，4H)，3.5(q，2H)，4.7(t，1H)MS-ESI153[MH]+實(shí)施例125采用實(shí)施例124所述的類似方法，使4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(120mg，0.36mol)(如實(shí)施例91起始物質(zhì)部分所述制備)與3-(乙磺?；?-1-丙醇(71mg，0.46mmol)(如實(shí)施例124起始物所述制備)反應(yīng)，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-乙磺?；趸?-6-甲氧基喹唑啉(96mg，57％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.25(t，3H)，2.15(s，3H)，2.2-2.3(m，2H)，2.35(s，3H)，3.2(q，2H)，3.3(t，2H)，4.02(s，3H)，4.35(t，2H)，6.9(dd，1H)，7.22(s，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，7.63(s，1H)，8.51(s，1H)MS-ESI470[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 60.6 H 6.0 N 8.8C24H27N3O5S0.4H2O 計(jì)算值 C 60.5 H 5.9 N 8.8％實(shí)施例126采用實(shí)施例124所述的類似方法，使7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(128mg，0.4mol)(如實(shí)施例49所述制備)與4-(2-羥基乙基)-(1-叔丁氧羰基)哌啶(119mg，0.52mmol)反應(yīng)過夜，生成7-(2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(34mg，16％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.05-1.2(m，2H)，1.42(s，9H)，1.62-1.85(m，5H)，2.42(s，3H)，2.62-2.82(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，6.17(s，1H)，6.9(dd，1H)，7.3(d，1H)，7.32(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)MS-ESI533[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值C 67.8 H 6.9 N 10.5C30H36N4O5計(jì)算值C 67.7 H 6.8 N 10.5％起始物質(zhì)制備如下在3.3-4個(gè)大氣壓下氫化含有氧化鉑(200mg)的4-(2-羥基乙基)吡啶(1.8g，14.6mol)的乙酸(15ml)溶液20小時(shí)。過濾后，蒸發(fā)濾液并與甲苯一起共沸兩次。殘留物用2N氫氧化鈉研制，加入固體氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至13。真空除去揮發(fā)物，進(jìn)而用乙醚研制殘留物，過濾，經(jīng)二氯甲烷洗滌和真空干燥后得到2-(哌啶-4-基)-1-乙醇(860mg，46％)。
1H NMR譜(DMSOd6，CF3COOD)1.3-1.5(m，4H)，1.6-1.7(m，1H)，1.7-1.9(d，2H)，1.75(t，2H)，3.25(d，2H)，3.55(t，2H)室溫?cái)嚢韬卸妓崾宥□ヴ?1.4g，6.4mmol)的2-(哌啶-4-基)-1-乙醇(830mg，6.4mmol)的DMF(5ml)溶液48小時(shí)。真空除去揮發(fā)物后，將殘留物分配到乙醚與水之間。分出有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)，得4-(2-羥基乙基)-(1-叔丁氧羰基)哌啶(1g，68％)。
1H NMR譜(DMSOd6)0.9-1.1(m，2H)，1.3-1.6(m，3H)，1.4(s，9H)，1.6(d，2H)，2.5-2.8(br s，2H)，3.45(dd，2H)，3.9(d，2H)，4.35(t，1H)實(shí)施例127采用實(shí)施例121所述的類似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(160mg，0.47mol)(如實(shí)施例1起始物質(zhì)部分所述制備)與6-羥基-2-甲基吲哚(84mg，0.57mmol)(Eur.J.Med.Chem.1975，10，187)反應(yīng)，生成6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-6-基氧基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(157mg，73％)。
1H NMR譜(DMSOd6，CF3COOD)2.25-2.35(m，2H)，2.38(s，3H)，3.15(t，2H)，3.35(t，2H)，3.5(d，2H)，3.68(t，2H)，4.0(d，2H)，4.05(s，3H)，4.35(t，2H)，6.18(s，1H)，6.9(d，1H)，7.22(s，1H)，7.45(d，1H)，7.52(s，1H)，7.8(s，1H)，9.05(s，1H)MS-ESI449[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 66.4 H 6.4 N 12.4C25H28N4O40.2H2O 計(jì)算值 C 66.4 H 6.3 N 12.4％實(shí)施例128采用與合成4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(如實(shí)施例122所述制備)所述類似的方法，使用7-(2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(400mg，0.75mmol)(如實(shí)施例126所述制備)，獲得6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉(284mg，87％)。
1H NMR譜(DMSOd6，CF3COOD)1.3-1.5(m，2H)，1.8-2.0(m，5H)，2.4(s，3H)，2.9(t，2H)，3.3(d，2H)，4.05(s，3H)，4.35(t，2H)，6.2(s，1H)，6.95(dd，1H)，7.35(s，1H)，7.37(d，1H)，7.52(s，1H)，7.8(s，1H)，9.1(s，1H)MS-ESI433[MH]+實(shí)施例1290℃冷卻下，向4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(68mg，0.2mmol)、三苯膦(107mg，0.4mmol)、(E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-醇(40mg，0.28mmol)在DMF(0.4ml)與二氯甲烷(1.5ml)中的懸浮液內(nèi)分批加入偶氮二羧酸二乙酯(65μl，0.4mmol)。溫?zé)岱磻?yīng)混合物到室溫，攪拌過夜。將混合物倒入硅膠柱上，用二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇(98/2)、二氯甲烷/3N氨甲醇液(95/5和90/10)順序洗脫，得4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-((E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基氧基)喹唑啉(51mg，55％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.6-1.7(m，4H)，2.15(s，3H)，2.3(s，3H)，2.4(br s，4H)，3.1(d，2H)，3.97(s，3H)，4.7(d，2H)，5.8-6.0(m，2H)，7.15(s，1H)，7.22(d，1H)，7.3(d，1H)，7.55(s，1H)，7.87(s，1H)，8.3(s，1H)，9.4(s，1H)，10.62(s，1H)MS-ESI458[MH]+起始物質(zhì)制備如下0℃冷卻下，向2-丁炔-1，4-二醇(10g，116mmol)在甲苯(15ml)和吡啶(10.3ml)中的攪拌溶液內(nèi)分批加入亞硫酰氯(9.3ml，128mmol)。室溫?cái)嚢杌旌衔?.5小時(shí)，然后傾入冰水內(nèi)。用乙醚提取混合物，隨后將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水順序洗滌，干燥(硫酸鎂)并通過蒸發(fā)除去揮發(fā)物。殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，以石油醚/乙醚(7/3)洗脫，得4-氯丁-2-炔-1-醇(4.74g，39％)。
1H NMR譜(CDCl3)1.68(t，1H)；4.18(d，2H)；4.33(d，2H)向4-氯丁-2-炔-1-醇(4.74g，45mmol)的甲苯(40ml)溶液中逐滴加入吡咯烷(7.8ml，94mmol)，60℃攪拌混合物1小時(shí)。蒸除揮發(fā)物，并層析純化殘留物，以二氯甲烷/甲醇(96/4)洗脫，得4-(吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-醇(4.3g，69％)。
1H NMR譜(CDCl3)1.82(t，4H)；2.63(t，4H)；3.44(t，2H)，4.29(t，2H)向氫化鋁鋰(2.35g，62mmol)在無水THF(8ml)中的懸浮液內(nèi)逐滴加入4-(吡咯烷-1-基)丁-2-炔-1-醇(4.3g，31mmol)的THF(20ml)溶液，并在60℃下加熱攪拌混合物2小時(shí)。冷卻混合物到5℃，逐滴加入2M氫氧化鈉水溶液(28ml)。過濾所得懸浮液，通過蒸發(fā)從濾液中除去揮發(fā)物。將殘留物溶于二氯甲烷/乙酸乙酯混合液，干燥(硫酸鎂)并蒸除溶劑。殘留物進(jìn)而通過氧化鋁柱色譜純化，以二氯甲烷/甲醇(97/3)洗脫，得(E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-醇(3.09g，70％)。
1H NMR譜(CDCl3)1.82(m，4H)；2.61(m，4H)；3.17(m，2H)；4.13(s，2H)；5.84(m，2H)加熱回流含有6.2N氯化氫異丙醇液(380μl)的4-氯-6-甲氧基-7-芐氧基喹唑啉(7g，23mmol)(如實(shí)施例1起始物質(zhì)部分所述制備)與5-氨基-2，3-二甲基吲哚(4.5g，28mmol)在異丙醇(90ml)中的溶液3小時(shí)，爾后室溫?cái)嚢柽^夜?；旌衔镉靡颐蜒兄?，過濾固體物，用乙醚洗滌并且真空干燥，得7-芐氧基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(10.5g，定量)。
1H NMR譜(DMSOd6)2.16(s，3H)，2.33(s，3H)，4.0(s，3H)，5.34(s，2H)，7.2(d，1H)，7.32(d，1H)，7.35-7.55(m，7H)，8.2(s，1H)，8.7(s，1H)，10.9(s，1H)，11.15(s，1H)MS-ESI425[MH]+向7-芐氧基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(10g，22mmol)在DMF(100ml)與甲醇(300ml)中的溶液內(nèi)加入甲酸銨(20g，326mmol)和10％鈀-碳(1g)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入氨水(120ml)。過濾沉淀物，水洗并真空干燥。殘留物用乙酸乙酯和乙醚研制，爾后過濾、真空干燥并通過柱色譜純化，以甲醇/二氯甲烷(5/95，接著10/90)洗脫，得4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(5.5g，75％)。
1H NMR譜(DMSOd6)2.2(s，3H)，2.35(s，3H)，3.97(s，3H)，7.0(s，1H)，7.22(d，1H)，7.3(d，1H)，7.55(s，1H)，7.85(s，1H)，8.28(s，1H)，9.35(s，1H)，10.2(br s，1H)，10.62(s，1H)MS-ESI335[MH]+實(shí)施例130-145采用實(shí)施例129所述的類似方法，使4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(68mg，0.2mmol)(如實(shí)施例129起始物所述制備)與適當(dāng)醇反應(yīng)，生成表IX紅描述的化合物。
表IX

a)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(68mg，0.2mmol)與3-(5-甲基-[1，2，4]-三唑-1-基]丙-1-醇(40mg)反應(yīng)，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-(5-甲基-1H-[1，2，4]-三唑-1-基)丙氧基)喹唑啉。
起始物質(zhì)制備如下氬氣氛下，向乙醇鈉溶液(由鈉(4.6g)和乙醇(250ml)新鮮制備)中加入1，2，4-三唑(13.8g，200mmol)。完全溶解后，逐滴加入3-溴丙-1-醇(18ml，200mmol)?；亓骰旌衔?8小時(shí)，然后濾出固體，用乙醇洗滌。蒸發(fā)濾液，殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，以二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脫，得3-(1，2，4-三唑-1-基)丙-1-醇(22.8g，90％)。
1H NMR譜(CDCl3)2.12(m，2H)；2.6(br s，1H)；3.65(t，2H)；4.35(t，2H)；7.95(s，1H)；8.1(s，1H)向3-(1，2，4-三唑-1-基)丙-1-醇(7g，55mmol)的DMF(70ml)溶液內(nèi)順序加入叔丁基二甲基氯化硅(9.1g，60mmol)、DMAP(336mg，2.7mmol)和咪唑(4.5gr，66mmol)。室溫?cái)嚢柽^夜后，真空除去揮發(fā)物，爾后將殘留物分配到水與乙酸乙酯/乙醚之間。分出有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，以二氯甲烷/乙醚(6/4)洗脫，得3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丙烷(11.1g，84％)。
MS-EI242[MH]+1H NMR譜(CDCl3)0.25(s，6H)；0.9(s，9H)；2.05(m，2H)；3.52(t，2H)；4.25(t，2H)；7.9(s，1H)；8.02(s，1H)45分鐘內(nèi)，向3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(1，2，4-三唑-1-基)丙烷(7g，29mmol)在DMF的-70℃冷卻溶液內(nèi)加入2.5M正丁基鋰(17.4ml)。-70℃攪拌90分鐘后，加入甲基碘(3.6ml，58mmol)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物傾入飽和氯化銨中?；旌衔锶缓笥靡颐押鸵宜嵋阴ハ♂?。分離有機(jī)層，用硫代硫酸鈉、鹽水順序洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)，從而得到3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(5-甲基-[1，2，4]-三唑-1-基)丙烷(7.3g，98％)。
MS-EI256[MH]+1H NMR譜(CDCl3)0.25(s，6H)；0.85(s，9H)；2.0(，2H)；2.4(s，3H)；3.52(t，2H)；4.15(t，2H)；7.72(s，1H)向氟化銨(10.4g，280mmol)的甲醇(110ml)溶液中加入3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(5-甲基-[1，2，4]-三唑-1-基)丙烷(7.2g，28mmol)的甲醇(30ml)溶液?；亓骰旌衔?.5小時(shí)。冷卻后，加入硅膠(100g)，并且真空除去揮發(fā)物。將殘留物加到硅膠柱上，用二氯甲烷/乙酸乙酯(1/1)混合物、二氯甲烷/甲醇(9/1)混合物順序洗脫，得3-(5-甲基-[1，2，4]-三唑-1-基)丙-1-醇(3.65g，92％)。
MS-ESI142[MH]+1H NMR譜(CDCl3)2.05(m，2H)；2.5(s，3H)；3.62(t，2H)；4.25(t，2H)；7.8(s，1H)b)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(68mg，0.2mmol)與2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙醇(38mg)(如實(shí)施例59起始物所述制備)反應(yīng)，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.35(s，6H)，2.65(t，2H)，2.85(t，2H)，3.25(s，3H)，3.45(t，2H)，3.95(s，3H)，4.2(t，2H)，7.15(s，1H)，7.22(s，1H)，7.3(dd，1H)，7.55(s，1H)，7.85(s，1H)，8.3(s，1H)，9.4(s，1H)，10.62(s，1H)c)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(68mg，0.2mmol)與2-(1-甲基咪唑-2-基)乙醇(36mg)(EP 06751112A1)反應(yīng)，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基咪唑-2-基)乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.32(s，3H)，3.2(t，2H)，3.7(s，3H)，3.95(s，3H)，4.45(t，2H)，6.8(s，1H)，7.05(s，1H)，7.15(s，1H)，7.22(d，1H)，7.3(dd，1H)，7.55(s，1H)，7.88(s，1H)，8.32(s，1H)，9.4(s，1H)，10.62(s，1H)d)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(68mg，0.2mmol)與1-(3-羥基丙基)-4-甲基哌嗪(45mg)反應(yīng)，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)1.9-2.0(m，2H)，2.15(2s，6H)，2.0-2.9(m，8H)，2.32(s，3H)，2.45(t，2H)，3.95(s，3H)，4.2(t，2H)，7.1(s，1H)，7.22(d，1H)，7.3(dd，1H)，7.55(s，1H)，7.85(s，1H)，8.3(s，1H)，9.4(s，1H)，10.62(s，1H)起始物質(zhì)制備如下向1-甲基哌嗪(29ml，26mmol)的乙醇(200ml)溶液內(nèi)逐滴加入3-溴丙-1-醇(20ml，20mmol)。加入碳酸鉀(83gr，60mmol)，回流混合物20小時(shí)。冷卻后，濾出固體物，爾后蒸發(fā)濾液。殘留物用乙醚研制，過濾并蒸發(fā)。所余殘留物進(jìn)而在大約0.2mm Hg下于60-70℃蒸餾，得到1-(3-羥基丙基)-4-甲基哌嗪(17g，53％)。
1H NMR譜(CDCl3)1.72(m，2H)；2.3(s，3H)；2.2-2.8(m，8H)；2.6(t，2H)；3.8(t，2H)；5.3(br s，1H)e)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(68mg，0.2mmol)與3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)-1-丙醇(55mg)(如實(shí)施例5起始物質(zhì)部分所述制備)反應(yīng)，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)1.9-2.0(m，2H)，2.5(s，9H)，2.65(t，2H)，2.9(br s，4H)，3.15(br s，4H)，3.95(s，3H)，4.25(t，2H)，7.2(s，1H)，7.85(s，1H)，8.0(dd，1H)，8.15(d，1H)，8.2(s，1H)，8.45(s，1H)，9.6(s，1H)，10.95(s，1H)f)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(68mg，0.2mmol)與2-(N-甲基-N-(4-吡啶基)氨基)乙醇(43mg)(EP 0359389)反應(yīng)，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(4-吡啶基)氨基)乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.35(s，3H)，3.07(s，3H)，3.85(t，2H)，3.95(s，3H)，4.3(t，2H)，6.7(d，2H)，7.15(s，1H)，7.22(d，1H)，7.3(dd，1H)，7.55(s，1H)，7.85(s，1H)，8.15(d，2H)，8.3(s，1H)，9.4(s，1H)，10.65(s，1H)g)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(68mg，0.2mmol)與2-呋喃甲醇(28mg)反應(yīng)，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-呋喃基甲氧基)喹唑啉。
h)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(68mg，0.2mmol)與2-N，N-二甲基乙醇胺(25mg)反應(yīng)，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.25(s，6H)，2.32(s，3H)，2.72(t，2H)，3.95(s，3H)，4.2(t，2H)，7.15(s，1H)，7.22(d，1H)，7.3(dd，1H)，7.55(s，1H)，7.85(s，1H)，8.32(s，1H)，9.4(s，1H)，10.6(s，1H)i)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(68mg，0.2mmol)與1-(2-羥基乙基)吡咯烷(33mg)反應(yīng)，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)1.65-1.75(m，4H)，2.1 5(s，3H)，2.35(s，3H)，2.55-2.65(m，4H)，2.9(t，2H)，3.95(s，3H)，4.25(t，2H)，7.15(s，1H)，7.22(d，1H)，7.3(dd，1H)，7.55(s，1H)，7.85(s，1H)，8.32(s，1H)，9.4(s，1H)，10.62(s，1H)
j)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(68mg，0.2mmol)與三甘醇一甲醚(47mg)反應(yīng)，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)喹唑啉。
k)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(68mg，0.2mmol)與5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-乙醇(46mg)反應(yīng)，生成7-(2-(5，5-二甲基-1，3-二噁烷-2-基)乙氧基)-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)0.7(s，3H)，1.15(s，3H)，2.05-2.1(m，2H)，2.1(s，3H)，2.6(s，3H)，3.42(d，2H)，3.57(d，2H)，4.0(s，3H)，4.22(t，2H)，4.7(t，1H)，7.2(s，1H)，7.82(s，1H)，8.0(dd，1H)，8.17(d，1H)，8.3(s，1H)，8.45(s，1H)，9.6(s，1H)，10.95(s，1H)l)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(68mg，0.2mmol)與1-(2-羥基乙基)哌啶(37mg)反應(yīng)，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)1.3-1.45(m，2H)，1.45-1.6(m，4H)，2.15(s，3H)，2.35(s，3H)，2.45(br s，4H)，2.75(t，2H)，3.95(s，3H)，4.25(t，2H)，7.15(s，1H)，7.22(d，1H)，7.3(dd，1H)，7.55(s，1H)，7.85(s，1H)，8.3(s，1H)，9.4(s，1H)，10.62(s，1H)m)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(68mg，0.2mmol)與2-(N-甲基-N-(噠嗪-4-基)氨基)乙醇(44mg)反應(yīng)，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(噠嗪-4-基)氨基)乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.32(s，3H)，3.1(s，3H)，3.9(s，3H)，3.95(t，2H)，4.35(t，2H)，6.85(dd，1H)，7.15(s，1H)，7.20(d，1H)，7.28(dd，1H)，7.55(s，1H)，7.85(s，1H)，8.3(s，1H)，8.58(d，1H)，8.9(d，1H)，9.4(s，1H)，10.62(s，1H)起始物質(zhì)制備如下加熱回流4-溴-3，6-二氯-噠嗪(1.11g，5mmol)(J.Chem.Soc.，Perkin Trans I，1974，696)和2-(甲基氨基)乙醇(0.75g，10mmol)在異丙醇(10ml)中的溶液30分鐘。蒸發(fā)除去溶劑，將殘留物分配到二氯甲烷與水之間，并用固體碳酸鉀調(diào)節(jié)水層的pH至9。分出有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸除溶劑。殘留物進(jìn)而用乙醚研制，過濾收集并且真空干燥，從而得2-(N-(3，6-二氯噠嗪-4-基)-N-甲基氨基)乙醇(1g，90％)。
1H NMR譜(CDCl3)2.1(br s，1H)；3.09(s，3H)；3.71(t，2H)；3.93(t，2H)；6.8(s，1H)MS-ESI221[MH]+在3個(gè)大氣壓力下，將2-(N-(3，6-二氯噠嗪-4-基)-N-甲基氨基)乙醇(444mg，2mmol)和10％鈀-碳催化劑(150mg)在乙醇(15ml)、甲醇(5ml)與氨水(15ml)中的混合物于氫氣氛圍中攪拌4小時(shí)。濾除催化劑，然后蒸發(fā)除去溶劑。將殘留物溶于二氯甲烷，濾除不溶物，并且通過蒸發(fā)除去濾液中的溶劑。殘留物進(jìn)而通過中性氧化鋁柱色譜純化，以二氯甲烷/甲醇(95/5，接著90/10)洗脫。所得精制產(chǎn)物再用石油醚研制，過濾收集固體產(chǎn)物，真空干燥后得到2-(N-甲基-N-(噠嗪-4-基)氨基)乙醇(275mg，91％)。
1H NMR譜(CDCl3)3.06(s，3H)；3.57(t，2H)；3.89(t，2H)；6.52(dd，1H)；8.48(d，1H)；8.54(d，1H)MS-ESI153[MH]+n)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(68mg，0.2mmol)與2-(2-嗎啉代乙氧基)乙醇(50mg)反應(yīng)，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-(2-嗎啉代乙氧基)乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.18(s，3H)，2.35(s，3H)，2.35-2.45(m，4H)，2.45-2.5(m，2H)，3.5-3.55(m，4H)，3.65(t，2H)，3.8-3.85(m，2H)，3.95(s，1H)，4.25(m，2H)，7.15(s，1H)，7.22(d，1H)，7.3(dd，1H)，7.55(s，1H)，7.85(s，1H)，8.3(s，1H)，94(s，1H)，10.62(s，1H)起始物質(zhì)制備如下向嗎啉(2.58g，30mmol)和碳酸鉀(5.5g，40mmol)在乙腈(50ml)中的混合物內(nèi)加入2-(2-氯乙氧基)乙醇(1.25g，10mmol)。加熱回流混合物6小時(shí)，然后再于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。濾除不溶物，并且通過蒸發(fā)從濾液中除去溶劑。殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，采用二氯甲烷/甲醇(依照95/5、90/10、80/20順序)洗脫，得2-(2-嗎啉代乙氧基)乙醇(600mg，34％)。
1H NMR譜(CDCl3)2.5(br s，4H)；2.59(t，2H)；3.6-3.85(m，10H)MS-(EI)175[M.]+o)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(68mg，0.2mmol)與3-(2-羥基乙基)吡啶(35mg)反應(yīng)，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-(3-吡啶基)乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.15(s，3H)，2.32(s，3H)，3.15(t，2H)，3.95(s，3H)，4.4(t，2H)，7.2(s，1H)，7.22(d，1H)，7.3(dd，1H)，7.35(dd，1H)，7.55(s，1H)，7.8(d，1H)，7.85(s，1H)，8.32(s，1H)，8.45(dd，1H)，8.6(s，1H)，9.4(s，1H)，10.68(s，1H)p)4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(68mg，0.2mmol)與1-(3-羥基丙基)吡咯烷-2-酮(41mg)反應(yīng)，生成4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)1.9-2.05(m，4H)，2.12(s，3H)，2.15-2.3(m，2H)，2.6(s，3H)，3.3-3.45(m，4H)，4.0(s，3H)，4.15(t，2H)，7.15(s，1H)，7.82(s，1H)，8.0(dd，1H)，8.17(d，1H)，8.3(s，1H)，8.45(s，1H)，9.6(s，1H)，10.95(s，1H)實(shí)施例146采用實(shí)施例121所述的類似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷子基丙氧基)喹唑啉(150mg，0.47mmol)(如實(shí)施例9起始物所述制備)與6-羥基-2-甲基吲哚(83mg，0.56mol)(Eru.J.Med.Chem.1975，10，187)反應(yīng)，生成6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-6-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(170mg，85％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.65-1.8(m，4H)，1.95-2.05(m，2H)，2.42(s，3H)，2.5(br s，1H)，2.6(t，2H)，4.0(s，3H)，4.27(t，2H)，6.2(s，1H)，6.85(dd，1H)，7.2(s，1H)，7.4(s，1H)，7.45(d，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)MS-ESI433[MH]+元素分析實(shí)測(cè)值 C 68.3 H 6.4 N 12.8C25H28N4O30.4H2O 計(jì)算值 C 68.3 H 6.6 N 12.7％實(shí)施例147采用與實(shí)施例123所述類似的方法，使用6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉(120mg，0.28mmol)，得到7-(2-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(55mg，40％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.15-1.3(m，2H)，1.4-1.55(m，1H)，1.65-1.8(m，4H)，1.95(t，2H)，2.4(s，3H)，2.42(t，2H)，2.85(d，2H)，3.25(s，3H)，3.42(t，2H)，4.0(s，3H)，4.22(t，2H)，6.15(s，1H)，6.85(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.3(d，1H)，7.38(s，1H)，7.59(s，1H)，8.5(s，1H)。
MS-ESI491[MH]+元素分析實(shí)測(cè)值 C 65.3 H 7.1 N 10.9C28H34N4O41.3H2O 計(jì)算值 C 65.4 H 7.2 N 10.9％實(shí)施例148采用與實(shí)施例120 OR 121 PER PP所述類似的方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(160mg，0.48mmol)(如實(shí)施例1起始物所述制備)與1，2-二甲基-5-羥基吲哚(92mg，0.57mol)(Tetrahedron1994，50，13433)反應(yīng)，生成4-(1，2-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(163mg，74％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.95-2.1(m，2H)，2.4(br s，4H)，2.45(s，3H)，2.5(t，2H)，3.65(t，4H)，3.75(s，3H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，6.25(s，1H)，6.95(dd，1H)，7.3(s，1H)，7.38(s，1H)，7.45(d，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)MS-ESI463[MH]+元素分析實(shí)測(cè)值 C 67.2 H 6.5 N 12.1C26H30N4O4計(jì)算值 C 67.5 H 6.5 N 12.1％實(shí)施例149采用實(shí)施例124所述的類似方法，使7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(2.3g，7.16mmol)(如實(shí)施例49所述制備)與(N-甲基-N-叔丁氧羰基)乙醇胺(1.51g，8.6mmol)反應(yīng)，生成6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)喹唑啉(1.93g，56％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.4(s，9H)，2.4(s，3H)，2.90(s，3H)，3.65(t，2H)，4.0(s，3H)，4.35(t，2H)，6.15(s，1H)，6.8(dd，1H)，7.28(s，1H)，7.35(d，1H)，7.42(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)；MS-ESI479[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 65.0 H 6.4 N 11.7C26H30N4O5S 計(jì)算值 C 65.3 H 6.3 N 11.7％實(shí)施例150室溫?cái)嚢韬蠺FA(12ml)的6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(N-甲基-N-叔丁氧羰基氨基)乙氧基)喹唑啉(550mg，1.15mmol)(如實(shí)施例149所述制備)在二氯甲烷(10ml)中的溶液3小時(shí)。真空除去溶劑后，將殘留物分配到二氯甲烷與碳酸氫鈉之間。用2N氫氧化鈉調(diào)節(jié)水層的pH到11。分出有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘留物進(jìn)而用乙醚研制，過濾并且真空干燥，得6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-(N-甲基氨基)乙氧基)喹唑啉(356mg，82％)。
1H NMR譜(DMSOd6)2.4(s，3H)，2.5(s，3H)，2.9(t，2H)，4.0(s，3H)，4.25(t，2H)，6.25(s，1H)，6.9(dd，1H)，7.25(s，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，8.5(s，1H)，11.0(s，1H)MS-ESI379[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 64.6 H 5.8 N 14.2C21H22N4O30.7H2O 計(jì)算值 C 64.5 H 6.0 N 14.3％實(shí)施例151將含有氯乙腈(114mg，1.5mmol)、碳酸鉀(346mg，2.5mmol)和碘化鉀(50mg，0.3mmol)以及6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(419mg，1mmol)(如實(shí)施例70所述制備)和DMF(6ml)的混合物在室溫下攪拌過夜。然后將混合物傾入水中，濾出沉淀物，用水洗滌并且真空干燥。殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，以二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇(98/2和95/5)順序洗脫。真空除去溶劑后，殘留物再用乙醚研制，過濾，乙醚洗滌并真空干燥，從而得到7-((1-氰基甲基)哌啶-4-基甲氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(304mg，66％)。
1H NMR譜(DMSOd6，CF3COOD)1.6-1.8(m，2H)，2.05-2.2(d，2H)，2.2-2.3(m，1H)，2.45(s，3H)，3.2(t，2H)，3.65(d，2H)，4.1(s，3H)，4.22(d，2H)，4.6(s，2H)，6.2(s，0.5H，部分交換)，6.9(dd，1H)，7.35(s，1H)，7.4(d，1H)，7.55(s，1H)，7.8(s，1H)，9.1(s，1H)MS-ESI458[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 67.6 H 6.1 N 15.2C26H27N5O30.2H2O計(jì)算值 C 67.7 H 6.0 N 15.2％實(shí)施例152100℃攪拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-(N-甲基-N-甲磺?；被?丙氧基)喹唑啉(360mg，1.00mmol)、碳酸鉀(215mg，1.56mmol)和5-羥基吲哚(147mg，1.10mmol)在DMF(8.0ml)中的混合物5小時(shí)，爾后冷卻至室溫。蒸除除去溶劑，殘留物通過硅膠柱色譜純化，以甲醇(2.5-5％)/二氯甲烷洗脫。所得固體用乙酸乙酯重結(jié)晶，過濾并用乙醚洗滌，得到4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(N-甲基-N-甲磺?；被?丙氧基)喹唑啉(77mg，17％)。
1H NMR譜(DMSOd6)2.07(m，2H)，2.78(s，3H)，2.87(s，3H)，3.25(t，2H)，3.97(s，3H)，4.23(t，2H)，6.43(br s，1H)，6.96(dd，1H)，7.32(s，1H)，7.41(m，3H)，7.59(d，1H)，8.48(s，1H)and 11.17(s，1H)MS(ESI)457(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 57.5 H 5.3 N 12.0C22H24N4O5S計(jì)算值 C 57.9 H 5.3 N 12.3％起始物質(zhì)制備如下采用與合成實(shí)施例5中起始物質(zhì)所述類似的方法，使用4-溴-2-氟苯酚替代4-氯-2-氟苯酚，以與4-(4-氯-2-氟苯氧基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉類似的方式制得4-(4-溴-2-氟苯氧基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉。
氮?dú)夥障?，室溫?cái)嚢?-(4-溴-2-氟苯氧基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(9.64g，26.4mmol)和三苯膦(20.9g，79.8mmol)在二氯甲烷(240ml)中的混合物30分鐘。依次加入3-(N-叔丁氧羰基)-丙醇胺(6.26g，35.8mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(12.4ml，13.7g，78.7mmol)。攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。然后蒸發(fā)除去溶劑，并將殘留物溶于乙腈(250ml)。濃縮所得溶液至原始體積的一半，爾后冷卻。過濾所得結(jié)晶固體，用乙醚洗滌，干燥后得到4-(4-溴-2-氟苯氧基)-7-(3-(N-叔丁氧羰基氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(10.0g，73％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.37(s，9H)，1.94(t，2H)，3.13(q，2H)，3.97(s，3H)，4.21(t，2H)，6.89(br s，1H)，7.38(s，1H)，7.43-7.53(m，2H)，7.57(s，1H)，7.78(dd，1H)and 8.55(s，1H)MS(ESI)522(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 52.1 H 4.7 N 7.9C23H25N3BrFO5計(jì)算值 C 52.3 H 4.9 N 8.0％將4-(4-溴-2-氟苯氧基)-7-(3-(N-叔丁氧羰基氨基)丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(5.46g，10.5mmol)溶于三氟乙酸(75ml)，85℃加熱1.5小時(shí)。冷卻所得溶液，并蒸除過量三氟乙酸。殘留物然后用氨水(0.88)溶液處理，以二氯甲烷(3×150ml)提取，并且通過相分離紙過濾。蒸除除去溶劑，得7-(3-氨基丙氧基)-4-(4-溴-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉(4.42g，100％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.87(m，2H)，2.73(t，2H)，3.98(s，3H)，4.26(t，2H)，7.40(s，1H)，7.50(m，2H)，7.55(s，1H)，7.78(dd，1H)and 8.55(s，1H)MS(ESI)422(MH)+將7-(3-氨基丙氧基)-4-(4-溴-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉(2.71g，6.4mmol)與三乙胺(1.1ml，0.80g，7.9mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液用甲磺酰氯(0.53ml，0.79g，6.9mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液處理，并在氮?dú)夥障率覝財(cái)嚢?8小時(shí)。然后蒸除二氯甲烷，加入THF(4ml)。將所得溶液用碳酸氫鈉飽和水溶液處理(至pH8)，劇烈攪拌30分鐘，然后過濾沉淀物，水洗并且干燥，從而得到4-(4-溴-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-(N-甲磺?；被?丙氧基)喹唑啉(2.98g，93％)。
1H NMR譜(DMSOd6)2.01(m，2H)，2.90(s，3H)，3.15(t，2H)，3.96(s，3H)，4.25(t，2H)，7.06(s，1H)，7.40(s，1H)，7.49(m，2H)，7.56(s，1H)，7.78(dd，1H)and 8.54(s，1H)MS(ESI)500/502(MH)+將4-(4-溴-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-(N-甲磺?；被?丙氧基)喹唑啉(1.0g，2mmol)溶于DMF(10ml)，用氫化鈉(60％礦物油分散物，0.11g，2.7mmol)處理并在氮?dú)夥障聰嚢?0分鐘。加入甲基碘(0.16ml，2.6mmol)，攪拌混合物18小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑，將殘留物再溶于水，用二氯甲烷(3×30ml)提取。有機(jī)溶液然后用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物進(jìn)而通過硅膠色譜純化，以甲醇(2.5-5％)/二氯甲烷洗脫，得4-(4-溴-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)丙氧基)喹唑啉(0.86g，83％)。
1H NMR譜(DMSOd6)2.06(m，2H)，2.78(s，3H)，2.87(s，3H)，3.24(t，2H)，3.97(s，3H)，4.23(t，2H)，7.39(s，1H)，7.48(m，2H)，7.55(s，1H)，7.78(dd，1H)和8.54(s，1H)MS(ESI)514/516(MH)+
將4-(4-溴-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-(N-甲基-N-甲磺?；被?丙氧基)喹唑啉(4.70g，9.1mmol)溶于2N鹽酸水溶液(85ml)，并且加熱回流1小時(shí)。冷卻后，將溶液小心倒入碳酸氫鈉飽和水溶液中(至pH8)，劇烈攪拌30分鐘。過濾所產(chǎn)生的沉淀物并加以干燥。然后將濾餅吸收到丙酮中形成懸浮液，過濾，乙醚洗滌并干燥，從而得到6-甲氧基-7-(3-(N-甲基-N-甲磺?；被?丙氧基)喹唑啉-4-酮(3.23g，88％)。
1H NMR譜(DMSOd6)2.02(m，2H)，2.77(s，3H)，2.86(s，3H)，3.22(t，2H)，3.86(s，3H)，4.13(t，2H)，7.09(s，1H)，7.42(s，1H)，7.95(s，1H)和12.02(s，1H)MS(ESI)342(MH)+將6-甲氧基-7-(3-(N-甲基-N-甲磺?；被?丙氧基)喹唑啉-4-酮(2.24g，6.6mmol)溶于亞硫酰氯(25ml)，用DMF(5滴)處理。然后加熱回流所得溶液1小時(shí)，接著冷卻至室溫。蒸發(fā)除去過量的亞硫酰氯，隨后與甲苯一起共沸(3x)。殘留物用碳酸氫鈉飽和水溶液堿化(至pH8)，進(jìn)而用乙酸乙酯提取兩次。將所得有機(jī)溶液用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并且蒸發(fā)至干，得到4-氯-6-甲氧基-7-(3-(N-甲基-N-甲磺?；被?丙氧基)喹唑啉(1.90g，80％)。
1H NMR譜(DMSOd6)2.08(m，2H)，2.78(s，3H)，2.88(s，3H)，3.24(t，2H)，3.98(s，3H)，4.26(t，2H)，7.37(s，1H)，7.42(s，1H)和8.86(s，1H)MS(ESI)360(MH)+實(shí)施例153100℃攪拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-(N-甲基-N-甲磺?；被?丙氧基)喹唑啉(360mg，1.00mmol)(如實(shí)施例152起始物所述制備)、碳酸鉀(215mg，1.56mmol)和5-羥基-2-甲基吲哚(162mg，1.10mmol)在DMF(8.0ml)中的混合物5小時(shí)，爾后冷卻到室溫。蒸發(fā)除去溶劑，將殘留物通過硅膠柱色譜純化，以甲醇(2.5-5％)/二氯甲烷洗脫。所得固體進(jìn)而用乙酸乙酯重結(jié)晶，過濾并用乙醚洗滌，從而得到6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(N-甲基-N-甲磺?；被?丙氧基)喹唑啉(166mg，35％)。
1H NMR譜(DMSOd6)2.06(m，2H)，2.38(s，3H)，2.79(s，3H)，2.89(s，3H)，3.24(t，2H)，3.96(s，3H)，4.21(t，2H)，6.11(br s，1H)，6.87(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.30(d，1H)，7.35(s，1H)，7.57(s，1H)，8.46(s，1H)和10.98(s，1H)MS(ESI)471(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值C 58.3 H 5.6 N 11.7C23H26N4O5S 計(jì)算值C 58.7 H 5.6 N 11.9％實(shí)施例154100℃攪拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-(N-甲基-N-甲磺?；被?丙氧基)喹唑啉(150mg，0.42mmol)(如實(shí)施例152起始物所述制備)、碳酸鉀(90mg，0.63mmol)和7-羥基喹啉(67mg，0.46mmol)在DMF(5.0ml)中的混合物2小時(shí)，爾后冷卻到室溫。蒸發(fā)除去溶劑，將殘留物吸收于2N氫氧化鈉水溶液。濾出沉淀物，干燥，再溶于二氯甲烷并且通過相分離紙過濾所得溶液。然后蒸發(fā)濾液至干。所得固體進(jìn)而用乙腈重結(jié)晶，過濾并用乙醚洗滌，從而得到6-甲氧基-7-(3-(N-甲基-N-甲磺?；被?丙氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉(122mg，63％)。
1H NMR譜(DMSOd6)2.09(m，2H)，2.79(s，3H)，2.90(s，3H)，3.26(t，2H)，3.99(s，3H)，4.26(t，2H)，7.39(s，1H)，7.54(dd，1H)，7.56(dd，1H)，7.60(s，1H)，7.91(d，1H)，8.09(d，1H)，8.44(d，1H)，8.55(s，1H)和8.93(dd，1H)MS(ESI)469(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 58.6 H 5.1 N 11.9C23H24N4O5S 計(jì)算值 C 59.0 H 5.2 N 12.0％實(shí)施例155100℃攪拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)丙氧基)喹唑啉(150mg，0.42mmol)(如實(shí)施例152起始物所述制備)、碳酸鉀(90mg，0.63mmol)和7-羥基-4-甲基喹啉(71mg，0.46mmol)(Chem.Berich.1967，100，2077)在DMF(5.0ml)中的混合物2小時(shí)，爾后冷卻到室溫。蒸發(fā)除去DMF溶劑，將殘留物吸收于2N氫氧化鈉水溶液中。濾出沉淀物，干燥，再溶于二氯甲烷并且通過相分離紙過濾所得溶液。然后蒸發(fā)濾液至干。所得固體進(jìn)而用乙腈重結(jié)晶，過濾并用乙醚洗滌，從而得到6-甲氧基-7-(3-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)丙氧基)-4-(4-甲基喹啉-7-基氧基)喹唑啉(84mg，42％)。
1H NMR譜(DMSOd6)2.09(m，2H)，2.71(s，3H)，2.79(s，3H)，2.89(s，3H)，3.25(t，2H)，3.98(s，3H)，4.25(t，2H)，7.37(s，1H)，7.38(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.63(s，1H)，7.89(d，1H)，8.20(d，1H)，8.54(s，1H)和8.76(d，1H)MS(ESI)483(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 59.1 H 5.3 N 11.5C24H26N4O5S 計(jì)算值 C 59.1 H 5.0 N 12.0％實(shí)施例156100℃攪拌(R，S)-4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)喹唑啉(90mg，0.28mmol)(如實(shí)施例7起始物所述制備)、碳酸鉀(60mg，0.44mmol)和7-羥基-4-三氟甲基喹啉(65mg，0.31mmol)(Ukr.Khim.Zh.(Russ.Ed)Vol.59，N.4，pp 408-411，1993中所述制備)在DMF(2ml)中的混合物6小時(shí)，爾后冷卻到室溫。蒸發(fā)除去DMF溶劑，將殘留物溶于甲醇/二氯甲烷(1/1)，并吸附到硅膠上。混合物粗品通過硅膠柱色譜純化，以/甲醇/0.880氨水(95/5/1)洗脫，產(chǎn)物用乙腈重結(jié)晶后得到(R，S)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-4-(4-三氟甲基喹啉-7-基氧基)喹唑啉(58mg，42％)。
1H NMR譜(DMSOd6100℃)1.24(m，1H)，1.59(m，1H)，1.70(m，1H)，1.83(m，1H)，2.05(m，2H)，2.17(m，1H)，2.24(s，3H)，2.64(dt，1H)，2.84(dd，1H)，4.05(s，3H)，4.18(d，2H)，7.43(s，1H)，7.69(s，1H)，7.87(dd，1H)，7.96(d，1H)，8.18(s，1H)，8.25(dd，1H)，8.59(s，1H)和9.16(d，1H)MS(ESI)499(MH)+元素分析實(shí)測(cè)值 C 62.2 H 5.1 N 11.0C26H25N4F3O3計(jì)算值 C 62.6 H 5.1 N 11.2％實(shí)施例157100℃攪拌(R，S)-4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)喹唑啉(150mg，0.46mmol)(如實(shí)施例7起始物所述制備)、碳酸鉀(106mg，0.77mmol)和3-氟-7-羥基喹啉(119mg，0.73mmol)在DMF(5ml)中的混合物2小時(shí)，爾后冷卻到室溫。蒸發(fā)除去溶劑，殘留物用1.0N氫氧化鈉水溶液(30ml)處理，然后攪拌30分鐘。過濾收集固體粗品，并用水洗滌。將所得固體溶于二氯甲烷，通過相分離紙過濾。蒸發(fā)除去溶劑，固體殘?jiān)M(jìn)而用乙腈重結(jié)晶，得(R，S)-4-(3-氟喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)喹唑啉(83mg，40％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.11(m，1H)，1.50(m，1H)，1.64(m，1H)，1.84(m，3H)，2.10(m，1H)，2.15(s，3H)，2.62(d，1H)，2.83(d，1H)，4.00(s，3H)，4.08(d，2H)，7.38(s，1H)，7.62(s，1H)，7.68(dd，1H)，7.97(d，1H)，8.10(d，1H)，8.34(dd，1H)，8.54(s，1H)和8.97(d，1H)MS(ESI)449(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值C 66.2 H 5.6 N 12.3C25H25N4FO30.2H2O 計(jì)算值C 66.4 H 5.7 N 12.4％起始物質(zhì)3-氟-7-羥基喹啉如下制備將3-氟-7-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(300mg，1.55mmol)(如Tetrahedron，Vol.52，No.9，pp.3223-3228，1996中所述制備)溶于亞硫酰氯(3ml)，用DMF(1滴)處理，并且加熱回流1小時(shí)。蒸發(fā)除去過量的亞硫酰氯，并將殘留物與甲苯一起共沸(3x)。殘留物用碳酸氫鈉飽和水溶液堿化至pH8，然后用乙酸乙酯(3×200ml)提取。有機(jī)溶液用水和鹽水洗滌，隨后干燥(硫酸鎂)，并蒸發(fā)至干，從而得到2-氯-3-氟-7-甲氧基喹啉(320mg，97％)。
1H NMR譜(CDCl3)3.95(s，3H)，7.25(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.67(d，1H)和7.78(d，1H)MS(ESI)212(MH)+將2-氯-3-氟-7-甲氧基喹啉(310mg，1.47mmol)、三乙胺(310mg，0.4ml，3.07mmol)與10％鈀-活性炭(50mg)在無水乙醇(5ml)中的混合物于大氣壓力下在氫氣氛圍中攪拌24小時(shí)。然后通過硅藻土過濾混合物。硅藻土用甲醇洗滌，然后通過蒸發(fā)除去合并濾液中的溶劑。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜純化，以10％乙酸乙酯/異己烷洗脫，得3-氟-7-甲氧基喹啉(130mg，54％)。
1H NMR 譜(CDC13)3.96(s，3H)，7.24(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.66(d，1H)和7.73(dd，1H)和8.76(d，1H)MS(ESI)178(MH)+氮?dú)夥障?，?-氟-7-甲氧基喹啉(130mg，0.74mmol)溶于二氯甲烷(2ml)，用三溴化硼(4ml，1.0M二氯甲烷溶液)處理。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物24小時(shí)，接著緩慢加入過量甲醇終止反應(yīng)。進(jìn)一步攪拌所得溶液2小時(shí)，然后蒸發(fā)至干得3-氟-7-羥基喹啉，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化可直接使用。
MS(ESI)164(MH)+。
實(shí)施例158100℃攪拌(R，S)-4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)喹唑啉(240mg，0.75mmol)(如實(shí)施例7起始物所述制備)、碳酸鉀(160mg，1.16mmol)和3-氟-7-羥基-2-甲基喹啉(150mg，0.85mmol)在DMF(6ml)中的混合物5小時(shí)，爾后冷卻到室溫。蒸發(fā)除去溶劑，殘留物用1.0N氫氧化鈉水溶液(30ml)處理，然后攪拌30分鐘。過濾收集固體粗品，并用水洗滌。將所得固體溶于二氯甲烷，通過相分離紙過濾。蒸發(fā)除去溶劑，固體殘?jiān)M(jìn)而用乙腈重結(jié)晶，得4-(3-氟-2-甲基喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧基)喹唑啉(71mg，21％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.11(m，1H)，1.68(m，5H)，2.10(m，1H)，2.20(s，3H)，2.64(m，4H)，2.87(d，1H)，3.98(s，3H)，4.09(d，2H)，7.37(s，1H)，7.57(dd，1H)，7.60(s，1H)，7.86(d，1H)，8.02(d，1H)，8.20(d，1H)和8.53(s，1H)MS(ESI)463(MH)+元素分析實(shí)測(cè)值 C 66.4 H 6.1 N 11.8C26H27N4FO30.4H2O計(jì)算值 C 66.5 H 6.0 N 11.9％起始物質(zhì)制備如下-78℃下，向溴化銅(I)(570mg，4.0mmol)與甲基溴化鎂(3.0M乙醚溶液，2.7ml，8mmol)在無水THF(20ml)中的混合液內(nèi)加入溶在無水THF(1ml)中的2-氯-3-氟-7-甲氧基喹啉(210mg，1mmol)(如實(shí)施例157起始物所述制備)。-78℃攪拌混合物1小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝?，進(jìn)一步攪拌18小時(shí)。加入氯化銨飽和水溶液和5N氫氧化鈉水溶液(pH12)，并用乙酸乙酯(3x)提取產(chǎn)物。有機(jī)溶液用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并且蒸發(fā)至干，得3-氟-7-甲氧基-2-甲基喹啉(0.17g，91％)。
1H NMR譜(CDCl3)2.70(d，3H)，3.94(s，3H)，7.17(dd，1H)，7.37(d，1H)和7.61(m，2H)MS(ESI)192(MH)+氮?dú)夥障?，?-氟-7-甲氧基-2-甲基喹啉(0.16g，0.85mmol)溶于二氯甲烷(4ml)，用三溴化硼溶液(4ml，1.0M二氯甲烷溶液，4.0ml)處理。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24小時(shí)，然后緩慢加入過量甲醇。進(jìn)一步攪拌所得溶液2小時(shí)，爾后蒸發(fā)至干，得3-氟-7-羥基-2-甲基喹啉。該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化而直接使用。
MS(ESI)178(MH)+實(shí)施例159100℃攪拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(400mg，1.19mmol)(如實(shí)施例67起始物所述制備)、碳酸鉀(255mg，1.84mmol)和7-羥基喹啉(180mg，1.32mmol)在DMF(10ml)中的混合物4小時(shí)，爾后冷卻到室溫。用1.0N氫氧化鈉水溶液(30ml)處理所得混合物，然后攪拌1小時(shí)。過濾收集固體粗品并用水洗滌。隨后將所得固體溶于二氯甲烷，通過相分離紙過濾。蒸發(fā)除去溶劑得到固體殘?jiān)M(jìn)而用乙腈重結(jié)晶得6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉(0.27g，52％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.37(m，2H)，1.51(m，4H)，1.95(m，2H)，2.32(m，4H)，2.42(t，2H)，3.98(s，3H)，4.23(t，2H)，7.38(s，1H)，7.56(m，2H)，7.62(s，1H)，7.91(d，1H)，8.09(d，1H)，8.44(d，1H)，8.54(s，1H)和8.91(dd，1H)MS(ESI)445(MH)+元素分析實(shí)測(cè)值 C 70.9 H 6.3 N 12.7C26H28N4O3計(jì)算值 C 70.3 H 6.3 N 12.6％實(shí)施例160100℃攪拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-(N-甲基-N-甲磺?；被?丙氧基)喹唑啉(360mg，1.00mmol)(如實(shí)施例152起始物所述制備)、碳酸鉀(215mg，1.56mmol)和2，3-二甲基-5-羥基吲哚(177mg，1.10mmol)(Arch.Pharm.1972，305，159)在DMF(8.0ml)中的混合物5小時(shí)，爾后冷卻到室溫。蒸發(fā)除去溶劑，并將殘留物通過硅膠柱色譜純化，用甲醇(2.5％)/二氯甲烷洗脫。所得固體用叔丁基甲基醚/乙腈重結(jié)晶，過濾，乙醚洗滌后得到4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(N-甲基-N-甲磺?；被?丙氧基)喹唑啉(201mg，42％)。
1H NMR譜(DMSOd6)2.07(m，2H)，2.12(s，3H)，2.31(s，3H)，2.79(s，3H)，2.89(s，3H)，3.25(t，2H)，3.97(s，3H)，4.23(t，2H)，6.86(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.25(d，1H)，7.35(s，1H)，7.58(s，1H)，8.46(s，1H)和11.17(s，1H)MS(ESI)485(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 59.5 H 5.8 N 11.4C24H28N4O5S 計(jì)算值 C 59.5 H 5.8 N 11.6％實(shí)施例16160℃攪拌7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(322mg，1.00mmol)(如實(shí)施例49所述制備)、碳酸鉀(414mg，3.00mmol)和表溴醇(274mg，2.00mmol)在DMF(7.0ml)中的混合物2小時(shí)，爾后冷卻到室溫。蒸發(fā)除去溶劑，將殘留物溶于二氯甲烷(10ml)。取5ml這種溶液的等分液用嗎啉(48μl，0.6mmol)處理，并在室溫下攪拌24小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑，用水處理并且劇烈攪拌30分鐘。過濾沉淀物，水洗并且干燥。將所得固體懸浮于丙酮并加以攪拌，過濾，乙醚洗滌后干燥，得7-(2-羥基-3-嗎啉代丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(127mg，27％)。
1H NMR譜(DMSOd6)2.38(s，3H)，2.45(m，6H)，3.57(t，4H)，3.95(s，3H)，4.03-4.14(m，2H)，4.23(m，1H)，4.95(s，1H)，6.12(s，1H)，6.86(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.29(d，1H)，7.37(s，1H)，7.57(s，1H)，8.47(s，1H)和10.98(s，1H)MS(ESI)465(MH)+元素分析實(shí)測(cè)值C 62.7 H 5.9 N 11.5C25H28N4O50.7H2O 計(jì)算值C 62.9 H 6.2 N 11.7％實(shí)施例16270℃加熱7-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(100mg，0.27mmol)和哌啶(79μl，0.8mmol)在DMF(4ml)中的混合物24小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑，將殘留物用乙腈重結(jié)晶。過濾固體物，乙醚洗滌后干燥，得7-(2-羥基-3-哌啶子基丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(80mg，65％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.35(m，2H)，1.51(m，4H)，2.39(m，9H)，3.96(s，3H)，4.08(m，2H)，4.21(dd，1H)，4.86(br s，1H)，6.11(s，1H)，6.87(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.29(d，1H)，7.37(s，1H)，7.56(s，1H)，8.45(s，1H)和10.98(s，1H)MS(ESI)464(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 66.2 H 6.4 N 11.9C26H30N4O40.4H2O計(jì)算值 C 66.5 H 6.6 N 11.9％起始物質(zhì)制備如下60℃攪拌7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(1.89g，5.90mmol)(如實(shí)施例49所述制備)、碳酸鉀(2.43g，17.6mmol)和表溴醇(1.61g，11.7mmol)在DMF(40ml)中的混合物2小時(shí)，爾后冷卻至室溫。濾除無機(jī)不溶物，并且通過蒸發(fā)除去溶劑。殘留物進(jìn)而用乙醚研制，過濾，進(jìn)一步用乙醚洗滌后干燥，得7-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(1.97g，89％)。
1H NMR譜(DMSOd6)2.38(s，3H)，2.76(m，1H)，2.90(t，1H)，3.43(m，1H)，3.97(s，3H)，4.04(m，1H)，4.57(dd，1H)，6.11(s，1H)，6.86(dd，1H)，7.27(m，2H)，7.38(s，1H)，7.59(s，1H)，8.46(s，1H)和10.92(s，1H)MS(ESI)378(MH)+實(shí)施例16370℃加熱7-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(100mg，0.27mmol)(如實(shí)施例162中起始物所述制備)和吡咯烷(67μl，0.8mmol)在DMF(4ml)中的混合物24小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑，將殘留物通過硅膠柱色譜純化，以二氯甲烷/甲醇/0.880氨水(100/8/1)洗脫。蒸發(fā)有關(guān)餾分至干，然后將殘留物再用少量二氯甲烷處理，經(jīng)高真空干燥后得到白色泡沫物7-(2-羥基-3-吡咯烷-1-基丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(44mg，37％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.69(br s，4H)，2.38(s，3H)，2.50(m，6H)，3.97(s，3H)，4.07(m，2H)，4.21(dd，1H)，4.96(br s，1H)，6.11(s，1H)，6.86(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.29(d，1H)，7.35(s，1H)，7.56(s，1H)，8.46(s，1H)和10.98(s，1H)MS(ESI)450(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值C 65.5 H 6.3 N 11.8C25H28N4O40.4H2O計(jì)算值C 65.9 H 6.4 N 12.3％實(shí)施例16470℃加熱7-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(100mg，0.27mmol)(如實(shí)施例162起始物質(zhì)部分所述制備)和二乙胺(100μl，0.8mmol)在DMF(4ml)中的混合物24小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑，將殘留物通過硅膠柱色譜純化，以二氯甲烷/甲醇/0.880氨水(100/8/1)洗脫。蒸發(fā)有關(guān)餾分至干，然后將殘留物再用少量二氯甲烷處理，經(jīng)高真空干燥后得到白色泡沫物7-(3-N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(55mg，46％)。
1H NMR譜(DMSOd6)0.96(t，6H)，2.38(s，3H)，2.52(m，6H)，3.96(s，3H)，3.97(m，1H)，4.09(m，1H)，4.23(dd，1H)，4.84(br s，1H)，6.12(s，1H)，6.88(dd，1H)，7.24(d，1H)，7.29(d，1H)，7.36(s，1H)，7.56(s，1H)，8.45(s，1H)和10.98(s，1H)MS(ESI)452(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值C 66.2 H 6.7 N 12.4C25H30N4O4計(jì)算值C 66.6 H 6.7 N 12.4％實(shí)施例16570℃加熱7-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(100mg，0.27mmol)(如實(shí)施例162起始物所述制備)和N-甲基哌嗪(200μl，1.8mmol)在DMF(4ml)中的混合物24小時(shí)。然后蒸發(fā)除去溶劑，并用乙腈重結(jié)晶殘留物。過濾收集固體，乙醚洗滌后干燥得到7-(2-羥基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(41mg，32％)。
1H NMR譜(DMSOd6)2.11(s，3H)，2.29(m，4H)，2.40(s，3H)，2.47(m，6H)，3.96(s，3H)，4.07(m，2H)，4.20(dd，1H)，4.89(d，1H)，6.11(s，1H)，6.87(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.29(d，1H)，7.35(s，1H)，7.58(s，1H)，8.46(s，1H)和10.98(s，1H)MS(ESI)479(MH)+元素分析實(shí)測(cè)值 C 64.4 H 6.5 N 14.4C26H31N5O40.3H2O 計(jì)算值 C 64.7 H 6.6 N 14.5％實(shí)施例16670℃加熱7-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(100mg，0.27mmol)(如實(shí)施例162起始物所述制備)和異丙胺(100μl，0.8mmol)在DMF(4ml)中的混合物24小時(shí)。然后蒸發(fā)除去溶劑，并將殘留物通過硅膠柱色譜純化，以二氯甲烷/甲醇/0.880氨水(100/8/1)洗脫，得7-(2-羥基-3-(異丙基氨基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(18mg，16％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.00(d，6H)，2.40(s，3H)，2.56-2.78(m，3H)，3.97(m，4H)，4.07-4.28(m，2H)，5.04(m，1H)，6.12(s，1H)，6.88(dd，1H)，7.22-7.33(m，2H)，7.38(s，1H)，7.58(s，1H)，8.48(s，1H)和10.98(s，1H)MS(ESI)437(MH)+實(shí)施例16795℃攪拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(168mg，0.5mmol)(如實(shí)施例67起始物所述制備)、碳酸鉀(276mg，2.0mmol)和5-羥基-6-三氟甲基吲哚(110mg，0.55mmol)以及DMA(4.0ml)的混合物1.5小時(shí)，爾后冷卻至室溫。過濾反應(yīng)混合物，并且真空蒸發(fā)濾液。將殘留物通過硅膠柱色譜純化，以二氯甲烷/甲醇/0.880氨水(89/10/1)洗脫，得到部分精制油。將該油狀物進(jìn)一步通過高效柱色譜(十八氨基硅烷反相硅膠)純化，以乙腈/水/三氟乙酸(60/39.8/0.2)洗脫，得到一油狀物，進(jìn)而再溶于二氯甲烷，并且用碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌。蒸發(fā)二氯甲烷層得到6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)-4-(6-三氟甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(62mg，25％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.45(m，2H)，1.60(m，4H)，2.13(m，2H)，2.44(m，4H)，2.56(m，2H)，4.04(s，3H)，4.27(t，2H)，6.63(br s，1H)，7.33(s，1H)，7.40(t，1H)，7.61(s，1H)，7.67(s，1H)，7.75(s，1H)和8.60(m，2H)MS(ESI)501(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 62.0 H 5.6 N 10.6C26H27F3N4O30.35H2O， 計(jì)算值 C 61.6 H 5.5 N 11.0％起始物質(zhì)制備如下室溫、劇烈攪拌下，在氮?dú)夥諊邢蚱S醇(10.8g，100mmol)的DMA(100ml)溶液內(nèi)分批加入氫化鈉(1.8g，60％油分散物，45mmol)。溫?zé)岬?5℃反應(yīng)30分鐘，然后冷卻混合物至室溫，并逐滴加到2-氯-5-硝基-三氟甲基苯(11.3g，50mmol)的DMA(30ml)攪拌溶液內(nèi)，加料期間保持溫度低于10℃。25℃攪拌混合物1小時(shí)，然后用乙酸酸化，蒸發(fā)得到一黃色固體。將此殘留物溶于二氯甲烷，用水洗滌，然后干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘留物懸浮于己烷(70ml)與乙醚(10ml)的混合液中，濾出所產(chǎn)生的固體得到2-芐氧基-5-硝基-三氟甲基苯(6.6g，49％)。
1H NMR譜(CDCl3)5.33(s，2H)，7.13(d，1H)，7.31-7.43(m，5H)，8.35(dd，1H)，8.52(d，1H)將叔丁醇鉀(3.94g，35.4mmol)溶于無水DMF(15ml)，30分鐘加入2-芐氧基-5-硝基-三氟甲基苯(3.5g，16.1mmol)與4-氯苯基乙腈(2.96g，17.7mmol)在DMF(20ml)中的混合物，加料期間保持溫度為-15℃。-10℃攪拌混合物1小時(shí)，然后倒入1M鹽酸(150ml)中，產(chǎn)物用二氯甲烷(2×100ml)提取。干燥(硫酸鎂)有機(jī)提取物，進(jìn)而通過硅膠柱色譜純化，以二氯甲烷/己烷(1/1)洗脫，得5-芐氧基-2-硝基-4-(三氟甲基)苯乙腈(5.2g，77％)。
1H NMR譜(CDCl3)4.30(s，2H)，5.38(s，2H)，7.25(s，1H)，7.33-7.50(m，5H)和8.51(s，1H)MS(ESI)335(M-H)-將5-芐氧基-2-硝基-4-(三氟甲基)苯乙腈(2.22g，6.6mmol)溶于乙醇(45ml)、水(5ml)與乙酸(0.32ml)中，然后利用10％鈀-碳在1大氣壓力下氫化2小時(shí)。濾除催化劑，蒸發(fā)濾液得到5-羥基-6-三氟甲基吲哚(1.12g，84％)。
1H NMR譜(CDCl3)4.48(s，1H)，6.48(m，1H)，7.14(s，1H)，7.32(t，1H)，7.57(s，1H)和8.20(br s，1H)MS(ESI)200(M-H)-實(shí)施例16895℃攪拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(200mg，0.6mmol)(如實(shí)施例67起始物所述制備)、碳酸鉀(248mg，1.8mmol)和5-羥基-6-甲氧基吲哚(127mg，0.78mmol)在DMA(4.0ml)中的混合物2.5小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，過濾反應(yīng)并且真空蒸發(fā)濾液。殘留物通過硅膠柱色譜純化，以二氯甲烷/甲醇/0.880氨水(89/10/1)洗脫，并用乙醚研制所得油狀物，從而獲得4-(6-甲氧基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)-喹唑啉(106mg，38％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.38(m，2H)，1.47(m，4H)，1.95(m，2H)，2.32(m，4H)，2.40(m，2H)，3.66(3H，s)，3.97(s，3H)，4.28(t，2H)，6.35(br s，1H)，7.06(s，1H)，7.24(t，1H)，7.34(s，1H)，7.36(s，1H)，7.55(s，1H)和8.41(s，1H)MS(ESI)463(MH)+元素分析實(shí)測(cè)值 C 65.2 H 6.8 N 11.2C26H30N4O41.0H2O，0.3乙醚計(jì)算值 C 64.9 H 7.0 N 11.1％5-羥基-6-甲氧基吲哚原料如下制備25℃、1大氣壓力下，在甲醇(10ml)中利用10％鈀-碳(50mg)氫化5-芐氧基-6-甲氧基吲哚(253mg，1.0mmol)2小時(shí)。濾除催化劑，蒸發(fā)濾液得到5-羥基-6-甲氧基吲哚(141mg，87％)。
1H NMR譜(CDCl3)3.92(s，3H)，5.40(s，1H)，6.42(br s，1H)，6.87(s，1H)，7.07(m，1H)，7.13(s，1H)，7.93(br s，1H)MS(ESI)162(M-H)-實(shí)施例16985℃攪拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(200mg，0.595mmol)(如實(shí)施例67起始物所述制備)、碳酸鉀(411mg，2.98mmol)和4-羥基吲哚(103mg，0.774mmol)在DMA(2.0ml)中的混合物3小時(shí)，爾后冷卻至室溫。過濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)濾液得到一固體殘留物。進(jìn)而將殘留物通過硅膠柱色譜純化，使用含0％、2％、4％、10％甲醇合氨的二氯甲烷梯度洗脫，得4-(吲哚-4-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(131mg，51％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.39(m，2H)，1.50(m，4H)，1.98(t，2H)，2.35(m，4H)，2.40(t，2H)，3.98(s，3H)，4.25(t，2H)，6.10(t，1H)，6.90(d，1H)，7.15(t，1H)，7.30(t，1H)，7.35(d，1H)，7.38(s，1H)，7.62(s，1H)，8.45(s，1H)和11.29(s，1H)MS(ESI)433(MH)+m.p.80-82℃實(shí)施例17085℃攪拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(200mg，0.595mmol)(如實(shí)施例67起始物所述制備)、碳酸鉀(411mg，2.98mmol)和3-羥基咔唑(142mg，0.774mmol)在DMA(2.0ml)中的混合物3小時(shí)，爾后冷卻至室溫。過濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)濾液得到一固體殘留物。進(jìn)而將殘留物通過硅膠柱色譜純化，使用含0％、2％、4％、10％甲醇合氨的二氯甲烷梯度洗脫，得4-(9H-咔唑-3-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(212mg，74％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.39(m，2H)，1.50(m，4H)，2.35(m，4H)，2.40(t，2H)，3.98(s，3H)，4.25(t，2H)，7.05(dd，1H)，7.15(t，1H)，7.35(t，1H)，7.38(s，1H)，7.40(s，1H)，7.50(d，1H)，7.60(s，1H)，8.10(d，1H)，8.15(d，1H)，8.55(s，1H)和11.33(s，1H)MS(ESI)483(MH)+實(shí)施例171100℃攪拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(84mg，0.24mmol)(如實(shí)施例67起始物所述制備)、碳酸鉀(162mg，1.18mmol)和7-氯-5-羥基吲哚-2-羧酸乙酯(62mg，0.26mmol)在DMA(2.0ml)中的混合物2小時(shí)，爾后冷卻至室溫。過濾反應(yīng)混合物并蒸發(fā)濾液。殘留物進(jìn)而通過硅膠柱色譜純化，使用含2.5％、5％、10％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫，然后再用含2％氨的二氯甲烷洗脫，得4-(7-氯-2-(乙氧基羰基)吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(78mg，63％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.30(t，3H)，1.40(m，2H)，1.50(m，4H)，1.98(t，2H)，2.35(m，4H)，2.40(t，2H)，3.98(s，3H)，4.25(t，2H)，4.30(q，2H)，7.15(m，1H)，7.18(s，1H)，7.60(s，1H)，8.40(s，1H)和12.60(s，1H)MS(ESI)539(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值C 61.2 H 5.9 N 10.3C28H31ClN4O50.5H2O 計(jì)算值C 61.4 H 5.9 N 10.2％起始物質(zhì)制備如下向0.8M鹽酸水溶液(15ml)中加入2-氯-4-甲氧基苯胺(2.719g，14mmol)，冷卻此懸浮液到-5℃。加入亞硝酸鈉(1.063g，15.4mmol)的水(3ml)溶液。加畢后加乙酸鈉調(diào)節(jié)pH至4-5。在另一燒瓶?jī)?nèi)，將在-5℃下冷卻的乙酰乙酸乙基-α-乙基酯(2.18ml，15.4mmol)的乙醇(15ml)溶液用氫氧化鉀(864mg，15.4mmol)的水(3ml)溶液處理，接著再用冰(4g)處理。然后向第二種溶液內(nèi)迅速加入開頭制備的重氮鹽，并且在-5℃下攪拌4小時(shí)，爾后溫?zé)嶂潦覝?。將混合物用乙酸乙?3×100ml)提取，干燥(硫酸鎂)有機(jī)溶液，過濾并真空除去溶劑得到一橙色油狀物。然后將此油狀物溶于乙醇(35ml)，并在燒瓶上配置回流冷凝器。逐滴加入濃硫酸(35ml)，并且由此在無外部加熱情形下致使反應(yīng)物發(fā)生回流。攪拌溶液1小時(shí)，然后蒸發(fā)除去溶劑。將殘留物吸收于水中，爾后用乙酸乙酯(3×100ml)提取。鹽水洗滌有機(jī)溶液，干燥(硫酸鎂)、過濾并且蒸發(fā)，得一棕色油狀物。該粗制油品進(jìn)而通過硅膠柱色譜純化，以二氯甲烷洗脫，得7-氯-5-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯(125mg，4％)。
1H NMR譜(CDCl3)1.40(t，3H)，3.98(s，3H)，4.40(q，2H)，6.60(d，1H)，7.05(d，1H)，7.15(s，1H)和9.10(s，1H)MS(ESI)254(MH)+-78℃下，向7-氯-5-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯(82mg，0.323mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液內(nèi)加入三溴化硼(1.07ml，1.0M DCM溶液，1.07mmol)，并于-78℃攪拌反應(yīng)30分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝剡^夜。小心加入水，并且通過加入2M氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH到6-7?；旌衔镉靡宜嵋阴?2×50ml)提取，鹽水洗滌有機(jī)溶液，干燥(硫酸鎂)、過濾并蒸發(fā)，得橙色固體7-氯-5-羥基吲哚-2-羧酸乙酯(55mg，71％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.38(t，3H)，4.35(q，2H)，6.60(d，1H)，6.95(d，1H)，7.10(d，1H)，9.80(s，1H)和11.80(s，1H)MS(ESI)238(MH)-實(shí)施例172100℃攪拌7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(1.5g，4.99mmol)(如實(shí)施例1起始物所述制備)、碳酸鉀(2.07g，15mmol)和2，3-二甲基-5-羥基吲哚(1.21g，7.5mmol)(Arch.Pharm.1972，305，159)在DMF(75ml)中的混合物2小時(shí)，爾后冷卻至室溫。過濾反應(yīng)混合物并且蒸發(fā)濾液。固體殘留物進(jìn)而通過硅膠柱色譜純化，以2.5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得7-芐氧基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(976mg，46％)。
1H NMR譜(CDCl3)2.10(s，3H)，2.30(s，3H)，3.98(s，3H)，5.30(s，2H)，6.85(dd，1H)，7.20(d，1H)，7.25(d，1H)，7.40(m，6H)，7.60(s，1H)，8.40(s，1H)和10.74(s，1H)MS(ESI)426(MH)+實(shí)施例173室溫?cái)嚢?-芐氧基-4-(2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(912mg，2.14mmol)(如實(shí)施例172所述制備)、二碳酸二叔丁酯(1.871g，8.56mmol)和4-二甲氨基吡啶(70mg，5mol％)在乙腈(40ml)中的混合物過夜。然后蒸發(fā)溶劑，并且將殘留物溶于乙酸乙酯。有機(jī)溶液用2N鹽酸洗滌兩次，然后再用鹽水洗滌。爾后干燥(硫酸鎂)有機(jī)層，過濾并且蒸發(fā)，得黃色固體7-芐氧基-4-(1-叔丁氧羰基-2，3-二甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(1.108g，99％)。
1H NMR譜(CDCl3)1.70(s，9H)，2.08(s，3H)，2.50(s，3H)，4.10(s，3H)，5.35(s，2H)，7.15 (dd，1H)，7.38(m，6H)，7.60(s，1H)，8.20(d，1H)和8.60(s，1H)MS(ESI)526(MH)+實(shí)施例174100℃攪拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(225mg，0.67mmol)(如實(shí)施例1起始物所述制備)、碳酸鉀(106g，0.77mmol)和2-羥基喹啉(111mg，0.76mmol)在DMF(7.5ml)中的混合物5小時(shí)，爾后冷卻至室溫。用1.0N氫氧化鈉水溶液(40ml)處理反應(yīng)混合物，并在室溫下攪拌數(shù)分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯提取三次，然后用水與鹽水洗滌提取物。硫酸鎂干燥有機(jī)提取物，過濾并蒸發(fā)除去溶劑。殘留物進(jìn)而通過硅膠柱色譜純化，以二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫，所得固體進(jìn)而用乙醚研制，過濾并且干燥，得6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)-4-(喹啉-2-基氧基)-喹唑啉(33mg，11％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.98(m，2H)，2.38(m，4H)，2.48(t，2H)，3.58(m，4H)，3.98(s，3H)，4.26(t，2H)，7.41(s，1H)，7.52(d，1H)，7.58(s，1H)，7.64(t，1H)，7.78(m，1H)，7.88(d，1H)，8.06(d，1H)，8.56(d，1H)和8.57(s，1H)MS(ESI)447(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 66.8 H 5.9 N 12.4C25H26N4O40.2H2O計(jì)算值 C 66.7 H 5.9 N 12.4％實(shí)施例175100℃攪拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(225mg，0.67mmol)(如實(shí)施例1起始物所述制備)、碳酸鉀(106g，0.77mmol)和5-羥基喹啉(111mg，0.77mmol)在DMF(7.5ml)中的混合物5小時(shí)，爾后冷卻至室溫。用1.0N氫氧化鈉水溶液(40ml)處理反應(yīng)混合物，并在室溫下攪拌數(shù)分鐘。濾出所產(chǎn)生的沉淀物，水洗并且短暫風(fēng)干。將潮濕固體溶于二氯甲烷，通過相分離紙過濾并且真空蒸發(fā)濾液。殘留物進(jìn)而用乙醚研制，過濾并且干燥，得6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)-4-(喹啉-5-基氧基)-喹唑啉(178mg，59％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.98(m，2H)，2.39(m，4H)，2.48(t，2H)，3.59(t，4H)，4.01(s，3H)，4.28(t，2H)，7.42，(s，1H)，7.50(m，1H)，7.59(d，1H)，7.74(s，1H)，7.87(t，1H)，8.02(d，1H)，8.20(m，1H)，8.44(s，1H)和8.96(m，1H)MS(ESI)447(MH)+元素分析實(shí)測(cè)值C 66.2 H 5.7 N 12.4C25H26N4O40.4H2O 計(jì)算值C 66.2 H 6.0 N 12.4％實(shí)施例176100℃攪拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉(200mg，0.57mmol)、碳酸鉀(106mg，0.77mmol)和7-羥基喹啉(111mg，0.76mmol)在DMF(7ml)中的混合物5小時(shí)，爾后冷卻至室溫。用1.0N氫氧化鈉水溶液(40ml)處理反應(yīng)混合物，并在室溫下攪拌數(shù)分鐘。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯提取四次，然后用水與鹽水洗滌有機(jī)提取物。以硫酸鎂干燥有機(jī)提取物，過濾并蒸發(fā)除去溶劑。殘留物進(jìn)而用乙醚/異己烷研制，過濾并且干燥，得6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)-喹唑啉(102mg，39％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.96(m，2H)，2.15(s，3H)，2.35(m，8H)，2.46(t，2H)，3.99(s，3H)，4.24(t，2H)，7.39(s，1H)，7.56(m，1H)，7.61(m，1H)，7.62(s，1H)，7.92(d，1H)，8.10(d，1H)，8.44(d，1H)，8.54(s，1H)和8.92(m，1H)MS(ESI)460(MH)+元素分析實(shí)測(cè)值C 67.2 H 6.2 N 15.0C26H29N5O30.3H2O 計(jì)算值C 67.2 H 6.4 N 15.1％起始物質(zhì)制備如下用三乙胺(4.6ml，33mmol)和對(duì)-甲苯磺酰氯(3.2g，17mmol)處理1-(3-羥基丙基)-4-甲基哌嗪(2.4g，15mmol)(如實(shí)施例133起始物所述制備)的二氯甲烷(60ml)溶液，并且在室溫下攪拌2小時(shí)。將所得溶液依次用碳酸氫鈉飽和水溶液與水洗滌，并且通過相分離紙過濾。真空蒸發(fā)濾液得到油狀物3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙基-4-甲苯磺酸酯，隨后放置結(jié)晶(3.7g，78％)。
MS(ESI)313(MH)+。
攪拌下，加熱回流2-氨基-4-芐氧基-5-甲氧基苯甲酰胺(J.Med.Chem.1977，vol20，146-149，10g，0.04mol)與Gold試劑(7.4g，0.05mol)在二噁烷(100ml)中的混合物24小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入乙酸鈉(3.02g，0.037mol)和乙酸(1.65ml，0.029mol)，進(jìn)一步加熱3小時(shí)。蒸發(fā)混合物，向殘留物中加入水，然后濾出固體物，水洗并干燥。乙酸重結(jié)晶得7-芐氧基-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(8.7g，84％)。
攪拌下，加熱回流7-芐氧基-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(2.82g，0.01mol)、亞硫酰氯(40ml)與DMF(0.28ml)的混合物1小時(shí)。蒸發(fā)混合物，進(jìn)而與甲苯一起共沸，得到7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(3.45g)。
向7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(506mg，1.5mmol)的吡啶(8ml)溶液中加入4-氯-2-氟-苯酚(264mg，1.8mmol)，加熱回流此混合物45分鐘。然后蒸發(fā)除去溶劑，并且將殘留物分配到乙酸乙酯與水之中。有機(jī)層用0.1M HCl、水和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并且蒸發(fā)除去溶劑。固體殘留物爾后用石油醚研制，過濾收集粗產(chǎn)物，并且通過快速色譜純化，以二氯甲烷/乙醚(9/1)洗脫，得膏狀固體7-芐氧基-4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉(474mg，77％)。
m.p.179-180℃1H NMR譜(DMSOd6)3.99(s，3H)；5.36(s，2H)；7.35-7.5(m，4H)；7.55-7.65(m，5H)；7.72(d，1H)；8.6(s，1H)MS-ESI411[MH]+元素分析實(shí)測(cè)值 C 63.38 H 4.07 N 6.78C22H16ClFN2O30.06H2O0.05CH2Cl2計(jì)算值 C 63.64 H 3.93 N 6.73％加熱回流7-芐氧基-4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基喹唑啉(451mg，1.1mmol)的TFA(4.5ml)溶液3小時(shí)。混合物用甲苯稀釋，然后蒸發(fā)除去揮發(fā)物。殘留物進(jìn)而用二氯甲烷研制，過濾收集，經(jīng)乙醚洗滌后真空干燥，得4-(4-氯-2-氟苯氧基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(320mg，90％)。
1H NMR譜(DMSOd6)4.0(s，3H)；7.27(s，1H)；7.43(dd，1H)；7.56(t，1H)；7.57(s，1H)；7.72(dd，1H)；8.5(s，1H)MS-ESI321[MH]+90℃攪拌4-(4-氯-2-氟苯氧基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉的三氟乙酸鹽(3.2g，7.4mmol)、碳酸鉀(6.1g，44.2mmol)與3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基-4-甲苯磺酸酯(3.0g，9.6mmol)在DMF(60ml)中的混合物5小時(shí)，爾后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物倒入水(700ml)中，用乙酸乙酯提取5次。合并的提取物用水、碳酸氫鈉飽和水溶液、水及飽和鹽水洗滌。硫酸鎂干燥乙酸乙酯溶液，過濾并且真空除去溶劑，所得殘留物進(jìn)而通過硅膠柱色譜純化，以二氯甲烷/甲醇/0.880氨水(100/8/1)洗脫。合并有關(guān)餾分，真空蒸發(fā)得到一殘留物。將后者再用乙醚研制，過濾并且干燥，得4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉(1.64g，48％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.95(m，2H)，2.14(s，3H)，2.35(m，8H)，2.44(t，2H)，3.96(s，3H)，4.22(t，2H)，7.38(s，1H)，7.40(m，1H)，7.54(m，2H)，7.68(m，1H)和g.55(s，1H)MS(ESI)461(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值C 59.6 H 5.7 N 12.2C23H26C1FN4O3計(jì)算值C 59.9 H 5.7 N 12.2％用2.0N鹽酸水溶液(45ml)處理4-(4-氯-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉(2.6g，5.6mmol)，95℃攪拌此混合物2小時(shí)。冷卻混合物，加固體碳酸氫鈉堿化，然后通過與甲苯一起共沸除去水。殘留物進(jìn)而通過硅膠柱色譜純化，以二氯甲烷/甲醇/0.880氨水(50/8/1)洗脫，得6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(1.8g，96％)。
MS(ESI)333(MH)+。
將6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(2.15g，6.48mmol)懸浮于亞硫酰氯(25ml)與DMF(0.18ml)中，并且回流攪拌2小時(shí)。真空蒸發(fā)亞硫酰氯，將殘留物與甲苯一起共沸兩次。進(jìn)而將殘留物溶于水，用碳酸氫鈉水溶液堿化，并且用二氯甲烷提取水溶液4次。合并的有機(jī)提取物用水及鹽水洗滌，然后通過相分離紙過濾。真空蒸發(fā)濾液，殘留物通過硅膠柱色譜純化，以二氯甲烷/甲醇/0.880氨水(100/8/1)洗脫，得到一固體。后者再用少量丙酮研制，過濾并且干燥，得4-氯-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉(1.2g，53％)。該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化而直接使用。
MS(ESI)351(MH)+。
實(shí)施例177100℃攪拌4-氯-6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)喹唑啉(200mg，0.64mmol)、碳酸鉀(102mg，0.74mmol)和7-羥基喹啉(107mg，0.74mmol)在DMSO(5ml)中的混合物5小時(shí)，爾后冷卻至室溫。將混合物傾入水中，用二氯甲烷洗滌并用10/1二氯甲烷/甲醇混合物提取兩次。提取物用水及鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且真空蒸發(fā)濾液。殘留物進(jìn)而通過硅膠柱色譜純化，以二氯甲烷/甲醇/0.880氨水(100/8/1)洗脫，得到一油狀物，進(jìn)而通過用乙醚研制結(jié)晶，得6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)-喹唑啉(148mg，55％)。
1H NMR譜(DMSOd6)3.25(s，3H)，3.50(t，2H)，3.60(t，2H)，3.80(t，2H)，4.00(s，3H)，4.30(t，2H)，7.40(s，1H)，7.55(m，1H)，7.60(m，1H)，7.65(s，1H)，7.90(d，1H)，8.10(d，1H)，8.40(m，1H)，8.50(s，1H)和8.90(m，1H)MS(ESI)422(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值C 65.8 H 5.2 N 10.0C23H23N3O5計(jì)算值C 65.6 H 5.5 N 10.0％起始物質(zhì)制備如下0℃冷卻下，向7-羥基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(1.2g，3.9mmol)(如實(shí)施例12起始物所述制備)、三苯膦(1.44g，5.5mmol)和2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(653μl，5.5mmol)在二氯甲烷(70ml)中的混合物內(nèi)逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(864μl，5.5mmol)。室溫?cái)嚢杷没旌衔?.5小時(shí)，然后蒸發(fā)除去溶劑。殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，以乙酸乙酯/二氯甲烷(50/50，接著80/20)洗脫。將所得提純固體懸浮于乙醚，過濾收集，真空干燥后得6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(1.70g，100％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.13(s，9H)；3.26(s，3H)；3.5(m，2H)；3.65(m，2H)；3.85(m，2H)；3.91(s，3H)；4.3(m，2H)；5.9(s，2H)；7.2(s，1H)；7.5(s，1H)；8.4(s，1H)向6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(2.26g，5.5mmol)在乙醇(40ml)與二氯甲烷(15ml)混合液中的溶液內(nèi)加入飽和甲醇合氨(20ml)。室溫?cái)嚢杌旌衔?4小時(shí)，進(jìn)一步加入甲醇合氨(20ml)。爾后再于室溫下攪拌混合物24小時(shí)，然后蒸發(fā)除去揮發(fā)物。殘留物用乙醚研制，過濾收集，真空干燥得6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(975mg，78％)。
1H NMR譜(DMSOd6)3.25(s，3H)；3.45(t，2H)；3.6(t，2H)；3.8(t，2H)；3.9(s，3H)；4.2(t，2H)；7.15(s，1H)；7.45(s，1H)；8.0(s，1H)MS-EI294[M]+60℃加熱6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(930mg，3.16mmol)在亞硫酰氯(15ml)與DMF(150μl)中的溶液1.5小時(shí)。冷卻混合物，并且通過蒸發(fā)和與甲苯共沸除去揮發(fā)物。將殘留物溶于二氯甲烷，加5％碳酸氫鈉水溶液至水層的pH為8。分出有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)除去溶劑。殘留物進(jìn)而通過快速色譜純化，以乙酸乙酯洗脫，得4-氯-6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)喹唑啉(863mg，87％)。
1H NMR譜(DMSOd6)3.24(s，3H)；3.47(m，2H)；3.62(m，2H)；3.84(t，2H)；4.01(s，3H)；4.25(t，2H)；7.41(s，1H)；7.49(s，1H)；8.88(s，1H)實(shí)施例17825℃下，向4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(168mg，0.5mmol)(如實(shí)施例67起始物所述制備)、碳酸鉀(207mg，1.5mmol)、3-甲基-5-羥基吲哚(88mg，0.6mmol)(Can.J.Chem.1964，42，514)以及DMA(2.0ml)的混合物中通氮?dú)?分鐘。然后100℃攪拌此混合物3小時(shí)，隨后冷卻至室溫，過濾并且真空蒸發(fā)濾液。殘留物進(jìn)而通過硅膠柱色譜純化，以二氯甲烷/甲醇合氨(7M)(90/10)洗脫，得6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(155mg，69％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.37(m，2H)，1.50(m，4H)，1.95(m，2H)，2.21(s，3H)，2.34(m，4H)，2.42(t，2H)，3.96(s，3H)，4.22(t，2H)，6.95(dd，1H)，7.16(s，1H)，7.35(m，3H)，7.58(s，1H)，8.48(s，1H)和10.82(s，1H)MS(ESI)447(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 68.2 H 6.8 N 12.6C26H30N4O30.5H2O，計(jì)算值 C 68.5 H 6.8 N 12.3％實(shí)施例179采用實(shí)施例178所述的類似方法，使用4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(如實(shí)施例9起始物所述制備)，獲得6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(154mg，79％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.68(m，4H)，1.97(m，2H)，2.22(s，3H)，2.43(m，4H)，2.55(t，2H)，3.96(s，3H)，4.22(t，2H)，6.93(dd，1H)，7.16(s，1H)，7.35(m，3H)，7.58(s，1H)，8.48(s，1H)和10.82(br s，1H)MS(ESI)433(MH)+m.p.75-77℃實(shí)施例180采用實(shí)施例178所述的類似方法，使用4-氯-6-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉，獲得6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉(156mg，80％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.38(m，2H)，1.50(m，4H)，2.24(s，3H)，2.73(t，2H)，3.96(s，3H)，4.28(t，2H)，6.93(dd，1H)，7.16(s，1H)，7.32(d，1H)，7.37(m，2H)，7.58(s，1H)，8.47(s，1H)和10.82(br s，1H)MS(ESI)433(MH)+元素分析實(shí)測(cè)值C 67.0 H 6 5 N 13.0C25H28N4O30.75H2O計(jì)算值C 67.3 H 6.6 N 12.6％起始物質(zhì)制備如下向7-羥基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉(1.0g，3.73mmol)(如實(shí)施例1起始物所述制備)與碳酸鉀(2.6g，18.8mmol)在DMF(30ml)中加入1-(2-氯乙基)哌啶鹽酸鹽(0.83g，4.5mmol)，并且110℃加熱混合物2.5小時(shí)，爾后放置冷卻。濾除不溶物，并通過蒸發(fā)除去濾液中的揮發(fā)物。殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，以二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脫，得6-甲氧基-4-苯氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉(1.2g，85％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.38(m，2H)；1.50(m，4H)；2.4-2.5(m，4H)；2.75(t，2H)；3.95(s，3H)；4.27(t，2H)；7.30(m，3H)；7.40(s，1H)；746(m，2H)；7.54(s，1H)；8.52(s，1H)MS-ESI380[MH]+90℃加熱6-甲氧基-4-苯氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉(1.15g，3.0mmol)與2M鹽酸(20ml)的混合物2小時(shí)，爾后放置冷卻?；旌衔镉霉腆w碳酸氫鈉中和，并用二氯甲烷提取。分出有機(jī)相，將其通過相分離紙并蒸發(fā)除去揮發(fā)物，得到固體產(chǎn)物(230mg)。調(diào)節(jié)水相的pH到10，過濾收集所產(chǎn)生的沉淀物，水洗并且干燥，得到第二批產(chǎn)物(220mg)。合并產(chǎn)物得到6-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(450mg，50％)。
MS-ESI304[MH]+。
加熱回流6-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(440mg，1.45mmol)、亞硫酰氯(15ml)與DMF(3滴)的混合物3小時(shí)，然后放置冷卻。蒸發(fā)除去過量的亞硫酰氯，并將殘留物與甲苯一起共沸，從而得到4-氯-6-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉鹽酸鹽粗品(640mg)。
將4-氯-6-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉鹽酸鹽懸浮于二氯甲烷(100ml)與碳酸氫鈉飽和水溶液(5ml)中，然后在室溫下劇烈攪拌10分鐘。分離各層，并且干燥(硫酸鎂)有機(jī)層，爾后蒸發(fā)得到一白色固體物。將此固體用甲醇(2.5ml)研制，濾出所得固體，用冷甲醇洗滌，干燥后得到4-氯-6-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉(0.36g)。
實(shí)施例181采用實(shí)施例178所述的類似方法，使用4-氯-6-甲氧基-7-(3-(N-甲基-N-甲磺?；被?丙氧基)喹唑啉(如實(shí)施例152起始物所述制備)，獲得6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(N-甲基-N-甲磺?；被?丙氧基)喹唑啉(104mg，49％)。
1H NMR譜(DMSOd6)2.08(m，2H)，2.22(s，3H)，2.80(s，3H)，2.88(s，3H)，3.27(t，2H)，3.97(s，3H)，4.22(t，2H)，6.95(dd，1H)，7.17(s，1H，)，7.35(m，3H)，7.59(s，1H)，8.48(s，1H)和10.82(br s，1H)MS(ESI)471(MH)+元素分析實(shí)測(cè)值C 57.0 H 5.6 N 11.4C23H26F4N4O5S0.5H2O， 計(jì)算值C 57.5 H 5.7 N 11.7％實(shí)施例18295℃攪拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(218mg，0.68mmol)(如實(shí)施例9起始物所述制備)、5-羥基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(100mg，0.75mmol)和碳酸鉀(280mg，2.0mmol)在DMF(4ml)中的混合物6小時(shí)，爾后冷卻至室溫。用1.0N氫氧化鈉水溶液處理反應(yīng)混合物，并在室溫下攪拌數(shù)分鐘。濾出所產(chǎn)生的沉淀物，水洗、風(fēng)干得到粗產(chǎn)物，進(jìn)而通過柱色譜純化，以二氯甲烷/甲醇/880氨水(100/8/1)洗脫。合并有關(guān)餾分，真空蒸發(fā)得到白色固體物。將其加到柱上，使用二氯甲烷/甲醇(4/1)溶劑洗脫，得到的白色固體進(jìn)而用丙酮研制，過濾并且干燥，得到6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氧基)喹唑啉(50mg，18％)。
m.p.184.0-185.5℃1H NMR譜(DMSOd6)1.70(m，4H)，1.99(m，2H)，2.46(m，4H)，2.58(t，2H)，4.00(s，3H)，4.26(t，2H)，6.48(t，1H)，7.36(s，1H)，7.55(t，1H)，7.60(s，1H)，7.92(d，1H)，8.19(d，1H)，8.50(s，1H)和11.78 (br s，1H)MS(ESI)420(MH)+元素分析實(shí)測(cè)值 C 63.9 H 5.9 N 16.1C23H25N5O30.7H2O 計(jì)算值 C 63.9 H 6.2 N 16.2％。
起始物質(zhì)制備如下在惰性氣氛中攪拌5-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(210mg，1.42mmol)(雜環(huán)類50，(2)，1065-1080，(1999))在二氯甲烷(10ml)中的懸浮液，逐滴加入1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液(4.3ml，4.3mmol)，室溫?cái)嚢杷没旌衔镞^夜。滴加5N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物的pH至6，然后進(jìn)一步加水稀釋。將所得水溶液用乙酸乙酯提取數(shù)次，合并提取物，依次用水、鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。真空除去乙酸乙酯溶劑，殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，以二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫，得到一白色固體物。將該固體用乙醚研制，過濾并且干燥，得5-羥基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(108mg，57％)。
m.p.206-209℃1H NMR譜(DMSOd6)6.25(s，1H)，7.27(s，1H)，7.33(s，1H)，7.82(s，1H)，9.00(s，1H)和11.20(s，1H)MS(ESI)135(MH)+實(shí)施例18325℃下，向4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(168mg，0.5mmol)(如實(shí)施例67起始物所述制備)、碳酸鉀(345mg，5.0mmol)、5-羥基-2-吲哚羧酸(106mg，0.6mmol)以及DMA(2.0ml)的混合物中通氮?dú)?分鐘。然后100℃攪拌此混合物3小時(shí)，隨后冷卻至室溫，過濾并且真空蒸發(fā)濾液。殘留物進(jìn)而通過十八烷基硅烷反相硅膠純化，以乙腈/水/三氟乙酸(30/69.8/0.2-50/49.8/0.2梯度液)洗脫。產(chǎn)物進(jìn)一步通過硅膠柱色譜純化，以二氯甲烷/甲醇合氨(7M)(90/10)洗脫，得4-(2-羧基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(85mg，36％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.43(m，2H)，1.56(m，4H)，2.04(m，2H)，2.59(m，6H)，3.97(s，3H)，4.24(t，2H)，7.01(s，1H)，7.11(dd，1H)，7.36(s，1H)，7.48(m，2H)，7.58(s，1H)，8.48(s，1H)and 11.53(br s，1H)MS(ESI)477(MH)+實(shí)施例184將4-氯-6-甲氧基-7-(3-甲磺?；趸?喹唑啉(0.15g，0.45mmol)(如實(shí)施例50起始物所述制備)、碳酸鉀(94mg，0.68mmol)以及7-羥基喹啉(79mg，0.54mmol)懸浮于無水DMF(1.5ml)，加熱到90℃反應(yīng)過夜。加入水后沉淀析出化合物。過濾收集沉淀物，水洗、并在五氧化二磷存在下真空干燥，從而得到6-甲氧基-7-(3-甲磺?；趸?-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉(161mg，81％)。
1H NMR譜(DMSOd6)2.26(m，2H)；3.08(s，3H)；3.35(m，2H)；4.03(s，3H)；4.38(m，2H)；7.45(s，1H)；7.60(m，1H)；7.65(m，1H)；7.70(s，1H)；7.95(d，1H)；8.15(d，1H)；8.46(d，1H)；8.60(s，1H)；8.95(d，1H)MS(ESI)440[MH]+實(shí)施例185-188采用實(shí)施例184所述的類似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-甲磺?；趸?喹唑啉(0.15g，0.45mmol)(如實(shí)施例50起始物所述制備)與適當(dāng)苯酚反應(yīng)，生成表X中的化合物。
表X
a)使用4-氯-7-羥基喹啉(96mg)，得到4-(4-氯喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-甲磺?；趸?喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.24(m，2H)；3.04(s，3H)；3.35(m，2H)；3.99(s，3H)；4.32(m，2H)；7.42(s，1H)；7.64(s，1H)；7.80(d，2H)；8.04(d，1H)；8.29(d，1H)；8.55(s，1H)；8.87(d，1H)b)使用5-羥基-2-甲基吲哚(80mg)，得到6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-甲磺?；趸?喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.24(m，2H)；2.40(s，3H)；3.05(s，3H)；3.35(m，2H)；4.0(s，3H)；4.32(m，2H)；6.13(s，1H)；6.88(d，1H)；7.25(d，1H)；7.32(d，1H)；7.39(s，1H)；7.60(s，1H)；8.50(s，1H)c)使用5-羥基-2-甲基苯并噻唑(90mg)，得到6-甲氧基-4-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-5-基氧基)-7-(3-甲磺?；趸?喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.24(m，2H)；2.28(s，3H)；3.05(s，3H)；3.35(m，2H)；4.0(s，3H)；4.32(m，2H)；7.36(d，1H)；7.41(s，1H)；7.65(s，1H)；7.87(d，1H)；8.11(d，1H)；8.53(s，1H)d)使用2，7-二羥基萘(87mg)，得到4-(7-羥基-2-萘氧基)-6-甲氧基-7-(3-甲磺?；趸?喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.24(m，2H)；3.05(s，3H)；3.35(m，2H)；3.98(s，3H)；4.32(m，2H)；7.06(d，1H)；7.12(s，1H)；7.18(d，1H)；7.40(d，1H)；7.59(m，2H)；7.85(m，2H)；8.55(d，1H)；9.8(br s，1H)實(shí)施例189室溫、氬氣氛下，向2-氯-5-羥基苯并咪唑(191mg，0.75mmol)在DMF(3ml)的部分中加入氫化鈉(60mg，1.5mmol)。10分鐘后加入4-氯-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基喹唑啉(200mg，0.62mmol)(如實(shí)施例10起始物所述制備)，100℃加熱此混合物2小時(shí)。發(fā)現(xiàn)未完全反應(yīng)故再加入2-氯-5-羥基苯并咪唑(30mg，0.12mmol)和氫化鈉(11mg，0.28mmol)。繼續(xù)加熱1小時(shí)。使用乙酸乙酯與氯化銨飽和水溶液后處理，接著干燥(硫酸鎂)有機(jī)相，蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)物。利用二氯甲烷/甲醇將后者吸附在氧化鋁上，進(jìn)而通過中性氧化鋁快速色譜純化，使用二氯甲烷/甲醇(98∶2)作為洗脫劑。蒸發(fā)溶劑并用乙醚研制，從而得到4-(2-氯-1H-苯并咪唑-6-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(46mg，16％)。
1H NMR譜(DMSOd6+TFA)1.60(m，2H)；2.05(d，2H)；2.15(m，1H)；2.80(s，3H)；3.05(m，2H)；3.55(m，2H)；4.05(s，3H)；4.15(d，2H)；7.20(dd，1H)；7.50(dd，2H)；7.65(d，1H)；7.70(s，1H)；8.80(s，1H)MS(ESI)454[MH]+起始物質(zhì)制備如下氬氣氛下，將2-氯-5-甲氧基苯并咪唑(0.3g，1.64mmol)懸浮于二氯甲烷(20ml)，接著加入三溴化硼(233μl，2.46mmol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，并將所得粉末分批加到甲醇(30ml)內(nèi)。加入硅膠，并且蒸發(fā)溶劑。然后將所得粉末置于硅膠柱頂部，使用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫產(chǎn)物。蒸發(fā)溶劑并用乙醚研制，從而得到2-氯-5-羥基苯并咪唑(440mg，99％)。
實(shí)施例190采用實(shí)施例189所述的類似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-1-基)甲氧基喹唑啉(如實(shí)施例10起始物所述制備)與5-羥基-2-甲基苯并咪唑(200mg，0.62mmol)反應(yīng)，后處理之后通過10g硅膠ISOLUTE柱純化，依次使用二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇(95/5)和二氯甲烷/氨飽和甲醇(95/5)洗脫，得6-甲氧基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基氧基)-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(68mg，25％)。
1H NMR譜(DMSOd6+TFA)1.60(m，2H)；2.10(m，2H)；2.20(m，1H)；2.80(s，3H)；2.85(s，3H)；3.05(m，2H)；3.50(m，2H)；4.05(s，3H)；4.15(d，2H)；7.50(s，1H)；7.55(d，1H)；7.70(s，1H)；7.85(d，1H)；7.90(d，1H)；8.65(s，1H)MS(ESI)434[MH]+起始物質(zhì)制備如下4-甲氧基-1，2-苯二胺二鹽酸鹽(10g)的游離堿通過將其與乙酸乙酯和碳酸氫鈉飽和水溶液的混合物一起搖動(dòng)得到。有機(jī)相然后用鹽水洗滌、干燥(硫酸鎂)并且蒸發(fā)溶劑。將所得深色油狀物(6.08g，50mmol)溶于甲苯(60ml)，順序地加入對(duì)-甲苯磺酸(60mg)和原乙酸三乙酯(9.15ml，50mmol)。加熱混合物到110℃，直至無乙醇餾出為止。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去剩余甲苯，殘留物進(jìn)而通過快速色譜純化，使用二氯甲烷/甲醇(95/5)作為洗脫劑。所得深色油狀物用乙醚研制，過濾收集固體物，得5-甲氧基-2-甲基苯并咪唑(4.15g，51％)。
1H NMR譜(DMSOd6+TFA)2.75(s，3H)；3.85(s，3H)；7.15(dd，1H)；7.25(s，1H)；7.70(d，1H)采用與實(shí)施例189中合成2-氯-5-羥基苯并咪唑所述類似的方法，使5-甲氧基-2-甲基苯并咪唑(4.0g，25mmol)與三溴化硼(7ml，74mmol)在二氯甲烷(150ml)中反應(yīng)，經(jīng)后處理和快速層析(使用二氯甲烷/甲醇90/10)之后，得到5-羥基-2-甲基苯并咪唑(4.4g，76％)。
1H NMR譜(DMSOd6)2.70(s，3H)；6.95(dd，1H)；7.00(d，1H)；7.55(d，1H)實(shí)施例191氬氣氛下，將4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(200mg，0.62mmol)(如實(shí)施例10起始物所述制備)懸浮于DMF(3ml)。加入3-氰基-7-羥基喹啉(116mg，0.68mmol)和碳酸鉀(129mg，0.93mmol)，95℃加熱反應(yīng)混合物90分鐘。冷卻至室溫后，加二氯甲烷稀釋混合物，并倒入ISOLUTE硅膠柱頂部。順序使用二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇(95/5)和二氯甲烷/氨飽和甲醇(95/5)洗脫。蒸發(fā)溶劑，固體物用乙醚研制，從而得到4-(3-氰基喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(244mg，86％)。
1H NMR譜(DMSOd6+TFA)1.60(m，2H)；2.10(m，3H)；2.85(s，3H)；3.05(m，2H)；3.55(m，2H)；4.05(s，3H)；4.20(d，2H)；7.55(s，1H)；7.80(s，1H)；7.85(dd，1H)；8.15(s，1H)；8.3(d，1H)；8.85(s，1H)；9.20(s，1H)；9.25(s，1H)MS(ESI)456[MH]+456起始物質(zhì)制備如下60℃加熱間-甲氧基苯胺(50g，407mmol)與乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(102g，407mmol)20分鐘。然后加入二苯醚(270ml)，30分鐘內(nèi)升溫至240℃。餾出所產(chǎn)生的乙醇。在這一溫度下繼續(xù)加熱1小時(shí)，然后冷卻反應(yīng)混合物至120℃，此時(shí)加庚烷稀釋反應(yīng)混合物，隨后在室溫下放置過夜。過濾收集棕色固體物，經(jīng)甲醇和乙醚洗滌后得到7-甲氧基4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(45g，45％)。重復(fù)該反應(yīng)兩次。
1H NMR譜(DMSOd6)1.25(t，3H)；3.85(s，3H)；4.20(q，2H)；6.95(d，1H)；7.00(s，1H)；8.05(d，1H)；8.50(s，1H)向7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫喹啉-3-羧酸乙酯(58g，235mmol)中加入磷酰氯(88ml)，然后在無水條件下加熱回流混合物45分鐘。待冷卻至室溫后，蒸發(fā)磷酰氯，并將固體殘留物分批加到氨(150ml)與冰(200g)的混合物中。此水解步驟需要外部冷卻，并且還需要進(jìn)一步加入氨以維持pH大約為8。水相用二氯甲烷提取，爾后用水及鹽水洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)并且濃縮至大約300ml。加入戊烷(400ml)，過濾收集所產(chǎn)生的沉淀物。真空干燥后得到4-氯-3-乙氧基羰基-7-甲氧基喹啉(45.5g，73％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.40(t，3H)；4.00(s，3H)；4.45(q，2H)；7.45(dd，1H)；7.55(d，1H)；8.30(d，1H)；9.10(s，1H)將4-氯-3-乙氧基羰基-7-甲氧基喹啉(43g，162mmol)溶于乙酸(250ml)，利用10％鈀-碳(1.5g)，在大氣壓力下氫化8小時(shí)。然后通過硅藻土墊濾除催化劑，并且蒸發(fā)溶劑。殘留物加水稀釋，用碳酸氫鈉飽和水溶液調(diào)節(jié)至pH7-8。過濾收集固體物，水洗，然后在五氧化二磷存在下真空干燥，得米色粉末3-乙氧基羰基-7-甲氧基喹啉(33mg，88％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.40(t，3H)；3.95(s，3H)；4.40(q，2H)；7.35(dd，1H)；7.50(d，1H)；8.15(d，1H)；8.90(d，1H)；9.25(d，1H)向氨飽和甲醇溶液中加入3-乙氧基羰基-7-甲氧基喹啉(28g，120mmol)。在玻璃壓力容器中室溫?cái)嚢璐藨腋∫?周。過濾收集白色固體物，用甲醇洗滌并且真空干燥，得3-氨基甲?；?7-甲氧基喹啉(21g，86％)。
1H NMR譜(DMSOd6)3.95(s，3H)；7.35(dd，1H)；7.45(d，1H)；7.60(br s，1H)；8.00(d，1H)；8.20(br s，1H)；8.75(s，1H)；9.25(s，1H)氬氣氛下，將3-氨基甲?；?7-甲氧基喹啉(4g，20mmol)懸浮于無水二氯甲烷(60ml)。加入無水二甲亞砜(2.25ml，32mmol)，冷卻混合物到-78℃，然后在1小時(shí)內(nèi)逐滴加入草酰氯(2.08ml，24mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液。加畢后15分鐘，再逐滴加入三乙胺(8.3ml，60mmol)，并且在-78℃繼續(xù)攪拌該非均相反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后升溫至室溫。過濾除去未反應(yīng)原料，用水稀釋濾液，進(jìn)而再用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)相，鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)溶劑。殘留物進(jìn)而通過快速色譜純化，使用二氯甲烷/甲醇(97/3)洗脫。所得固體物用研制，經(jīng)真空干燥后得到3-氰基-7-甲氧基喹啉(1.47g，40％)。
1H NMR譜(DMSOd6)4.00(t，3H)；7.40(dd，1H)；7.50(d，1H)；8.00(d，1H)；8.95(s，1H)；9.10(d，1H)將3-氰基-7-甲氧基喹啉(380mg，2.1mmol)懸浮于苯(10ml)，加入三氯化鋁(826mg，6.2mmol)，加熱回流所得混合物30分鐘。再加入三氯化鋁(275mg，2.1mol)，進(jìn)一步攪拌所得混合物2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將所得深綠色固體加到冰中，用乙酸乙酯提取。鹽水洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。發(fā)現(xiàn)所得固體中仍含有一些鋁鹽，然后按下所述除去它們。將固體物溶于二氯甲烷(200ml)，與碳酸氫鈉飽和溶液一同劇烈攪拌1小時(shí)。過濾水相收集產(chǎn)物，然后在五氧化二磷存在下真空干燥，得3-氰基-7-氰基喹啉(238mg，68％)。
1H NMR譜(DMSOd6)7.25(d，1H)；7.30(d，1H)；7.95(d，1H)；8.85(d，1H)；9.00(d，1H)實(shí)施例192向6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)-4-((1-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)氧基)喹唑啉(110mg，0.2mmol)的(3ml)溶液中加入TFA(0.3ml)，室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，剩余油狀物用二氯甲烷稀釋，然后用碳酸氫鈉飽和溶液調(diào)節(jié)pH至9。有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并且蒸發(fā)溶劑，得6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)-4-(1，2，3，4-四氫喹啉-6-基氧基)喹唑啉(84mg，93％)。
1H NMR譜(CDCl3)1.95(m，2H)；2.15(m，2H)；2.45(m，4H)；2.60(t，2H)；2.80(t，2H)；3.35(t，2H)；3.75(m，4H)；3.90(br s，1H)；4.05(s，3H)；4.30(t，2H)；6.55(d，1H)；6.85(m，2H)；7.30(s，1H)；7.55(s，1H)；8.65(s，1H)MS(ESI)451[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值C 66.4 H 6.9 N 12.4C25H30N4O4計(jì)算值C 66.7 H 6.7 N 12.4％。
起始物質(zhì)制備如下將6-羥基喹啉(1g，6.9mmol)溶于甲醇，在3個(gè)大氣壓力下利用氧化鉑(IV)(276mg)氫化24小時(shí)。催化劑通過硅藻土墊過濾除去，并且蒸發(fā)溶劑。殘留固體物用乙醚洗滌，得6-羥基-(1，2，3，4)-四氫喹啉(698mg，68％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.75(m，2H)；2.60(m，2H)；3.05(m，2H)；4.90(br s，1H)；6.30(m，3H)；8.25(br s，1H)氬氣氛下，將6-羥基-(1，2，3，4)-四氫喹啉(250mg，1.7mmol)懸浮于丙酮(1ml)與三氯甲烷(1ml)中。逐滴加入叔丁氧羰基酸酐(365mg，1.7mmol)的丙酮溶液，接著加入THF(2ml)以助溶解。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過夜，蒸發(fā)溶劑，將殘留物分配到乙酸乙酯與水之中，然后用水、鹽水相繼洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)，過濾并蒸發(fā)溶劑。所得樹膠物進(jìn)而通過快速色譜純化，使用二氯甲烷/甲醇(97/3)洗脫。蒸發(fā)溶劑得到棕色泡沫體6-羥基-4-(1-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉(344mg，82％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.50(m，9H)；1.90(m，2H)；2.70(t，2H)；3.65(t，2H)；4.75(brs，1H)；6.55(d，1H)；6.65(dd，1H)；7.45(d，1H)氬氣氛下，在碳酸鉀(61mg，0.44mmol)和4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(100mg，0.3mmol)(如實(shí)施例1起始物所述制備)存在下，將6-羥基4-(1-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉(82mg，0.32mmol)溶于無水二甲基甲酰胺。60℃加熱2小時(shí)后未發(fā)生反應(yīng)。加入氫化鈉(12mg，0.3mmol)，然后120℃加熱反應(yīng)混合物90分鐘。將冷卻混合物傾入水與乙酸乙酯中。有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)、過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物進(jìn)而通過快速色譜純化，先使用二氯甲烷/甲醇(97/3)作為溶劑。蒸發(fā)溶劑得到白色固體6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)-4-((1-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氫喹啉-6-基)氧基)喹唑啉(115mg，71％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.55(s，9H)；1.95(m，2H)；2.15(m，2H)；2.50(m，4H)；2.60(t，2H)；2.85(t，2H)；3.75(m，6H)；4.05(s，3H)；4.30(t，2H)；7.00(m，2H)；7.35(s，1H)；7.55(s，1H)；7.80(d，1H)；8.65(s，1H)
實(shí)施例193采用實(shí)施例192所述的類似方法，使4-(1-叔丁氧羰基-2，3-二氫-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(169mg，0.32mmol)與TFA(1ml)反應(yīng)，經(jīng)后處理與純化之后，獲得4-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(124mg，91％)。
1H NMR譜(CDCl3)1.90(br，4H)；2.30(br，2H)；2.70(br d，6H)；3.10(t，2H)；3.65(t，2H)；4.05(s，3H)；4.30(t，2H)；6.70(d，1H)；6.80(dd，1H)；7.00(s，1H)；7.30(s，1H)；7.55(s，1H)；8.65(s，1H)MS(ESI)421[MH]+起始物質(zhì)制備如下在氬氣氛圍中，將5-羥基吲哚(2g，15mmol)溶于甲醇(60ml)。加入氰基硼氫化鈉(1.89g，30mmol)和醚合三氟化硼(4.2ml，33mmol)，加熱回流此混合物3小時(shí)，然后冷卻到室溫。蒸發(fā)溶劑，將殘留物分配到乙酸乙酯與水之間。加入氨水調(diào)節(jié)pH到10，爾后用較多量乙酸乙酯提取水相。合并的有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)、過濾并且蒸發(fā)溶劑。殘留物進(jìn)而通過快速色譜純化，使用二氯甲烷/甲醇(95/5)作為溶劑。蒸發(fā)溶劑得到灰白色固體5-羥基-2，3-二氫-1H-吲哚(1.45g，73％)。
1H NMR譜(DMSOd6+TFA)3.15(t，2H)；3.70(t，2H)；6.75(dd，1H)；6.85(d，1H)；7.30(d，1H)將5-羥基-2，3-二氫-1H-吲哚(1.5g，11.1mmol)懸浮于丙酮(7ml)、三氯甲烷(7ml)與THF(6ml)的混合物中。逐滴加入叔丁氧羰基酸酐(2.42g，11mmol)的THF(7ml)溶液。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過夜，蒸發(fā)溶劑，將殘留物分配到乙酸乙酯與水之間，然后用水、鹽水相繼洗滌有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)、過濾并且蒸發(fā)溶劑。殘留固體進(jìn)而通過快速色譜純化，使用二氯甲烷/甲醇(95/5)作為溶劑。蒸發(fā)溶劑得到灰白色固體5-羥基-(1-叔丁氧羰基)-2，3-二氫吲哚(2.28g，87％)。
1H NMR譜(CDCl3)3.05(t，2H)；3.95(br s，2H)；4.70(br s，1H)；6.60(d，1H)；6.65(s，1H)；7.70(br s，1H)氬氣氛下，將氫化鈉(22mg，0.56mmol)懸浮于無水二甲基甲酰胺。加入5-羥基-(1-叔丁氧羰基)-2，3-二氫吲哚(131mg，0.56mmol)，10分鐘后接著加入4-氯-6-甲基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(150mg，0.47mmol)(如實(shí)施例9起始物所述制備)。110℃加熱反應(yīng)混合物3小時(shí)，然后冷卻到室溫并且分配到乙酸乙酯與水之中。有機(jī)相用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)、過濾并蒸發(fā)溶劑。殘留物進(jìn)而通過快速色譜純化，使用起始為二氯甲烷/甲醇(90/10)、最終為二氯甲烷/甲醇/氨飽和甲醇(80/15/5)的極性增加溶劑混合物洗脫。蒸發(fā)溶劑得到白色固體4-(1-叔丁氧羰基-2，3-二氫-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(178mg，73％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.60(s，9H)；1.80(m，4H)；2.20(m，2H)；2.55(m，4H)；2.70(t，2H)；3.15(t，2H)；4.05(br s，5H)；4.30(t，2H)；7.00(d，1H)；7.05(s，1H)；7.30(s，1H)；7.55(s，1H)；7.90(br s，1H)；8.60(s，1H)實(shí)施例194采用實(shí)施例192所述的類似方法，使4-(1-叔丁氧羰基-2，3-二氫-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(191mg，0.37mmol)與TFA(1ml)反應(yīng)，經(jīng)后處理與純化之后，獲得4-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(103mg，67％)。
1H NMR譜(CDCl3)1.65(m，2H)；2.00(m，3H)；2.25(m，2H)；2.45(s，3H)；3.10(m，4H)；3.65(t，2H)；4.05(s，3H)；4.10(d，2H)；6.70(d，1H)；6.85(dd，1H)；7.0(s，1H)；7.25(s，1H)；7.55(s，1H)；8.60(s，1H)MS(ESI)421[MH]+起始物質(zhì)制備如下采用實(shí)施例193所述的類似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(150mg，0.47mmol)(如實(shí)施例10起始物所述制備)與5-羥基-(1-叔丁氧羰基)-2，3-二氫吲哚(132mg，0.56mmol)(如實(shí)施例193起始物所述制備)反應(yīng)，經(jīng)后處理與純化之后，得到白色固體4-(1-叔丁氧羰基-2，3-二氫吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(197mg，81％)。
1H NMR譜(CDCl3)1.50(br s，11H)；2.00(m，5H)；2.30(s，3H)；2.90(d，2H)；3.15(t，2H)；4.05(br s，7H)；7.05(br s，2H)；7.30(s，1H)；7.55(s，1H)；7.95(br s，1H)；8.60(s，1H)實(shí)施例195向4-氯-6-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉(250mg，0.78mmol)(如實(shí)施例180起始物所述制備)的DMF(10ml)懸浮液中加入無水碳酸鉀(320mg，2.30mmol)和7-羥基喹啉(135mg，0.94mmol)，90℃加熱回流反應(yīng)物1小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)物至室溫，加入1N氫氧化鈉水溶液。過濾所產(chǎn)生的沉淀物，用水及丙酮洗滌，抽吸干燥得到白色固體6-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉(248mg，0.58mmol，75％)。
1H NMR譜dH(300MHz，CDCl3)1.5(2H，m；NCH2CH2CH2)，1.6(4H，m；2xNCH2CH2)，2.6(4H，t；2xNCH2)；2.9(2H，t；NCH2)，4.1(3H，s；OCH3)，4.3(2H，t；OCH2)，7.3(1H，s；ArH)，7.4(1H，dd；ArH)，7.5(1H，dd；ArH)，7.6(1H，s；ArH)，7.9(1H，d；ArH)，8.0(1H，d；ArH)，8.2(1H，d；ArH)，8.6(1H，s；ArH)和8.9(1H，dd；ArH)m/z(ESP+)431(MH+，100％)實(shí)施例196向7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(1.82g，6.1mmol)(如實(shí)施例1起始物所述制備)的DMF(50ml)懸浮液中加入碳酸鉀(2.50g，18.1mmol)和7-羥基喹啉(1.06g，7.3mmol)，90℃加熱回流反應(yīng)物4小時(shí)。然后將反應(yīng)物傾入1N氫氧化鈉水溶液中，過濾所產(chǎn)生的沉淀物，水洗，并且抽吸干燥。進(jìn)一步在真空烘箱中干燥后得到乳白色固體7-芐氧基-6-甲氧基-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉(1.50g，3.7mmol，60％)。
1H NMR譜dH(300MHz，DMSO-d6)4.0(3H，s；OCH3)，5.4(2H，s；OCH2)，7.3-7.7(9H，m；9xArH)，7.9(1H，br s；ArH)，8.1(1H，d；ArH)，8.4(1H，d；ArH)，8.5(1H，s；ArH)和8.9(1H，d；ArH)實(shí)施例197加熱回流7-芐氧基-6-甲氧基-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉(1.50g，3.70mmol)(如實(shí)施例196所述制備)的三氟乙酸(50ml)溶液150分鐘。真空濃縮反應(yīng)物，然后用氫氧化銨飽和水溶液中和反應(yīng)物。過濾所產(chǎn)生的沉淀物，經(jīng)丙酮洗滌后抽吸干燥，從而得到白色固體7-羥基-6-甲氧基-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉(0.90g，2.82mmol，76％)。
1H NMR譜dH(300MHz，DMSO-d6)4.0(3H，s；OCH3)，7.1(1H，s；ArH)，7.3-7.4(3H，m；3xArH)，7.9(1H，br s；ArH)，8.1(1H，d；ArH)，8.4-8.5(2H，d；2xArH)和8.9(1H，d；ArH)m/z(ESP+)320(MH+，100％)實(shí)施例198向7-羥基-6-甲氧基-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉(450mg，1.40mmol)(如實(shí)施例197所述制備)的DMF(50ml)懸浮液中加入無水碳酸鉀(773mg，5.60mmol)和4-(2-羥基乙基)嗎啉(335mg，1.80mmol)，加熱回流反應(yīng)物2小時(shí)。真空蒸發(fā)DMF，并將殘留物分配到二氯甲烷與1N氫氧化鈉水溶液之間?；旌衔镉枚燃淄?3×200ml)提取，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮。粗產(chǎn)物用己烷/乙醚研制，過濾所得固體并且抽吸干燥，從而得到亮棕色固體6-甲氧基-7-(2-嗎啉代乙氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉(430mg，1.00mmol，71％)。
1H NMR譜dH(300MHz，CDCl3)2.7(4H，t；2xNCH2)；3.0(2H，t；NCH2)，3.7(4H，t；2xOCH2)，4.1(3H，s；OCH3)，4.4(2H，t；OCH2)，7.2(1H，s；ArH)，7.4(1H，dd；ArH)，7.5(1H，dd；ArH)，7.6(1H，s；ArH)，7.9(1H，d；ArH)，8.0(1H，br s；ArH)，8.2(1H，d；ArH)，8.6(1H，s；ArH)和8.9(1H，dd；ArH)m/z(ESP+)433(MH+，100％)元素分析 實(shí)測(cè)值 C 65.0 H 5.6 N 12.6C24H24N4O40.5H2O計(jì)算值 C 65.3 H 5.7 N 12.7％
實(shí)施例199向7-羥基-6-甲氧基-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉(100mg，0.31mmol)(如實(shí)施例197所述制備)和(S)-(+)-5-(羥甲基)-2-吡咯烷酮(101mg，0.47mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液內(nèi)加入三苯膦(244mg，0.93mmol)和DEAD(0.15ml，162mg，0.93mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物過夜。將反應(yīng)混合物直接倒入2g SCX離子交換柱中，用二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇(4/1)、二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(20/5/1)順序洗脫。真空濃縮適當(dāng)餾分，并將殘留物用乙醚研制，過濾所產(chǎn)生的固體物，抽吸干燥后得到黃色固體(5S)-6-甲氧基-7-(5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧基)-4-(喹啉-7-基氧基)喹唑啉(55mg，0.13mmol，43％)。
1H NMR譜dH(300MHz，CDCl3)2.3-2.5(4H，m；2x吡咯烷酮-CH2)，4.0-4.1(4H，m；吡咯烷酮-CH；OCH3)，4.2-4.3(2H，m；OCH2)，6.1(1H，br s；NH)，7.3(1H，s；ArH)，7.4(1H，dd；ArH)，7.5(1H，dd；ArH)，7.9(1H，d；ArH)，8.0(1H，br s；ArH)，8.2(1H，d；ArH)，8.6(1H，s；ArH)和8.9(1H，dd；ArH)m/z(ESP+)417(MH+，100％)實(shí)施例200向4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(100mg，0.31mmol)(如實(shí)施例9起始物所述制備)的DMF(10ml)溶液中順序加入碳酸鉀(124mg，0.9mmol，3eq.)與2-羥基咔唑(66mg，0.36mmol，1.2eq.)，100℃加熱反應(yīng)物4小時(shí)。真空除去DMF，將殘留物溶于二氯甲烷，置于2g SCX離子交換柱上。依次用二氯甲烷、20％甲醇/二氯甲烷、20％甲醇/二氯甲烷+3％氫氧化銨洗脫，得到棕色固體粗產(chǎn)物。進(jìn)一步用硅膠鍵合洗脫色譜純化，使用二氯甲烷-15％甲醇/二氯甲烷+1％氫氧化銨洗脫，接著以乙醚研制，得到白色固體4-(9H-咔唑-2-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(31mg，22％)。
1H NMR譜dH(300MHz，DMSO-d6)1.7(4H，m；2x吡咯烷-CH2)，2.0(2H，t；OCH2CH2)，2.5(4H，m；2x吡咯烷-NCH2)，2.6(2H，t；NCH2)，4.0(3H，s；OCH3)，4.2(2H，t；OCH2，7.1(1H，br d；ArH)，7.2(1H，t；ArH)，7.3-7.4(3H，m；3xArH)，7.5(1H，br d；ArH)，7.6(1H，s；ArH)，8.1-8.2(2H，m；2xArH)，8.5(1H，s；ArH)，11.3(1H，s；咔唑NH)m/z(ESP+)469(MH+，100％)實(shí)施例2014℃冷卻下，向7-羥基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg，0.32mmol)、2-((N-(3，6-二氯噠嗪-4-基)-N-甲基)氨基)乙醇(107mg，0.48mmol)(如實(shí)施例142起始物所述制備)、三苯膦(168mg，0.64mmol)在二氯甲烷(1ml)與DMF(0.5ml)中的溶液內(nèi)加入偶氮二羧酸二乙酯(101μl，0.64mmol)的二氯甲烷(0.4ml)溶液。4℃攪拌混合物12小時(shí)，然后室溫?cái)嚢柽^夜。過濾沉淀物，用乙醚洗滌，然后真空干燥，從而得到7-(2-((N-(3，6-二氯噠嗪-4-基)-N-甲基)氨基)乙氧基)-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(72mg，44％)。
MS-ESI510-512[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)3.12(s，3H)；3.85(s，3H)；4.1(t，2H)；4.45(t，2H)；6.45(s，1H)；7.2(s，1H)；7.3(s，1H)；7.35(m，2H)；7.42(d，1H)；7.8(s，1H)；7.85(s，1H)；8.35(s，1H)；9.45(s，1H)起始物質(zhì)制備如下將含有5N氯化氫/異丙醇液(260μl，1.6mmol)的7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(5g，16.6mmol)(如實(shí)施例1起始物所述制備)、5-氨基吲哚(2.4g，18.2mmol)在異丙醇(60ml)中的溶液回流90分鐘。冷卻后真空除去揮發(fā)物。殘留固體用異丙醇研制，過濾，接著用異丙醇和乙醚順序洗滌，真空干燥得到7-芐氧基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(6.9g，96％)。
1H NMR譜(DMSOd6)4.05(s，3H)；5.35(s，2H)；6.5(s，1H)；7.3(d，1H)；7.4-7.65(m，9H)；7.8(s，1H)；8.3(s，1H)；8.7(s，1H)室溫?cái)嚢韬屑姿徜@(22gr，347mmol)和10％鈀-碳(1g)的7-芐氧基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(10g，23.1mmol)在甲醇(300ml)和DMF(100ml)中的溶液過夜。通過硅藻土過濾反應(yīng)溶液，用DMF、甲醇依次洗滌、蒸發(fā)濾液。進(jìn)而將殘留物溶于2mM氨水(300ml)，攪拌15分鐘。過濾固體物，依次用水、乙酸乙酯與乙醚洗滌，50℃真空干燥2天。殘留固體用柱色譜純化，以甲醇/二氯甲烷(1/9)洗脫。真空除去揮發(fā)物，固體物置于真空中70℃干燥2天，得到7-羥基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(6.8g，97％)。
MS-ESI307[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)3.98(s，3H)；6.42(s，1H)；7.0(s，1H)；7.3-7.45(m，3H)；7.85(s，2H)；8.28(s，1H)；9.35(s，1H)；10.25(br s，1H)；11.05(s，1H)實(shí)施例202-204采用實(shí)施例201所述的類似方法，使用7-羥基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(如實(shí)施例201起始物所述制備)合成表XI中所述的化合物。
表XI


a)7-羥基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉與2-(N-甲基-N-(4-吡啶基)氨基)乙醇(73mg)(EP 0359389)反應(yīng)，生成4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(4-吡啶基)氨基)乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)3.08(s，3H)；3.9(t，2H)；3.95(s，3H)；4.35(t，2H)；6.45(s，1H)；6.75(d，2H)；7.15(s，1H)；7.35(m，2H)；7.4(d，1H)；7.85(s，1H)；7.9(s，1H)；8.15(d，2H)；8.38(s，1H)；9.45(s，1H)b)7-羥基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉與3-羥甲基吡啶(53mg)反應(yīng)，生成4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-((3-吡啶基)甲氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)4.0(s，3H)；5.35(s，2H)；6.42(s，1H)；7.3-7.55(m，5H)；7.8-8.0(m，3H)；8.4(s，1H)；8.6(d，1H)；8.75(s，1H)；9.5(s，1H)c)7-羥基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉與5-(2-羥基乙基)-4-甲基噻唑(69mg)反應(yīng)，生成4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-(4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.45(s，3H)；3.32(t，2H)；3.95(s，3H)；4.32(t，2H)；6.45(s，1H)；7.15(s，1H)；7.3-7.45(m，3H)；7.85(s，1H)；7.9(s，1H)；8.35(s，1H)；8.85(s，1H)；9.45(s，1H)實(shí)施例2054℃冷卻下，向7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹唑啉(102mg，0.32mmol)、4-(3-羥基丙基)嗎啉(70mg，0.48mmol)(如實(shí)施例60起始物所述制備)、三苯膦(168mg，0.64mmol)在二氯甲烷(1ml)與DMF(0.5ml)中的溶液內(nèi)加入偶氮二羧酸二乙酯(101μl，0.64mmol)的二氯甲烷(0.4ml)溶液。4℃攪拌混合物12小時(shí)，然后室溫?cái)嚢柽^夜。將混合物倒入硅膠柱(IST柱_，10g硅膠)，用二氯甲烷(15ml)、5％甲醇/二氯甲烷(45ml)、5％甲醇(氨飽和)/二氯甲烷(30ml)、10％甲醇(氨飽和)/二氯甲烷(45ml)、15％甲醇(氨飽和)/二氯甲烷(30ml)順序洗脫。蒸發(fā)含預(yù)期產(chǎn)物的餾分，得到6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(63mg，44％)。
MS-ESI448[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)2.0(m，2H)；2.4(s，3H)；2.3-2.6(m，6H)；3.6(t，4H)；3.95(s，3H)；4.2(t，2H)；6.12(s，1H)；7.12(s，1H)；7.3(br s，2H)；7.7(s，1H)；7.85(s，1H)；8.35(s，1H)；9.4(s，1H)起始物質(zhì)制備如下氫化含10％鈀-碳(128mg)的2-甲基-5-硝基吲哚(1g，5.7mmol)在乙醇(25ml)和THF(25ml)中的溶液直至氫氣吸收停止。過濾混合物，蒸發(fā)濾液得到5-氨基-2-甲基吲哚(830mg，定量)。
1H NMR譜(DMSOd6)2.3(s，3H)4.3(br s，2H)；5.8(s，1H)；6.35(d，1H)；6.55(s，1H)；6.95(d，1H)；10.35(br s，1H)采用與合成實(shí)施例201起始物質(zhì)所述類似的方法，使7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(2g，6.6mmol)(如實(shí)施例1起始物所述制備)與5-氨基-2-甲基吲哚(1.07g，7.3mmol)反應(yīng)，生成7-芐氧基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹唑啉鹽酸鹽(2.9g，定量)。
MS-ESI411[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)2.41(s，3H)；4.01(s，3H)；5.33(s，2H)；6.18(s，1H)；7.25(d，1H)；7.3-7.7(m，8H)；8.3(s，1H)；8.7(s，1H)；11.1(s，1H)；11.4(s，1H)采用與合成實(shí)施例201中起始物質(zhì)所述類似的方法，使7-芐氧基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹唑啉鹽酸鹽(2.87g，6.4mmol)與甲酸銨(6g，9.6mmol)反應(yīng)，生成7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹唑啉(1.91g，93％)。
MS-ESI321[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)2.4(s，3H)；3.95(s，3H)；6.12(s，1H)；7.0(s，1H)；7.25(s，1H)；7.7(s，1H)；7.85(s，1H)；8.3(s，1H)；9.35(s，1H)；10.2(br s，1H)；10.9(s，1H)實(shí)施例206-207采用實(shí)施例205所述的類似方法，使用7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹唑啉(如實(shí)施例205中起始物質(zhì)所述制備)合成表XII中所述的化合物。
表XII a)7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹唑啉(98mg)與3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)-1-丙醇(93mg)(如實(shí)施例5中起始物所述制備)反應(yīng)，生成7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.0(m，2H)；2.4(s，3H)；2.7(t，2H)；2.95(m，4H)；3.15(m，4H)；3.95(s，3H)；4.2(t，2H)；6.15(s，1H)；7.18(s，1H)；7.28(m，2H)；7.7(s，1H)；7.85(s，1H)；8.35(s，1H)；9.4(s，1H)b)7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹唑啉(98mg)與1-(2-羥基乙基)哌啶(62mg)反應(yīng)，生成6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)1.4(m，2H)；1.45-1.6(m，4H)；2.42(s，3H)；2.45(br s，4H)；2.75(t，2H)；3.95(s，3H)；4.25(t，2H)；6.15(s，1H)；7.15(s，1H)；7.25(br s，2H)；7.7(s，1H)；7.88(s，1H)；8.35(s，1H)；9.4(s，1H)實(shí)施例208采用實(shí)施例205所述的類似方法，使7-羥基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg，0.32mmol)(如實(shí)施例201起始物所述制備)與3-(1，2，3-三唑-1-基)丙烷-1-醇(61mg，0.48mmol)反應(yīng)，生成4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-(1，2，3-三唑-1-基)丙氧基)喹唑啉(56mg，42％)。
MS-ESI416[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)2.4(m，2H)；4.0(s，3H)；4.2(t，2H)；4.65(t，2H)；6.45(s，1H)；7.15(s，1H)；7.35(m，2H)；7.42(d，1H)；7.75(s，1H)；7.88(s，1H)；7.9(s，1H)；8.2(s，1H)；8.38(s，1H)；9.42(s，1H)起始物質(zhì)制備如下90℃加熱含有吡啶(50滴)的1，2，3-三唑(5g，72.4mmol)與丙烯酸乙酯(7.8ml，72.4mmol)混合物4小時(shí)。冷卻后，真空除去揮發(fā)物，進(jìn)而將殘留物通過柱色譜純化，以二氯甲烷/乙醚洗脫，得到(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙酸乙酯(8.96g，73％)。
1H NMR譜(CDCl3)1.25(t，3H)；2.95(t，2H)；4.15(q，2H)；4.7(t，2H)；7.65(s，1H)；7.7(s，1H)0℃冷卻下，向氫化鋁鋰(3g，79mmol)的THF(250ml)懸浮液中逐滴加入(1H-1，2，3-三唑-1-基)丙酸乙酯(8.96g，53mmol)的THF(50ml)溶液。5℃攪拌1小時(shí)后，繼而室溫再攪拌混合物1小時(shí)。然后在0℃下冷卻混合物，并且逐滴加入4N氫氧化鈉(30ml)。過濾混合物，固體物用THF、乙酸乙酯順序洗滌。干燥(硫酸鎂)濾液并且蒸發(fā)。殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，以二氯甲烷/甲醇(94/6)洗脫，得3-(1，2，3-三唑-1-基)丙-1-醇(6.2g，92％)。
1H NMR譜(CDCl3)2.1-2.2(m，3H)；3.65(m，2H)；4.6(t，2H)；7.6(s，1H)；7.72(s，1H)實(shí)施例209-216采用實(shí)施例208中描述的類似方法，使用7-羥基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(如實(shí)施例201中起始物所述制備)合成表XIII中所述的化合物。
表XIII a)7-羥基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg)與2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙醇(64mg)(如實(shí)施例59起始物所述制備)反應(yīng)，生成4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-(N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基)乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.35(s，3H)；2.68(t，2H)；2.82(t，2H)；3.25(s，3H)；3.5(t，2H)；3.97(s，3H)；4.22(t，2H)，6.45(s，1H)；7.18(s，1H)；7.3-7.45(m，3H)；7.88(m，2H)；8.35(s，1H)；9.42(s，1H)b)7-羥基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg)與1-(3-羥基丙基)吡咯烷-2，5-二酮(76mg)反應(yīng)，生成7-(3-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.05(m，2H)；2.65(s，3H)；3.6(t，2H)；3.98(s，2H)；4.15(t，2H)；6.45(s，1H)；7.1(s，1H)；7.3-7.45(m，3H)；8.7(s，1H)；8.8(s，1H)；8.35(s，1H)；9.45(s，1H)起始物質(zhì)制備如下回流含有碳酸鉀(14g，100mmol)的吡咯烷-2，5-二酮(5g，50.5mmol)與3-溴丙烷-1-醇(6.85ml，76mmol)在乙腈(80ml)中的溶液過夜。冷卻后，過濾混合物并且蒸發(fā)濾液。將殘留物溶于二氯甲烷，進(jìn)而通過柱色譜純化，以乙酸乙酯/石油醚(4/1)洗脫。蒸發(fā)揮發(fā)物之后，在大約0.1mmHg下于100-125℃蒸餾殘留物，得到1-(3-羥基丙基)吡咯烷-2，5-二酮(2.6g，34％)。
1H NMR譜(CDCl3)1.8(m，2H)；2.52(t，1H)；2.78(s，4H)；3.58(q，2H)；3.7(t，2H)c)7-羥基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg)與3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)-1-丙醇(93mg)(如實(shí)施例5起始物所述制備)反應(yīng)，生成7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.0(m，2H)；2.7(t，2H)；2.95(br s，4H)；3.15(br s，4H)；3.97(s，3H)；4.2(t，2H)；6.45(s，1H)；7.2(s，1H)；7.3-7.5(m，3H)；7.9(2s，2H)；8.35(s，1H)；9.42(s，1H)d)7-羥基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg)與3-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基)丙-1-醇(83mg)反應(yīng)，生成4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基)丙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.22(m，2H)；3.3(m，2H)；3.65(s，3H)；3.95(s，3H)；4.25(t，2H)；6.45(s，1H)；7.15(s，1H)；7.3-7.45(m，3H)；7.88(s，1H)；8.0(s，1H)；8.35(s，1H)；8.58(s，1H)；9.45(s，1H)起始物質(zhì)制備如下40℃加熱含有碳酸鉀(1.57g，14mmol)的4-甲基-4-H-1，2，4-三唑-3-硫醇(1.72g，15mmol)與3-溴丙烷-1-醇(1.39g，10mmol)在DMF(10ml)中的溶液30分鐘。然后將混合物分配到飽和氯化銨與乙酸乙酯之中。蒸發(fā)水層至干，殘留物進(jìn)而用乙酸乙酯和二氯甲烷研制。過濾所形成的懸浮液，干燥(硫酸鎂)濾液并且蒸發(fā)。殘留物用柱色譜純化，以二氯甲烷/甲醇(9/1)洗脫，得3-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基)丙烷-1-醇(510mg，30％)。
1H NMR譜(CDCl3)2.02(m，2H)；3.45(t，2H)；3.55(s，3H)；3.75(t，2H)；8.15(s，1H)e)7-羥基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg)與1-(3-羥基丙基)-4-甲基哌嗪(76mg)(如實(shí)施例133起始物所述制備)反應(yīng)，生成4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.0(m，2H)；2.2(s，3H)；2.25-2.55(m，10H)；4.0(s，3H)；4.2(t，2H)；6.45(s，1H)；7.15(s，1H)；7.35(m，2H)；7.42(d，1H)；7.88(br s，2H)；8.38(s，1H)；9.42(s，1H)f)7-羥基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg)與2-甲氧基乙醇(37mg)反應(yīng)，生成4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)3.4(s，3H)；3.75(t，2H)；3.98(s，3H)；4.38(t，2H)；6.45(s，1H)；7.18(s，1H)；7.35(m，2H)；7.42(d，1H)；7.85(s，1H)；7.9(s，1H)；8.38(s，1H)；9.5(s，1H)g)7-羥基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg)與2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇(58mg)反應(yīng)，生成4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)3.3(s，3H)；3.5(t，2H)；3.65(t，2H)；3.85(t，2H)；4.0(s，3H)；4.28(t，2H)；6.45(s，1H)；7.18(s，1H)；7.35(m，2H)；7.45(d，1H)；7.88(s，1H)；7.9(s，1H)；8.35(s，1H)；9.45(s，1H)h)7-羥基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg)與1-(2-羥基乙基)哌啶(62mg)反應(yīng)，生成4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)1.3-1.6(m，6H)；2.5(br s，4H)；2.7(t，2H)；3.98(s，3H)；4.25(t，2H)；6.45(s，1H)；7.18(s，1H)；7.35(m，2H)；7.42(d，1H)；7.9(br s，2H)；8.38(s，1H)；9.42(s，1H)實(shí)施例217-223采用實(shí)施例205中描述的類似方法，使用7-羥基-4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉合成表XIV中所述的化合物。
起始物質(zhì)制備如下使用與制備實(shí)施例201中起始物質(zhì)所述類似的方法，氫化6-硝基吲哚(500mg，3mmol)生成6-氨基吲哚(395mg，定量)。
1H NMR譜(DMSOd6)6.41(s，1H)；6.6(dd，1H)；6.63(s，1H)；7.0(t，1H)；7.4(d，1H)；7.87(br s，1H)采用與制備實(shí)施例201中起始物質(zhì)所述類似的方法，使7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(2.5g，8.3mmol)(如實(shí)施例1起始物所述制備)與6-氨基吲哚(1.5g，11.4mmol)反應(yīng)，生成7-芐氧基-4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(3.18g，89％)。
MS-ESI397[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)4.02(s，3H)；5.35(s，2H)；6.5(s，1H)；7.25(dd，1H)；7.35-7.6(m，5H)；7.63(d，1H)；7.72(s，1H)；8.3(s，1H)；8.75(s，1H)；11.3(br s，1H)采用制備實(shí)施例201中起始物質(zhì)所述的類似方法，用甲酸銨(655mg，10.4mmol)處理7-芐氧基-4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽，生成7-羥基-4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(162mg，76％)。
MS-ESI307[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)4.0(s，3H)；6.4(s，1H)；7.0(s，1H)；7.3(m，2H)；7.5(d，1H)；7.85(s，1H)；8.0(s，1H)；8.35(s，1H)；9.35(s，1H)；11.05(s，1H)表XIV
a)7-羥基-4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg)與3-(1，2，3-三唑-1-基)丙烷-1-醇(61mg)(如實(shí)施例208起始物所述制備)反應(yīng)，生成4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-(1，2，3-三唑-1-基)丙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.42(t，2H)；4.02(s，3H)；4.2(t，2H)；4.62(t，2H)；6.42(s，1H)；7.15(s，1H)；7.3(m，2H)；7.55(d，1H)；7.75(s，1H)；7.92(s，1H)；8.02(s，1H)；8.2(s，1H)；8.42(s，1H)；9.45(s，1H)b)7-羥基-4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg)與3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)-1-丙醇(93mg)(如實(shí)施例5起始物所述制備)反應(yīng)，生成7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)-4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.0(m，2H)；2.7(t，2H)；2.95(br s，4H)；3.12(br s，4H)；4.0(s，3H)；4.2(t，2H)；6.42(s，1H)；7.2(s，1H)；7.3(m，2H)；7.55(d，1H)；7.9(s，1H)；8.02(s，1H)；8.42(s，1H)；9.48(s，1H)c)7-羥基-4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg)與3-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基)丙烷-1-醇(83mg)(如實(shí)施例212中起始物所述制備)反應(yīng)，生成4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基)丙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.22(t，2H)；3.3(t，2H)；3.6(s，3H)；4.0(s，3H)；4.28(t，2H)；6.4(s，1H)；7.18(s，1H)；7.3(m，2H)；7.53(d，1H)；7.9(s，1H)，8.02(s，1H)；8.42(s，1H)；8.58(s，1H)；9.45(s，1H)d)7-羥基-4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg)與1-(2-羥基乙基)哌啶(62mg)反應(yīng)，生成4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)1.3-1.6(m，6H)；2.5(br s，4H)；2.75(t，2H)；4.0(s，3H)；4.25(t，2H)；6.42(s，1H)；7.2(s，1H)；7.3(m，2H)；7.55(d，1H)；7.9(s，1H)；8.02(s，1H)；8.42(s，1H)；9.45(s，1H)e)7-羥基-4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg)與1-(3-羥基丙基)吡咯烷(62mg)反應(yīng)，生成4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉。
起始物質(zhì)制備如下回流含有碳酸鉀(145g，1.05mol)的吡咯烷(50g，0.7mol)與3-氯丙烷-1-醇(66.15g，0.7mol)在乙腈(1l)中的溶液20小時(shí)。冷卻之后，過濾混合物，并將固體物用乙腈洗滌，然后蒸發(fā)濾液。殘留物在大約70mmHg、130℃下蒸餾，從而得到1-(3-羥基丙基)吡咯烷(62.1g，69％)。
MS-ESI130[MH]+1H NMR譜(CDCl3)1.6-1.8(m，6H)；2.55(br s，4H)；2.75(t，2H)；3.85(t，2H)；5.2-5.8(br s，1H)f)7-羥基-4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg)與3-((N-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲基)氨基)丙烷-1-醇(93mg)反應(yīng)，生成7-(3-((N-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲基)氨基)丙氧基)-4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.08(m，2H)；2.22(s，6H)；2.95(s，3H)；3.6(t，2H)；4.05(s，3H)；4.15(t，2H)；6.35(s，2H)；6.42(s，1H)；7.15(s，1H)；7.3(m，2H)；7.55(d，1H)；7.92(s，1H)；8.02(s，1H)；8.4(s，1H)；9.45(s，1H)起始物質(zhì)制備如下140℃加熱含有2N氯化氫乙醚溶液(10滴)的4-氯-2，6-二甲基吡啶(2.12g，15mmol)與3-(N-甲基氨基)-丙烷-1-醇(4g，45mmol)中的溶液1小時(shí)。加水(10ml)稀釋混合物，然后倒入硫酸鎂(125g)在乙酸乙酯(200ml)中的懸浮液內(nèi)。過濾混合物。蒸發(fā)濾液，并且用乙醚研制殘留物。過濾所產(chǎn)生的固體，真空干燥得到3-((N-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲基)氨基)丙烷-1-醇(1.76g，61％)。
MS-EI194[M.]+1H NMR譜(CDCl3)1.75-1.95(m，2H)；2.4(s，6H)；3.0(s，3H)；3.48(t，2H)；3.7(t，2H)；6.25(s，2H)g)7-羥基-4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg)與3-羥基甲基吡啶(53mg)反應(yīng)，生成4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基-7-((3-吡啶基)甲氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)4.02(s，3H)；5.35(s，2H)；6.42(s，1H)；7.22-7.4(m，3H)；7.5(m，1H)；7.55(d，1H)；7.95(s，1H)；7.97(d，1H)；8.0(s，1H)；8.42(s，1H)；8.6(d，1H)；8.78(s，1H)；9.5(s，1H)實(shí)施例224采用實(shí)施例208中描述的類似方法，使7-羥基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg，0.32mmol)(如實(shí)施例201中起始物所述制備)與(E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-醇(68mg，0.48mmol)(如實(shí)施例129起始物所述制備)反應(yīng)。蒸發(fā)含預(yù)期產(chǎn)物的餾分之后，將殘留物用含有6.2N氯化氫異丙醇溶液(100μl)的異丙醇(1ml)研制。室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入乙醚(500μl)。過濾沉淀物，用乙醚洗滌數(shù)次，得4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-((E)4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基氧基)喹唑啉鹽酸鹽(14mg，10％)。
MS-ESI430[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)1.85-2.7(br s，4H)；2.95-3.1(br s，2H)；3.0(m，2H)；3.4-3.5(m，2H)；3.8(d，2H)；4.0(s，3H)；4.8(d，2H)；6.0-6.3(m，2H)；6.5(s，1H)；7.2-7.53(m，4H)；7.75(s，1H)；8.25(s，1H)；8.8(br s，1H)實(shí)施例225如下所述處理7-羥基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(如實(shí)施例201起始物所述制備)。經(jīng)色譜純化和蒸發(fā)溶劑之后，將殘留物在含有6.2N氯化氫/異丙醇(100μl)的異丙醇(1ml)溶液中研制。室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入乙醚(500μl)。過濾固體物，真空干燥后得到7-羥基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽。
采用實(shí)施例224中描述的類似方法，使用7-羥基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽合成表XV中所述的化合物。
表XV
a)7-羥基-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(98mg)與3-((N-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲基)氨基)丙烷-1-醇(93mg)(如實(shí)施例222中起始物所述制備)反應(yīng)，生成7-(3-((N-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲基)氨基)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.2(m，2H)；2.5(2br s，6H)；3.2(s，3H)；3.8(t，2H)；4.1(s，3H)；4.25(t，2H)；6.52(s，1H)；6.75(br s，1H)；6.9(br s，1H)；7.35(dd，1H)；7.45(br s，2H)；7.5(d，1H)；7.8(s，1H)；8.4(s，1H)；8.75(s，1H)實(shí)施例226采用實(shí)施例224中描述的類似方法，使7-羥基-4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(如實(shí)施例217中起始物所述制備)(98mg，0.32mmol)與4-(3-羥基丙基)嗎啉(70mg，0.48mmol)(如實(shí)施例60起始物所述制備)反應(yīng)，獲得4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉鹽酸鹽(26mg，19％)。
MS-ESI434[MH]+1H NMR譜(DMSOd6，CF3COOD)2.35(m，2H)；3.15(m，2H)；3.3(t，2H)；3.52(d，2H)；3.8(t，2H)；4.0(d，2H)；4.1(s，3H)；4.3(t，2H)；6.5(s，0.5H，部分交換)；7.3(d，1H)；7.4(s，1H)；7.45(s，1H)；7.65(d，1H)；7.75(s，1H)；8.3(s，1H)；8.75(s，1H)
實(shí)施例227-229采用實(shí)施例226所述的類似方法，使用7-羥基-4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(如實(shí)施例21 7中起始物所述制備)合成表XVI中描述的化合物。
表XVI a)7-羥基-4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg)與2-((N-甲基-N-(4-吡啶基)氨基)乙醇(73mg)(EP 0359389A1)反應(yīng)，生成4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基-7-(2-((N-甲基-N-(4-吡啶基)氨基)乙氧基)喹唑啉鹽酸鹽。
1H NMR譜(DMSOd6)3.3(s，3H)；4.0(s，3H)；4.18(t，2H)；4.45(t，2H)；6.5(s，1H)；7.35(d，1H)；7.35-7.5(m，4H)；7.62(d，1H)；7.75(s，1H)；8.3(d，2H)；8.4(s，1H)；8.75(s，1H)
b)7-羥基-4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg)與(E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-醇(68mg，0.48mmol)(如實(shí)施例129中起始物所述制備)反應(yīng)，生成4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基-7-((E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基氧基)喹唑啉鹽酸鹽。
1H NMR譜(DMSOd6)1.8-2.1(m，4H)；2.9-3.1(m，2H)；3.4-3.5(br s，2H)；3.87(d，2H)；4.05(s，3H)；4.9(d，2H)；6.1(m，1H)；6.3(m，1H)；6.5(s，1H)；7.25(d，1H)；7.45(m，2H)；7.65(d，1H)；7.75(s，1H)；8.3(s，1H)；8.8(s，1H)c)7-羥基-4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg)與1-(3-羥基丙基)-4-甲基哌嗪(76mg)(如實(shí)施例133中起始物所述制備)反應(yīng)，生成4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉鹽酸鹽。
實(shí)施例230采用實(shí)施例224中描述的類似方法，使7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹唑啉(102mg，0.32mmol)(如實(shí)施例205中起始物所述制備)與1-(3-羥基丙基)-2-甲基咪唑(67mg，0.48mmol)(EP0060696A1)反應(yīng)，得到6-甲氧基-7-(3-(2-甲基咪唑-1-基)丙氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹唑啉鹽酸鹽(53mg，37％)。
MS-ESI443[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)2.42(s，3H)；2.62(s，3H)；4.03(s，3H)；4.3(t，2H)；4.35(t，2H)；6.2(s，1H)；7.22(d，1H)；7.35(d，1H)；7.45(s，1H)；7.6(dd，1H)；7.65(dd，1H)；7.7(s，1H)；8.35(s，1H)；8.75(s，1H)實(shí)施例231-235采用實(shí)施例224所述的類似方法，使用7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹唑啉(102mg，0.32mmol)(如實(shí)施例205中起始物所述制備)合成表XVII中描述的化合物。
表XVII
a)7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹唑啉(102mg)與3-((N-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲基)氨基)丙-1-醇(93mg)(如實(shí)施例222中起始物所述制備)反應(yīng)，生成7-(3-((N-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-N-甲基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.2(m，2H)；2.4(s，6H)；2.45(s，3H)；3.15(s，3H)；3.75(t，2H)；4.02(s，3H)；4.25(t，2H)；6.2(s，1H)；6.72(br s，1H)；6.85(br s，1H)；7.2(dd，1H)；7.3-7.4(m，2H)；7.62(s，1H)；8.3(s，1H)；8.7(s，1H)
b)7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹唑啉(102mg)與(E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-醇(68mg，0.48mmol)(如實(shí)施例129中起始物所述制備)反應(yīng)，生成6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-((E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)1.8-2.1(m，4H)；2.4(s，3H)；2.9-3.1(m，2H)；3.4-3.6(m，2H)；3.9(d，2H)；4.05(s，3H)；4.9(d，2H)；6.1(m，1H)；6.2(s，1H)；6.3(d，t，1H)；7.2(m，1H)；7.37(d，1H)；7.4(s，1H)；7.32(s，1H)；8.3(s，1H)；8.75(s，1H)c)7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹唑啉(102mg)與3-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基)丙烷-1-醇(83mg)(如實(shí)施例212中起始物所述制備)反應(yīng)，生成6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-(3-((4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫基)丙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.25(m，2H)；2.45(s，3H)；3.35(t，2H)；3.65(s，3H)；4.05(s，3H)；4.35(t，2H)；6.2(s，1H)；7.2(d，1H)；7.35(s，1H)；7.37(d，1H)；7.62(s，1H)；8.25(s，1H)；8.75(s，1H)；8.9(s，1H)d)7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹唑啉(102mg)與1-(3-羥基丙基)-4-甲基哌嗪(76mg)(如實(shí)施例133中起始物所述制備)反應(yīng)，生成6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉。
e)7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹唑啉(102mg)與2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇反應(yīng)，生成6-甲氧基-7-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-4-(2-甲基吲哚-5-基氨基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.45(s，3H)；3.28(s，3H)；3.5(t，2H)，3.65(t，2H)；3.9(t，2H)；4.02(s，3H)；4.33(t，2H)；6.2(s，1H)； 7.2(d，1H)；7.4(m，2H)；7.63(s，1H)；8.28(s，1H)；8.73(s，1H)實(shí)施例236
90℃攪拌含有碳酸銫(282mg，0.86mmol)的4-氯-6-甲氧基-7-((1-氰基甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(200mg，0.58mmol)與5-羥基吲哚(85mg，0.63mmol)在DMF(3ml)中的溶液90分鐘。冷卻后，將混合物傾入水(25ml)中。過濾沉淀物，真空干燥并且通過反相硅膠柱色譜純化(Kromasil_C18)，用甲醇/水(1％乙酸)(1/1)洗脫。合并含有預(yù)期產(chǎn)物的餾分，蒸發(fā)得到7-((1-氰基甲基)哌啶-4-基甲氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(44mg，17％)。
MS-ESI444[MH]+1H NMR譜(DMSOd6，CF3COOD)1.7(m，2H)；2.15(d，2H)；2.2-2.35(m，1H)；3.20(t，2H)；3.65(d，2H)；4.1(s，3H)；4.25(d，2H)；4.62(s，2H)；6.5(s，0.5H，部分交換)；7.1(dd，1H)；7.5(s，1H)；7.5-7.6(m，3H)；7.85(s，1H)；9.1(s，1H)起始物質(zhì)制備如下0℃冷卻下，向6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮鹽酸鹽(34g，84mmol)(如實(shí)施例12中起始物所述制備)的水懸浮液中加1N氫氧化鈉直至混合物的pH達(dá)到8。用三氯甲烷提取所得溶液，并且干燥(硫酸鎂)有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)，從而得到6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(29g)。
向6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(28.9g，72％)與水合甲醛12M(11.95ml，141mmol)在甲醇/THF(1/1)(580ml)中的溶液內(nèi)分批加入氰基硼氫化鈉(5.7g，86mmol)。室溫?cái)嚢?0分鐘后，真空除去揮發(fā)物，并將殘留物分配到二氯甲烷與水之間。分出有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)并且蒸發(fā)。將殘留物溶于氨飽和甲醇(500ml)。室溫?cái)嚢杷没旌衔?6小時(shí)。真空除去揮發(fā)物。將殘留物用乙醚/二氯甲烷混合物研制，過濾，乙醚洗滌并且真空干燥。將所得固體物溶于亞硫酰氯(180ml)，加入DMF(1.8ml)。80℃攪拌75分鐘后，真空除去揮發(fā)物。將殘留物與甲苯一起共沸兩次，然后將所得固體物分配到二氯甲烷與水之中，用2N氫氧化鈉調(diào)節(jié)水層的pH至9。干燥(硫酸鎂)有機(jī)層并且蒸發(fā)。殘留物進(jìn)而通過氧化鋁柱色譜純化，使用二氯甲烷、二氯甲烷/乙酸乙酯(70/30，然后50/50)、乙酸乙酯以及乙酸乙酯/甲醇(80/20)順序洗脫，得4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(11.2g)(與實(shí)施例10中制備的起始物質(zhì)相同)和4-氯-6-甲氧基-7-((1-(氰基甲基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(2.55g)。
MS-ESI347[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)1.42(m，2H)；1.85(d，2H)；1.8-1.9(m，1H)；2.2(t，2H)；2.85(d，2H)；3.75(s，2H)；4.05(s，3H)；4.15(d，2H)；7.42(s，1H)；7.5(s，1H)；8.9(s，1H)實(shí)施例237 95℃攪拌4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(2gr，6.22mmol)(如實(shí)施例10起始物所述制備)與4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚(1.23g，7.46mmol)在DMF(30ml)中的溶液[其中含有碳酸鉀(1.28g，9.33mmol)]2小時(shí)。冷卻后，真空除去揮發(fā)物，用乙醚研制殘留物，過濾并且真空干燥。所得殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，以甲醇/二氯甲烷(1/9)、甲醇/氨飽和甲醇/二氯甲烷(20/1/79，接著20/5/75)順序洗脫。合并含有預(yù)期產(chǎn)物的餾分并加以蒸發(fā)。所得固體用甲醇研制，過濾并且真空干燥，得4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(1.95g，69％)。
MS-ESI451[MH]+。
1H NMR譜(DMSOd6)1.4(m，2H)；1.8(d，2H)；1.7-1.9(m，1H)；1.9(t，2H)；2.2(s，3H)；2.45(s，3H)；2.8(d，2H)；4.02(s，3H)；4.1(d，2H)；6.25(s，1H)；7.0(dd，1H)；7.2(d，1H)；7.4(s，1H)；7.62(s，1H)；8.5(s，1H)元素分析 實(shí)測(cè)值 C 64.2 H 6.5 N 11.7C25H27FN4O30.91甲醇0.08CH2C120.1H2O 計(jì)算值 C 63.9 H 6.4 N 11.5％
起始物質(zhì)制備如下-15℃冷卻下，向2-氟-4-硝基苯甲醚(9.9g，58mmol)與4-氯苯氧基乙腈(10.7g，64mmol)在DMF(50ml)中的溶液內(nèi)加入叔丁醇鉀(14.3g，127mmol)的DMF(124ml)。-15℃攪拌30分鐘后，將混合物傾入1N冷鹽酸中。混合物用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用1N氫氧化鈉、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并且蒸發(fā)。殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，以二氯甲烷洗脫。合并含預(yù)期產(chǎn)物的餾分，爾后蒸發(fā)。將殘留物溶于含有10％鈀-碳(600mg)的乙醇(180ml)與乙酸(24ml)中，在3個(gè)大氣壓力下氫化此混合物2小時(shí)。過濾混合物，并且真空除去揮發(fā)物。進(jìn)而將殘留物分配到乙酸乙酯與水之中。分出有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉、鹽水依次洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，以二氯甲烷洗脫，得到4-氟-5-甲氧基吲哚與6-氟-5-甲氧基吲哚的1/2混合物(5.64g，59％)。
1H NMR譜(DMSOd6)3.85(s，3H)；6.38(s，1H，6-氟)；6.45(s，1H；4-氟)；6.9-7.4(m，3H)室溫?cái)嚢?-氟-5-甲氧基吲哚與6-氟-5-甲氧基吲哚(1/2)(496mg，3mmol)、二碳酸二叔丁酯(720mg，3.3mmol)在乙腈(12ml)中的溶液[其中含有DMAP(18mg，0.15mmol)]24小時(shí)。然后真空除去揮發(fā)物。將殘留物溶于乙酸乙酯，用1N鹽酸、水、鹽水依次洗滌，干燥(硫酸鎂)并且蒸發(fā)，得到4-氟-5-甲氧基-1-叔丁氧羰基吲哚與6-氟-5-甲氧基-1-叔丁氧羰基吲哚混合物(1/2)(702mg，88％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.65(s，9H)；3.9(s，3H)；6.6(d，1H，6-氟)；6.72(d，1H，4-氟)；7.2(t，1H，6-氟)；7.4(d，1H，4-氟)；7.62(d，1H，6-氟)；7.68(d，1H，4-氟)；7.78(s，1H，4-氟)；7.85(s，1H，6-氟)。
-65℃冷卻下，向4-氟-5-甲氧基-1-叔丁氧羰基吲哚與6-氟-5-甲氧基-1-叔丁氧羰基吲哚(1/2)(8.1g，30.5mmol)在THF(100ml)中的溶液內(nèi)加入叔丁基鋰(1.7M)(23ml，35.7mmol)。-70℃攪拌4小時(shí)后，加入甲基碘(8.66g，61mmol)，溫?zé)峄旌衔镏潦覝亍＜尤胨缓髮⑺没旌衔镉靡颐烟崛?。有機(jī)層用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并且蒸發(fā)，然后直接用于下一步驟。
將上述粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷(100ml)，加入TFA(25ml)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，真空除去揮發(fā)物。將殘留物溶于乙酸乙酯，用1N氫氧化鈉、水、鹽水依次洗滌有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)并且蒸發(fā)。殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，以乙酸乙酯/石油醚(3/7)洗脫，得到6-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚(1.6g)與4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚(0.8g，48％)。
6-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚MS-ESI180[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)2.35(s，3H)；3.8(s，3H)；6.05(s，1H)；7.1(s，1H)；7.12(s，1H)；10.8(s，1H)4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚MS-ESI180[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)2.35(s，3H)；3.8(s，3H)；6.15(s，1H)；6.9(t，1H)；7.05(d，1H)；11.0(s，1H)-30℃冷卻下，向4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚(709mg，3.95mmol)的二氯甲烷(9ml)溶液中加入三溴化硼(2.18g，8.7mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將混合物倒入水中，用二氯甲烷稀釋。調(diào)節(jié)水層的pH到6。分出有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并且蒸發(fā)。殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，以乙酸乙酯/石油醚(3/7)洗脫，得4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚(461mg，70％)。
MS-ESI166[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)2.35(s，3H)；6.05(s，1H)；6.65(dd，1H)；6.9(d，1H)；8.75(s，1H)；10.9(s，1H)13C NMR譜(DMSOd6)13.5；94,0；106,0；112；118.5(d)；132(d)；136(d)；136.5；142.5(d)另一方面，4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚還可以如下制備在保持溫度低于15℃的情形下，向在10℃冷卻下的氫化鈉(5.42g，226mmol)(預(yù)先用戊烷洗滌)/THF(100ml)懸浮液中加入乙酰乙酸乙酯(29.4g，226mmol)。加畢后，進(jìn)一步攪拌混合物15分鐘，然后冷卻到5℃。在保持溫度低于5℃的情形下加入1，2，3-三氟-4-硝基苯(20g，113mmol)的THF(150ml)溶液。然后溫?zé)峄旌衔镏潦覝?，攪?4小時(shí)。真空除去揮發(fā)物，將殘留物分配到乙酸乙酯與2N鹽酸水溶液中。有機(jī)層用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。將殘留物溶于濃鹽酸(650ml)與乙酸(600ml)，回流此混合物1 5小時(shí)。冷卻后，真空除去揮發(fā)物，進(jìn)而將殘留物分配到碳酸氫鈉水溶液(5％)與乙酸乙酯之中。有機(jī)層用碳酸氫鈉、水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并且蒸發(fā)。最后將殘留物通過柱色譜純化，以乙酸乙酯/石油醚(75/25)洗脫，得3-乙?；谆?1，2-二氟-4-硝基苯(17.5g，72％)。
1H NMR譜(CDCl3)2.4(s，3H)；4.25(s，2H)；7.25(dd，1H)；8.0(dd，1H)室溫?cái)嚢韬忻擅撌疜10(1g)與原甲酸三甲酯(5ml)的3-乙?；谆?1，2-二氟-4-硝基苯(500mg，2.3mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液24小時(shí)。過濾固體物，用二氯甲烷洗滌并且蒸發(fā)濾液，得到1，2-二氟-3-(2，2-二甲氧基丙基)-4-硝基苯(534mg，88％)。
1H NMR譜(CDCl3)1.2(s，3H)；3.2(s，6H)；3.52(s，2H)；7.18(dd，1H)；7.6(m，1H)向芐醇(221mg，2.05mmol)的DMA(1.5ml)溶液中加入60％氫化鈉(82mg，2.05mmol)。室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。加入1，2-二氟-3-(2，2-二甲氧基丙基)-4-硝基苯(534mg，2.05mmol)在DMA(1.5ml)中的溶液，室溫?cái)嚢杷没旌衔?小時(shí)。然后用1N鹽酸(10ml)稀釋混合物，并且用乙酸乙酯提取。蒸發(fā)有機(jī)層，將殘留物溶于THF(2ml)，加入6N鹽酸(0.3ml)。室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)，爾后真空除去溶劑。將殘留物分配到乙酸乙酯與水之中。分出有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并且蒸發(fā)。固體物用乙醚研制，過濾，乙醚洗滌并且真空干燥，得3-乙?；谆?1-芐氧基-2-氟-4-硝基苯(350mg，56％)。
1H NMR譜(CDCl3)2.35(s，3H)；4.25(s，2H)；5.25(s，2H)；7.0(dd，1H)；7.32-7.5(m，5H)；8.0(dd，1H)
在2個(gè)大氣壓力下氫化含有10％鈀-碳(30mg)的3-乙?；谆?1-芐氧基-2-氟-4-硝基苯(300mg，0.99mmol)在乙醇(10ml)與乙酸(1ml)中的溶液2小時(shí)。過濾混合物并且蒸發(fā)濾液。將殘留物溶于乙酸乙酯，用碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌有機(jī)層，蒸發(fā)得到4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚。殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，以乙酸乙酯/石油醚(3/7)洗脫，得4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚(63mg，30％)。
分析數(shù)據(jù)如上。
另一方法是，4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚還可以如下制備5℃冷卻下，向1，2-二氟-3-(2，2-二甲氧基丙基)-4-硝基苯(16.2g，62mmol)(如上所述制備)的甲醇(200ml)溶液中加入甲醇鈉(由鈉(1.71g)與甲醇(35ml)新鮮制備)。溫?zé)峄旌衔镏潦覝?，攪?天。真空除去揮發(fā)物，將殘留物分配到乙酸乙酯與2N鹽酸(1ml)之內(nèi)。濃縮有機(jī)層至100ml總體積，加入THF(100ml)和6N鹽酸(25ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)。然后真空除去揮發(fā)物，將殘留物分配到乙酸乙酯與水之中。分出有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并且蒸發(fā)。殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，以乙酸乙酯/石油醚(3/7)洗脫，得3-乙酰基甲基-2-氟-1-甲氧基-4-硝基苯(12.7g，90％)。
MS-ESI250[MNa]+1HNMR譜(CDCl3)2.38(s，3H)；4.0(s，3H)；4.25(s，2H)；7.0(dd，1H)；8.05(d，1H)向3-乙?；谆?2-氟-1-甲氧基-4-硝基苯(11.36g，50mmol)的丙酮(200ml)溶液中加入4M乙酸銨水溶液(700ml)，接著逐滴加入三氯化鈦溶液(15％水溶液，340ml)。室溫?cái)嚢璐嘶旌衔?0分鐘，然后用乙醚提取混合物。有機(jī)層用0.5N氫氧化鈉、水、鹽水順序洗滌，干燥(硫酸鎂)并真空除去揮發(fā)物。殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，以二氯甲烷洗脫，得4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚(8.15g，90％)。
1HNMR譜(DMSO)2.35(s，3H)；3.8(s，3H)；6.1(s，1H)；6.85(dd，1H)；7.02(d，1H)
如上所述用三溴化硼裂解4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚，得到4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚。
實(shí)施例238 采用實(shí)施例237中描述的類似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(1.65g，4.89mmol)(如實(shí)施例67中起始物所述制備)與4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚(970mg，5.88mmol)(如實(shí)施例237起始物所述制備)反應(yīng)，得到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(1.9g，83％)。
MS-ESI465[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)1.4(br s，2H)；1.5(m，4H)；1.95(m，2H)；2.25-2.5(m，6H)；2.45(s，3H)；4.0(s，3H)；4.25(t，2H)；6.25(s，1H)；7.0(dd，1H)；7.15(d，1H)；7.4(s，1H)；7.6(s，1H)；8.5(s，1H)實(shí)施例239 采用實(shí)施例237中描述的類似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉(106mg，0.30mmol)(如實(shí)施例176中起始物所述制備)與4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚(60mg，0.36mmol)(如實(shí)施例237起始物所述制備)反應(yīng)，得到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉(100mg，70％)。
MS-ESI480[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)2.0(t，2H)；2.15(s，3H)；2.45(s，3H)，2.2-2.6(m，10H)；4.02(s，3H)；4.25(t，2H)；6.25(s，1H)；7.0(dd，1H)；7.18(d，1H)；7.4(s，1H)；7.62(s，1H)；8.5(s，1H)實(shí)施例240 采用實(shí)施例237中描述的類似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(2g，6.22mmol)(如實(shí)施例9中起始物所述制備)與4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚(1.23g，7.46mmol)(如實(shí)施例237起始物所述制備)反應(yīng)，得到4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(1.41g，50％)。
MS-ESI451[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)1.7(br s，4H)；2.0(m，2H)；2.41(s，3H)；2.5(br s，4H)；2.6(t，2H)；4.0(s，3H)；4.25(t，2H)；6.25(s，1H)；7.0(dd，1H)；7.2(d，1H)；7.4(s，1H)；7.6(s，1H)；8.5(s，1H)元素分析 實(shí)測(cè)值 C 63.3 H 6.4 N 11.9C25H27FN4O31.08H2O；0.16；甲醇計(jì)算值 C 63.6 H 6.3 N 11.8％實(shí)施例24190℃加熱4-氯-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉(300mg，0.9mmol)與4-氟-5-羥基吲哚(162mg，1mmol)(如實(shí)施例242起始物所述制備)在DMF(4.5ml)中的溶液[其中含有碳酸鉀(185mg，1.3mmol)]1小時(shí)。冷卻后，過濾混合物，并用DMF洗滌固體物。然后蒸發(fā)濾液，將殘留物通過柱色譜純化，以二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷(1/99)、氨飽和甲醇/二氯甲烷(2/98)順序洗脫。合并含預(yù)期產(chǎn)物餾分，爾后蒸發(fā)。用乙醚研制所得固體物，過濾、乙醚洗滌并且真空干燥，得4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉(282mg，69％)。
MS-ESI451[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)1.2-1.3(m，2H)；1.4-1.55(m，1H)；1.7-1.9(m，6H)；2.15(s，3H)；2.75(d，2H)；4.0(s，3H)；4.3(t，2H)；6.55(s，1H)；7.1(dd，1H)；7.3(d，1H)；7.4(s，1H)；7.5(s，1H)；7.6(s，1H)；8.5(s，1H)；11.5(s，1H)起始物質(zhì)制備如下向在-5℃下冷卻的4-(2-羥基乙基)-(1-叔丁氧羰基)哌啶(12.9g，56mmol)(如實(shí)施例126起始物所述制備)在叔丁基甲基醚(120ml)中的溶液[其中含有1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(9.8g，87mmol)]內(nèi)逐滴加入甲苯磺酰氯(14.5gr，76mmol)的叔丁基甲基醚(120ml)，加料期間保持溫度低于0℃。加畢后，溫?zé)峄旌衔镏潦覝?，攪?小時(shí)。將混合物倒入石油醚(240ml)中。過濾所形成的沉淀物，用石油醚洗滌。蒸發(fā)濾液，然后將殘留物溶于乙醚。用0.5N鹽酸、飽和碳酸氫鈉相繼洗滌乙醚層，干燥(硫酸鎂)并且蒸發(fā)，得到4-(2-(4-甲基苯磺酰氧基)乙基)-1-叔丁氧羰基哌啶(20.9g，97％)。
1H NMR譜(CDCl3)0.95-1.05(m，4H)；1.45(s，9H)；1.4-1.6(m，3H)2.45(s，3H)；2.62(t，2H)；3.9-4.1(m，2H)；4.1(t，2H)；7.35(d，2H)；7.8(d，2H)將含有7-羥基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(7g，23mmol)(如實(shí)施例12中起始物所述制備)、4-(2-(4-甲基苯磺酰氧基)乙基)-1-叔丁氧羰基哌啶(11.4g，30mmol)以及碳酸鉀(6.32g，46mmol)的DMF(70ml)懸浮液100℃攪拌3小時(shí)。冷卻后，真空除去揮發(fā)物，然后將殘留物分配到乙醚與水之中。分出有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并且蒸發(fā)。所得固體進(jìn)而用戊烷研制，過濾并真空干燥，得7-(2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(10.5g，88％)。
MS-ESI340[MNa]+1H NMR譜(CDCl3)1.2(s，9H)；1.15-1.25(m，2H)；1.48(s，9H)；1.65-1.75(m，1H)；1.7(d，2H)；1.9(dd，2H)；2.72(t，2H)；4.0(s，3H)；4.0-4.2(m，2H)；4.2(t，2H)；5.95(s，2H)；7.1(s，1H)；7.65(s，1H)；8.2(s，1H)室溫?cái)嚢韬琓FA(25ml)的7-(2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(10.5g，20mmol)/二氯甲烷(100ml)溶液1小時(shí)。加入水(50ml)和二氯甲烷(100ml)，然后用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)水層的pH到8。分離有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并且蒸發(fā)。殘留物進(jìn)而用乙醚研制，并且過濾所形成的固體物，經(jīng)真空干燥后得到7-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(8.3g，100％)。
1H NMR譜(CDCl3)1.2(s，9H)；1.65(m，2H)；1.9(br s，2H)；1.8-1.9(m，1H)；2.0(d，2H)；2.9(t，2H)；3.45(d，2H)；4.0(s，3H)；4.2(t，2H)；5.95(s，2H)；7.1(s，1H)；7.65(s，1H)；8.2(s，1H)向7-(2-(哌啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(6g，14.4mmol)在甲醇(30ml)與二氯甲烷(60ml)中的溶液內(nèi)先后加入37％甲醛水溶液(2.2ml；28.9mmol)與乙酸(990μl；17.3mmol)。分批加入三乙酸硼氫化鈉(4.6g，21.6mmol)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，真空除去揮發(fā)物，然后將殘留物分配到水(50ml)與二氯甲烷(50ml)之中。調(diào)節(jié)水層的pH至7，用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并且蒸發(fā)。所得固體物用乙醚研制，過濾，乙醚洗滌并真空干燥，得7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(4.2g，68％)。
MS-ESI432[MH]+1H NMR譜(CDCl3)1.22(s，9H)；1.68(br s，3H)；1.9(m，4H)；2.32(br s，2H)；2.52(s，3H)；3.18(d，2H)；4.0(s，3H)；4.2(t，2H)；5.95(s，2H)；7.1(s，1H)；7.65(s，1H)；8.2(s，2H)
室溫?cái)嚢?-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(4.2g，9.7mmol)在氨飽和甲醇(150ml)中的溶液過夜。真空除去揮發(fā)物，并且用乙醚研制殘留物。過濾所形成的固體物，經(jīng)乙醚洗滌與真空干燥后得到7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(3.12g，100％)。
MS-ESI318[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)1.3(m，2H)；1.58(br s，1H)；1.72(dd，2H)；1.8(d，2H)；2.4(s，3H)；2.2-2.45(m，2H)；3.0(br s，2H)；3.85(s，3H)；4.15(t，2H)；7.15(s，1H)；7.45(s，1H)；8.0(s，1H)回流7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(3.1g，9.8mmol)的亞硫酰氯(40ml)溶液(其中含有400μl DMF)4小時(shí)。冷卻后，真空除去揮發(fā)物。將殘留物分配到二氯甲烷與水之間，用固體碳酸氫鈉和氨水調(diào)節(jié)水層的pH至11。分離有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)并且蒸發(fā)。殘留物進(jìn)而用乙醚研制，過濾，用乙醚洗滌并且在真空下干燥，從而得到4-氯-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉(1.83g，54％)。
MS-ESI336[MH]+1H NMR譜(CDCl3)1.4-1.7(m，3H)；1.8(d，2H)；1.9(dd，2H)；2.05(t，2H)；2.35(s，3H)；2.95(d，2H)；4.05(s，3H)；4.25(t，2H)；7.3(s，1H)；7.4(s，1H)；8.88(s，1H)實(shí)施例24295℃攪拌4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(213mg，0.662mmol)(如實(shí)施例10起始物所述制備)與6-氟-5-羥基吲哚(120mg，0.794mmol)在DMF(3ml)中的溶液[其中還含有碳酸鉀(137mg，0.994mmol)]3.5小時(shí)。冷卻后，將混合物傾入水中。過濾混合物，并用水洗滌所得固體物。將固體物溶于二氯甲烷。干燥(硫酸鎂)有機(jī)層，然后蒸發(fā)。殘留物進(jìn)而用乙醚/乙酸乙酯研制，過濾形成的固體物，真空干燥后得到4-(6-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(135mg，46％)。
MS-ESI437[MH]+1HNMR譜(DMSOd6)1.3-1.45(m，2H)；1.8(d，2H)；1.9(t，2H)；1.7-1.9(m，1H)；2.17(s，3H)；2.8(d，2H)；4.0(s，3H)；4.1(d，2H)；6.48(br s，1H)；7.38(d，1H)；7.4(s，1H)；7.42(t，1H)；7.58(d，1H)；7.6(s，1H)；8.5(s，1H)元素分析實(shí)測(cè)值 C 65.0 H 5.8 N 12.7C24H25FN4O30.4H2O 計(jì)算值 C 65.0 H 5.9 N 12.6％起始物質(zhì)制備如下回流含有2-氟-4-硝基苯酚(15gr，95.5mmol)、芐基溴(18g，105mmol)、丙酮(125ml)以及碳酸鉀(26.5gr，190mmol)的混合物2小時(shí)。除去揮發(fā)物，然后將殘留物分配到2N鹽酸與乙酸乙酯之內(nèi)。分離有機(jī)層，用水及鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并且真空除去揮發(fā)物。殘留固體物用石油醚研制，從而得到2-氟-4-硝基-芐氧基苯(23g，97％)。
1H NMR譜(CDCl3)5.3(s，2H)；7.1(t，1H)；7.35-7.55(m，5H)；8.0(m，2H)向在-30℃下冷卻的叔丁醇鉀(1.72g，15.4mmol)/DMF(15ml)溶液內(nèi)逐滴加入2-氟-4-硝基-芐氧基苯(1.73g，7mmol)和4-氯苯氧基乙腈(1.29g，7.7mmol)，加料期間維持溫度低于-25℃。加畢后，-20℃攪拌混合物30分鐘，然后傾入1N冷鹽酸與乙醚的混合物中。分離有機(jī)層，用1N氫氧化鈉、水、鹽水順序洗滌，然后干燥(硫酸鎂)。真空除去揮發(fā)物，進(jìn)而將殘留物通過柱色譜純化，以二氯甲烷/石油醚(3/1)洗脫，得3-氰基甲基-2-氟-4-硝基芐氧基苯與5-氰基甲基-2-氟-4-硝基芐氧基苯混合物(1.2g，60％)。
1H NMR譜(DMSOd6)4.22(s，2H，3-氰基甲基異構(gòu)體)；4.3(s，2H，5-氰基甲基異構(gòu)體)；5.32(s，2H，5-氰基甲基異構(gòu)體)；5.36(s，2H，3-氰基甲基異構(gòu)體)；7.3-7.7(m，6H)；8.1(d，1H，3-氰基甲基異構(gòu)體)；8.2(d，1H，5-氰基甲基異構(gòu)體).
在3個(gè)大氣壓力下氫化3-氰基甲基-2-氟-4-硝基芐氧基苯與5-氰基甲基-2-氟-4-硝基芐氧基苯混合物(23g，80.4mmol)在乙醇(220ml)與乙酸(30ml)中的溶液[其中含有10％鈀-碳(600mg)]，直至氫氣吸收停止。過濾混合物，然后真空蒸發(fā)濾液。殘留物進(jìn)而通過使用Prochrom_設(shè)備的柱色譜純化，以二氯甲烷/石油醚(20/80)洗脫，得到4-氟-5-羥基吲哚(2.48g)和6-氟-5-羥基吲哚(3.5g)。
4-氟-5-羥基吲哚1H NMR譜(DMSOd6)6.32(s，1H)；6.75(dd，1H)；7.0(d，1H)；7.28(dd，1H)；8.8(br s，1H)；11.05(br s，1H)6-氟-5-羥基吲哚1HNMR譜(DMSOd6)6.25(s，1H)；7.0(d，1H)；7.12(d，1H)；7.2(dd，1H)；9.0(brs，1H)實(shí)施例243 95℃攪拌4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(213mg，0.662mmol)(如實(shí)施例10起始物所述制備)與4-氟-5-羥基吲哚(120mg，0.794mmol)(如實(shí)施例242中起始物所述制備)在DMF(3ml)中的溶液[其中含有碳酸鉀(137mg，0.994mmol)]3小時(shí)。冷卻后，將混合物分配到乙酸乙酯與水之中。有機(jī)層用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并且蒸發(fā)。殘留物進(jìn)而用冷乙醚研制。過濾固體物，真空干燥后得4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(77mg，26％)。
MS-ESI437[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)1.3-1.5(m，2H)；1.8(d，2H)；1.9(t，2H)；1.7-1.95(m，1H)；2.2(s，3H)；2.8(d，2H)；4.02(s，3H)；4.1(d，2H)；6.55(s，1H)；7.1(t，1H)；7.3(d，1H)；7.4(s，1H)；7.48(t，1H)；7.62(s，1H)；8.5(s，1H)元素分析實(shí)測(cè)值C 64.8 H 5.8 N 12.6C24H25FN4O30.4H2O計(jì)算值C 65.0 H 5.9 N 12.6％實(shí)施例24495℃攪拌含有碳酸鉀(137mg，0.994mmol)的4-氯-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉(282mg，0.662mmol)、6-氟-5-羥基吲哚(120mg，0.794mmol)(如實(shí)施例242中起始物所述制備)在DMF(3ml)中的混合物3小時(shí)。冷卻后，將殘留物傾入水(12ml)中，調(diào)節(jié)pH至8。混合物用乙酸乙酯提取。分離有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘留物進(jìn)而通過C18硅膠制備柱色譜純化，用60％甲醇/碳酸銨水溶液(2g碳酸銨/升，用CO2飽和)洗脫。合并含預(yù)期產(chǎn)物的餾分，然后蒸發(fā)。殘留物再用乙醚研制，過濾所得固體，真空干燥得4-(6-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉(147mg，48％)。
MS-ESI466[MH]+1H NMR譜(DMSOd6，CF3COOD)2.3-2.4(m，2H)；3.0(s，3H)；3.2-3.9(m，8H)；3.5(t，2H)；4.1(s，3H)；4.4(t，2H)；6.52(d，1H)；7.45(d，1H)；7.48(s，1H)；7.6(s，1H)；7.65(d，1H)；7.82(s，1H)；9.0(s，1H)元素分析實(shí)測(cè)值C 62.1 H 6.4 N 14.2C25H28FN5O30.9H2O計(jì)算值C 62.3 H 6.2 N 14.5％起始物質(zhì)制備如下5℃冷卻下，向7-羥基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(29g，94.7mmol)(如實(shí)施例12中起始物所述制備)在二氯甲烷(280ml)中的懸浮液內(nèi)加入三苯膦(37.1g，141.6mmol)，接著逐滴加入3-溴-1-丙醇(12.8ml，141.6mmol)和偶氮二羧酸二乙酯(2.4ml，141.6mmol)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，真空除去揮發(fā)物，殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，以二氯甲烷/甲醇(98/2)洗脫。合并含預(yù)期產(chǎn)物的餾分，然后蒸發(fā)，用乙醚研制殘留固體物，過濾、乙醚洗滌并且真空干燥，得7-(3-溴丙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(37.22g，92％)。
MS-ESI427-429[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)1.18(s，9H)；2.32(m，2H)；3.7(t，2H)；3.92(s，3H)；4.28(t，2H)；5.95(s，2H)；7.2(s，1H)；7.5(s，1H)；8.4(s，1H)100℃攪拌7-(3-溴丙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(36.7g，86mmol)在1-甲基哌嗪(370ml)中的懸浮液90分鐘。真空除去揮發(fā)物后，將殘留物分配到二氯甲烷與氯化銨水溶液中。分離有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并且蒸發(fā)。固體物用乙醚研制，過濾，乙醚洗滌并且真空干燥，得7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(31.9g，83％)。
MS-ESI447[MH]+1H NMR譜(DMSOd6，CF3COOD)1.15(s，9H)；2.25(t，2H)；2.5(s，3H)；3.45(t，2H)；3.2-4.0(m，8H)；3.9(s，3H)；4.25(t，2H)；5.95(s，2H)；7.22(s，1H)；7.55(s，1H)；8.6(s，1H)室溫?cái)嚢?-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(31.8g，71.3mmol)在氨飽和甲醇中的懸浮液過夜。然后真空除去揮發(fā)物。殘留固體用含大約10％二氯甲烷的乙醚研制，過濾，用含大約10％二氯甲烷的乙醚洗滌，然后真空干燥，得7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(22.63g，95％)。
MS-ESI333[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)1.92(m，2H)；2.15(s，3H)；2.2-2.5(m，10H)；3.88(s，3H)；4.15(t，2H)；7.1(s，1H)；7.45(s，1H)；7.98(s，1H)回流7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(22.6g，68mmol)在含有DMF(5ml)的亞硫酰氯(300ml)中的溶液2小時(shí)。冷卻后，真空除去揮發(fā)物，殘留物與甲苯一同共沸兩次。將殘留固體溶于二氯甲烷，然后加入水。冷卻混合物至0℃，水層的pH值先用固體碳酸氫鹽調(diào)節(jié)至7，然后再用6N氫氧化鈉升高到10。分離有機(jī)層，將水層用二氯甲烷提取。然后用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，過濾并且真空除去揮發(fā)物。殘留物進(jìn)而用乙醚研制，過濾，乙醚洗滌且真空干燥，得4-氯-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉(16.3g，68％)。
MS-ESI351-353[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)1.98(t，2H)；2.18(s，3H)；2.45(t，2H)；2.22-2.5(m，8H)；4.05(s，3H)；4.28(t，2H)；7.4(s，3H)；7.45(s，1H)；8.9(s，1H)實(shí)施例245 采用實(shí)施例243中描述的類似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(213mg，0.662mmol)(如實(shí)施例9中起始物所述制備)與6-氟-5-羥基吲哚(120mg，0.794mmol)(如實(shí)施例242中起始物所述制備)在含有碳酸鉀(137mg，0.993mmol)的DMF(3ml)中反應(yīng)，生成4-(6-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(154mg，53％)。
MS-ESI437[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)1.7-1.8(m，4H)；2.0-2.1(m，2H)；2.48(br s，4H)；2.6(t，2H)；4.02(s，3H)；4.3(t，2H)；6.5(s，1H)；7.4(d，1H)；7.4(s，1H)；7.45(t，1H)；7.6(d，1H)；7.62(s，1H)；8.52(s，1H)元素分析實(shí)測(cè)值 C 65.4 H 6.0 N 12.9C24H25HN4O30.2H2O計(jì)算值 C 65.5 H 5.8 N 12.7％
實(shí)施例246向含有碘化鉀(99mg，0.6mmol)的6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(500mg，1.2mmol)(如實(shí)施例70所述制備)在甲醇(11.5ml)中的溶液內(nèi)順序加入4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(134mg，0.72mmol)和碳酸氫鈉(151mg，1.8mmol)。回流攪拌1小時(shí)后，再加入4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(134mg，0.72mmol)和碳酸氫鈉(151mg，1.8mmol)。回流攪拌1小時(shí)后，冷卻混合物，并且過濾沉淀物，依次用甲醇、水洗滌，經(jīng)五氧化二磷干燥得到后得到6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(1-(2-嗎啉代乙基)哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(470mg，73％)。
MS-ESI532[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)1.3-1.45(m，2H)；1.8(d，2H)；1.7-1.9(m，1H)；2.O(t，2H)；2.3-2.45(m，8H)；2.4(s，3H)；2.95(d，2H)；3.6(t，4H)；4.0(s，3H)；4.08(d，2H)；6.18(s，1H)；6.9(dd，1H)；7.3(s，1H)；7.35(d，1H)；7.4(s，1H)；7.6(s，1H)；8.5(s，1H)；11.05(s，1H)元素分析 實(shí)測(cè)值 C 65.3 H 7.1 N 12.6C30H37N5O40.6H2O0.6甲醇計(jì)算值 C 65.4 H 7.3 N 12.5％實(shí)施例247 將4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(1.76g，5.47mmol)(如實(shí)施例9中起始物所述制備)、4-氟-5-羥基吲哚(0.992g，6.57mmol)(如實(shí)施例242起始物所述制備)在DMF(25ml)中的溶液[其中含有碳酸鉀(1.14g，8.21mmol)]在95℃下加熱1小時(shí)。冷卻后，過濾混合物并用DMF洗滌。蒸發(fā)濾液，將殘留物通過柱色譜純化，使用甲醇/(1/9)、甲醇/二氯甲烷/甲醇(含有氨)(16/80/4)順序洗脫，合并含預(yù)期產(chǎn)物的餾分，爾后蒸發(fā)。殘留物進(jìn)而再通過柱色譜再純化，用二氯甲烷/甲醇(80/20-40/60)梯度洗脫。合并含預(yù)期產(chǎn)物餾分并且加以蒸發(fā)。殘留物用冷甲醇研制，過濾形成的固體物，乙醚洗滌并且真空干燥，得4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(1.24g，52％)。
MS-ESI437[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)1.7(br s，4H)；2.0(m，2H)；2.45(br s，4H)；2.6(t，2H)；4.05(s，3H)；4.28(t，2H)；6.58(s，1H)；7.1(t，2H)；7.35(d，1H)；7.4(s，1H)；7.5(t，1H)；7.65(s，1H)；8.52(s，1H)元素分析 實(shí)測(cè)值 C 65.3 H 5.9 N 12.6C24H25FN4O30.19甲醇，0.17H2O 計(jì)算值 C 65.2 H 5.9 N 12.6％實(shí)施例24895℃加熱含有碳酸鉀(137mg，0.993mmol)、4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(222mg，0.662mmol)(如實(shí)施例67起始物所述制備)以及6-氟-5-羥基吲哚(120mg，0.794mmol)(如實(shí)施例242起始物所述制備)在DMF(3ml)中的混合物3.5小時(shí)。冷卻后，將混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并且蒸發(fā)。殘留物進(jìn)而用乙醚研制，過濾并且真空干燥，得4-(6-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(139mg，46％)。
MS-ESI451[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)1.35-1.45(m，2H)；1.45-1.6(m，4H)；2.0(m，2H)；2.35(br s，4H)；2.42(t，2H)；4.05(s，3H)；4.25(t，2H)；6.5(s，1H)；7.4(d，1H)；7.42(s，1H)；7.44(t，1H)；7.6(d，1H)；7.65(s，1H)；8.5(s，1H)元素分析 實(shí)測(cè)值 C 65.9 H 6.2 N 12.3C25H27FN4O30.3H2O 計(jì)算值 C 65.9 H 6.1 N 12.3％實(shí)施例249
采用實(shí)施例244所述的類似方法，95℃加熱4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(407mg，1.21mmol)(如實(shí)施例67中起始物所述制備)、4-氟-5-羥基吲哚(220mg，1.45mmol)(如實(shí)施例242中起始物所述制備)以及碳酸鉀(251mg，1.82mmol)在DMF(6ml)中的混合物90分鐘，純化后得到4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(367mg，67％)。
MS-ESI451[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)1.35-1.45(m，2H)；1.55(m，4H)；2.0(m，2H)；2.38(br s，4H)；2.45(t，2H)；4.02(s，3H)；4.25(t，2H)；6.55(s，1H)；7.12(dd，1H)；7.32(d，1H)；7.4(s，1H)；7.5(s，1H)；7.65(s，1H)；8.52(s，1H)元素分析實(shí)測(cè)值 C 66.0 H 6.2 N 12.4C25H27FN4O30.2H2O計(jì)算值 C 66.1 H 6.1 N 12.3％.
實(shí)施例250采用實(shí)施例248所述的類似方法，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(268mg，0.833mmol)(如實(shí)施例9起始物所述制備)與6-氟-5-羥基-2-甲基吲哚(165mg，1mmol)在含有碳酸鉀(173mg，1.25mmol)的DMF(3.5ml)中反應(yīng)，生成4-(6-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(215mg，57％)。
MS-ESI451[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)1.65-1.8(br s，4H)；2.02(m，2H)；2.4(s，3H)；2.48(br s，4H)；2.6(t，2H)；4.02(s，3H)；4.3(t，2H)；6.18(s，1H)；7.25(d，1H)；7.4(s，1H)；7.45(d，1H)；7.6(s，1H)；8.5(s，1H)元素分析 實(shí)測(cè)值 C 65.6 H 6.1 N 12.2C25H27FN4O30.4H2O 計(jì)算值 C 65.6 H 6.1 N 12.2％
起始物質(zhì)制備如下-30℃冷卻下向6-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚(1.23g，6.86mmol)(如實(shí)施例237中起始物所述制備)的二氯甲烷(15ml)溶液中加入三溴化硼(3.78g，15.1mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液。室溫?cái)嚢?0分鐘后，將混合物傾入冰中，用二氯甲烷稀釋。調(diào)節(jié)水層的pH至6。然后分離有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，以乙酸乙酯/石油醚(8/2)洗脫，得6-氟-5-羥基-2-甲基吲哚(905mg，80％)。
MS-ESI166[MH]+1HNMR譜(DMSOd6)2.3(s，3H)；5.95(s，1H)；6.9(d，1H)；7.0(d，1H)；8.85(s，1H)；10.6(s，1H)13CNMR譜(DMSOd6)13.3；97.4(d)；98.3；105.5；124.5；128.8(d)；135.6；138.5(d)；148.3(d)。
實(shí)施例251 95℃攪拌含有4-氯-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉(232mg，0.662mmol)(如實(shí)施例176或244中起始物所述制備)、4-氟-5-羥基吲哚(120mg，0.794mmol)(如實(shí)施例242起始物所述制備)、DMF(3ml)以及碳酸鉀(137mg，1mmol)的混合物3小時(shí)。冷卻后，將殘留物傾入水(12ml)中，用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并且蒸發(fā)。殘留物進(jìn)而通過反相C18柱色譜純化，以甲醇/碳酸銨(2g碳酸銨/升，用CO2飽和)(60/40，爾后70/30)洗脫。合并含預(yù)期產(chǎn)物餾分，然后蒸發(fā)。將殘留物溶于乙酸乙酯，干燥(硫酸鎂)并真空除去揮發(fā)物。殘留物進(jìn)而再用乙醚研制，過濾并且真空干燥，得4-(4-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉(130mg，42％)。
MS-ESI466[MH]+1H NMR譜(DMSOd6，CF3COOD)2.3-2.4(m，2H)；2.97(s，3H)；3.2-4.1(m，8H)；3.5(t，2H)；4.07(s，3H)；4.4(t，2H)；6.6(d，1H)；7.15(t，1H)；7.38(d，1H)；7.5(d，1H)；7.6(s，1H)；7.82(s，1H)；8.95(s，1H)元素分析 實(shí)測(cè)值 C 64.4 H 6.1 N 15.0C25H28FN5O3計(jì)算值 C 64.5 H 6.1 N 15.0％實(shí)施例252將6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(600mg，1.43mmol)(如實(shí)施例70所述制備)、1-(2-氯乙基)-吡咯烷(292mg，1.72mmol)在甲醇(14ml)中的混合物[其中還含有碳酸鈉(262mg，4.3mmol)和碘化鉀(48mg，0.29mmol)]50℃攪拌20小時(shí)。冷卻后，真空除去揮發(fā)物。殘留物進(jìn)而通過反相C18制備HPLC純化，以甲醇/碳酸銨水溶液(2g碳酸銨/升，用CO2飽和)(60/40，接著70/30)洗脫。合并含預(yù)期產(chǎn)物餾分，然后真空除去揮發(fā)物。殘留物隨后再用乙醚研制，過濾所形成的固體物，經(jīng)乙醚洗滌和真空干燥后得6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(102mg，20％)。
MS-ES1516[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)1.3-1.5(m，2H)；1.6-1.75(m，4H)；1.8(d，2H)；1.7-1.9(m，1H)；1.95(t，2H)；2.45(s，3H)；2.4-2.5(m，5H)；2.95(d，2H)；3.35(d，2H)；4.0(s，3H)；4.1(d，2H)；6.18(s，1H)；6.9(d，1H)；7.25(s，1H)；7.35(d，1H)；7.38(s，1H)；7.6(s，1H)；8.5(s，1H)；11.05(s，1H)元素分析實(shí)測(cè)值C 68.6 H 7.2 N 13.3C30H37N5O30.5H2O 計(jì)算值C 68.7 H 7.3 N 13.4％實(shí)施例25390℃攪拌含有碳酸鉀(67mg，0.487mmol)、4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(110mg，0.325mmol)(如實(shí)施例1中起始物所述制備)與6-氟-5-羥基吲哚(59mg，0.39mmol)(如實(shí)施例242起始物所述制備)在DMF(1.8ml)中的混合物2小時(shí)。冷卻后，加入水。分離所形成的固體物，然后用甲醇研制。加入水，過濾產(chǎn)生的固體物，水洗并且真空干燥，得4-(6-氟吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(55mg，41％)。
MS-ESI453[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)1.95-2.05(m，2H)；2.45(br s，4H)；2.5(t，2H)；3.62(t，4H)；4.02(s，3H)；4.3(t，2H)；6.5(s，1H)；7.4(d，1H)；7.45(s，1H)；7.47(t，1H)；7.58(d，1H)；7.62(s，1H)；8.5(s，1H)元素分析 實(shí)測(cè)值C 61.6 H 5.5 N 11.9C24H25FN4O40.8H2O 計(jì)算值C 61.7 H 5.7 N 12.0％實(shí)施例25410℃冷卻下，向7-羥基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(183mg，0.6mmol)(如實(shí)施例107中起始物所述制備)、三苯膦(235mg，0.89mmol)以及4-(2-羥基乙基)嗎啉(93mg，0.72mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液內(nèi)加入偶氮二羧酸二乙酯(140μl，0.89mmol)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，5℃放置混合物過夜。將混合物倒入硅膠柱上，用二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷(2/98)、3N氨甲醇液/二氯甲烷(2/98)順序洗脫。合并含預(yù)期產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)得到4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-嗎啉代乙氧基)喹唑啉(137mg，55％)。
MS-ESI421[MH]+1H NMR譜(DMSOd6，CF3COOD)3.30(t，2H)；3.65(d，2H)；3.7-3.8(m，4H)；4.05(d，2H)；4.1(s，3H)；4.7(t，2H)；6.5(s，1H)；7.05(dd，1H)；7.4-7.6(m，3H)；7.65(s，1H)；7.82(s，1H)；9.0(s，1H)實(shí)施例255-257采用與實(shí)施例254中所述類似的方法，使用7-羥基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(183mg，0.6mmol)(如實(shí)施例107中起始物所述制備)制備表XVIII中的化合物。
表XVIII
a)7-羥基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(183mg，0.6mmol)與1-(2-羥基乙基)吡咯烷(82mg)反應(yīng)，生成4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)1.72(br s，4H)；2.6(br s，4H)；2.9(t，2H)；4.0(s，3H)；4.3(t，2H)；6.48(s，1H)；7.0(dd，1H)；7.4-7.5(m，3H)；7.6(s，1H)；8.5(s，1H)；11.3(br s，1H)b)7-羥基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(183mg，0.6mmol)與4-(2-羥基乙基)-1-甲基哌嗪(103mg)反應(yīng)，生成4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6，CF3COOD)2.5(s，3H)；3.35(t，2H)；3.65(d，2H)；3.7-3.8(m，4H)；4.05(d，2H)；4.1(s，3H)；4.7(t，2H)；7.05(dd，1H)；7.45(s，1H)；7.5-7.6(m，2H)；7.65(s，1H)；7.82(s，1H)；9.0(s，1H)起始物質(zhì)制備如下
向1-甲基哌嗪(1.26g，13mmol)與碳酸鉀(5.0g，36mmol)在無水乙醇(150ml)中的混合物內(nèi)逐滴加入2-溴乙醇(2.36g，19mmol)，并且加熱回流混合物18小時(shí)。然后冷卻混合物，濾除沉淀物并通過蒸發(fā)除去溶劑揮發(fā)物。殘留物進(jìn)而用丙酮/二氯甲烷處理，濾除不溶物，通過蒸發(fā)除去濾液中的溶劑，得到亮棕色油狀物4-(2-羥基乙基)-1-甲基哌嗪(870mg，48％)。
1H NMR譜(CDCl3)2.18(s，3H)；2.3-2.7(br m，8H)；2.56(t，2H)；3.61(t，2H)MS-ESI145[MH]+c)7-羥基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(183mg，0.6mmol)與1-(3-羥基丙基)-4-甲基哌嗪(113mg)(如實(shí)施例133中起始物所述制備)反應(yīng)，生成4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)喹唑啉。
1H NMR譜(DMSOd6)2.15(s，3H)；2.3-2.4(br s，4H)；2.5-2.6(m，4H)；2.8(t，2H)；4.0(s，3H)；4.35(t，2H)；6.45(s，1H)；7.0(dd，1H)；7.4-7.5(m，4H)；7.62(s，1H)；8.5(s，1H)實(shí)施例258室溫?cái)嚢?2R)-7-(2-乙酰氧基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(570mg，1.12mmol)在氨飽和甲醇(7ml)中的溶液過夜。然后真空除去揮發(fā)物，并且將殘留物通過柱色譜純化，以二氯甲烷/含氨甲醇液(大約3N)洗脫，得(2R)-7-(2-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(390mg；75％)。
MS-ESI467[MH]+1H NMR譜(DMSOd6，CF3COOD)1.85-2.0(m，2H)；2.0-2.15(m，2H)；2.42(s，3H)；3.15(m，2H)；3.4(d，2H)；3.65(m，2H)；4.1(s，3H)；4.32(d，2H)；4.4(m，1H)；7.05(dd，1H)；7.22(d，1H)；7.6(s，1H)；7.85(s，1H)；9.02(s，1H)起始物質(zhì)制備如下60℃攪拌含有7-羥基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(1.2g，3.91mmol)(如實(shí)施例12起始物所述制備)和2-(R)-(-)-縮水甘油甲苯磺酸酯(1.25g，5.47mmol)以及碳酸鉀(1.61g，11.7mmol)的DMF(10ml)懸浮液4小時(shí)。冷卻后，過濾混合物并將固體物用DMA洗滌。蒸發(fā)濾液，然后將殘留物分配到乙酸乙酯與氨水之間。分出有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并且蒸發(fā)。殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，以乙酸乙酯洗脫。合并含預(yù)期產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)得到(2R)-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(1.21g，85％)。
MS-ESI363[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)1.12(s，9H)；2.75(m，1H)；2.9(t，1H)；3.4(m，1H)；3.93(s，3H)；4.0(dd，1H)；4.52(dd，1H)；5.9(s，2H)；7.2(s，1H)；7.52(s，1H)；8.35(s，1H)回流(2R)-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(1.1g，3mmol)與吡咯烷(216mg，3mmol)在三氯甲烷(15ml)中的溶液11小時(shí)。然后真空除去揮發(fā)物，殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，以二氯甲烷/甲醇(85/15，接著70/30)洗脫，得(2R)-7-(2-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(1.18g，90％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.15(s，9H)；1.7(br s，4H)；2.48(m，1H)；2.5(br s，4H)；2.65(dd，1H)；3.9(s，3H)；4.0(br s，1H)；4.05(dd，1H)；4.18(dd，1H)；4.95(br s，1H)；5.9(s，2H)；7.2(s，1H)；7.5(s，1H)；8.35(s，1H)室溫?cái)嚢?2R)-7-(2-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(778mg，1.8mmol)在氨飽和甲醇(20ml)中的溶液24小時(shí)。然后真空除去揮發(fā)物。殘留物用乙醚研制，并且過濾此殘留物，然后用乙醚洗滌并真空干燥，得(2R)-7-(2-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(800mg，定量)。
1H NMR譜(DMSOd6，CF3COOD)1.92(m，2H)；2.05(m，2H)；3.15(m，2H)；3.35(d，2H)；3.62(m，2H)；3.98(s，3H)；4.18(d，2H)；4.32(m，1H)；7.35(s，1H)；7.6(s，1H)；9.2(s，1H)
室溫?cái)嚢?2R)-7-(2-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(803mg，2.51mmol)在乙酐(1.2ml，12.5mmol)中的混合物1小時(shí)。加入水(360μl，20mmol)，繼續(xù)攪拌90分鐘。然后將混合物分配到碳酸氫鈉水溶液與二氯甲烷之中。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并且蒸發(fā)。殘留物進(jìn)而用乙醚研制，過濾并且真空干燥，從而得到(2R)-7-(2-乙酰氧基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(595mg，65％)。
MS-ESI362[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)1.7(br s，4H)；2.05(s，3H)；2.5(br s，4H)；2.72(m，2H)；3.9(s，3H)；4.3(m，2H)；5.25(m，1H)；7.2(s，1H)；7.45(s，1H)；8.0(s，1H)80℃加熱(2R)-7-(2-乙酰氧基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(556mg，1.54mmol)在亞硫酰氯(6ml)和DMF(3滴)中的溶液4小時(shí)。然后真空除去揮發(fā)物。將殘留物溶于二氯甲烷，用碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)并且蒸發(fā)，從而得到(2R)-7-(2-乙酰氧基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(530mg，90％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.7(br s，4H)；2.05(s，3H)；2.55(br s，4H)；2.75(br s，2H)；4.02(s，3H)；4.35-4.5(m，2H)；5.3(m，1H)；7.4(s，1H)；7.5(s，1H)；7.9(s，1H)90℃攪拌含有(2R)-7-(2-乙酰氧基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(530mg，1.4mmol)和4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚(277mg，1.68mmol)(如實(shí)施例237中起始物所述制備)以及碳酸鉀(290mg，2.1mmol)在DMF(8ml)中的懸浮液2小時(shí)。冷卻后，真空除去揮發(fā)物，進(jìn)而將殘留物通過柱色譜純化，以二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫，得(2R)-7-(2-乙酰氧基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(580mg，81％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.7(br s，4H)；2.05(s，3H)；2.4(s，3H)；2.52(br s，4H)；2.65-2.82(m，2H)；4.0(s，3H)；4.4(m，2H)；5.3(m，1H)；6.25(s，1H)；7.0(dd，1H)；7.18(d，1H)；7.48(s，1H)；7.62(s，1H)；8.5(s，1H)
實(shí)施例25980℃加熱4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(61mg，0.19mmol)(如實(shí)施例9起始物所述制備)和5-胺吲哚(30mg，0.23mmol)在異丙醇(2ml)中的溶液[其中含有6.2N氯化氫異丙醇液(33μl)]6小時(shí)。冷卻后，過濾沉淀物，用乙醚洗滌并且真空干燥，得4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉鹽酸鹽(80mg，72％)。
MS-ESI418[MH]+1H NMR譜(DMSOd6，CF3COOD)1.9(m，2H)；2.05(m，2H)；2.3(m，2H)；3.1(m，2H)；3.4(t，2H)；3.65(m，2H)；4.05(s，3H)；4.35(t，2H)；6.5(s，0.5H，部分交換)；7.3(d，1H)；7.4(s，1H)；7.45(s，1H)；7.55(d，1H)；7.8(s，1H)；8.25(s，1H)；8.8(s，1H)實(shí)施例260-265采用與實(shí)施例259中所述類似的方法，使用5-氨基吲哚(30mg，0.23mmol)合成表XIX中描述的化合物。
表XIX
a)4-氯-6-甲氧基-7-((1-(2-甲磺酰基乙基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(78mg)(如實(shí)施例12起始物所述制備)與5-氨基吲哚反應(yīng)，生成4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-((1-(2-甲磺?；一?哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽。
1H NMR譜(DMSOd6)1.65-1.8(m，2H)；2.05(d，2H)；2.2(br s，1H)；3.1(br s，2H)；3.2(s，3H)；3.5(br s，2H)；3.6(d，2H)；3.8(m，2H)；4.05(s，3H)；4.1(d，2H)；6.5(s，1H)；7.3(d，1H)；7.42(m，2H)；7.5(d，1H)；7.8(s，1H)；8.4(s，1H)；8.7(s，1H)；11.15(br s，1H)；11.32(s，1H).11.5(s，1H)。
b)4-氯-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(61mg)(如實(shí)施例10起始物所述制備)與5-氨基吲哚反應(yīng)，生成4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉鹽酸鹽。
1H NMR譜(DMSOd6)1.6-1.8(m，2H)；2.02(d，2H)；2.15(br s，1H)；2.75(s，3H)；3.0(br s，2H)；3.45(d，2H)；4.02(s，3H)；4.1(d，2H)；6.5(s，1H)；7.3(d，1H)；7.4(m，2H)；7.5(d，1H)；7.8(s，1H)；8.3(s，1H)；8.7(s，1H)；10.4(br s，1H)；11.3(s，1H)在NMR譜中4.3ppm處檢測(cè)到的雙峰表明存在(由質(zhì)子化效應(yīng)產(chǎn)生的)另一種形式哌啶環(huán)(大約為母體化合物20％)。
c)4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(64mg)(如實(shí)施例1起始物所述制備)與5-氨基吲哚反應(yīng)，生成4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉鹽酸鹽。
1HNMR譜(DMSOd6；CF3COOD)2.35(m，2H)；3.15(t，2H)；3.3(t，2H)；3.57(d，2H)；3.8(m，2H)；4.02(d，2H)；4.03(s，3H)；4.3(t，2H)；6.5(d，1H)；7.3(dd，1H)；7.4(s，1H)；7.45(s，1H)；7.52(d，1H)；7.8(s，1H)；8.25(s，1H)；8.78(s，1H)d)4-氯-6-甲氧基-7-(3-甲磺?；趸?喹唑啉(62mg)(如實(shí)施例50起始物所述制備)與5-氨基吲哚在6.2N氯化氫/異丙醇液(4μl)存在下反應(yīng)，生成4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-甲磺?；趸?喹唑啉鹽酸鹽。
1H NMR譜(DMSOd6，CF3COOD)2.2-2.4(m，2H)；3.07(s，3H)；3.35(t，2H)；4.05(s，3H)；4.35(t，2H)；6.5(d，0.5H，部分交換)；7.2-7.35(m，2H)；7.45(s，1H)；7.5(d，1H)；7.8(s，1H)；8.2(s，1H)；8.75(s，1H)e)4-氯-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(58mg)與5-氨基吲哚在6.2N氯化氫/異丙醇液(4μl)存在下反應(yīng)，生成4-(吲哚-5-基氨基)-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽。
1H NMR譜(DMSOd6，CF3COOD)4.03(s，3H)；4.65(t，2H)；4.8(t，2H)；6.5(d，1H，部分交換)；7.30(d，1H)；7.4(s，1H)；7.45(s，1H)；7.52(d，1H)；7.75(s，1H)；7.8(s，1H)；7.9(s，1H)；8.25(s，1H)；8.75(s，1H)；9.25(s，1H)起始物質(zhì)制備如下5℃下，向7-羥基-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(612mg，2mmol)(如實(shí)施例12起始物所述制備)、2-(咪唑-1-基)乙醇(280mg，2.5mmol)(J.Med.Chem.1993，25，4052-4060)以及三苯膦(655mg，2.5mmol)在二氯甲烷(10ml)中的懸浮液內(nèi)逐滴加入偶氮二羧酸二乙酯(435mg，2.5mmol)。5℃攪拌混合物10分鐘，然后室溫再攪拌1小時(shí)。將混合物直接倒入硅膠柱上，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫，得7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(640mg，80％)。
1H NMR譜(CDCl3)1.19(s，9H)；3.98(s，3H)；4.34(m，2H)；4.45(m，2H)；5.94(s，2H)；7.02(s，1H)；7.07(s，1H)；7.11(s，1H)；7.64(s，1H)；7.67(s，1H)；8.17(s，1H)MS-ESI423[MNa]+元素分析 實(shí)測(cè)值C 58.3 H 6.4 N 13.9C20H24N4O50.7H2O 計(jì)算值C 58.2 H 6.2 N 13.6％室溫?cái)嚢?-(2-咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基-3-((新戊酰氧基)甲基)-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(640mg，1.6mmol)在飽和甲醇合氨(10ml)中的溶液15小時(shí)。然后蒸發(fā)除去揮發(fā)物，殘留固體用乙醚研制，過濾收集并且真空干燥，得7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(412mg，90％)。
1H NMR譜(DMSOd6)3.89(s，3H)；4.4-4.5(m，4H)；6.9(s，1H)；7.16(s，1H)；7.28(s，1H)；7.47(s，1H)；7.7(s，1H)；7.99(s，1H)MS-ESI287[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值C 57.8 H 5.2 N 19.3C14H14N4O30.3H2O計(jì)算值C 57.7 H 5.1 N 19.2％加熱回流7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(412mg，1.44mmol)、亞硫酰氯(5ml)與DMF(0.2ml)的混合物1小時(shí)。然后用甲苯稀釋混合物，并且通過蒸發(fā)除去揮發(fā)物。將殘留物懸浮于二氯甲烷，冷卻到0℃，加入碳酸氫鈉水溶液。過濾收集產(chǎn)生的沉淀物，真空干燥后得到4-氯-7-(2-(咪唑-1-基)乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(258mg，59％)。
1H NMR譜(DMSOd6)4.01(s，3H)；4.47(m，2H)；4.53(m，2H)；6.89(s，1H)；7.27(s，1H)；7.41(s，1H)；7.49(s，1H)；7.70(s，1H)；8.88(s，1H)MS-ESI327[MNa]+f)4-氯-6-甲氧基-7-(3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)丙氧基)喹唑啉(61mg)與5-氨基吲哚在6.2N氯化氫/異丙醇液(4μl)存在下反應(yīng)，生成4-(吲哚-5-基氨基)-6-甲氧基-7-(3-(1H-1，2，4-1-基)丙氧基)喹唑啉鹽酸鹽。
1H NMR譜(DMSOd6，CF3COOD)2.5(m，2H)；4.0(s，3H)；4.3(t，2H)；4.6(t，2H)；6.52(d，0.5H部分交換)；7.3(s，1H)；7.35(d，1H)；7.45(s，1H)；7.55(d，1H)；7.8(s，1H)；8.16(s，1H)；8.66(s，1H)；8.77(s，1H)；9.43(s，1H)實(shí)施例266100℃攪拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(144mg，0.43mmol)(如實(shí)施例67起始物所述制備)、碳酸鉀(91mg，0.66mmol)和3-氟-7-羥基喹啉(77mg，0.47mmol)(如實(shí)施例157起始物所述制備)在DMF(3ml)中的混合物2小時(shí)，爾后冷卻至室溫。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，硅膠層析所得殘留物，以甲醇/二氯甲烷/氨水(0.880)(5/100/1)洗脫。合并相關(guān)餾分，蒸發(fā)至干得到4-(3-氟-喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(87mg，44％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.37(m，2H)；1.49(m，4H)；1.96(m，2H)；2.34(m，4H)；2.43(t，2H)；4.00(s，3H)；4.23(t，2H)；7.38(s，1H)；7.62(s，1H)；7.69(dd，1H)；8.00(d，1H)；8.12(d，1H)；8.34(dd，1H)；8.54(s，1H)；8.98(d，1H)MS(ESI)463(MH)+實(shí)施例267100℃攪拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(218mg，0.68mmol)(如實(shí)施例9起始物所述制備)、碳酸鉀(138mg，1.13mmol)和3-氟-7-羥基喹啉(117mg，0.72mmol)(如實(shí)施例157起始物所述制備)在DMF(4.5ml)中的混合物4小時(shí)，爾后冷卻至室溫。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，并將殘留物溶于二氯甲烷、用水、鹽水洗滌，爾后干燥(硫酸鎂)。蒸發(fā)有機(jī)餾分至干，進(jìn)而用乙腈重結(jié)晶殘留物，得到4-(3-氟-喹啉-7-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(86mg，28％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.90(m，2H)；2.00(m，2H)；2.27(m，2H)；3.02(m，2H)；3.32(m，2H)；3.59(m，2H)；4.00(s，3H)；4.33(t，2H)；7.43(s，1H)；7.62(s，1H)；7.70(dd，1H)；7.99(d，1H)；8.11(d，1H)；8.35(dd，1H)；8.54(s，1H)；8.97(d，1H)MS(ESI)449(MH)+實(shí)施例26895℃攪拌7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(280mg，0.87mmol)(如實(shí)施例49所述制備)、碳酸鉀(370mg，2.68mmol)和4-(1-甲基-2-氧代哌啶-4-基)甲基-4-甲苯磺酸酯(260mg，0.87mmol)在DMF(8ml)中的混合物4小時(shí)，爾后冷卻至室溫。用丙酮稀釋反應(yīng)混合物，過濾并且真空蒸發(fā)濾液，所得產(chǎn)物進(jìn)而通過柱色譜純化，以二氯甲烷/甲醇/0.88氨(100/8/1)洗脫。合并相關(guān)餾分，真空蒸發(fā)得到一油狀物，經(jīng)乙醚研制結(jié)晶后得到6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(1-甲基-2-氧代哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(66mg，17％)。
m.p.250-251℃1H NMR譜(DMSO-d6)1.66(m，1H)，2.10(m，2H)，2.40(s，3H)，2.50(m，2H)，2.84(s，3H)，3.34(m，2H)，3.99(s，3H)，4.12(d，2H)，6.12(s，1H)，6.86(m，1H)，7.25(d，1H)，7.30(d，1H)，7.38(s，1H)，7.59(s，1H)，8.48(s，1H)和10.98(br s，1H)。
MS(ESI)447(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 66.8 H 5.9 N 12.4C25H26N4O40.2H2O 計(jì)算值 C 66.7 H 5.9 N 12.5％起始物質(zhì)制備如下用三乙胺(187mg，1.85mmol)和對(duì)-甲苯磺酰氯(176mg，0.92mmol)相繼處理4-羥甲基-1-甲基-2-哌啶酮(120mg，0.84mmol)(YakugakuZasshi 88，(5)，573-582，(1968))的二氯甲烷溶液，并且室溫?cái)嚢杷没旌衔镞^夜。然后用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物，并且相繼用碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌。將二氯甲烷溶液用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)濾液，得到一深色油狀殘留物。后者用乙醚洗滌數(shù)次以便從不溶物中移出產(chǎn)物，合并洗滌液，真空蒸發(fā)得到亮棕色油狀4-(1-甲基-2-氧代哌啶-4-基)甲基-4-甲苯磺酸酯(130mg，52％)。該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化直接使用。
MS(ESI)298(MH)+和雜質(zhì)。
實(shí)施例26970℃攪拌(2R)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(300mg，0.79mmol)與1-甲基哌嗪(0.26ml，2.38mmol)在DMF(10ml)中的混合物24小時(shí)，爾后冷卻至室溫。真空除去溶劑，進(jìn)而將殘留物通過硅膠柱色譜純化，梯度洗脫(二氯甲烷、5％甲醇/95％二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇/0.88氨(100/8/1))，真空蒸發(fā)得到(2R)-7-(2-羥基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(344mg，91％)。
1H NMR譜(DMSO-d6)2.10(s，3H)，2.4(m，13H)，3.98(s，3H)，4.06(m，3H)，4.90(br s，1H)，6.12(s，1H)，6.85(dd，1H)，7.3(m，2H)，7.58(s，1H)，8.42(s，1H)和10.98(br s，1H)MS(ESI)478(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 61.3 H 6.3 N 13.8C26H30N4O40.2H2O.0.5二氯甲烷 計(jì)算值 C 61.9 H 6.2 N 13.4％起始物質(zhì)制備如下60℃攪拌7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(300mg，0.93mmol)(如實(shí)施例49所述制備)、碳酸鉀(385mg，2.79mmol)和(2R)-(-)-縮水甘油甲苯磺酸酯(426mg，2.79mmol)在DMF(15ml)中的混合物2小時(shí)，爾后冷卻至室溫。過濾反應(yīng)混合物并且真空蒸發(fā)濾液。殘留物進(jìn)而溶于二氯甲烷，用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌。然后干燥(硫酸鎂)有機(jī)層，過濾并且真空除去溶劑，得到一黃色固體。后者再用乙醚研制，過濾并且干燥，得到黃色固體(2R)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(185mg，53％)。
1H NMR譜(DMSOd6)2.40(s，3H)，2.75(m，1H)，2.90(m，1H)，3.40(m，1H)，3.98(s，3H)，4.05(m，1H)，4.60(m，1H)，6.15(s，1H)，6.85(dd，1H)，7.30(m，2H)7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.45(s，1H)和10.98(s，1H)MS(ESI)378(MH)+實(shí)施例27070℃攪拌(2R)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(300mg，0.79mmol)(如實(shí)施例269起始物所述制備)與二乙胺(0.25ml，2.38mmol)在DMF(10ml)中的混合物24小時(shí)，爾后冷卻至室溫。真空除去溶劑，進(jìn)而將殘留物通過硅膠柱色譜純化，梯度洗脫(二氯甲烷、5％甲醇/95％二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇/0.88氨(100/8/1))，得到(2R)-7-(3-(N，N-二乙基氨基)-2-羥基丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(288mg，81％)。
1H NMR譜(DMSO-d6)0.95(t，6H)，2.10(s，3H)，2.4(m，6H)，3.98(s，3H)，4.14(m，3H)，4.84(br s，1H)，6.12(s，1H)，6.85(dd，1H)，7.3(m，3H)，7.58(s，1H)，8.42(s，1H)和10.98(br s，1H)MS(ESI)448(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 64.3 H 6.6 N 12.0C25H30N4O40.4二氯甲烷 計(jì)算值 C 64.0 H 6.4 N 11.6％實(shí)施例271室溫?cái)嚢?-芐氧基-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(7.76g，18.9mmol)、甲酸銨(17.82g，282mmol)與10％鈀-碳(800mg)在DMF(350ml)中的混合物1小時(shí)。催化劑通過硅藻土濾除，并且用DMF洗滌濾餅。真空除去溶劑，將殘留物與碳酸氫鈉飽和溶液一同攪拌2小時(shí)。然后過濾此懸浮液，水洗并且干燥，得7-羥基-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(5.49g，91％)。
1H NMR譜(DMSO-d6)2.20(s，3H)，3.98(s，3H)，6.98(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.20(s，1H)，7.35(m，3H)，7.58(s，1H)，8.40(s，1H)和10.82(br s，1H)MS(ESI)322(MH)+
起始物質(zhì)制備如下75℃攪拌7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(7.859g，26.1mmol)(如實(shí)施例1起始物所述制備)、碳酸鉀(18.03g，130mmol)與5-羥基-3-甲基吲哚(5.00g，34.0mmol)(Journal of Organic Chemistry 1993，58，3757)在DMA(600ml)中的混合物2小時(shí)，爾后冷卻至室溫。過濾反應(yīng)混合物，并且真空蒸發(fā)濾液。粗制固體物進(jìn)而通過硅膠柱色譜純化，以2.5％甲醇/97.5％二氯甲烷洗脫，得7-芐氧基-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(7.791g，73％)。
1H NMR譜(CDCl3)2.30(s，3H)，4.10(s，3H)，5.36(s，2H)，7.04(m，2H)，7.43(m，8H)，7.62(s，1H)，8.02(s，1H)，和8.60(s，1H)MS(ESI)412(MH)+實(shí)施例27280℃攪拌7-羥基-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(800mg，2.49mmol)(如實(shí)施例271所述制備)、碳酸鉀(687mg，4.98mmol)與1-氯-3-嗎啉代丙烷(448mg，2.74mmol)(如實(shí)施例1起始物所述制備)在DMF(20ml)中的混合物2小時(shí)，爾后冷卻至室溫。過濾反應(yīng)混合物并且真空蒸發(fā)濾液。殘留物進(jìn)而通過硅膠柱色譜純化，梯度洗脫(二氯甲烷、5％甲醇/95％二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷/0.88飽和氨水(100/8/1))。產(chǎn)物經(jīng)乙醇重結(jié)晶后得到6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(570mg，51％)。
1H NMR譜(DMSO-d6)1.98(m，2H)，2.20(s，3H)，2.40(t，4H)，2.50(m，2H)，3.60(t，4H)，3.98(s，3H)，4.20(t，2H)，6.98(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.35(m，3H)，7.60(s，1H)，8.45(s，1H)，和10.82(br s，1H)MS(ESI)449(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 64.2 H 6.0 N 11.8C25H28N4O40.7H2O0.7乙醇 計(jì)算值 C 64.2 H 6.9 N 11.4％實(shí)施例27380℃攪拌7-羥基-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(800mg，2.49mmol)(如實(shí)施例271起始物所述制備)、碳酸鉀(1.031g，7.47mmol)與4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(510mg，2.74mmol)在DMF(25ml)中的混合物2小時(shí)，爾后冷卻至室溫。過濾反應(yīng)混合物并且真空蒸發(fā)濾液。殘留物進(jìn)而通過硅膠柱色譜純化，梯度洗脫(二氯甲烷、5％甲醇/95％二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷/0.880飽和氨水(100/8/1))。產(chǎn)物經(jīng)乙醇重結(jié)晶后得到6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-嗎啉代乙氧基)喹唑啉(510mg，47％)。
1H NMR譜(DMSO-d6)2.20(s，3H)，2.55(t，4H)，2.80(t，2H)，3.60(t，4H)，3.98(s，3H)，4.30(t，2H)，6.98(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.35(m，2H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.45(s，1H)，和10.82(br s，1H)MS(ESI)449(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 64.1 H 6.3 N 12.2C24H26N4O40.4H2O0.8乙醇計(jì)算值 C 64.3 H 6.1 N 11.7％實(shí)施例27480℃攪拌7-羥基-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(1.00g，3.11mmol)(如實(shí)施例271起始物所述制備)、碳酸鉀(1.288g，9.33mmol)與4-(4-甲基苯磺酰氧基甲基)-1-叔丁氧羰基哌啶(1.264g，3.42mmol)(如實(shí)施例10起始物所述制備)在DMF(35ml)中的混合物2小時(shí)，爾后冷卻至室溫。過濾反應(yīng)混合物并且真空除去溶劑。殘留物進(jìn)而通過硅膠柱色譜純化，以5％甲醇/95％二氯甲烷洗脫，并且將產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶，從而得到6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(1.011g，63％)。
1H NMR譜(DMSO-d6)1.3(m，4H)，1.42(s，9H)，1.90(d，2H)，2.10(m，1H)，2.28(s，3H)，2.80(m，2H)，3.98(s，3H)，4.08(d，2H)，6.98(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.35(m，3H)，7.60(s，1H)，8.45(s，1H)，和10.82(br s，1H)MS(ESI)519 (MH)+實(shí)施例27575℃攪拌7-羥基-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(600mg，1.87mmol)(如實(shí)施例271起始物所述制備)、碳酸鉀(773mg，5.60mmol)與3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基甲苯磺酸酯(1.296g，3.74mmol)在DMF(30ml)中的混合物過夜，爾后冷卻至室溫。過濾反應(yīng)混合物并且真空除去溶劑。殘留物進(jìn)而通過硅膠柱色譜純化，梯度洗脫(二氯甲烷、5％甲醇/95％二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷/0.880飽和氨水(100/8/1))。產(chǎn)物經(jīng)乙醇重結(jié)晶后得到7-(3-(1，1-二氧代硫代嗎啉代)丙氧基)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(525mg，56％)。
1H NMR譜(DMSO-d6)1.98(m，2H)，2.17(s，3H)，2.65(t，2H)，2.90(t，4H)，3.10(t，4H)，3.98(s，3H)，4.25(t，2H)，6.95(dd，1H)，7.15(s，1H)，7.30(d，1H)，7.35(m，2H)，7.60(s，1H)，8.45(s，1H)，和10.82(br s，1H)MS(ESI)497(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 58.4 H 5.5 N 11.1C25H28N4O5S0.8H2O 計(jì)算值 C 58.8 H 5.8 N 11.0％實(shí)施例276室溫?cái)嚢?-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(1.290g，2.49mmol)(如實(shí)施例274所述制備)在25％三氟乙酸/75％二氯甲烷溶液(75ml)中的混合物2小時(shí)。然后真空除去溶劑，殘余的深黃色膠狀物用濃氨水研制。濾出所得固體，干燥得到6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(648mg，62％)。
1H NMR譜(DMSO-d6)1.35(m，2H)，1.80(m，2H)，2.05(m，1H)，2.10(s，3H)，2.70(m，2H)，3.10(m，2H)，3.98(s，3H)，4.05(d，2H)，6.98(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.34(m，3H)，7.60(s，1H)，8.45(s，1H)，和10.82(br s，1H)MS(ESI)419(MH)+實(shí)施例277室溫?cái)嚢?-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(460mg，1.10mmol)(如實(shí)施例276所述制備)、三乙胺(5ml)和氯乙腈(0.38ml，6.05mmol)在甲醇(5ml)中的混合物24小時(shí)。然后真空除去溶劑，殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，使用梯度洗脫(二氯甲烷、5％甲醇/95％二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷/0.880飽和氨水(100/8/1))，并將產(chǎn)物用乙腈重結(jié)晶，從而得到7-(1-氰基甲基哌啶-4-基甲氧基)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(178mg，35％)。
1H NMR譜(DMSO-d6)1.40(m，2H)，1.80(m，4H)，2.20(m，4H)，2.81(m，2H)，3.65(s，2H)，3.98(s，3H)，4.05(d，2H)，6.98(dd，1H)，7.15(s，1H)，7.35(m，3H)，7.60(s，1H)，8.45(s，1H)，和10.83(br s，1H)MS(ESI)458(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值C 66.3 H 6.1 N 14.8C26H27N5O30.7H2O計(jì)算值C 66.4 H 6.1 N 14.9％實(shí)施例27860℃攪拌7-羥基-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(1.35g，4.2mmol)(如實(shí)施例271起始物所述制備)、碳酸鉀(1.74g，12.6mmol)與(2R)-(-)-縮水甘油甲苯磺酸酯(1.92g，8.4mmol)在DMF(25ml)中的混合物過夜，爾后冷卻至室溫。過濾反應(yīng)混合物并且真空除去溶劑。將殘留物溶于二氯甲烷，用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌。然后干燥)硫酸鎂(有機(jī)層)，過濾并真空除去溶劑，得到一固體物。進(jìn)而用乙醚研制后者，濾出所形成的固體，干燥后得到(2R)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(842mg，53％)。
1H NMR譜(DMSO-d6)2.20(s，3H)，2.80(m，1H)，2.90(m，1H)，3.42(m，1H)，3.98(s，3H)，4.02(m，1H)，4.60(m，1H)，6.98(dd，1H)，7.18(s，1H)7.35(m，3H)，7.60(s，1H)，8.45(s，1H)和10.82(s，1H)MS(ESI)378(MH)+實(shí)施例27960℃攪拌(2R)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(300mg，0.65mmol)(如實(shí)施例278所述制備)和哌啶(0.2ml，2.04mmol)在DMF(5ml)中的混合物24小時(shí)，爾后冷卻至室溫。真空除去溶劑，并將殘留物通過硅膠柱色譜純化，梯度洗脫(二氯甲烷、5％甲醇/95％二氯甲烷、1％0.880飽和氨水/10％甲醇/89％二氯甲烷)，從而得到(2R)-7-(2-羥基-3-哌啶子基丙氧基)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(237mg，78％)。
1H NMR譜(DMSO-d6)1.38(m，2H)，1.50(m，4H)，2.34(m，9H)，3.98(s，3H)，4.16(m，3H)，4.85(br s，1H)，6.98(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.35(m，3H)，7.60(s，1H)，8.42(s，1H)和10.82(br s，1H)MS(ESI)464(MH)+元素分析實(shí)測(cè)值C 66.3 H 6.6 N 12.1C26H30N4O40.5甲醇計(jì)算值C 66.5 H 6.7 N 11.7％實(shí)施例28060℃攪拌(2R)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(300mg，0.65mmol)(如實(shí)施例278所述制備)和吡咯烷(0.17ml，2.04mmol)在DMF(5ml)中的混合物24小時(shí)，爾后冷卻至室溫。真空除去溶劑，并將殘留物通過硅膠柱色譜純化，梯度洗脫(二氯甲烷、5％甲醇/95％二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷/0.880飽和氨水(100/8/1))，從而得到(2R)-7-(2-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(257mg，88％)。
1H NMR譜(DMSO-d6)1.65(m，4H)，1.98(m，2H)，2.20(s，3H)，2.50(m，2H)，2.62(m，2H)，3.98(s，3H)，4.17(m，3H)，6.98(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.35(m，3H)，7.60(s，1H)，8.42(s，1H)和10.82(br s，1H)MS(ESI)449(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 64.1 H 6.4 N 12.6C25H28N4O41.0H2O計(jì)算值 C 64.4 H 6.5 N 12.0％實(shí)施例28160℃攪拌(2R)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(350mg，0.93mmol)(如實(shí)施例278所述制備)和1-甲基哌嗪(0.31ml，2.78mmol)在DMF(5ml)中的混合物24小時(shí)，爾后冷卻至室溫。真空除去溶劑，并將殘留物通過硅膠柱色譜純化，梯度洗脫(二氯甲烷、5％甲醇/95％二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷/0.880飽和氨水(100/8/1))，從而得到(2R)-7-(2-羥基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(352mg，80％)。
1H NMR譜(DMSO-d6)2.10(s，3H)，2.20(s，3H)，2.40(m，10H)，3.98(s，3H)，4.13(m，3H)，6.98(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.35(m，3H)，7.60(s，1H)，8.42(s，1H)和10.82(br s，1H)MS(ESI)478(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 61.6 H 6.4 N 14.4C26H31N5O41.0H2O.0.25甲醇 計(jì)算值 C 61.6 H 6.8 N 13.9％實(shí)施例28260℃攪拌(2R)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(350mg，0.93mmol)(如實(shí)施例278所述制備)和嗎啉(0.24ml，2.78mmol)在DMF(5ml)中的混合物24小時(shí)，爾后冷卻至室溫。真空除去溶劑，并將殘留物通過硅膠柱色譜純化，梯度洗脫(二氯甲烷、5％甲醇/95％二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷/0.880飽和氨水(100/8/1))，從而得到(2R)-7-(2-羥基-3-嗎啉代丙氧基)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(398mg，93％)。
1H NMR譜(DMSO-d6)2.20(s，3H)，2.44(m，6H)，3.48(t，4H)，3.98(s，3H)，4.13(m，3H)，4.98(br s，1H)，6.98(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.35(m，3H)，7.60(s，1H)，8.42(s，1H)和10.82(br s，1H)MS(ESI)465(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 58.5 H 6.0 N 11.2C25H28N4O52.5H2O.計(jì)算值 C 58.9 H 6.5 N 11.0％實(shí)施例28360℃攪拌(2R)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(350mg，0.93mmol)(如實(shí)施例278所述制備)和2.0M二甲胺乙醇溶液(4.60ml，9.30mmol)在DMF(5ml)中的混合物24小時(shí)，爾后冷卻至室溫。真空除去溶劑，并將殘留物通過硅膠柱色譜純化，梯度洗脫(二氯甲烷、5％甲醇/95％二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷/0.880飽和氨水(100/8/1))，從而得到(2R)-7-(2-羥基-3-二甲氨基丙氧基)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(308mg，78％)。
1H NMR譜(DMSO-d6)2.10(m，9H)，2.20(m，2H)，3.98(s，3H)，4.13(m，3H)，4.98(br s，1H)，6.98(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.35(m，3H)，7.60(s，1H)，8.42(s，1H)和10.82(br s，1H)MS(ESI)423(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 65.5 H 6.2 N 13.2C23H20N4O4計(jì)算值 C 65.4 H 6.2 N 13.3％實(shí)施例28460℃攪拌(2R)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(350mg，0.93mmol)(如實(shí)施例278所述制備)和二乙胺(0.29ml，2.78mmol)在DMF(5ml)中的混合物24小時(shí)，爾后冷卻至室溫。真空除去溶劑，并將殘留物通過硅膠柱色譜純化，梯度洗脫(二氯甲烷、5％甲醇/95％二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷/0.880飽和氨水(100/8/1))，從而得到(2R)-7-(2-羥基-3-((N，N-二乙基氨基)丙氧基))-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(338mg，81％)。
1H NMR譜(DMSO-d6)0.95(t，6H)，2.11(s，3H)，2.40(m，6H)，3.98(s，3H)，4.13(m，3H)，4.84(br s，1H)，6.98(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.35(m，3H)，7.60(s，1H)，8.42(s，1H)和10.82(br s，1H)MS(ESI)451(MH)+元素分析實(shí)測(cè)值C 64.4 H 6.6 N 12.0C25H30N4O41.0H2O. 計(jì)算值C 64.1 H 6.9 N 12.0％實(shí)施例285100℃攪拌(2R)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(350mg，0.93mmol)(如實(shí)施例278所述制備)和異丙胺(0.29ml，4.65mmol)在DMF(5ml)中的混合物24小時(shí)，爾后冷卻至室溫。真空除去溶劑，將殘留物通過硅膠柱色譜純化，梯度洗脫(二氯甲烷、5％甲醇/95％二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷/0.880飽和氨水(100/8/1))，從而得到(2R)-7-(2-羥基-3-(異丙基氨基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(307mg，75％)。
1H NMR譜(DMSO-d6)0.98(d，6H)，2.20(s，3H)，2.55-2.80(m，3H)，3.98(s，3H)，4.02-4.20(m，3H)，4.98(br s，1H)，6.98(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.30-7.40(m，3H)，7.60(s，1H)，8.42(s，1H)和10.82(br s，1H)MS(ESI)437(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值C 63.3 H 6.3 N 12.4C24H28N4O41.0H2O. 計(jì)算值C 63.4 H 6.7 N 12.3％實(shí)施例286130℃攪拌(2R)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(350mg，0.93mmol)(如實(shí)施例278所述制備)和二異丙基胺(0.78ml，5.58mmol)在DMF(10ml)中的混合物24小時(shí)，爾后冷卻至室溫。真空除去溶劑，將殘留物通過硅膠柱色譜純化，梯度洗脫(二氯甲烷、5％甲醇/95％二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷/0.880飽和氨水(100/8/1))，從而得到(2R)-7-(2-羥基-3-((N，N-二異丙基)氨基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(398mg，93％)。
1H NMR譜(DMSO-d6)0.98(d，12H)，2.20(s，3H)，2.72(m，2H)，3.00(m，2H)，3.98(s，3H)，4.11(m，3H)，6.98(dd，1H)，7.18(s，1H)，7.35(m，3H)，7.60(s，1H)，8.42(s，1H)和10.82(br s，1H)MS(ESI)479(MH)+元素分析實(shí)測(cè)值 C 65.4 H 6.8 N 11.3C27H34N4O40.8H2O. 計(jì)算值 C 55.8 H 7.2 N 11.4％實(shí)施例28770℃加熱(2R)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(100mg，0.28mmol)(如實(shí)施例278所述制備)和4-(3-氨基丙基)嗎啉(0.12ml，0.84mmol)在DMF(5ml)中的混合物3小時(shí)。然后真空除去溶劑，將殘留物吸收于二氯甲烷，進(jìn)而用水洗滌，干燥(硫酸鎂)、過濾并且蒸發(fā)。所得殘留物再通過硅膠柱色譜純化，梯度洗脫(二氯甲烷、5％甲醇/95％二氯甲烷、20％甲醇合氨(7M)/80％二氯甲烷)，從而得到(2R)-7-(2-羥基-3-(3-嗎啉代丙基氨基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(67mg，46％)。
1H NMR譜(DMSO-d6)1.28(m，2H)，2.30(t，4H)，2.56(t，2H)，2.650(m，4H)，3.55(t，4H)，3.98(s，3H)，4.15(m，3H)，6.42(s，1H)，6.98(dd，1H)，7.42(m，4H)，7.60(s，1H)，8.45(s，1H)，和11.19(br s，1H)MS(ESI)508(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值C 59.7 H 6.6 N 13.4C27H33N5O51.8H2O 計(jì)算值C 60.1 H 6.8 N 13.0％實(shí)施例288加熱(2R)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(100mg，0.28mmol)(如實(shí)施例278所述制備)和1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪(132mg，0.84mmol)在DMF(5ml)中的混合物至70℃反應(yīng)3小時(shí)。然后真空除去溶劑，將殘留物吸收于二氯甲烷，進(jìn)而用水洗滌，干燥(硫酸鎂)、過濾并且蒸發(fā)。所得殘留物進(jìn)而通過硅膠柱色譜純化，梯度洗脫(二氯甲烷、5％甲醇/95％二氯甲烷、20％甲醇合氨(7M)/80％二氯甲烷)，從而得到(2R)-7-(2-羥基-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基氨基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(44mg，31％)。
1H NMR譜(DMSO-d6)1.55(m，2H)，2.10(s，3H)，2.30(t，8H)，2.62(m，6H)，3.98(s，3H)，4.12(m，3H)，6.42(s，1H)，6.98(dd，1H)，7.42(m，4H)，7.60(s，1H)，8.45(s，1H)，和11.19(br s，1H)MS(ESI)521(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值C 61.3 H 7.3 N 16.1C28H36N6O41.6H2O計(jì)算值C 61.2 H 7.2 N 16.3％實(shí)施例289加熱(2R)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(70mg，0.19mmol)(如實(shí)施例278所述制備)和1-(3-氨基丙基)吡咯烷(74mg，0.58mmol)在DMF(5ml)中的混合物到60℃反應(yīng)3小時(shí)。然后真空除去溶劑，將殘留物通過硅膠柱色譜純化，梯度洗脫(二氯甲烷、5％甲醇/95％二氯甲烷、20％甲醇合氨(7M)/80％二氯甲烷)，從而得到(2R)-7-(2-羥基-3-(3-(吡咯烷-1-基)丙基氨基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(3-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(64mg，68％)。
1H NMR譜(DMSO-d6)1.60(m，6H)，2.25(m，4H)，2.60(m，4H)，3.08(m，2H)，3.98(s，3H)，4.12(m，3H)，6.42(s，1H)，6.98(dd，1H)，7.34(m，4H)，7.58(s，1H)，8.42(s，1H)，和11.80(br s，1H)MS(ESI)492(MH)+實(shí)施例29090℃攪拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(380mg，1.13mmol)(如實(shí)施例67起始物質(zhì)部分所述制備)、碳酸鉀(469mg，3.4mmol)、4-溴-5-羥基吲哚(240mg，1.13mmol)及DMA(4.0ml)的混合物3小時(shí)，爾后冷卻至室溫。過濾反應(yīng)混合物并且真空蒸發(fā)濾液。殘留物用柱色譜純化，使用二氯甲烷/甲醇合氨(7M)(95/5)洗脫，得到一油狀物。進(jìn)而將此油狀物再通過柱色譜純化，以二氯甲烷/甲醇(60/40)洗脫，得到4-(4-溴吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(256mg，44％)。
1H NMR譜(CDCl3)1.47(m，2H)，1.60(m，4H)，2.14(m，2H)，2.44(m，4H)，2.54(t，2H)，4.08(s，3H)，4.27(t，2H)，6.67(m，1H)，7.15(d，1H)，7.32(t，1H)，7.36(s，1H)，7.42(d，1H)，7.69(s，1H)8.55(br s，1H)和8.62(s，1H)MS(ESI)511，513(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值C 58.2 H 5.3 N 10.8C25H27BrN4O30.25H2O， 計(jì)算值C 58.2 H 5.4 N 10.9％起始物質(zhì)制備如下將4-溴-5-羥基吲哚-2-羧酸乙酯(1.49g，5mmol)(Jnl.Org.Chem.1984，49，4761)溶于乙醇(10ml)與水(3.5ml)中。加入氫氧化鉀(840mg)，并將混合物在氮?dú)夥障?0℃攪拌1小時(shí)，然后冷卻至室溫。蒸發(fā)溶劑并且將殘留物溶于水(25ml)。加2M鹽酸水溶液至反應(yīng)混合物的pH為4，爾后濾出所形成的沉淀物，水洗并且真空干燥，得到4-溴-5-甲氧基吲哚-2-羧酸(1.30，96％)。
1H NMR譜(DMSO-d6)3.83(s，3H)，6.90(d，1H)，7.16(d，1H)，7.40(d，1H)，11.88(br s，1H)和13.19(br s，1H)MS(ESI)268，270(M-H)一同混合4-溴-5-甲氧基吲哚-2-羧酸(1.25g，4.19mmol)、喹啉(15ml)與亞鉻酸銅(313mg)。向混合物中徐徐通氮?dú)?分鐘，然后在氮?dú)夥諊醒杆偌訜峄旌衔镏?45℃。90分鐘后，冷卻混合物到室溫，加乙酸乙酯(100ml)稀釋，并且用2M鹽酸水溶液(60ml)洗滌。過濾乙酸乙酯層，干燥(硫酸鎂)濾液并且蒸發(fā)溶劑。殘留物進(jìn)而通過硅膠柱色譜純化，以二氯甲烷/己烷(1/1)洗脫，得4-溴-5-甲氧基吲哚(635mg，60％)。
1H NMR譜(CDCl3)3.94(s，3H)，6.55(m，1H)，6.93(d，1H)，7.27(m，2H).8.18(br s，1H)MS(ESI)224，226(M-H)-在氮?dú)夥諊欣鋮s4-溴-5-甲氧基吲哚(540mg，2.4mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液至-40℃。逐滴加入三溴化硼(4.8ml 1M二氯甲烷溶液，4.8mmol)，然后溫?zé)峄旌衔镏潦覝?，攪?小時(shí)。加二氯甲烷(5ml)稀釋混合物，并且用2M鹽酸水溶液(3ml)加以洗滌。分出有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)得到一深色油狀物。進(jìn)而通過硅膠柱色譜純化，以二氯甲烷/乙酸乙酯(8/2)洗脫，得4-溴-5-羥基吲哚(295mg，55％)。
1H NMR譜(CDCl3)6.46(m，1H)，7.92(d，1H)，7.22(m，2H)，8.80(br s，1H)MS(ESI)210，212(M-H)-實(shí)施例291向4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(335mg，0.68mmol)(如實(shí)施例67中起始物所述制備)、碳酸鉀(281.5mg，2.04mmol)、5-羥基-1-甲基吲哚(100mg，0.68mmol)與DMA(4.0ml)的混合物中通氮?dú)?分鐘。然后在氮?dú)夥諊?0℃攪拌混合物4小時(shí)，冷卻至室溫。過濾反應(yīng)混合物，并且真空蒸發(fā)濾液。殘留物進(jìn)而用甲醇、水先后研制純化，得6-甲氧基-4-(1-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(148mg，49％)。
1H NMR譜(DMSO-d6)1.38(m，2H)，1.51(m，4H)，1.93(m，2H)，2.35(m，4H)，2.41(t，2H)，3.83(s，3H)，3.97(s，3H)，4.24(t，2H)，6.42(d，1H)，7.06(dd，1H)，7.33(s，1H)，7.42(m，2H)，7.50(d，1H)，7.59(s，1H)和8.47(s，1H)MS(ESI)447(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 69.5 H 6.8 N 12.5C26H30N4O3計(jì)算值 C 69.9 H 6.8 N 12.6％起始物質(zhì)制備如下使用10％鈀-碳(0.5g)作為催化劑，在1大氣壓氫氣壓力下室溫氫化5-芐氧基-1-甲基吲哚(3.5g，15.7mmol)的乙醇(100ml)溶液4小時(shí)。濾除催化劑，并且真空蒸發(fā)濾液。殘留物進(jìn)而通過硅膠柱色譜純化，以乙酸乙酯/二氯甲烷(10/90)洗脫，得5-羥基-1-甲基吲哚(2.1g，97％)。
MS(ESI)146(M-H)-1H NMR譜(CDCl3)3.74(s，3H)，4.50(S，1H)，6.33(d，1H)，6.79(dd，1H)，7.00(m，2H)，7.17(d，1H)實(shí)施例292氮?dú)夥障拢?5℃攪拌(2R)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(300mg，0.83mmol)和吡咯烷(176mg，2.48mmol)在DMF(5ml)中的混合物3小時(shí)，爾后冷卻至室溫。真空除去溶劑，將殘留物通過硅膠純化，用二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇(95/5)、二氯甲烷/甲醇合氨(7M)(98/2-90/10)梯度洗脫，得(2R)-7-(2-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(326mg，87％)。
1H NMR譜(CDCl3)1.80(m，4H)，2.56(m，3H)，2.71(m，2H)，2.87(m，1H)，4.04(s，3H)，4.23(m，3H)，6.59(m，1H)，7.07(dd，1H)，7.25(m，1H)，7.32(s，1H)，7.45(d，1H)，7.50(d，1H)，7.61(s，1H)，8.30(br s，1H)和8.60(s，1H)MS(ESI)435(MH)+元素分析實(shí)測(cè)值C 63.4 H 5.9 N 12.3C24H26N4O4.1H2O 計(jì)算值C 63.7 H 6.2 N 12.4％起始物質(zhì)制備如下
向7-羥基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(3.07g，10mmol)(如實(shí)施例107中起始物所述制備)、碳酸鉀(4.14g，30mmol)以及(2R)-(-)-縮水甘油甲苯磺酸酯(4.57g，20mmol)在DMA(35ml)中的混合物內(nèi)通氮?dú)?分鐘。然后在氮?dú)夥諊?0℃攪拌混合物2小時(shí)，接著冷卻至室溫。過濾反應(yīng)混合物，并且真空蒸發(fā)濾液。殘留物進(jìn)而通過硅膠柱色譜純化，以二氯甲烷/甲醇(100/0-95/5)梯度洗脫，得黃色固體(2R)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(1.92g，53％)。
1H NMR譜(DMSOd6)2.75(m，1H)，2.89(m，1H)，3.44(m，1H)，3.97(s，3H)，4.06(m，1H)，4.58(dd，1H)，6.44(m，1H)，6.95(dd，1H)，7.40(m，4H)7.62(s，1H)，8.47(s，1H)，11.19(br s 1H)MS(ESI)364(MH)+實(shí)施例293采用實(shí)施例292中描述的類似方法，使(2R)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(300mg，0.83mmol)(如實(shí)施例292中起始物質(zhì)所述制備)與嗎啉(211mg，2.49mmol)反應(yīng)，生成(2R)-7-(2-羥基-3-嗎啉代丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(338mg，85％)。
1H NMR譜(CDCl3)2.48(m，2H)，2.624(m，2H)，2.68(m，2H)，3.78(m，4H)，4.04(s，3H)，4.24(m，3H)，6.58(m，1H)，7.08(dd，1H)，7.29(m，1H)，7.34(s，1H)，7.46(d，1H)，7.50(d，1H)，7.62(s，1H)，8.31(br s，1H)和8.62(s，1H)MS(ESI)451(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值C 60.3 H 5.9 N 12.3C24H26N4O5.1.5H2O 計(jì)算值C 60.4 H 6.1 N 11.7％實(shí)施例294采用實(shí)施例292中描述的類似方法，使(2R)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(300mg，0.83mmol)(如實(shí)施例292中起始物質(zhì)所述制備)與哌啶(211mg，2.49mmol)反應(yīng)，生成(2R)-7-(2-羥基-3-哌啶子基丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(325mg，86％)。
1H NMR譜(CDCl3)1.47(m，2H)，1.61(m，4H)，2.39(m，2H)，2.54(d，2H)，2.64(m，2H)，4.04(s，3H)，4.24(m，3H)，6.58(m，1H)，7.08(dd，1H)，7.29(m，1H)，7.32(s，1H)，7.45(d，1H)，7.48(d，1H)，7.62(s，1H)，8.28(br s，1H)和8.60(s，1H)MS(ESI)449(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 65.9 H 6.3 N 1 2.3C25H28N4O4.0.5H2O 計(jì)算值 C 65.6 H 6.4 N 12.3％實(shí)施例295氮?dú)夥障拢?5℃攪拌(2R)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(300mg，0.83mmol)(如實(shí)施例292起始物所述制備)和二甲胺(1.24ml，2M THF溶液，2.48mmol)在DMF(5ml)中的混合物3小時(shí)，爾后冷卻至室溫。真空除去溶劑，殘留物通過用甲醇研制加以提純，得(2R)-7-(2-羥基-3-二甲氨基丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(265mg，63％)。
1H NMR譜(DMSOd6)2.21(s，6H)，2.38(m，2H)，3.97(s，3H)，4.073(m，2H)，4.21(m，1H)，4.96(d，1H)，6.43(m，1H)，6.97(dd，1H)，7.37(s，1H)，7.43(m，3H)，7.62(s，1H)，8.48(s，1H)和11.20(br s，1H)MS(ESI)409(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 62.8 H 5.8 N 13.2C22H24N4O4.0.7H2O 計(jì)算值 C 62.8 H 6.1 N 13.3％實(shí)施例296氮?dú)夥障拢?0℃攪拌(2R)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(300mg，0.83mmol)(如實(shí)施例292起始物所述制備)和二異丙基胺(1.35ml，9.7mmol)在DMF(5ml)中的混合物19小時(shí)，爾后冷卻至室溫。真空除去溶劑，殘留物進(jìn)而通過硅膠純化，使用二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇(95/5)、二氯甲烷/甲醇合氨(7M)(98/2-90/10)梯度洗脫，得(2R)-7-(2-羥基-3-((N，N-二異丙基)氨基)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(343mg，86％)。
1H NMR譜(CDCl3)1.08(m，12H)，1.57(m，1H)，1.75(m，1H)，3.10(m，2H)，4.04(s，3H)，4.16(m，3H)，6.58(m，1H)，7.08(dd，1H)，7.26(m，1H)，7.32(s，1H)，7.45(d，1H)，7.50(d，1H)，7.61(s，1H)，8.32(br s，1H)和8.61(s，1H)MS(ESI)465(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 64.8 H 6.8 N 11.9C26H32N4O4.1.0H2O 計(jì)算值 C 64.6 H 7.0 N 11.6％實(shí)施例297氮?dú)夥障拢?5℃攪拌(2S)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(100mg，0.28mmol)和吡咯烷(60mg，0.84mmol)在DMF(5ml)中的混合物3小時(shí)，爾后冷卻至室溫。真空除去溶劑，殘留物進(jìn)而通過硅膠純化，使用二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇(95/5)、二氯甲烷/甲醇合氨(7M)(98/2-90/10)梯度洗脫，得(2S)-7-(2-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(114mg，92％)。
1H NMR譜(CDCl3)1.80(m，4H)，2.56(m，3H)，2.71(m，2H)，2.86(m，1H)，4.04(s，3H)，4.23(m，3H)，6.59(m，1H)，7.07(dd，1H)，7.25(m，1H)，7.32(s，1H)，7.45(d，1H)，7.50(d，1H)，7.61(s，1H)，8.30(br s，1H)和8.60(s，1H)MS(ESI)435(MH)+元素分析實(shí)測(cè)值 C 64.7 H 6.0 N 12.6C24H26N4O4.0.5H2O計(jì)算值 C 64.9 H 6.1 N 12.7％起始物質(zhì)制備如下向7-羥基-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(3.07g，10mmol)(如實(shí)施例107中起始物所述制備)、碳酸鉀(4.14g，30mmol)以及(2S)-(+)-縮水甘油甲苯磺酸酯(4.57g，20mmol)在DMA(35ml)中的混合物內(nèi)通氮?dú)?分鐘。然后在氮?dú)夥諊?0℃攪拌混合物2小時(shí)，接著冷卻至室溫。過濾反應(yīng)混合物，并且真空蒸發(fā)濾液。殘留物進(jìn)而通過硅膠柱色譜純化，以二氯甲烷/甲醇(100/0-95/5)梯度洗脫。真空除去溶劑，并且將殘留物用乙醚研制，得黃色固體(2S)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(1.88g，52％)。
1H NMR譜(DMSOd6)2.75(m，1H)，2.89(m，1H)，344(m，1H)，3.97(s，3H)，4.06(m，1H)，4.58(dd，1H)，6.44(m，1H)，6.95(dd，1H)，7.46(m，4H)7.62(s，1H)，8.47(s，1H)和11.19(br s 1H)MS(ESI)364(MH)+實(shí)施例298采用實(shí)施例297所述的類似方法，使(2S)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(100mg，0.28mmol)(如實(shí)施例297起始物所述制備)與嗎啉(73.2mg，0.84mmol)反應(yīng)，生成(2S)-7-(2-羥基-3-嗎啉代丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(82mg，63％)。
1H NMR譜(CDCl3)2.48(m，2H)，2.62(m，2H)，2.68(m，2H)，3.78(m，4H)，4.04(s，3H)，4.29(m，3H)，6.58(m，1H)，7.08(dd，1H)，7.29(m，1H)，7.34(s，1H)，7.46(d，1H)，7.50(d，1H)，7.62(s，1H)，8.31(br s，1H)和8.62(s，1H)MS(ESI)451(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值C 61.7 H 5.7 N 11.8C24H26N4O5.1.0H2O 計(jì)算值C 61.5 H 6.0 N 12.0％實(shí)施例299采用實(shí)施例297所述的類似方法，使(2S)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(100mg，0.28mmol)(如實(shí)施例297起始物所述制備)與哌啶(70mg，0.83mmol)反應(yīng)，生成(2S)-7-(2-羥基-3-哌啶子基丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(93mg，73％)。
1H NMR譜(CDCl3)1.47(m，2H)，1.61(m，4H)，2.39(m，2H)，2.54(d，2H)，2.64(m，2H)，4.04(s，3H)，4.29(m，3H)，6.58(m，1H)，7.08(dd，1H)，7.29(m，1H)，7.32(s，1H)，7.45(d，1H)，7.48(d，1H)，7.62(s，1H)，8.28(br s，1H)和8.60(s，1H)MS(ESI)449(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 65.8 H 6.2 N 12.2C25H28N4O4.0.5H2O 計(jì)算值 C 65.6 H 6.4 N 12.3％實(shí)施例300
氮?dú)夥障拢?5℃攪拌(2S)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(100mg，0.28mmol)(如實(shí)施例297起始物所述制備)和二甲胺(0.42ml，2M THF溶液，0.84mmol)在DMF(5ml)中的混合物3小時(shí)，爾后冷卻至室溫。真空除去溶劑，殘留物進(jìn)而通過用甲醇研制加以純化，得(2S)-7-(2-羥基-3-二甲氨基丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(100mg，85％)。
1H NMR譜(DMSOd6)2.21(s，6H)，2.38(m，2H)，3.97(s，3H)，4.083(m，2H)，4.21(m，1H)，4.96(d，1H)，6.43(m，1H)，6.97(dd，1H)，7.37(s，1H)，7.43(m，3H)，7.62(s，1H)，8.48(s，1H)和11.20(br s，1H)MS(ESI)409(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 63.6 H 6.0 N 13.3C22H24N4O4.0.5H2O 計(jì)算值 C 63.3 H 6.0 N 13.4％實(shí)施例301氮?dú)夥障拢?0℃攪拌(2S)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(100mg，0.28mmol)(如實(shí)施例297起始物所述制備)和二異丙基胺(0.45ml，3.2mmol)在DMF(5ml)中的混合物19小時(shí)，爾后冷卻至室溫。真空除去溶劑，殘留物進(jìn)而通過硅膠純化，使用二氯甲烷/甲醇(100/0-95/5)、二氯甲烷/甲醇合氨(7M)(98/2-90/10)梯度洗脫，得(2S)-7-(2-羥基-3-((N，N-二異丙基)氨基)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(43mg，33％)。
1H NMR譜(CDCl3)1.08(m，12H)，1.57(m，1H)，1.759(m，1H)，3.10(m，2H)，4.04(s，3H)，4.16(m，3H)，6.58(m，1H)，7.08(dd，1H)，7.26(m，1H)，7.32(s，1H)，7.45(d，1H)，7.50(d，1H)，7.61(s，1H)，8.32(br s，1H)和8.61(s，1H)MS(ESI)465(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值C 67.2 H 7.0 N 11.9C26H32N4O4計(jì)算值C 67.2 H 6.9 N 12.1％實(shí)施例302氮?dú)夥障拢?5℃攪拌(2R)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(100mg，0.28mmol)(如實(shí)施例292起始物所述制備)和異丙胺(1.0ml)在THF(10ml)中的混合物18小時(shí)，爾后冷卻至室溫。過濾混合物并且真空蒸發(fā)濾液。殘留物進(jìn)而通過硅膠色譜純化，以二氯甲烷/甲醇合氨(7M)(100/0-90/10)梯度洗脫，得(2R)-7-(2-羥基-3-(異丙基氨基)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(82mg，68％)。
1H NMR譜(DMSOd6)0.98(m，6H)，2.68(m，3H)，3.96(m，4H)，4.13(m，2H)，5.06(br s，1H)，6.44(s，1H)，6.98(dd，1H)，7.439(m，4H)，7.60(s，1H)，8.46(s，1H)和11.22(s，1H)MS(ESI)423(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 63.6 H 6.4 N 12.9C23H26N4O4.0.6H2O 計(jì)算值 C 63.8 H 6.3 N 12.9％實(shí)施例303氮?dú)夥障拢?5℃攪拌(2S)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(100mg，0.28mmol)(如實(shí)施例297起始物所述制備)和異丙胺(1.0ml)在THF(10ml)中的混合物18小時(shí)，爾后冷卻至室溫。過濾混合物并且真空蒸發(fā)濾液。殘留物進(jìn)而通過硅膠色譜純化，以二氯甲烷/甲醇合氨(7M)(100/0-90/10)梯度洗脫，得(2S)-7-(2-羥基-3-(異丙基氨基)丙氧基)-4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(66mg，56％)。
1H NMR譜(DMSOd6)0.985(m，6H)，2.68(m，3H)，3.96(m，4H)，4.13(m，2H)，5.06(br s，1H)，6.44(s，1H)，6.98(dd，1H)，7.43(m，4H)，7.60(s，1H)，8.46(s，1H)和11.22(s，1H)MS(ESI)423(MH)+元素分析實(shí)測(cè)值 C 63.1 H 6.3 N 12.7C23H26N4O4.0.9H2O計(jì)算值 C 63.0 H 6.4 N 12.8％實(shí)施例304氮?dú)夥障拢?5℃攪拌(2S)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(250mg，0.66mmol)和吡咯烷(1.5ml)在THF(10ml)中的混合物3小時(shí)，爾后冷卻至室溫。過濾混合物并且真空蒸發(fā)濾液。殘留物進(jìn)而通過硅膠色譜純化，以二氯甲烷/甲醇合氨(7M)(100/0-90/10)梯度洗脫，得(2S)-7-(2-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(106mg，36％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.60(s，4H)，2.38(s，3H)，2.57(m，6H)，4.11(m，6H)，4.95(d，1H)，6.14(s，1H)，6.88(dd，1H)，7.29(m，2H)，7.37(s，1H)，7.59(s，1H)，8.48(s，1H)和11.00(s，1H)MS(ESI)450(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 67.0 H 6.5 N 12.0C25H28N4O4.0.1H2O 計(jì)算值 C 66.7 H 6.3 N 12.4％起始物質(zhì)制備如下60℃攪拌7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(300mg，0.93mmol)(如實(shí)施例49所述制備)、碳酸鉀(385mg，2.79mmol)和(2S)-(-)-縮水甘油甲苯磺酸酯(426mg，2.79mmol)在DMF(15ml)中的混合物2小時(shí)，爾后冷卻至室溫。過濾反應(yīng)混合物并且真空蒸發(fā)濾液。將殘留物溶于二氯甲烷，用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌。然后干燥(硫酸鎂)有機(jī)層，過濾并且真空除去溶劑，得到一黃色固體。進(jìn)而用乙醚研制，過濾并干燥，得(2S)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉黃色固體(277mg，78％)。
1H NMR譜(DMSO)2.40(s，3H)，2.75(m，1H)，2.90(m，1H)，3.40(m，1H)，3.98(s，3H)，4.05(m，1H)，4.60(m，1H)，6.15(s，1H)，6.85(dd，1H)，7.30(m，2H)7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.45(s，1H)和10.98(s，1H)MS(ESI)378(MH)+實(shí)施例305氮?dú)夥障拢?5℃攪拌(2R)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(250mg，0.66mmol)(如實(shí)施例269起始物所述制備)和吡咯烷(1.5ml)在THF(10ml)中的混合物3小時(shí)，爾后冷卻至室溫。過濾混合物并且真空蒸發(fā)濾液。殘留物進(jìn)而通過硅膠色譜純化，以二氯甲烷/甲醇合氨(7M)(100/0-90/10)梯度洗脫，得(2R)-7-(2-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(165mg，55％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.60(s，4H)，2.38(s，3H)，2.57(m，6H)，4.11(m，6H)，4.95(d，1H)，6.14(s，1H)，6.88(dd，1H)，7.29(m，2H)，7.37(s，1H)，7.59(s，1H)，8.48(s，1H)和11.00(s，1H)MS(ESI)450(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 66.8 H 6.3 N 12.4C25H28N4O4.0.1H2O 計(jì)算值 C 66.7 H 6.3 N 12.4％實(shí)施例306氮?dú)夥障拢?5℃攪拌(2S)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(250mg，0.66mmol)(如實(shí)施例304起始物所述制備)和異丙胺(1.5ml)在THF(10ml)中的混合物18小時(shí)，然后冷卻至室溫。過濾混合物并且真空蒸發(fā)濾液。殘留物進(jìn)而通過硅膠色譜純化，以二氯甲烷/甲醇合氨(7M)(100/0-90/10)梯度洗脫，得(2S)-7-(2-羥基-3-(異丙基氨基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(210mg，73％)。
1H NMR譜(DMSOd6)0.99(d，6H)，2.39(s，3H)，2.66(m，3H)，4.07(m，6H)，5.08(d，1H)，6.14(s，1H)，6.88(dd，1H)，7.29(m，2H)，7.37(s，1H)，7.58(s，1H)，8.49(s，1H)和11.03(s，1H)MS(ESI)437(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 64.3 H 6.4 N 12.3C24H28N4O4.0.5H2O 計(jì)算值 C 64.7 H 6.6 N 12.6％實(shí)施例307氮?dú)夥障拢?5℃攪拌(2R)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(250mg，0.66mmol)(如實(shí)施例269起始物所述制備)和異丙胺(1.5ml)在THF(10ml)中的混合物18小時(shí)，然后冷卻至室溫。過濾混合物并且真空蒸發(fā)濾液。殘留物進(jìn)而通過硅膠色譜純化，以二氯甲烷/甲醇合氨(7M)(100/0-90/10)梯度洗脫，得(2R)-7-(2-羥基-3-(異丙基氨基)丙氧基)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)喹唑啉(243mg，84％)。
1H NMR譜(DMSOd6)0.99(d，6H)，2.39(s，3H)，2.66(m，3H)，4.07(m，6H)，5.08(d，1H)，6.14(s，1H)，6.88(dd，1H)，7.29(m，2H)，7.37(s，1H)，7.58(s，1H)，8.49(s，1H)和11.03(s，1H)MS(ESI)437(MH)+元素分析實(shí)測(cè)值 C 64.3 H 6.5 N 12.3C24H28N4O4.0.5H2O計(jì)算值 C 64.7 H 6.6 N 12.6％實(shí)施例308向4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(400mg，1.19mmol)(如實(shí)施例1起始物所述制備)、碳酸鉀(476mg，3.45mmol)、5-羥基-1-甲基吲哚(220mg，1.5mmol)(如實(shí)施例291起始物所述制備)以及DMA(5.0ml)的混合物中通氮?dú)?分鐘。然后在氮?dú)夥障?0℃攪拌混合物3小時(shí)，冷卻至室溫。過濾反應(yīng)混合物并且真空蒸發(fā)濾液。殘留物進(jìn)而通過用甲醇研制純化，得6-甲氧基-4-(1-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(312mg，59％)。
1H NMR譜(CDCl3)2.13(m，2H)，1.48(t，4H)，1.57(t，2H)，3.72(t，4H)，3.84(s，3H)，4.05(s，3H)，4.3(t，2H)，6.50(d，1H)，7.08-7.13(m，2H)，7.32(s，1H)，7.37(s，1H)，7.47(d，1H)，7.62(s，1H)8.59(s，1H)MS(ESI)449(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 66.5 H 6.4 N 12.3C25H28N4O4.0.1H2O 計(jì)算值 C 66.7 H 6.3 N 12.4％實(shí)施例309向4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基乙氧基)喹唑啉(400mg，1.24mmol)(如實(shí)施例180起始物所述制備)、碳酸鉀(500mg，3.62mmol)、5-羥基-1-甲基吲哚(231mg，1.57mmol)(如實(shí)施例291起始物所述制備)以及DMA(5.0ml)的混合物中通氮?dú)?分鐘。然后在氮?dú)夥障?0℃攪拌混合物3小時(shí)，冷卻至室溫。過濾反應(yīng)混合物并且真空蒸發(fā)濾液。殘留物進(jìn)而通過用甲醇研制加以純化，從而得到6-甲氧基-4-(1-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(2-哌啶子基乙氧基)喹唑啉(447mg，83％)。
1H NMR譜(CDCl3)1.47(m，2H)，1.64(m，4H)，2.57(t，4H)2.94(t，2H)，3.83(s，3H)，4.05(s，3H)，4.34(t，2H)，6.49(d，1H)，7.10(m，2H)，7.32(s，1H)，7.38(d，1H)，7.45(d，1H)，7.62(s，1H)8.60(s，1H)MS(ESI)433(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 69.2 H 6.7 N 12.7C25H28N4O3計(jì)算值 C 69.4 H 6.5 N 13.0％實(shí)施例310向4-氯-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(400mg，1.24mmol)(如實(shí)施例9起始物所述制備)、碳酸鉀(500mg，3.62mmol)、5-羥基-1-甲基吲哚(231mg，1.57mmol)(如實(shí)施例291起始物所述制備)以及DMA(5.0ml)的混合物中通氮?dú)?分鐘。然后在氮?dú)夥障?0℃攪拌混合物3小時(shí)，冷卻至室溫。過濾反應(yīng)混合物并且真空蒸發(fā)濾液。殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，使用二氯甲烷/甲醇合氨(7M)(100/0-90/10)梯度洗脫，得6-甲氧基-4-(1-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉(247mg，44％)。
1H NMR譜(CDCl3)1.81(m，4H)，2.18(m，2H)，2.56(m，4H)，2.69(t，2H)，3.82(s，3H)，4.05(s，3H)，4.30(t，2H)，6.45(d，1H)，7.09(dd，2H)，7.31(s，1H)，7.38(d，1H)，7.47(d，1H)，7.62(s，1H)和8.59(s，1H)MS(ESI)433(MH)+元素分析實(shí)測(cè)值 C 66.5 H 6.3 N 12.4C25H28N4O30.1二氯甲烷 +0.7H2O 計(jì)算值 C 66.7 H 6.6 N 12.4％實(shí)施例311室溫下，向4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(114mg，0.34mmol)(如實(shí)施例67起始物所述制備)、碳酸鉀(141mg，1.02mmol)、5-羥基-4-硝基吲哚(60.5mg，0.34mmol)以及DMA(8.5ml)的混合物中通氮?dú)?分鐘。然后在氮?dú)夥障?0℃攪拌此混合物4小時(shí)，此后冷卻至室溫。過濾反應(yīng)混合物并且真空蒸發(fā)濾液。殘留物進(jìn)而通過硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷/甲醇(100/0-95/5)梯度洗脫、接著再用二氯甲烷/甲醇合氨(7M)(95/5)洗脫，得到部分精制油狀物。將此油狀物進(jìn)一步通過硅膠柱色譜純化，以乙酸乙酯/甲醇合氨梯度洗脫(95/5-80/20)，得6-甲氧基-(4-硝基吲哚-5-基氧基)-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(63mg，39％)。
1H NMR譜(CDCl3)1.46(m，2H)，1.60(m，4H)，2.16(m，2H)，2.43(m，4H)，2.54(t，2H)，3.85(s，3H)，4.33(t，2H)，7.04(d，1H)，7.10(s，1H)，7.47(s，1H)，7.57(d，1H)，7.83(d，1H)，7.95(d，1H)和9.09(s，1H)MS(ESI)478(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 62.5 H 5.8 N 14.7C25H27N5O5計(jì)算值 C 62.9 H 5.7 N 14.7％起始物質(zhì)制備如下室溫?cái)嚢?-甲氧基吲哚-2-羧酸乙酯(8.15g，37.2mmol)(如雜環(huán)類Vol.43，No.2，p.263-266中所述制備)、吸附在硅膠上的硝酸(24g)以及二氯甲烷(150ml)的混合物18小時(shí)。真空除去二氯甲烷，產(chǎn)物用丙酮自硅膠上洗脫。真空蒸發(fā)丙酮。殘留物再次用上述硝酸/硅膠(1g)處理，并且重復(fù)上述后處理步驟，從而得到5-羥基-4-硝基吲哚-2-羧酸乙酯(5.8g，59％)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.33(t，3H)，3.95(s，3H)，4.35(q，2H)，7.19(d，1H)，7.35(d，1H)，7.75(d，1H)和12.45(br s，1H)將5-羥基-4-硝基吲哚-2-羧酸乙酯(1.0g，3.8mmol)懸浮于乙醇(20ml)與水(5ml)混合液中。加入氫氧化鉀(840mg)，在氮?dú)夥障?0℃攪拌混合物1小時(shí)，然后冷卻至室溫。真空蒸發(fā)溶劑，并將殘留物再溶于水(25ml)。用鹽酸(2M)調(diào)節(jié)pH到2。濾出所產(chǎn)生的沉淀物，水洗并且真空干燥，得5-甲氧基-4-硝基吲哚-2-羧酸(790mg)。該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化而直接使用。
一同攪拌上述5-甲氧基-4-硝基吲哚-2-羧酸粗品(720mg，3.05mmol)、喹啉(9ml)與亞鉻酸銅(180mg)。向混合物中緩緩?fù)ǖ獨(dú)?分鐘，然后迅速加熱混合物至225℃，并在此溫度下于氮?dú)夥罩袛嚢?0分鐘。冷卻混合物至室溫，加乙酸乙酯(80ml)稀釋，爾后濾去不溶物。濾液用鹽酸(2M)和碳酸氫鈉飽和水溶液依次提取兩次。干燥(硫酸鎂)乙酸乙酯層，蒸發(fā)并將殘留物通過硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷洗脫，從而得到5-甲氧基-4-硝基吲哚(129mg，22％)。
1H NMR譜(CDCl3)3.99(s，3H)，6.88(t，1H)，6.97(d，1H)，7.37(t，1H)，7.55(d，1H)和8.38(br s，1H)MS(ESI)193(MH)+在氮?dú)夥諊袑?-甲氧基-4-硝基吲哚(110mg，0.57mmol)的二氯甲烷(12ml)溶液冷卻到-30℃。逐滴加入三溴化硼(0.74ml 1M二氯甲烷溶液，0.74mmol)，溫?zé)峄旌衔镏潦覝兀瑪嚢?小時(shí)。然后冷卻混合物到5℃，用二氯甲烷(5ml)和水(10ml)稀釋。攪拌5分鐘后，濾去不溶物，并且分出二氯甲烷層，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)得到一深色油狀物，進(jìn)而再通過硅膠柱色譜純化，以二氯甲烷洗脫，從而獲得5-羥基-4-硝基吲哚(68mg，67％)。
1H NMR譜(CDCl3)6.95(d，1H)，7.29(m，1H)，7.43(t，1H)，7.63(d，1H)和11.60(br s，1H)MS(ESI)177(M-H)-實(shí)施例312將6-甲氧基-(4-硝基吲哚-5-基氧基)-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(45mg，0.094mmol)(如實(shí)施例311所述制備)、乙醇(20ml)與10％鈀-碳在45℃和1大氣壓氫氣壓下氫化3.5小時(shí)。冷卻混合物至室溫，濾除催化劑并且真空蒸發(fā)濾液。殘留物進(jìn)而硅膠柱色譜純化，使用二氯甲烷/甲醇合氨(7M)(100/0-95/5)梯度洗脫，得4-(4-氨基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(39mg，87％)。
1H NMR譜(CDCl3)1.39(m，2H)，1.50(m，4H)，1.96(m，2H)，2.35(m，4H)，2.43(t，2H)，3.80(s，3H)，4.28(t，2H)，4.84(br s，2H)，6.68(d，1H)，6.78(d，1H)，6.94(s，1H)，7.28(s，1H)，7.45(s，1H)，7.69(s，1H)，8.45(br s，1H)和8.98(s，1H)MS(ESI)448(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值C 64.0 H 6.4 N 14.4C25H29N5O3.0.3H2O+0.4二氯甲烷計(jì)算值C 63.6 H 6.3 N 14.4％實(shí)施例31395℃攪拌4-氯-6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(227mg，0.68mmol)(如實(shí)施例67起始物所述制備)、5-羥基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(100mg，0.75mmol)(如實(shí)施例182起始物所述制備)和碳酸鉀(350mg，2.5mmol)在DMF(4ml)中的混合物6小時(shí)，爾后冷卻至室溫。反應(yīng)混合物用1.0N氫氧化鈉水溶液處理，并在室溫下攪拌數(shù)分鐘。濾出所產(chǎn)生的沉淀物，水洗，風(fēng)干得到粗產(chǎn)物。進(jìn)而將該粗產(chǎn)物通過柱色譜純化，先用二氯甲烷/甲醇(85/15)洗脫，分離得到低極性雜質(zhì)，然后再用二氯甲烷/甲醇/0.88氨(100/8/1)洗脫，分離目標(biāo)化合物。合并有關(guān)餾分，真空蒸發(fā)得到一白色固體，進(jìn)而用丙酮研制，過濾并且干燥，從而得到6-甲氧基-7-(3-哌啶子基丙氧基)-4-(1H-吡咯烷[2，3-b]吡啶-5-基氧基)喹唑啉(58mg，20％)。
1H NMR譜(DMSO-d6)1.38(m，2H)，1.50(m，4H)，1.95(m，2H)，2.15(m，4H)，2.42(t，2H)，3.99(s，3H)，4.22(t，2H)，6.47(m，1H)，7.36(s，1H)，7.55(m，1H)，7.60(s，1H)，7.90(d，1H)，8.18(d，1H)，8.49(s，1H)和11.76(br s，1H)MS(ESI)434(MH)+元素分析實(shí)測(cè)值 C 63.9 H 6.4 N 15.4C24H27N5O31.0H2O 計(jì)算值 C 63.8 H 6.5 N 15.5％實(shí)施例314向7-(3-溴丙氧基)-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(200mg，0.47mmol)的二氯甲烷溶液中加入4-哌啶子基哌啶(237mg，1.41mmol)，40℃加熱反應(yīng)1小時(shí)。再加入另一份4-哌啶子基哌啶(100mg，0.59mmol)，進(jìn)一步加熱反應(yīng)2小時(shí)。然后將反應(yīng)物通過快速色譜純化，以二氯甲烷-15％甲醇/二氯甲烷(+1％氫氧化銨)洗脫。蒸發(fā)產(chǎn)物，用乙醚研制，過濾得到黃色固體4-(吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(4-哌啶子基)哌啶子基丙氧基)喹唑啉(200mg，83％)。
1H NMR譜(CDCl3)1.48-2.18(m，19H)，2.58(t，2H)，3.06(d，2H)，4.05(s，3H)，4.26(t，2H)，6.59(s，1H)，7.08(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.36(s，1H)，7.50(d，1H)，7.63(s，1H)，8.30(s，1H)，8.59(s，1H)MS516[MH]+起始物質(zhì)制備如下向7-羥基-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(1g，3.2mmol)(如實(shí)施例107起始物所述制備)的DMF(50ml)溶液中加入粉狀碳酸鉀(1.32g，9.6mmol)和1，3-二溴丙烷(6.43g，32mmol)。50℃加熱反應(yīng)2小時(shí)。濾除無機(jī)物，然后除去DMF。將殘留物分配到二氯甲烷/水中。分出有機(jī)物，硫酸鎂干燥、過濾、真空蒸發(fā)并通過快速色譜純化，以二氯甲烷-5％甲醇/95％二氯甲烷洗脫。真空濃縮產(chǎn)物，用乙醚研制，過濾所產(chǎn)生的固體物，得到白色固體7-(3-溴丙氧基)-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(900mg，66％)。
1H NMR譜(CDCl3)2.46-2.57(m，2H)，3.68(t，2H)，4.08(s，3H)，4.38(t，2H)，6.58(s，1H)，7.09(d，1H)，7.27(s，1H)，7.35(s，1H)，7.46(d，1H)，7.50(s，1H)，7.63(s，1H)，8.30(s，1H)，8.62(s，1H)MS428[MH]+實(shí)施例315向7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)喹唑啉(225mg，0.7mmol)(如實(shí)施例49所述制備)的DMF溶液中加入粉狀碳酸鉀(290mg，2.1mmol)和(5S)-5-(對(duì)-甲苯磺酰基甲基)-1-甲基-2-吡咯烷(340mg，1.2mmol)。然后95℃加熱反應(yīng)物5小時(shí)。濾除無機(jī)物，并且通過蒸發(fā)除去DMF。殘留物然后通過色譜法純化，以二氯甲烷-12％甲醇/88％二氯甲烷(+1％氫氧化銨)洗脫。蒸發(fā)產(chǎn)物，用乙醚研制后過濾得到白色固體(5S)-6-甲氧基-4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7-(1-甲基-2-氧代吡咯烷-5-基甲氧基)喹唑啉(100mg，33％)。
1H NMR譜(DMSO-d6)1.84-1.96(m，1H)，2.10-2.30(m，2H)，2.39(s，3H)，2.43-2.53(m，1H)，2.80(s，3H)，3.98(s，4H)，4.22(dd，1H)，4.40(dd，1H)，6.10(s，1H)，6.84(dd，1H)，7.23(d，1H)，7.30(d，1H)，7.40(s，1H)，7.59(s，1H)，8.49(s，1H)，10.98(br s，1H)MS429[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 64.4 H 5.4 N 12.6C24H24N4O40.8H2O 計(jì)算值 C 64.5 H 5.8 N 12.5％起始物質(zhì)制備如下將(5S)-5-(對(duì)-甲苯磺?；谆?-2-吡咯烷酮(0.8g，3mmol)溶于無水THF，冷卻到-70℃。緩慢加入二異丙基氨化鋰，攪拌反應(yīng)20分鐘后加入甲基碘(2ml，過量)。溫?zé)岱磻?yīng)物至室溫保持2小時(shí)。然后將反應(yīng)物分配到乙酸乙酯與水之內(nèi)，分出有機(jī)層，硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發(fā)。殘留物進(jìn)而通過快速色譜純化，以二氯甲烷-5％甲醇/95％二氯甲烷洗脫，蒸發(fā)產(chǎn)物得到棕色油狀(5S)-5-(對(duì)-甲苯磺?；?甲基)-1-甲基-2-吡咯烷酮(340mg，40％)。
1H NMR譜(CDCl3)2.10-2.44(m，4H)，2.48(s，3H)，2.76(s，3H)，3.30-3.54(m，1H)，4.04(dd，1H)，4.15(dd，1H)，7.38(d，2H)，7.78(d，2H)MS284[MH]+實(shí)施例316向7-羥基-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(600mg，1.95mmol)(如實(shí)施例107起始物所述制備)的DMF(20ml)溶液中加入粉狀碳酸鉀(540mg，3.9mmol)和(5S)-5-(對(duì)-甲苯磺?；谆?-2-吡咯烷(580mg，2.16mmol)。然后100℃加熱反應(yīng)物4小時(shí)。濾除無機(jī)物，并且通過蒸發(fā)除去DMF。殘留物然后通過色譜法純化，以二氯甲烷-12％甲醇/88％二氯甲烷(+1％氫氧化銨)洗脫。蒸發(fā)產(chǎn)物，用乙醚研制后過濾得到白色固體(5S)-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-氧代吡咯烷-5-基甲氧基)喹唑啉(240mg，31％)。
1H NMR譜(DMSO-d6)1.87-2.48(m，4H)，3.97(s，3H)，4.17(m，2H)，6.45(s，1H)，6.96(dd，1H)，7.38-7.49(m，4H)，7.60(s，1H)，7.81(s，1H)，8.50(s，1H)MS405[MH]+
實(shí)施例317向7-羥基-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基喹唑啉(800mg，2.6mmol)(如實(shí)施例107起始物所述制備)的DMF(20ml)溶液中加入粉狀碳酸鉀(1.08g，7.8mmol)和(5R)-5-(對(duì)-甲苯磺酰基甲基)-2-吡咯烷酮(1.13g，4.2mmol)。然后90℃加熱反應(yīng)4小時(shí)。濾除無機(jī)物并通過蒸發(fā)除去DMF。殘留物然后通過色譜法純化，以二氯甲烷-12％甲醇/88％二氯甲烷(+1％氫氧化銨)洗脫。取小部分再裝柱，使用相同的梯度洗脫劑洗脫。蒸發(fā)產(chǎn)物，用乙醚研制，過濾得到白色固體(5R)-4-(1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-氧代吡咯烷-5-基甲氧基)喹唑啉(70mg，6.5％)。
1H NMR譜(DMSO-d6)1.64-2.45(m，4H)，3.78(m，1H)，3.99(s，3H)，4.18(t，2H)，6.42(s，1H)，6.97(dd，1H)，7.38-7.48(m，3H)，7.60(s，1H)，7.73(s，2H)，8.48(s，1H)，11.18(br s，1H)MS405[MH]+起始物質(zhì)制備如下向(5R)-5-羥甲基-2-吡咯烷酮(5.0g，43mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入4-二甲氨基吡啶(15.7g，129mmol)和對(duì)-甲苯磺酰氯(9.0g，47mmol)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)16小時(shí)。反應(yīng)物然后用1M鹽酸洗滌，并且分離出有機(jī)層。然后用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾、蒸發(fā)得到白色固體(5R)-5-(對(duì)-甲苯磺?；谆?-2-吡咯烷酮(10.3g，89％)。
1H NMR譜(CDCl3)1.68-1.86(m，1H)，2.16-2.38(m，3H)，2.48(s，3H)，3.86-3.96(m，2H)，4.08(dd，1H)，6.20(br s，1H)，7.38(d，2H)，7.80(d，2H)MS270[MH]+實(shí)施例318向7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)喹唑啉(1.36g，4.24mmol)(如實(shí)施例49所述制備)的DMF(70ml)溶液中順序加入粉狀碳酸鉀(2.34g，17.0mmol)和(5R)-5-(對(duì)-甲苯磺?；谆?-2-吡咯烷酮(1.25g，4.66mmol，1.1eq.)(如實(shí)施例317起始物所述制備)，并且加熱回流所得黃色懸浮液。4小時(shí)后，仍剩余一些起始物質(zhì)，這時(shí)再進(jìn)一步加入(5R)-5-(對(duì)-甲苯磺?；谆?-2-吡咯烷酮(0.57g，2.12mmol，0.5eq.)。進(jìn)一步加熱回流反應(yīng)物2小時(shí)，耗盡起始物質(zhì)。冷卻反應(yīng)物至室溫，濾除無機(jī)物并且真空蒸發(fā)濾液，余留下的棕色油狀物進(jìn)一步通過柱色譜純化(二氯甲烷/甲醇，(100/0-90/10))，得到亮棕色油狀物。用乙醚研制得一粘稠油狀物，進(jìn)而層析，以上述洗脫劑洗脫，得到黃色油狀物。乙醚研制此油狀物得到第一批灰白色固體(5R)-6-甲氧基-4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7-(2-氧代吡咯烷-5-基甲氧基)喹唑啉(5mg)(根據(jù)nmr約90％純度)。層析殘留物(以上述洗脫劑洗脫)，接著用乙醚研制，得到另一批(5R)-6-甲氧基-4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7-(2-氧代吡咯烷-5-基甲氧基)喹唑啉，其中白色固體180mg，＞95％純度(根據(jù)nmr)，灰白色固體800mg，約95％純度(根據(jù)nmr)。
1H NMR譜(DMSOd6)1.8-2.2(m，5H)，2.4(s，3H)，4.0(br s，3H)，4.1-4.2(m，2H)，6.1(br s，1H)，6.9(dd，1H)，7.2(d，1H)，7.3(d，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，7.8(s，1H)，8.5(s，1H)，11.0(br s，1H)MS419[MH]+元素分析實(shí)測(cè)值C 60.8 H 5.3 N 12.1C23H22N4O42H2O 計(jì)算值C 60.8 H 5.7 N 12.3％實(shí)施例319向7-羥基-6-甲氧基-4-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)喹唑啉(4.8g，15.7mmol)(如實(shí)施例49所述制備)的DMF(100ml)溶液中加入碳酸鉀(6.5g，47mmol)和3-氯丙基哌啶(3.3g，20.4mmol)。然后加熱反應(yīng)物至100℃反應(yīng)4小時(shí)。濾除無機(jī)物并且蒸發(fā)除去DMF。殘留物然后通過色譜法純化，以二氯甲烷-10％甲醇/90％二氯甲烷(+1％氫氧化銨)洗脫。濃縮有關(guān)餾分，進(jìn)而將殘留物再溶于乙酸乙酯。加入己烷，隨后濾出沉淀物。蒸發(fā)濾液，進(jìn)而用乙醚研制殘留物，過濾得到白色固體6-甲氧基-4-(1-(3-哌啶子基丙基)-1H-吲哚-5-基氧基)-7-(3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(170mg，1.9％)。
1H NMR譜(DMSO-d6)1.38(br s，4H)，1.50(br s，8H)，1.92(m，4H)，2.14-2.48(m，12H)，3.98(s，3H)，4.24(t，4H)，6.43(s，1H)，7.02(d，1H)，7.38(s，1H)，7.42(s，2H)，7.53(d，1H)，7.58(s，1H)，8.44(s，1H)MS558[MH]+實(shí)施例32060℃攪拌(2R)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(6.201g，16.4mmol)(如實(shí)施例269起始物所述制備)和哌啶(4.8ml，49.3mmol)在DMF(100ml)中的混合物24小時(shí)，然后冷卻至室溫。真空除去溶劑，殘留物用硅膠純化，以二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇(95/5)、最后二氯甲烷/甲醇/0.880氨水(89∶10∶1)洗脫。產(chǎn)物隨后用乙腈重結(jié)晶，得灰白色固體(2R)-6-甲氧基-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7-(2-羥基-3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(3.33g，44％)。
1H NMR譜(DMSO6)1.35(m，2H)，1.51(m，4H)，2.30-2.40(m，9H)，3.98(s，3H)，4.08(m，2H)，4.21(m，1H)，4.86(m，1H)，6.10(s，1H)，6.87(dd，1H)，7.25(d，1H)7.30(d，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.45(s，1H)和10.98(br s，1H)MS(ESI)463(MH)+元素分析實(shí)測(cè)值 C 66.5 H 6.6 N 12.0C26H30N4O40.4H2O 計(jì)算值 C 66.5 H 6.6 N 11.9％.
實(shí)施例32160℃攪拌(2S)-6-甲氧基-4-(2-甲基吲哚-5-基氧基)-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹唑啉(175mg，0.46mmol)(如實(shí)施例304起始物所述制備)和哌啶(0.14ml，1.39mmol)在DMF(5ml)中的混合物24小時(shí)，然后冷卻至室溫。真空除去溶劑，殘留物用硅膠純化，以二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇(95/5)、最后二氯甲烷/甲醇/0.880氨水(89∶10∶1)梯度洗脫。產(chǎn)物爾后用乙腈重結(jié)晶，得灰白色固體(2S)-6-甲氧基-(2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-7-(2-羥基-3-哌啶子基丙氧基)喹唑啉(88mg，41％)。
1H NMR譜(DMSO6)1.35(m，2H)，1.51(m，4H)，2.30-2.40(m，9H)，3.98(s，3H)，4.08(m，2H)，4.21(m，1H)，4.86(m，1H)，6.10(s，1H)，6.87(dd，1H)，7.25(d，1H)7.30(d，1H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.45(s，1H)和10.98(br s，1H)MS(ESI)463(MH)+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 66.2 H 6.8 N 11.9C26H30N4O40.5H2O 計(jì)算值 C 66.2 H 6.6 N 11.9％。
實(shí)施例322 95℃攪拌含有碳酸鉀(756mg，5.48mmol)的4-氯-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉(1.22g，3.65mmol)(如實(shí)施例241起始物所述制備)、4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚(723mg，4.38mmol)(如實(shí)施例237起始物所述制備)在DMF(20ml)中的溶液3小時(shí)。冷卻后，過濾混合物，并且蒸發(fā)濾液。殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，依次用二氯甲烷/甲醇(9/1)、二氯甲烷/甲醇/氨飽和甲醇液(90/5/5)洗脫。合并含預(yù)期產(chǎn)物的餾分，然后蒸發(fā)。殘留物進(jìn)而用乙醚研制，過濾，乙醚洗滌并且真空干燥。將所余固體溶于二氯甲烷/乙酸乙酯和最少量甲醇中，過濾并且真空除去揮發(fā)物。固體物用乙醚研制，過濾，乙醚洗滌后于50℃真空干燥，得4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基哌啶-4-基)乙氧基)喹唑啉(1.06g，62％)。
MS-ESI465[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)1.1-1.3(m，2H)；1.35-1.5(m，1H)；1.6-1.9(m，6H)；2.12(s，3H)；2.4(s，3H)；2.75(d，2H)；3.95(s，3H)；4.22(t，2H)；6.2(s，1H)；6.95(dd，1H)；7.15(d，1H)；7.4(s，1H)；7.6(s，1H)；8.5(s，1H)實(shí)施例323氬氣氛下，向5-羥基-2-甲基苯并咪唑(204mg，0.89 mmol)/無水DMF(2.5ml)中加入氫化鈉(71mg，1.8mmol)。室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘。加入4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(200mg，0.89mmol)，95℃攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物倒入水中，用乙酸乙酯提取。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，加入硅膠爾后蒸發(fā)溶劑。將所得粉末加到易處理硅膠柱(ISOLUTE)上部，產(chǎn)物用甲醇/二氯甲烷(3/97，5/95，8/92)梯度洗脫。蒸發(fā)溶劑得6，7-二甲氧基-4-(2-甲基-1H-苯并咪唑-6-基氧基)喹唑啉(145mg，48％)。
1H NMR譜(DMSOd6)2.50(s，3H)；3.95(s，3H)；4.0(s，3H)；7.05(d，1H)；7.38(s，1H)；7.39(d，1H)；7.51(d，1H)；7.60(s，1H)；8.50(s，1H)MS(ESI)337[MH]+實(shí)施例324 氬氣氛下，向4-氯-6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉(180mg，0.53mmol)(如實(shí)施例1起始物所述制備)的DMF(3ml)懸浮液中加入7-羥基喹唑啉(87mg，0.6mmol)和碳酸鉀(110mg，0.8mmol)。加熱反應(yīng)混合物至100℃反應(yīng)90分鐘。冷卻至室溫后，加乙酸乙酯和飽和氯化銨溶液稀釋反應(yīng)物。然后將水相用乙酸乙酯再提取，合并有機(jī)相，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)溶劑。殘留物進(jìn)而通過快速色譜純化，使用甲醇/二氯甲烷(3/97，4/96，5/95)梯度洗脫。蒸發(fā)溶劑，殘留固體物用乙醚研制后得到6-甲氧基-7-(3-嗎啉代丙氧基)-4-(喹唑啉-7-基氧基)喹唑啉(197mg，83％)。
1H NMR譜(DMSOd6)2.01(t，2H)；2.47(m，4H)；2.49(m，2H)；3.60(m，4H)；4.01(s，3H)；4.29(t，2H)；7.45(s，1H)；7.65(s，1H)；7.80(d，1H)；8.01(d，1H)；8.32(d，1H)；8.60(s，1H)；9.34(s，1H)；9.69(s，1H)MS(ESI)448[MH]+元素分析 實(shí)測(cè)值 C 63.4 H 5.7 N 15.6
C24H25N5O4；0.4H2O 計(jì)算值 C 63.4 H 5.7 N 15.4％.
起始物質(zhì)制備如下向7-羥基-4-甲硫基喹唑啉(400mg，2.08mmol)(Tet.Lett.1999，40，3881)的溶液中加入阮氏鎳(約200mg)(用乙醇預(yù)洗滌數(shù)次)，并且回流此溶液1小時(shí)。再加入阮氏鎳(100mg)，進(jìn)一步回流混合物1小時(shí)。過濾混合物，用乙醇洗滌并在真空下除去揮發(fā)物。殘留物進(jìn)而通過柱色譜純化，以二氯甲烷/甲醇(97/3，接著96/4)洗脫，得7-羥基喹唑啉(62mg，20％)。
實(shí)施例325 采用實(shí)施例201所述的類似方法，使7-羥基-4-(吲哚-6-基氨基)-6-甲氧基喹唑啉(98mg，0.32mmol)(如實(shí)施例217起始物所述制備)與5-(2-羥基乙基)-4-甲基噻唑(69mg，0.48mmol)反應(yīng)，得到6-甲氧基-4-(吲哚-6-基氨基)-7-(2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基)喹唑啉(47mg，34％)。
MS-ESI432[MH]+1H NMR譜(DMSOd6)2.4(s，3H)；3.3(t，2H)；4.0(s，3H)；4.35(t，2H)；6.45(s，1H)；7.2(s，1H)；7.25-7.4(m，2H)；7.55(d，1H)；7.9(s，1H)；8.05(s，1H)；8.45(s，1H)；8.87(s，1H)；9.45(s，1H)實(shí)施例326下面舉例說明用于人類治療或預(yù)防用途的代表性藥物劑型，其中包含式I化合物或其可藥用鹽(即下文中的化合物X)。
(a)片劑Img/片化合物X----------------------------------100
乳糖(歐洲藥典)--------------------------182.75交聯(lián)羧甲基纖維素鈉----------------------12.0玉米淀粉糊(5％w/v糊)--------------------2.25硬脂酸鎂--------------------------------3.0(b)片劑IImg/片化合物X---------------------------------50乳糖(歐洲藥典)--------------------------223.75交聯(lián)羧甲基纖維素鈉----------------------6.0玉米淀粉--------------------------------15.0聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊)----------------2.25硬脂酸鎂--------------------------------3.0(c)片劑IIImg/片化合物X---------------------------------1.0乳糖(歐洲藥典)--------------------------93.25交聯(lián)羧甲基纖維素鈉----------------------4.0玉米淀粉糊(5％w/v糊)--------------------0.75硬脂酸鎂--------------------------------1.0(d)膠囊劑mg/膠囊化合物X---------------------------------10乳糖(歐洲藥典)--------------------------488.5硬脂酸鎂--------------------------------1.5(e)注射劑I(50mg/ml)化合物X---------------------------------5.0％w/v1N氫氧化鈉溶液--------------------------15.0％v/v0.1N鹽酸(調(diào)節(jié)至pH 7.6)聚乙二醇400-----------------------------4.5％w/v注射水----------------------------------加至100％
(f)注射劑II(10mg/ml)化合物X------------------------------1.0％w/v磷酸鈉BP-----------------------------3.6％w/v0.1N氫氧化鈉溶液---------------------15.0％v/v注射用水-----------------------------加至100％(g)注射劑III(1mg/ml，緩沖至pH6)化合物X------------------------------0.1％w/v磷酸鈉BP-----------------------------2.26％w/v檸檬酸-------------------------------0.38％w/v聚乙二醇400--------------------------3.5％w/v注射用水-----------------------------加至100％附注上述制劑可采用制藥領(lǐng)域中公知的常規(guī)方法制得。片劑(a)-(c)可采用常規(guī)方法包衣，例如形成乙酸鄰苯二甲酸纖維素包衣。
權(quán)利要求
1.化合物4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚或其鹽。
2.化合物4-氟-5-羥基吲哚或其鹽。
3.化合物6-氟-5-羥基-2-甲基吲哚或其鹽。
4.化合物6-氟-5-羥基吲哚或其鹽。
5.一種制備4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚的方法，包括以下步驟(i)2-氟-4-硝基苯甲醚和4-氯苯氧基乙腈反應(yīng)，以得到4-氟-5-甲氧基吲哚與6-氟-5-甲氧基吲哚的混合物；(ii)4-氟-5-甲氧基吲哚與6-氟-5-甲氧基吲哚和二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，以得到4-氟-5-甲氧基-1-叔丁氧羰基吲哚與6-氟-5-甲氧基-1-叔丁氧羰基吲哚的混合物；(iii)4-氟-5-甲氧基-1-叔丁氧羰基吲哚與6-氟-5-甲氧基-1-叔丁氧羰基吲哚和叔丁基鋰反應(yīng)，然后去保護(hù)以得到6-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚與4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚；和(iv)將4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚去烷基化以得到4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚。
6.一種制備4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚的方法，包括以下步驟(i)烷基或芳基乙酰乙酸酯和1，2，3-三氟-4-硝基苯反應(yīng)，以得到3-乙酰基甲基-1，2-二氟-4-硝基苯；(ii)3-乙?；谆?1，2-二氟-4-硝基苯和原甲酸酯反應(yīng)，以得到1，2-二氟-3-(2，2-二甲氧基丙基)-4-硝基苯；(iii)芐醇、取代的芐醇、乙醇或丙醇與氫化鈉和1，2-二氟-3-(2，2-二甲氧基丙基)-4-硝基苯反應(yīng)，以得到3-乙?；谆?1-芐氧基-2-氟-4-硝基苯；和(iv)將3-乙?；谆?1-芐氧基-2-氟-4-硝基苯氫化以得到4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚。
7.一種制備4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚的方法，包括以下步驟(i)烷基或芳基乙酰乙酸酯和1，2，3-三氟-4-硝基苯反應(yīng)，以得到3-乙酰基甲基-1，2-二氟-4-硝基苯；(ii)3-乙?；谆?1，2-二氟-4-硝基苯和原甲酸酯反應(yīng)，以得到1，2-二氟-3-(2，2-二甲氧基丙基)-4-硝基苯；(iii)甲醇鈉和1，2-二氟-3-(2，2-二甲氧基丙基)-4-硝基苯反應(yīng)，以得到3-乙?；谆?2-氟-1-甲氧基-4-硝基苯；(iv)3-乙?；谆?2-氟-1-甲氧基-4-硝基苯和三氯化鈦反應(yīng)，以得到4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚；和(v)將4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚去烷基化以得到4-氟-5-羥基-2-甲基吲哚。
8.一種制備4-氟-5-羥基吲哚或6-氟-5-羥基吲哚的方法，包括以下步驟(i)2-氟-4-硝基苯酚和芐基溴反應(yīng)，以得到2-氟-4-硝基-芐氧基苯；(ii)2-氟-4-硝基-芐氧基苯和4-氯苯氧基乙腈反應(yīng)，以得到3-氰基甲基-2-氟-4-硝基芐氧基苯與5-氰基甲基-2-氟-4-硝基芐氧基苯的混合物；和(iii)將3-氰基甲基-2-氟-4-硝基芐氧基苯與5-氰基甲基-2-氟-4-硝基芐氧基苯的混合物氫化以得到4-氟-5-羥基吲哚和6-氟-5-羥基吲哚。
9.一種制備6-氟-5-羥基-2-甲基吲哚的方法，包括以下步驟(i)2-氟-4-硝基苯甲醚和4-氯苯氧基乙腈反應(yīng)，以得到4-氟-5-甲氧基吲哚與6-氟-5-甲氧基吲哚的混合物；(ii)4-氟-5-甲氧基吲哚與6-氟-5-甲氧基吲哚和二碳酸二叔丁酯反應(yīng)，以得到4-氟-5-甲氧基-1-叔丁氧羰基吲哚與6-氟-5-甲氧基-1-叔丁氧羰基吲哚的混合物；(iii)4-氟-5-甲氧基-1-叔丁氧羰基吲哚與6-氟-5-甲氧基-1-叔丁氧羰基吲哚和叔丁基鋰反應(yīng)，然后去保護(hù)以得到6-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚與4-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚；和(iv)將6-氟-5-甲氧基-2-甲基吲哚去烷基化以得到6-氟-5-羥基-2-甲基吲哚。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物及其鹽以及制備此類化合物的方法其中環(huán)C為8、9，10、12或13元二環(huán)或三環(huán)部分；Z為－O－，－NH－，－S－，－CH
文檔編號(hào)C07D401/14GK1597667SQ20041005898
公開日2005年3月23日 申請(qǐng)日期2000年2月8日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月10日
發(fā)明者L·F·A·亨尼奎, P·普勒, E·S·E·斯托克斯, D·麥克雷切 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司