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一種西洛多辛中間體的制備方法

文檔序號:10678017閱讀:1063來源:國知局
一種西洛多辛中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種西洛多辛中間體的制備方法。其包括下述步驟:有機溶劑中,在路易斯酸的作用下,化合物2與化合物3進行傅克?;磻?yīng),得到化合物4;所述的路易斯酸為三氟甲磺酸鋅、三氟甲磺酸鉍、三氟甲磺酸鈧和三氯化鋁中的一種或多種;在有機酸或三氟化硼乙醚絡(luò)合物的作用下,化合物4與三乙基硅烷反應(yīng),得到化合物5;化合物5與疊氮化鈉反應(yīng),得到化合物6;催化劑的作用下,化合物6與二碳酸二叔丁酯、氫氣反應(yīng),得到化合物7;酸性條件下,將化合物7進行脫氨基保護反應(yīng),得到化合物8;將化合物8與L?酒石酸反應(yīng),即得到西洛多辛中間體化合物1。本發(fā)明的西洛多辛中間體的制備方法簡捷和經(jīng)濟,反應(yīng)條件溫和,不必進行手性拆分。
【專利說明】
一種西洛多辛中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域,尤其涉及一種西洛多辛中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 西洛多辛是日本Kissei制藥公司發(fā)明的一種α-腎上腺素受體拮抗劑,臨床用于良 性前列腺增生有關(guān)的排尿障礙。目前,西洛多辛大多經(jīng)由化合物1所述的中間體通過若干步 驟合成(如反應(yīng)式一所示)。
[0004] 關(guān)于西洛多辛中間體1的合成方法報道較多,文獻報道的方法有以下幾種:
[0005] 專利文獻JP2001199956公開了以苯甲酸為原料經(jīng)多步反應(yīng)制備5-[(2R)-2-氨基 丙基[-1-[3_(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉L-酒石酸鹽的方法(反應(yīng)式二),該方法通 過化合物5-[2_氧代丙基]-1-[3-(苯甲酰氧基)丙基]-7-氰基吲哚啉與L-苯甘氨醇的不對 稱還原胺化得到目標(biāo)產(chǎn)物。還原胺化得到的混合的非對映異構(gòu)體中間體(非對映異構(gòu)體比 例3.8:1),接著在鈀碳氫氣作用下,脫去苯乙醇片段,再用L-酒石酸拆分,得到目標(biāo)化合物 1。該路線中多步反應(yīng)收率低,其中有柱層析步驟,使用了價格昂貴的L-苯甘氨醇,且工藝中 產(chǎn)生大量的含磷廢水,造成環(huán)境污染,不適合大規(guī)模生產(chǎn)。反應(yīng)步驟如下反應(yīng)式二所示:
[0007] 專利文獻W02013056842公開了改進上述路線的工藝(見反應(yīng)式三),將上述的含硝 基的5-氰基吲哚啉直接還原為外消旋的中間體1的游離堿,隨后用L-酒石酸拆分得到西洛 多辛中間體1,步驟相對縮短,但是手性拆分收率低于40%,且拆分效果也不理想(d.e.= 85%),工業(yè)生產(chǎn)需反復(fù)多次拆分,過程中產(chǎn)生大量手性異構(gòu)體的廢料,導(dǎo)致生產(chǎn)成本升高, 不利于規(guī)模化生產(chǎn)。
[0009]專利文獻JP2002265444公開了一種新的西洛多辛關(guān)鍵中間體1的合成路線(見反 應(yīng)式四),通過維悌希反應(yīng)等多個步驟獲得中間體丙酸,隨后拆分為手性酸,將所得手性酸 酰胺化,最后經(jīng)過霍夫曼降解獲得西洛多辛中間體1,該路線步驟冗長,目標(biāo)化合物總產(chǎn)率 不高,所用拆分劑及維悌希試劑價格昂貴不易獲得,給工業(yè)放大生產(chǎn)帶來了很大的不便,不 適合大規(guī)模生產(chǎn)。 t.
[0011] 專利文獻CN201310335200公開了一種制備西洛多辛中間體1的方法(見反應(yīng)式 五),采用1-乙酰基-5-碘吲哚啉與含手性氨基的有機鋅試劑在醋酸鈀及2-二環(huán)己基磷-2, 4,6_三異丙基聯(lián)苯組成的催化劑催化下直接偶聯(lián)獲得吲哚啉5位手性甲胺,而后將乙?;?去保護換成3_(苯甲酰氧基)丙基保護基,隨后再經(jīng)鹵代,氰化亞銅處理在吲哚啉5位引入氰 基,最后脫保護成鹽獲得西洛多辛中間體1,整條路線相對簡捷,然而起始原料碘代物原子 利用率較低,手性有機鋅試劑不易獲得,且在偶聯(lián)這一步用到昂貴的鈀催化劑及膦配體,從 而導(dǎo)致生產(chǎn)成本較高,不易進行工業(yè)化生產(chǎn)。
[0013] 專利文獻CN201310578176公開了一種制備西洛多辛中間體1的新方法(見反應(yīng)式 六),該方法以7-氰基B引噪啉為起始原料,與苯甲酸-3氯丙酯發(fā)生N烷基化后,與D-芐基丙氨 酰氯發(fā)生傅克?;磻?yīng)獲得手性酮,而后手性酮的羰基被三乙基硅烷還原為亞甲基后再 經(jīng)脫芐直接獲得R型的西洛多辛中間體1的游離堿。整條路線較為簡潔,然而D-芐基丙氨酰 氯需從非天然手性丙氨酸合成,價格相對昂貴,D-芐基丙氨酰氯容易發(fā)生自身縮合形成二 肽,不易穩(wěn)定存在,D-芐基丙氨酰氯的制備方法也鮮有報道,不易獲得,從而不利于工業(yè)化 生產(chǎn)。
[0015] 專利文獻KR20150066777公開了一種制備西洛多辛中間體1的新方法(見反應(yīng)式 七),該方法以吲哚啉為起始原料,與苯甲酸-3氯丙酯發(fā)生N烷基化后,與(S)-2-溴丙酰氯發(fā) 生傅克?;磻?yīng)獲得手性鹵代酮,手性酮的鹵素被鄰苯二甲酰亞胺鉀取代得到酰亞胺, 而后所得酰亞胺的羰基被三乙基硅烷還原為亞甲基,隨后,在二甲基甲酰胺/三氯氧磷的作 用下發(fā)生Vilsmeier反應(yīng)(維爾斯邁爾反應(yīng))獲得芳香醛,醛再經(jīng)肟化脫水轉(zhuǎn)化為氰基。最后 將鄰苯二甲酰亞胺在硼氫化鈉的條件下解保護得到西洛多辛中間體1的游離堿。整條路線 為合成較為簡捷,然而鄰苯二甲酰亞胺鉀的使用導(dǎo)致整條路線原子利用率較低,脫氨基保 護時產(chǎn)生大量的鄰苯二甲酰衍生物副產(chǎn)物。并且由于此工藝先引入手性2-溴丙?;?,而后 由鄰苯二甲酰亞胺取代后再在芳環(huán)上引入氰基,從工藝順序上是不經(jīng)濟的。此外該工藝產(chǎn) 生大量含磷廢水,這些廢料的產(chǎn)生都不利于環(huán)保。
[0017] 綜上所述,現(xiàn)有的合成工藝往往存在輔料價格昂貴且不易獲得,或需進行手性拆 分導(dǎo)致總收率降低等方面的困難,考慮到這類化合物在西洛多辛合成方面的重要用途,需 探索更為簡捷和經(jīng)濟的合成路線。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述不足,提供一種西洛多 辛中間體的制備方法。本發(fā)明的西洛多辛中間體的制備方法更為簡捷和經(jīng)濟,各步驟反應(yīng) 條件溫和,環(huán)境友好,且不必進行手性拆分,有效降低工業(yè)化生產(chǎn)成本,適用于工業(yè)化生產(chǎn) 應(yīng)用。
[0019] 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案來解決上述技術(shù)問題的:
[0020] 本發(fā)明提供了一種西洛多辛中間體的制備方法,其包括下述步驟:
[0021]步驟(1):有機溶劑中,在路易斯酸的作用下,化合物2與化合物3進行傅克酰基化 反應(yīng),得到化合物4;所述的路易斯酸為三氟甲磺酸鋅、三氟甲磺酸鉍、三氟甲磺酸鈧和三氯 化鋁中的一種或多種;
[0022]步驟(2):有機溶劑中,在有機酸或三氟化硼乙醚絡(luò)合物的作用下,化合物4與三乙 基硅烷反應(yīng),得到化合物5;
[0023] 步驟(3):有機溶劑中,化合物5與疊氮化鈉反應(yīng),得到化合物6;
[0024] 步驟(4):有機溶劑中,催化劑的作用下,化合物6與二碳酸二叔丁酯、氫氣反應(yīng),得 到化合物7;
[0025] 步驟(5):酸性條件下,將化合物7進行脫氨基保護反應(yīng),得到化合物8:
8
[0027] 較佳地,步驟(1)中,化合物3為S構(gòu)型手性化合物,即化合物3為
[0028] 當(dāng)化合物3為
:時,本領(lǐng)域技術(shù)人員均清楚該合成路線即為:
[0030] 上式中的(R),本領(lǐng)域技術(shù)人員均知曉其含義代表R構(gòu)型。
[0031] 上式中的(S),本領(lǐng)域技術(shù)人員均知曉其含義代表S構(gòu)型。
[0032]步驟(1)中,所述的有機溶劑可為本領(lǐng)域常規(guī)使用的有機溶劑,本發(fā)明優(yōu)選自二氯 甲烷、1,2-二氯乙烷和氯苯中的一種或多種,更優(yōu)選的是1,2-二氯乙烷。
[0033]步驟(1)中,所述的化合物2、所述的路易斯酸、所述的化合物3的摩爾比優(yōu)選為1: 1 · 0~2 · 0:1 · 0~2 · 0,更優(yōu)選的是1:1 · 2:1 · 5。
[0034]步驟(1)中,所述的傅克酰基化反應(yīng)的溫度優(yōu)選為80~85°C。
[0035]步驟(1)中,所述的傅克?;磻?yīng)的進程可通過HPLC或GC進行監(jiān)測,一般以化合 物2的GC〈0.5 %作為反應(yīng)的終點;所述的傅克?;磻?yīng)的時間優(yōu)選8~24h。
[0036]步驟(1)中,所述的傅克酰基化反應(yīng)結(jié)束后還可包括后處理過程。所述的后處理過 程優(yōu)選包括如下步驟:將反應(yīng)液冷到室溫,加入5%鹽酸水(質(zhì)量百分比濃度)溶液,有機層 分別用碳酸氫鈉溶液,飽和食鹽水依次洗滌,收集有機層用無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液減 壓濃縮至干,用二氯甲烷和甲醇混合溶劑重結(jié)晶即可。
[0037]步驟(2)中,所述的有機溶劑可為本領(lǐng)域常規(guī)使用的有機溶劑,本發(fā)明優(yōu)選為選自 二氯甲烷、甲苯和四氫呋喃中的一種或多種,更優(yōu)選的是二氯甲烷。
[0038]步驟(2)中,所述的有機酸較佳地選自三氟乙酸、甲烷磺酸和對甲苯磺酸中的一種 或多種,更佳地為三氟乙酸。
[0039]步驟(2)中,所述的化合物4、所述的三乙基硅烷、所述的有機酸或三氟化硼乙醚絡(luò) 合物的摩爾比較佳地為1:(2.0~4.0):(1.0-4.0),更佳地為1:2.0:2.6。
[0040]步驟(2)中,所述的反應(yīng)的溫度較佳地為20~30°C,所述的反應(yīng)的時間較佳地為4 ~12小時。
[0041] 步驟(2)中,所述的反應(yīng)結(jié)束后還可包括后處理過程。所述的后處理過程優(yōu)選包括 如下步驟:反應(yīng)液倒入冰水中,有機層分別用碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水依次洗滌,收集有 機層用無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液減壓濃縮即可。
[0042] 步驟(3)中,所述的有機溶劑可為本領(lǐng)域常規(guī)使用的有機溶劑,本發(fā)明較佳地選自 二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮和四氫呋喃中的一種或多種,更 佳地是二甲基甲酰胺。
[0043] 步驟(3)中,所述的化合物5與所述的疊氮化鈉的摩爾比較佳地為1: (1.0~2.0), 更佳地為1:1.5。
[0044]步驟(3)中,所述的反應(yīng)的溫度較佳地為30~40°C,所述的反應(yīng)的時間較佳地為12 ~48小時。
[0045] 步驟(3)中,所述的反應(yīng)結(jié)束后還可包括后處理過程。所述的后處理過程優(yōu)選包括 如下步驟:反應(yīng)液倒入冰水中,有機層用飽和食鹽水洗滌,收集有機層用無水硫酸鈉干燥, 過濾,濾液減壓濃縮即可。
[0046]步驟(4)中,所述的有機溶劑可為本領(lǐng)域常規(guī)使用的有機溶劑,本發(fā)明較佳地選自 甲醇、乙醇、異丙醇和乙酸乙酯中的一種或多種,更佳地是乙酸乙酯。
[0047] 步驟(4)中,所述的催化劑較佳地為Pd/C、Pd/BaS〇4或雷尼鎳,更佳地是Pd/BaS〇4。
[0048] 步驟(4)中,所述的化合物6與二碳酸二叔丁酯的摩爾比較佳地為1:(1.0~2.0), 更佳地是1:1.1。
[0049] 步驟(4)中,所述的氫氣的用量以反應(yīng)體系中氫氣的壓力較佳地為0.3~0.6mPa為 準(zhǔn)。
[0050] 步驟(4)中,所述的反應(yīng)的溫度較佳地為20~30°C,所述的反應(yīng)的時間較佳地為4 ~12小時。
[0051] 步驟(4)中,所述的反應(yīng)結(jié)束后還可包括后處理過程。所述的后處理過程優(yōu)選包括 如下步驟:反應(yīng)液過濾,濾液減壓濃縮,用異丙醇和水的混合體系重結(jié)晶即可。
[0052]步驟(5)中,所述的酸較佳地為鹽酸。
[0053]步驟(5)中,所述的反應(yīng)的溫度較佳地為20~30°C,所述的反應(yīng)的時間較佳地為2 ~6小時。
[0054] 步驟(5)中,所述的反應(yīng)結(jié)束后還可包括后處理過程。所述的后處理過程優(yōu)選包括 如下步驟:反應(yīng)液減壓濃縮,加水稀釋,用5 %的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)稀釋液的pH值至8~9, 而后用二氯甲烷萃取,收集有機層用無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液減壓濃縮即可。
[0055]本發(fā)明的合成路線較佳地包括步驟(6):有機溶劑中,將化合物8與L-酒石酸反應(yīng), 即得到西洛多辛中間體化合物1;
[0057]步驟(6)中,所述的有機溶劑可為本領(lǐng)域常規(guī)使用的有機溶劑,本發(fā)明較佳地選自 甲基叔丁基醚、四氫呋喃、丙酮和丙醇中的一種或多種,更佳地是四氫呋喃。
[0058]步驟(6)中,所述的化合物8與所述的L-酒石酸的摩爾比較佳地為1: (1.0~1.5), 更佳地是1:1.1。
[0059] 步驟(6)中,所述的反應(yīng)優(yōu)選包括如下步驟:先升溫至50~60°C攪拌溶清,再降至 室溫,將得到的晶體過濾,真空干燥即可。
[0060] 本發(fā)明還提供了中間體化合物4,
[0062]其中,X為氯或溴。
[0063] 本發(fā)明還提供了化合物4的制備方法法,其包括下述步驟:
[0064] 有機溶劑中,在路易斯酸的作用下,化合物2與化合物3進行傅克?;磻?yīng),得到 化合物4;所述的路易斯酸為三氟甲磺酸鋅、三氟甲磺酸鉍、三氟甲磺酸鈧和三氯化鋁中的 一種或多種:
[0066] 制備化合物4的步驟中,所述的有機溶劑可為本領(lǐng)域常規(guī)使用的有機溶劑,本發(fā)明 優(yōu)選自二氯甲烷、1,2_二氯乙烷和氯苯中的一種或多種,更優(yōu)選的是1,2_二氯乙烷。
[0067] 制備化合物4的步驟中,所述的化合物2、所述的路易斯酸、所述的化合物3的摩爾 比優(yōu)選為1:1.0~2.0:1.0~2.0,更優(yōu)選的是1:1.2:1.5。
[0068]制備化合物4的步驟中,所述的傅克酰基化反應(yīng)的溫度優(yōu)選為80~85°C。
[0069] 制備化合物4的步驟中,所述的傅克?;磻?yīng)的進程可通過HPLC或GC進行監(jiān)測, 一般以化合物2的GC〈0.5 %作為反應(yīng)的終點;所述的傅克?;磻?yīng)的時間優(yōu)選8~24h。
[0070] 制備化合物4的步驟(1),所述的傅克?;磻?yīng)結(jié)束后還可包括后處理過程。所 述的后處理過程優(yōu)選包括如下步驟:將反應(yīng)液冷到室溫,加入5%鹽酸水(質(zhì)量百分比濃度) 溶液,有機層分別用碳酸氫鈉溶液,飽和食鹽水依次洗滌,收集有機層用無水硫酸鈉干燥, 過濾,濾液減壓濃縮至干,用二氯甲烷和甲醇混合溶劑重結(jié)晶即可。
[0071 ]本發(fā)明還提供了中間體化合物5,
[0073]其中,X為氯或溴。
[0074]本發(fā)明還提供了中間體化合物6,
[0076]本發(fā)明還提供了中間體化合物7,
[0078]本發(fā)明中,室溫一般是指20~30°C。
[0079] 與現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明的有益效果在于:
[0080] (1)本發(fā)明使用廉價的來源廣泛的S-鹵代酰鹵作為手性源,整條路線均為不對稱 合成,不必進行手性拆分,反應(yīng)收率大幅提高,有效降低工業(yè)化生產(chǎn)的成本。
[0081] (2)本發(fā)明使用的合成路線簡短,總成本較低,適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0082] 下面通過具體實施例,進一步描述本發(fā)明,但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實 施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法,按照常規(guī)方法和條件,或按照商 品說明書選擇。
[0083]實施例1:化合物4的制備
[0085] 在-5-0°C下,向反應(yīng)容器中投入三氟甲磺酸鋅435g、(S)-2-氯丙酰氯189g、1500mL 1,2-二氯乙烷,在此溫度下緩慢滴加306g化合物2的200mLl,2-二氯乙烷溶液,滴完后保溫 反應(yīng)1小時,而后緩慢升溫至回流反應(yīng)(83°C),液相色譜監(jiān)控至反應(yīng)完全(8-24小時),將反 應(yīng)液冷到室溫,加倒入冷的5 %鹽酸水溶液,有機層用分別用碳酸氫鈉溶液,飽和食鹽水依 次洗滌,收集有機層用無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液減壓濃縮至干,殘余物用二氯甲烷和甲 醇混合溶劑重結(jié)晶得317g淺黃色固體4,收率:80%,熔點:115°C。
[0086] lH),7.46(m,2H),7.36-7.32(m,2H),5.05(q,J = 6.4Hz,lH),4.01(t,J = 6.0Hz,2H),3.82 (m,2H),3.72(m,2H),2.98(t,J = 8.8Hz,2H),2.13(m,2H),1.78(d,J = 6.4Hz,3H)。
[0087] 13C-M1R(100MHz,CDC13)S:189.93,166.52,155.26,136.17,133.14,132.90, 129.88,129.63,128.42,127.63,122.94,118.40,86.62,62.36,53.43,44.59,41.15, 27.27,26.44,20.28。
[0088] HRMS m/z(ESI):C22H22ClN2〇3[M+H+]理論計算值:397.1313,實測值:397.1319。
[0089] 實施例2:用(S)-2_溴丙酰氯代替實施例1中的(S)-2_氯丙酰氯,按照實例1所述的 方法制得化合物4,收率84 %。
[0090] 核磁數(shù)據(jù)同實施例1。
[0091] 實施例3:化合物4的制備
[0093] 在-5-0°C下,向反應(yīng)容器中投入三氟甲磺酸鉍787g、(S)-2-氯丙酰氯189g、 1500mLl,2-二氯乙烷,在此溫度下緩慢滴加306g化合物2的200mLl,2-二氯乙烷溶液,滴完 后保溫反應(yīng)1小時,而后緩慢升溫至回流反應(yīng)(83°C),液相色譜監(jiān)控至反應(yīng)完全(8-24小 時),將反應(yīng)液冷到室溫,加倒入冷的5 %鹽酸水溶液,有機層分別用碳酸氫鈉溶液,飽和食 鹽水依次洗滌,收集有機層用無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液減壓濃縮至干,殘余物用二氯甲 烷和甲醇混合溶劑重結(jié)晶得277g淺黃色固體4,收率:70%。
[0094]核磁數(shù)據(jù)同實施例1。
[0095]實施例4:化合物4的制備
[0097] 在-5-0°C下,向反應(yīng)容器中投入三氟甲磺酸鈧590g、(S)-2-氯丙酰氯189g、 1500mLl,2-二氯乙烷,在此溫度下緩慢滴加306g化合物2的200mLl,2-二氯乙烷溶液,滴完 后保溫反應(yīng)1小時,而后緩慢升溫至回流反應(yīng)(83°C),液相色譜監(jiān)控至反應(yīng)完全(8-24小 時),將反應(yīng)液冷到室溫,加倒入冷的5 %鹽酸水溶液,有機層分別用碳酸氫鈉溶液,飽和食 鹽水依次洗滌,收集有機層用無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液減壓濃縮至干,殘余物用二氯甲 烷和甲醇混合溶劑重結(jié)晶得257g淺黃色固體4,收率:65%。
[0098]核磁數(shù)據(jù)同實施例1。
[0099]實施例5:化合物4的制備
[0101] 在_5-0°C下,向反應(yīng)容器中投入三氯化鋁160g、(S)-2-氯丙酰氯189g、1500mLl,2_ 二氯乙烷,在此溫度下緩慢滴加306g化合物2的200mLl,2-二氯乙烷溶液,滴完后保溫反應(yīng)1 小時,而后緩慢升溫至回流反應(yīng)(83°C),液相色譜監(jiān)控至反應(yīng)完全(8-24小時),將反應(yīng)液冷 到室溫,加倒入冷的5 %鹽酸水溶液,有機層分別用碳酸氫鈉溶液,飽和食鹽水依次洗滌,收 集有機層用無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液減壓濃縮至干,殘余物用二氯甲烷和甲醇混合溶劑 重結(jié)晶得139g淺黃色固體4,收率:35%。
[0102] 核磁數(shù)據(jù)同實施例1。
[0103] 實施例6:化合物5的制備
[0105] 在-5-0 °C下,向反應(yīng)容器中投入300g三氟乙酸、396g化合物4、1500mL二氯甲烷,在 此溫度下緩慢滴加240g三乙基硅烷的200mL二氯甲烷溶液,滴完后保溫反應(yīng)1小時,而后緩 慢升溫至室溫反應(yīng),液相色譜監(jiān)控至反應(yīng)完全(4-12小時),將反應(yīng)液倒入冰水中,有機層用 分別用碳酸氫鈉溶液,飽和食鹽水依次洗滌,收集有機層用無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液減 壓濃縮至干得363g油狀物5,收率:95 %。
[0106] 4-匪1?(4001抱,0)(:13)3:8.00(111,2!〇,7.55(111,1!〇,7.42(111,2!〇,6.96(8,2!〇,4.47 (t,J = 6.0Hz,2H),4.18(q,J = 7.0Hz,lH),3.76(t,J = 7.0Hz,2H),3.60(t,J = 8.0Hz,2H), 3.19(m,3H),2.90(m,lH),2.17(m,2H),1.70(d,J = 7.0Hz,3H)。
[0107] 13C-匪R(100MHz,CDC13)S:166.60,151.96,133.01,132.64,131.83,130.15, 129.68,129.52,128.43,128.38,127.14,119.35,86.62,62.59,53.37,50.71,46.08, 45.20,27.36,27.19,25.61。
[0108] HRMS m/z(ESI): C22H24C1N202[M+H+]理論計算值:383 · 1521,實測值:383 · 1530。
[0109] 實施例7:化合物5的制備
[0111] 在_5-0°C下,向反應(yīng)容器中投入780g三氟化硼/乙醚(含量47%)、396g化合物4、 1000mL四氫呋喃,在此溫度下緩慢滴加240g三乙基硅烷的200mL四氫呋喃溶液,滴完后保溫 反應(yīng)1小時,而后緩慢升溫至室溫反應(yīng),液相色譜監(jiān)控至反應(yīng)完全(4-12小時),將反應(yīng)液倒 入冰水中,有機層用分別用碳酸氫鈉溶液,飽和食鹽水依次洗滌,收集有機層用無水硫酸鈉 干燥,過濾,濾液減壓濃縮至干得352g油狀物5,收率:92 %。
[0112] 核磁數(shù)據(jù)同實施例6。
[0113] 實施例8:化合物6的制備
[0115] 在-5-0°C下,向反應(yīng)容器中投入98g疊氮化鈉、382g化合物5、1500mL二甲基甲酰 胺,而后緩慢升溫至30~40°C反應(yīng),液相色譜監(jiān)控至反應(yīng)完全(12-48小時),將反應(yīng)液倒入 冰水中,有機層用飽和食鹽水洗滌,收集有機層用無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液減壓濃縮至 干得350g油狀物6,收率:90 %。
[0116] 4-匪1?(4001抱,0)(:13)3:8.00(111,2!〇,7.55(111,1!〇,7.43(111,2!〇,6.96(8,2!〇,4.47 (t,J = 6.0Hz,2H),3.76(t,J = 7.0Hz,2H),3.60(m,3H),2.98(m,2H),2.59(m,2H),2.16(t,J = 7.0Hz,2H),1.25(m,3H)。
[0117] 13C-匪R(100MHz,CDC13)S:166.60,151.91,133.00,132.77,131.80,130.16, 129.68,129.65,129.60,128.37,126.36,119.35,87.94,62.58,58.92,58.92,53.38, 45·21,27·37,27·16,19·02。
[0118] HRMS m/z (ESI): C22H24N5O2 [Μ+Η+ ]理論計算值:390 · 1925,實測值:390 · 1924。
[0119]實施例9:化合物7的制備
[0121] 在壓力容器中投入50g鈀/硫酸鋇(5%)、389g化合物6、327g(Boc)20、1500mL乙酸 乙酯,氮氣置換后,沖入氫氣,至氫氣壓力為〇. 3-0.6mPa,而后室溫反應(yīng),液相色譜監(jiān)控至反 應(yīng)完全(4-12小時),將反應(yīng)液過濾,濾液減壓濃縮,殘余物用異丙醇和水的混合體系重結(jié)晶 得440g白色至類白色固體7,收率:95%,恪點:77°C,比旋光度(C=l,甲醇):-3.1°。
[0122] 咕-匪1?(4001抱,0)(:13)3:8.00(111,2!〇,7.50(111,1!〇,7.38(111,2!〇,6.91(8,1!〇,6.85 (s,lH),4.40(t,J = 6.4Hz,2H),4.31(m,lH),3.68(m,3H),3.51(t,J = 8.0Hz,2H),2.88(t,J = 8.4Hz,2H),2.58(m,lH),2.41(m,lH),2.06(m,2H),1.35(s,9H),1.00(d,J = 8.4Hz,3H)。
[0123] 13C-匪R(100MHz,CDC13)S:166.62,155.20,151.71,132.99,131.74,130.14, 129.80,129.67,129.51,128.37,127.10,119.45,87.81,79.26,62.59,53.40,50.71, 45.24,28..42,27.37,27.16〇
[0124] 實施例10:化合物8的制備
[0126] 在-5-0°C下,向反應(yīng)容器中投入1500mL HCl/Me0H(10%)、463g化合物7,而后室溫 反應(yīng),液相色譜監(jiān)控至反應(yīng)完全(2-6小時),將反應(yīng)液減壓濃縮至干,將殘留物用1500mL水 稀釋,用5%的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)稀釋液的pH至8-9,而后用二氯甲烷萃取(1000mL),收集 有機層用無水硫酸鈉干燥,過濾,濾液減壓濃縮至干得356g油狀物8,收率:98%。
[0127] 實施例11:化合物1的制備
[0129] 在反應(yīng)容器中投入上步所得油狀物356g化合物8、147g L-酒石酸、1500mL四氫呋 喃,而后升溫至50~60°C攪拌溶清,而后緩慢降至室溫,得到大量晶體,將所得晶體過濾,真 空干燥后得488g白色晶體1,收率:97%。純度:98%,比旋光度:-16.1°。
[0130] 以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式,從技術(shù)層面講,對于在本發(fā)明合成路線構(gòu) 思框架的基礎(chǔ)上,對所述的實施步驟中反應(yīng)條件的若干優(yōu)化和為獲得本發(fā)明所涉及的中間
【主權(quán)項】
1. 一種西洛多辛中間體的制備方法,其包括下述步驟: 步驟(1):有機溶劑中,在路易斯酸的作用下,化合物2與化合物3進行傅克?;磻?yīng), 得到化合物4;所述的路易斯酸為三氟甲磺酸鋅、三氟甲磺酸鉍、三氟甲磺酸鈧和三氯化鋁 中的一種或多種; 步驟(2):有機溶劑中,在有機酸或三氟化硼乙醚絡(luò)合物的作用下,化合物4與三乙基硅 燒反應(yīng),得到化合物5; 步驟(3):有機溶劑中,化合物5與疊氮化鈉反應(yīng),得到化合物6; 步驟(4):有機溶劑中,催化劑的作用下,化合物6與二碳酸二叔丁酯、氫氣反應(yīng),得到化 合物7; 步驟(5):酸性條件下,將化合物7進行脫氨基保護反應(yīng),得到化合物8;2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于,步驟(1)中,所述的有機溶劑為二氯甲 烷、1,2-二氯乙烷和氯苯中的一種或多種,優(yōu)選的是1,2-二氯乙烷; 和/或,步驟(1)中,所述的化合物2、所述的路易斯酸、所述的化合物3的摩爾比為1:1.0 ~2 ? 0:1 ? 0~2 ? 0,優(yōu)選的是1:1 ? 2:1 ? 5; 和/或,步驟(1)中,所述的傅克?;磻?yīng)的溫度為80~85°C ; 和/或,步驟(1)中,所述的傅克酰基化反應(yīng)的時間為8~24h。3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于,步驟(2)中,所述的有機溶劑為選自二氯 甲烷、甲苯和四氫呋喃中的一種或多種,優(yōu)選的是二氯甲烷; 和/或,步驟(2)中,所述的有機酸為選自三氟乙酸、甲烷磺酸和對甲苯磺酸中的一種或 多種,較佳地為三氟乙酸; 和/或,步驟(2)中,所述的化合物4、所述的三乙基硅烷、所述的有機酸或三氟化硼乙醚 絡(luò)合物的摩爾比為1: (2.0~4.0): (1.0-4.0),較佳地為1:2.0:2.6; 和/或,步驟(2)中,所述的反應(yīng)的溫度為20~30 °C,所述的反應(yīng)的時間為4~12小時。4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于,步驟(3)中,所述的有機溶劑為選自二甲 基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮和四氫呋喃中的一種或多種,較佳地 是二甲基甲酰胺; 和/或,步驟(3)中,所述的化合物5與所述的疊氮化鈉的摩爾比為1:(1.0~2.0),較佳 地為1:1.5; 和/或,步驟(3)中,所述的反應(yīng)的溫度為30~40 °C,所述的反應(yīng)的時間為12~48小時。5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于,步驟(4)中,所述的有機溶劑為選自甲 醇、乙醇、異丙醇和乙酸乙酯中的一種或多種,較佳地是乙酸乙酯; 和/或,步驟(4)中,所述的催化劑為Pd/C、Pd/BaS〇4或雷尼鎳,較佳地是Pd/BaS〇4; 和/或,步驟(4)中,所述的化合物6與二碳酸二叔丁酯的摩爾比為1: (1.0~2.0),較佳 地是1:1.1; 和/或,步驟⑷中,所述的氫氣的用量以反應(yīng)體系中氫氣的壓力為0.3~0.6mPa為準(zhǔn); 和/或,步驟(4)中,所述的反應(yīng)的溫度為20~30 °C,所述的反應(yīng)的時間為4~12小時。6. 如權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于,步驟(5)中,所述的酸為鹽酸; 和/或,步驟(5)中,所述的反應(yīng)的溫度為20~30°C,所述的反應(yīng)的時間為2~6小時。7. 如權(quán)利要求1所述的制備方法,其特征在于,步驟(1)中,化合物3為S構(gòu)型手性化合 物,即化合物3為
【文檔編號】C07D209/08GK106045895SQ201610446111
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年6月18日
【發(fā)明人】屠勇軍, 楊會林, 王臻, 韓明超, 黃榮明
【申請人】浙江天宇藥業(yè)股份有限公司
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