專利名稱：高純度、高收率氯硝柳胺的制備的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種提純氯硝柳胺原藥的方法。
氯硝柳胺，其學名為5-氯-水楊酸-2‘-氯-4‘-硝基苯胺，英文名為Niclosamide，代號血防“67”，是國際衛(wèi)生組織(WHO)批準的用于殺滅血吸蟲的主要藥物之一。但是按現(xiàn)行工藝5-氯水楊酸與鄰氯對硝基苯胺合成的原藥純度低(56-70％)，兩次重結晶后結晶收率僅達50％左右，純度只能達到94-96％，遠遠未能滿足醫(yī)藥原料級藥的標準，同時，工業(yè)成本居高不下。
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術的缺點而提供一種高純度、高收率的氯硝柳胺制備方法。它不僅具有操作簡單、質量穩(wěn)定、而且成本低且適合工業(yè)化生產的特點，產品質量達到中國藥典標準。避免了多次重結晶提純工藝的復雜操作、質量因粗品含量波動而不穩(wěn)定以及收率低的工藝缺陷。
氯硝柳胺由于分子量大，苯環(huán)上有硝基和氯取代基，它在極性和非極性溶劑中的溶解度都非常低，同時由于其結構、性質與合成它的原料相似，所以一般的重結晶方法很難達到高純度的要求。同時由于鄰氯對硝基苯胺的熔點較低(108℃)，低于合成反應的溫度，在反應過程中極易碳化和引起副反應的發(fā)生而導致氯硝柳胺粗品質量的波動，增加了提純工作的難度。
考慮氯硝柳胺分子中有酚羥基，具有一定的酸性，同時氯硝柳胺不溶于水的特性。本發(fā)明選擇了合成出來的氯硝柳胺粗品(含量在54-85％)與有機胺反應生成氯硝柳胺的胺鹽，氯硝柳胺乙醇胺鹽經(jīng)過濾、中和，洗滌干燥后得醫(yī)藥級氯硝柳胺(含量≥99％)，且產品質量穩(wěn)定，提純收率達90％以上，是一條最佳的工業(yè)化生產路線。
本發(fā)明的中和反應是在水體系中進行，克服了多次重結晶處理的復雜工藝，避免了在溶劑條件下的離心過濾的安全環(huán)保問題。由于氯硝柳胺不溶于水，保證了提純的收率達到90％，遠遠大于重結晶工藝的收率。
本發(fā)明的有機胺僅僅有助于氯硝柳胺與反應原料的分離，在提純過程中并不消耗，所以可以循環(huán)使用。同時該發(fā)明指出分子量較大的有機胺更利于氯硝柳胺粗品的提純，分子量較大的有機胺在處理過程中不易損失，故本發(fā)明的方法具有成本低的特點。
本發(fā)明中使用的有機胺可以為脂肪胺或芳烴胺，尤以脂肪胺效果最佳，如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。采用芳烴胺進行提純處理時，應適當提高溫度，控溫在50-80℃。
調節(jié)PH用的酸可以為鹽酸、稀硫酸、稀硝酸、稀氫溴酸等。
本發(fā)明由于使用的溶劑是水溶性很好的溶劑，如乙醇、甲醇、丙酮、異丙醇等，以及水，所以在提純后的氯硝柳胺產品中不存在溶劑殘留超標的問題。
本發(fā)明所使用的有機胺可套用7批以上，用NaOH調節(jié)母液PH＝10-12，再經(jīng)簡單蒸餾醇類溶劑即可回收使用。
本發(fā)明的方法簡單、質量穩(wěn)定、收率高、成本低、對環(huán)境友好，符合化學領域最為推廣的綠色化學主題。同時，進一步研究表明，當粗品氯硝柳胺含量降至52.85％，通過該工藝仍可以一次性得到醫(yī)藥級的氯硝柳胺原料，不影響產品的質量與收率。實驗表明該方法對原料質量無特殊要求。
以下舉幾個具體事例以供參考實施事例1取上步合成所得樣品(粗原粉，含量在54-85％之間波動均可)15.0克，加入乙醇150-300ml，攪拌加熱至40-60℃，產品部分溶解，呈亮黃色懸浮液，緩慢滴加乙醇胺4.8g，滴畢，體系逐漸變?yōu)槌燃t色，繼續(xù)回流反應1小時。然后逐漸冷卻至室溫，擱置冰箱急凍室中過夜(約-10℃，4-12小時)抽濾，得桔紅色粉狀固體16.0克，(含量＝99.5％)，收率達88.7-93.1％。
取上步所得氯硝柳胺有機胺鹽粉末10克，加水100ml充分攪拌后，體系為橙色糊狀物，pH＝8-9，攪拌下滴加稀鹽酸(1∶1，v/v)調pH＝1，加熱至60℃，恒溫15分鐘，體系變?yōu)榈S色糊狀物，保持反應體系pH＝1，逐漸冷卻至0℃，抽干，得淡黃色原粉和母液，濾餅用100ml 0℃水洗滌2次，抽濾，干燥，得醫(yī)藥級氯硝柳胺純品(含量99％以上)，兩步總收率大于90％。
實施事例2取上步合成所得樣品(粗原粉，含量在54-85％之間波動均可)15.0克，加入乙醇150-300ml，攪拌加熱至56-58℃，產品部分溶解，呈亮黃色懸浮液，緩慢滴加二乙醇胺8.5g，滴畢，體系逐漸變?yōu)槌燃t色，繼續(xù)回流反應1小時。然后逐漸冷卻至室溫，擱置冰箱急凍室中過夜(約-10℃，4-12小時)抽濾，得桔紅色粉狀固體17.8克，(含量＝99.5％)，收率達88.7-93.1％。
取上步所得氯硝柳胺有機胺鹽粉末10克，加水100ml充分攪拌后，體系為橙色糊狀物pH＝8-9，在室溫下攪拌下滴加稀鹽酸(1∶1，v/v)調pH＝1，體系變?yōu)榈S色糊狀物，保持反應體系pH＝1，逐漸冷卻至0℃，抽干，得淡黃色原粉和母液，濾餅用100ml0℃水洗滌2次，抽濾，干燥，得醫(yī)藥級氯硝柳胺純品(含量99％以上)，總收率大于90％。
實施事例3取上步合成所得樣品(粗原粉，含量在54-85％之間波動均可)15.0克，加入甲醇150-300ml，攪拌加熱至40-60℃，產品部分溶解，呈亮黃色懸浮液，緩慢滴加乙醇胺4.8g，滴畢，體系逐漸變?yōu)槌燃t色，繼續(xù)回流反應1小時。然后逐漸冷卻至室溫，擱置冰箱急凍室中過夜(約-10℃，4-12小時)抽濾，得桔紅色粉狀固體，含量約99.5％，收率達88.7-93.1％。
取上步所得氯硝柳胺有機胺鹽粉末10克，加水100ml充分攪拌后，體系為橙色糊狀物，pH＝8-9，攪拌下滴加稀鹽酸(1∶1，v/v)調pH＝1，加熱至60℃，恒溫15分鐘，體系變?yōu)榈S色糊狀物，保持反應體系pH＝1，逐漸冷卻至0℃，抽干，得淡黃色原粉和母液，濾餅用100ml 0℃水洗滌2次，抽濾，干燥，得醫(yī)藥級氯硝柳胺純品(含量99％以上)，兩步總收率大于90％。
實施事例4取上步合成所得樣品(粗原粉，含量在54-85％之間波動均可)15.0克，加入丙酮150-300ml，攪拌加熱至40-60℃，產品部分溶解，呈亮黃色懸浮液，緩慢滴加乙醇胺4.8g，滴畢，體系逐漸變?yōu)槌燃t色，繼續(xù)回流反應1小時。然后逐漸冷卻至室溫，擱置冰箱急凍室中過夜(約-10℃，4-12小時)抽濾，得桔紅色粉狀固體，含量約99.5％，收率達88.7-93.1％。
取上步所得氯硝柳胺有機胺鹽粉末10克，加水100ml充分攪拌后，體系為橙色糊狀物，pH＝8-9，攪拌下滴加稀鹽酸(1∶1，v/v)調pH＝1，加熱至60℃，恒溫15分鐘，體系變?yōu)榈S色糊狀物，保持反應體系pH＝1，逐漸冷卻至0℃，抽干，得淡黃色原粉和母液，濾餅用100ml 0℃水洗滌2次，抽濾，干燥，得醫(yī)藥級氯硝柳胺純品(含量99％以上)，兩步總收率大于90％。
權利要求
1.一種提純氯硝柳胺粗品的制備方法，其特征是在有機溶劑中將氯硝柳胺與有機胺反應制得氯硝柳胺的胺鹽，然后經(jīng)酸堿中和，抽濾，冰水洗滌，一次工藝處理可得到醫(yī)藥級的氯硝柳胺原料(含量≥98.5％)。其有機胺相對于氯硝柳胺的投料比為1∶1.2-1.6(mol/mol)；紅外干燥條件為60-80℃，干燥時間為5-8h；用酸調節(jié)PH值時，控制PH＝1-3；兩次結晶溫度0-10℃，結晶時間3-20h。
2.根據(jù)權利1所述的制造方法，使用的有機胺可以為脂肪胺或芳烴胺，尤以脂肪胺效果最佳，如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺、二甲胺、三甲胺等。采用芳烴胺進行提純處理時，應適當提高溫度，控溫在50-80℃。
3.根據(jù)權利1所述的制造方法，調節(jié)PH用的酸可以為鹽酸、稀硫酸、稀硝酸、稀氫溴酸等。
4.根據(jù)權利1所述的制造方法，本發(fā)明由于使用的溶劑是水溶性很好的極性溶劑，如乙醇、甲醇、丙酮、異丙醇等和水。
5.本發(fā)明提供的氯硝柳胺提純工藝適應的原料是按現(xiàn)行工藝由5-氯水楊酸與鄰氯對硝基苯胺，在三氯化磷催化劑條件下，二甲苯回流溫度條件下制備，其合成的原藥純度可低至56-70％。
6.根據(jù)權利1所述的制造方法，氯硝柳胺粗品的含量范圍為56-70％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種提純氯硝柳胺原藥的方法。本發(fā)明采用經(jīng)5－氯水楊酸與鄰氯對硝基苯胺縮合反應制備的氯硝柳胺粗品，經(jīng)酸堿中和的簡單處理，成功地一次性獲得了高純度的氯硝柳胺，產品質量達到中國藥典標準。本發(fā)明具有提純收率高，達到90％。同時具有操作簡單、質量穩(wěn)定、成本低且適合工業(yè)化生產的特點，避免了多次重結晶提純工藝的復雜操作、質量不穩(wěn)定和收率低的工藝缺陷。
文檔編號C07C227/00GK1626506SQ20041005911
公開日2005年6月15日 申請日期2004年8月10日 優(yōu)先權日2004年8月10日
發(fā)明者李志良, 劉永紅, 楊勝喜, 李根容, 覃仁輝, 王 琦, 王嬌娜, 吳士容, 汪蓉, 湯長生 申請人:李志良, 劉永紅, 楊勝喜