專利名稱：一種多烯紫杉醇的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及治療癌癥的藥物多烯紫杉醇的合成方法。
背景技術：
紫杉醇(Paclitaxe)為多年生紅豆杉樹皮提取的結構復雜的天然產物，多烯紫杉醇(Docetaxel)為紫杉醇的半合成衍生物，是在對天然紫杉醇結構改造過程中合成出來的紫杉醇衍生物，它們作為促進癌細胞中微管聚合的抗腫瘤藥物，是目前臨床應用最為廣泛、最重要的抗腫瘤藥物之一。多烯紫杉醇又名多西紫杉醇、多西他賽(英文名音譯)，化學名為[2aR-[2aα，4β，4aβ，6β，9α，(αR*，βS*)，11α，12α，12aα，12bα]]-β-[[(1，1-dimethylethoxyl)carbonyl]amino]-α-hydroxybenzenepropanoic-acid(12b-acetyloxy-12-benzoyloxy)-2a，3，4，4a，5，6，9，10，12，，12a，12b-dodecahydro-4，6，11-trihydroxy-4a，8，13，13-tetramethyl-5-oxo-7，11-methano-1H-cyclodcca[3，4]benz[1，2-b]oxet-9-yl]ester，如下圖式1所示。
式1多烯紫杉醇其抗譜與紫杉醇類似，作用機制是促進微管蛋白聚合和阻止微管解聚，從而抑制癌細胞的有絲分裂和增殖。多烯紫杉醇作為紫杉醇家族第二代抗癌新藥的代表，它抑制微管解聚、促進微管二聚體聚合成微管的能力是紫杉醇的兩倍。多烯紫杉醇的IC50值(腫瘤細胞存活減少50％)范圍為4-35ng·mL-1。體外抗腫瘤活性實驗已證實，多烯紫杉醇對某些類型腫瘤細胞的抑制活性可達紫杉醇的10倍。此外，由于多烯紫杉醇溶解性能優(yōu)于紫杉醇，具有較好的生物利用度，更高的細胞內濃度，更長的細胞內潴留時間等，因此藥效比紫杉醇強，且多烯紫杉醇的毒副作用比紫杉醇小。另外該藥還有促進細胞凋亡的作用，是比較理想的放療增敏藥物。1995年多烯紫杉醇注射劑首次上市后，目前已在多個國家上市使用。2003年多烯紫杉醇成藥在全球銷售首次超過了紫杉醇，多烯紫杉醇是目前世界上最優(yōu)良的廣譜抗癌藥品之一，對多烯紫杉醇的合成研究及應用研究十分有價值。
據報道，紫杉醇在紅豆杉樹皮中的含量約為萬分之二左右。一個癌癥病人一個療程的紫杉醇用量約需從三至五棵百年生紅豆杉樹皮中才能獲得。由于紅豆杉植物屬于珍貴瀕危樹種，資源稀少，生長緩慢，全世界僅有11種，種群密度小，自身繁殖度低。由于全合成路線復雜、收率低、成本太高，人工半合成方法是目前獲取上述藥物的主要方法，即利用天然植物原料紅豆杉中的一些紫杉烷類物質，對其進行適當的分子修飾而得到多烯紫杉醇。其原料主要有二種，一種是來源于加拿大紅豆杉中的13乙?；?9-二氫巴卡丁III(13-Acetyl-9-dihydrobaccatin III)，一種是來源于歐洲短葉紅豆杉中的10-脫乙?；涂ǘII(10-Deacetyl Baccatin III)。由于歐洲短葉紅豆杉來源廣泛，在歐洲是種普遍的植物，可進行人工種植，以修剪其枝葉為主，其枝葉中含有較為豐富的紫杉醇及其衍生物的母環(huán)結構10-脫乙?；涂ǘII(一般在1500PPPM以上)，所以合成多烯紫杉醇多以10-脫乙?；涂ǘII為起始原料，通過半合成方法與相應的側鏈接合而制備多烯紫杉醇(式1)及其衍生物。由于枝葉資源的可再生性，從物種和生態(tài)保護的角度出發(fā)，這種方法是維持人類可持續(xù)發(fā)展的重要舉措，具有重要的社會意義和經濟價值。
以10-脫乙?；涂ǘII(10-DAB)為原料合成多烯紫杉醇，起初的路線主要是以(2R，3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基-異絲氨酸(2R，3S)-N-boc-3-phenyl-isoserine這種光旋化合物為側鏈。這種工藝主要是通過不同的合成路線得到(2R，3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基-異絲氨酸，為了消除將側鏈引入母環(huán)時羥基和氨基造成的差相異構化現(xiàn)象，側鏈在對接前先進行環(huán)化保護，在與母環(huán)縮合后再脫保護，最終得到多烯紫杉醇。這種合成方法有大同小異的多種合成路線，但合成過程都存在步驟多，收率低和操作難度大等缺點，產品生產成本較高。
以10-脫乙酰基巴卡丁III為原料，后來廣泛采取的工業(yè)化路線是以四元環(huán)的內酰氨化合物順-1-叔丁氧基羰基-3-(三乙基硅氧基)-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮Cis-1-Boc-3-(Triethylsilyloxy)-4-Phenyl-2-azetidinone作為側鏈合成多烯紫杉醇。這種工藝側鏈用順-3-羥基-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮為原料與三乙基氯硅烷和二碳酸二叔丁酯反應得到。母環(huán)10-脫乙酰基巴卡丁III將7位和10位羥基的保護再與側鏈縮合，最后脫保護得到多烯紫杉醇。其缺點主要是這種外消旋的側鏈其中有一半是無效的異構體，與10脫乙?；涂ǘII反應產生了異構體雜質，而且較難于分離，造成收率下降，產品成本較高。

發(fā)明內容
為了避免現(xiàn)有制備多烯紫杉醇工藝的缺點，減少合成步驟，去除異構體雜質，改善反應條件，減少副反應產生，降低雜質的含量，提高主原料10-脫乙?；涂ǘII的利用率和收率，降低成本，我們發(fā)明了一種新的多烯紫杉醇合成方法。這對于保護紅豆杉植物物種及資源、降低治療費用、擴大腫瘤臨床的應用等，都具有極為重要的意義和巨大的經濟效益。
10-脫乙?；涂ǘII中含有4個游離的羥基，早期研究表明，這4個游離羥基的反應活性順序為7-OH＞10-OH＞13-OH＞1-OH。如何選擇性地保護7-OH，10-OH，使側鏈選擇性地與10-脫乙?；涂ǘII中13-OH偶聯(lián)，是半合成步驟1及2的關鍵。
本發(fā)明的多烯紫杉醇的合成路線主要由保護、縮合、水解三個步驟組成1.保護步驟10-脫乙?；涂ǘII式2(10-Deacetyl baccatin III)在有機堿條件下和氯甲酸-(2，2，2-三氯)乙酯(ClCOOCH2CCl3)反應得到7，10-二(三氯乙氧基羰基)-10-脫乙?；涂ǘII式3〔7，10-di(2，2，2-trichloroethyloxycarbonyl 10-Deacetyl baccatin II〕，從而保護了10-脫乙?；涂ǘII的7-位和10-位的羥基；2.縮合步驟然后在強堿環(huán)境下，中間體式3在13位上和光旋側鏈式4〔(3R，4S)-tert-butyl3-(1-ethoxyethoxy)-2-oxo-4-phenylazetidine-1-carboxylate)縮合得到中間體式5；3.水解步驟將中間體式5在酸性條件下水解脫去7-位和10-位保護基團以及13-位側鏈上的乙氧乙氧基團即可得到目標產物多烯紫杉醇式1(Docetaxel)；其反應式如下 在上述的保護和縮合步驟，需要無水無氧的反應條件；如抽真空氮氣或氬氣置換，通入氮氣或氬氣保護。
上述的步驟2的縮合步驟，加入的光旋側鏈式4是用市售的外消旋化合物順-3-羥基-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮Cis-3-hydroxy-4-Phenyl-2-azetidinone，經手性拆分得到(3R，4S)-3-羥基-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(3R，4S)-3-hydroxy-4-Phenyl-2-azetidinone，然后其3位與2-甲氧基丙烯反應引入乙氧乙氧基團，1位和二碳酸二叔丁酯反應引入叔丁氧羰基基團(BOC)，從而得到光旋側鏈(3R，4S)-tert-butyl 3-(1-ethoxyethoxy)-2-oxo-4-phenylazetidine-1-carboxylate。
本發(fā)明的多烯紫杉醇的制備方法既克服了用光旋側鏈反應步驟多的缺點，又克服了消旋側鏈有異構體雜質的問題，反應步驟少，雜質少，收率高，成本低。具體優(yōu)點如下1、不使用國內外半合成多烯紫杉醇所使用的C-13側鏈順-1-叔丁氧基羰基-3-三乙基硅氧基-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮這種外消旋化合物，這種外消旋的側鏈其中有一半是無效的異構體，與10脫乙酰基巴卡丁III反應產生了異構體雜質，而且較難于分離，造成收率下降，產品成本較高。本專利使用一種新型光旋化合物(3R，4S)-叔丁基-3-(1-乙氧乙氧基)-2-氧-4-苯基氮雜環(huán)丁烷-1-羰酸酯(3R，4S)-tert-butyl-3-(1-ethoxyethoxy)-2-oxo-4-phenylazetidine-1-carboxylate作為側鏈合成多烯紫杉醇，不僅僅合成簡單，成本低，而且與母環(huán)對接時不產生異構體，提高了主原料10-脫乙?；涂ǘII的利用率，大大地降低了多烯紫杉醇的生產成本；2、在強堿環(huán)境下(如NaHMDS，NaH等)用經保護過的7，10-二(三氯乙氧基羰基)-10-脫乙?；涂ǘ?III)和光旋側鏈(3R，4S)-tert-butyl3-(1-ethoxyethoxy)-2-oxo-4-phenylazetidine-1-carboxylate縮合得到多烯紫杉醇的前體，對接率高，反應溫和，易于控制，副反應少，雜質少，反應收率高。
具體實施例方式
為了更清楚地說明本發(fā)明的方法和實現(xiàn)方法，下面就具體的步驟作以舉例。
1.保護步驟10-脫乙?；涂ǘII式2(10-Deacetyl baccatin III)在有機堿條件下(吡啶)和氯甲酸-(2，2，2-三氯)乙酯(ClCOOCH2CCl3)反應得到7，10-二(三氯乙氧基羰基)-10-脫乙酰基巴卡丁III式3〔7，10-di(2，2，2-trichloroethyloxycarbonyl 10-Deacetyl baccatin II〕，從而保護了10-脫乙?；涂ǘII的7-位和10-位的羥基，反應溫度在0℃～20℃，反應介質可用吡啶或二甲基甲酰胺(DMF)。在該步驟中，需要無水無氧的反應條件，如抽真空氮氣或氬氣置換，通入氮氣或氬氣保護。反應結束用水中止反應，反應液經后處理后得粗品，粗品結晶提純；2.縮合步驟然后在強堿環(huán)境下(如NaHMDS，NaH等)，中間體式3在13位上和光旋側鏈式4〔(3R，4S)-tert-butyl3-(1-ethoxyethoxy)-2-oxo-4-phenylazetidine-1-carboxylate〕縮合得到中間體式5，按順序低溫滴加強堿和側鏈，加入的強堿為30％的NaHMDS或者是NaH，控制溫度在-60℃以下，反應約30分鐘。加入側鏈，反應溫度不超過-60℃，加畢，溫度緩慢升高到0℃，在0℃左右反應，反應介質用四氫呋喃。在該步驟中，需要無水無氧的反應條件，如抽真空氮氣或氬氣置換，通入氮氣或氬氣保護。反應液經后處理得粗品，粗品結晶提純。
3.水解步驟將中間體式5在酸性條件下(鹽酸)用活化鋅粉水解脫去7-位和10-位保護基團以及13-位側鏈上的乙氧乙氧基團，即可得到目標產物多烯紫杉醇式1(Docetaxel)，控制反應溫度為40℃～50℃，反應介質為酸性有機溶劑。
在上述的保護步驟中，所述的有機堿是吡啶，其它還可以選用三乙胺等，但不局限于此，只要是能溶解10-脫乙酰基巴卡丁III，且不影響反應的都屬于本發(fā)明的保護范圍之內，且這樣的選擇對于本領域的技術人員是很容易聯(lián)想到的。
在上述的保護步驟中，反應的溫度在0℃～20℃，在這樣的溫度范圍，可使10-脫乙酰基巴卡丁III在堿性環(huán)境下對7-OH和10-OH進行充分保護，轉化率較高，且其它副反應產物少。
保護和縮合步驟，需要無水無氧的反應條件，如抽真空氮氣或氬氣置換，使反應在氮氣或氬氣的環(huán)境下進行，使反應減少副產物的生成。當然所述的保護氣體不限于氮氣和氬氣，還可以是其它的惰性氣體。
在保護步驟中采用吡啶或二甲基甲酰胺(DMF)作為反應介質，其溶解性好，且便于后處理。在縮合步驟中采用四氫呋喃作為反應介質，其溶解性好，且便于后處理。但不局限于上述的溶劑，只要是溶解性能好，且不影響反應的都屬于本發(fā)明的保護范圍之內，且這樣的選擇對于本領域的技術人員是很容易聯(lián)想到的。
所述的縮合步驟中加入強堿，由于10-脫乙?；涂ǘII在堿性條件下不穩(wěn)定，以使10-脫乙?；涂ǘII的13-OH羥基和側鏈反應。強堿選用是NaHMDS或者是NaH，以使反應溫和，對接率高，易于控制。當然，所選用的強堿但不局限于此，只要這些選擇對于本領域的技術人員是很容易聯(lián)想到的，都屬于本發(fā)明的保護范圍之內。
在縮合步驟中，按順序低溫滴加強堿和側鏈，加入30％的NaHMDS或者是NaH，控制溫度不超過-60℃，反應約30分鐘。加入側鏈，反應溫度不超過-60℃，加畢，溫度緩慢升高到0℃，在0℃左右反應。在-60℃左右時，13位羥基與相應側鏈的反應效率最大，更低的溫度也可以，但是反應速度減慢甚至不反應，大大增加生產的成本。
在無水吡啶溶液中形成相應的2，2，2-三氯乙基碳酸酯，該保護基在比較強的酸性介質中穩(wěn)定。所述的水解步驟中，在鹽酸條件下用活化鋅粉，在40℃～50℃水解還原除去7-位和10-位保護基團以及13-位側鏈上的乙氧乙氧基團，即可得到目標產物多烯紫杉醇。當然，所述的強酸不限于鹽酸，所述的還原劑也不限于鋅粉，還可以是銅-鋅偶等，只要這些選擇對于本領域的技術人員是很容易聯(lián)想到的，都屬于本發(fā)明的保護范圍之內。
上述的步驟2的縮合步驟，加入的光旋側鏈式4是用市售的外消旋化合物順-3-羥基-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮Cis-3-hydroxy-4-Phenyl-2-azetidinone，經手性拆分得到(3R，4S)-3-羥基-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(3R，4S)-3-hydroxy-4-Phenyl-2-azetidinone，然后其3位與2-甲氧基丙烯反應引入乙氧乙氧基團，1位和二碳酸二叔丁酯反應引入叔丁氧羰基基團(BOC)，從而得到光旋側鏈(3R，4S)-tert-butyl 3-(1-ethoxyethoxy)-2-oxo-4-phenylazetidine-1-carboxylate。
實例1，10-脫乙?；涂ǘII的7-位和10-位的羥基的保護取經真空干燥過的20克10-脫乙酰基巴卡丁III加到四口反應瓶中，抽真空氮氣或氬氣置換三次，通氮氣或氬氣保護，加入無水吡啶360ml，攪拌，控制反應體系0℃，及注射器抽取17.4ml氯甲酸-(2，2，2-三氯)乙酯，慢慢向反應瓶中滴加，控制反應體系溫度為0±1℃。滴加完畢后，點板判斷反應終點(展開劑乙酸乙酯/正已烷＝4/6)，反應結束后適量去離子水終止反應。將反應液在60℃以下濃縮至干，加入適量二氯甲烷，使?jié)饪s物完全溶解，加入2mol/l鹽酸洗至酸性(PH＝2-3)，加入飽和碳酸氫鈉洗至堿性(PH＝8)再用去離子水洗至中性(PH＝7)，用飽和食鹽水滲析，無水硫酸鈉干燥，45℃以下濃縮至干，得粗品，粗品加適量二氯甲烷溶解，攪拌下向二氯甲烷二倍量的石油醚中滴加，產品析出后，抽濾，濾餅用石油醚/丙酮(4/1)洗滌，直至點板(乙酸乙酯/正已烷＝4/6)雜質完全消失，45℃真空干燥得7，10-二(三氯乙氧基羰基)-10-脫乙?；涂ǘII 30.2克，HPLC檢測歸一法含量為98.91％，收率為90.8％。
實例2，10-脫乙?；涂ǘII的7-位和10-位的羥基的保護取300克10-脫乙?；涂ǘII加到5升的四口反應瓶中，加入吡啶，攪拌，控制反應體系10-15℃，慢慢向反應瓶中滴加氯甲酸-(2，2，2-三氯)乙酯/二氯甲烷(254ml/280ml)溶液，滴加時間約為10-20分鐘，控制反應體系溫度為15±5℃。滴加完畢后，繼續(xù)反應10分鐘，點板判斷反應終點(展開劑乙酸乙酯/正己烷＝4/6)，反應結束后轉移到15升的萃取瓶中，加入2L去離子水終止反應，用6L二氯甲烷分三次萃取。將萃取液合并，加入4mol/l鹽酸洗至酸性(PH＝4-5)，加入飽和碳酸氫鈉洗至堿性(PH＝7-8)，再用去離子水洗至中性(PH＝7)，用飽和食鹽水洗滌三次，無水硫酸鈉干燥，45℃以下濃縮至干，得粗品。粗品加適量乙酸乙酯溶解，攪拌下向乙酸乙酯二倍量的正已烷中滴加，產品析出后，放入冰箱中冷凍，12小時以上，抽濾，45℃真空干燥得7，10-二(三氯乙氧基羰基)-10-脫乙?；涂ǘII468克，HPLC檢測歸一法含量為98.63％，收率為93.5％。
實例3，中間體3和側鏈的縮合步驟取7，10-二(三氯乙氧基羰基)-10-脫乙?；涂ǘII30.2克加入到250ml的四口反應瓶中，抽真空氮氣或氬氣置換三次，通氮氣或氬氣保護，加入無水四氫呋喃80ml，攪拌，冷卻至-60℃，然后慢慢滴加30％NaHMDS/THF 33ml，保持反應溫度不超過-60℃，加畢，在此溫度繼續(xù)反應約30分鐘。然后滴加側鏈18.1克，保持反應溫度不超過-60℃，加畢，緩慢升溫至0℃，反應約1小時反應結束。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉200ml，用400ml二氯甲烷分三次萃取，合并有機相，300ml飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮得粗品。粗品加適量乙酸乙酯溶解，攪拌下滴加石油醚，產品析出后，抽濾，石油醚洗得縮合物36.1克，HPLC檢測歸一法含量為94.72％，收率為85.3％。
實例4，中間體3和側鏈的縮合步驟取7，10-二(三氯乙氧基羰基)-10-脫乙?；涂ǘII 468克加入到1L的四口反應瓶中，抽真空氮氣置換三次，通氮氣保護，加入無水四氫呋喃550ml，攪拌，冷卻至-65℃，然后慢慢滴加30％NaHMDS/THF512ml，保持反應溫度不超過-60℃，加畢，在此溫度繼續(xù)反應約30分鐘。然后滴加側鏈280克，保持反應溫度不超過-60℃，加畢，緩慢升溫至0℃，反應約1小時反應結束。向反應液中加入飽和碳酸氫鈉600ml，用1.2L二氯甲烷分三次萃取，合并有機相，500ml飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮得粗品。粗品加適量乙酸乙酯溶解，攪拌下滴加石油醚，產品析出后，抽濾，石油醚洗得縮合物565克，HPLC檢測歸一法含量為93.22％，收率為88％。
實例5，縮合物水解得到多烯紫杉醇將36.1克溶于100ml甲醇，再加入1N鹽酸8ml，升溫至40℃-50℃，加入活化鋅粉，控溫反應約2小時，反應結束。減壓蒸去甲醇，加入碳酸氫鈉飽和溶液150ml，用乙酸乙酯400ml分兩次萃取，合并有機相，用飽和食鹽水約600ml洗滌至中性，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得多烯紫杉醇粗品24.3克，粗品經硅膠柱層析(硅膠900-1000目)，氯仿和甲醇梯度洗脫，得多烯紫杉醇18克，HPLC檢測歸一法含量為98.22％，收率為71％。
實例6，縮合物水解得到多烯紫杉醇將565克溶于1.3L甲醇，再加入1N鹽酸120ml，升溫至40℃-50℃，加入活化鋅粉，控溫反應約2小時，反應結束。減壓蒸去甲醇，加入碳酸氫鈉飽和溶液800ml，用乙酸乙酯1.2L分兩次萃取，合并有機相，用飽和食鹽水約800ml洗滌至中性，無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮得多烯紫杉醇粗品382克。
粗品經硅膠柱層析(硅膠900-1000目)，氯仿和甲醇梯度洗脫，得多烯紫杉醇292克，HPLC檢測歸一法含量為98.67％，收率為74％。
本行業(yè)的技術人員應該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會有各種變化和改進，這些變化和改進都落入要求保護的本發(fā)明范圍內。本發(fā)明要求保護范圍由所附的權利要求書及其等效物界定。
權利要求
1.一種多烯紫杉醇的合成方法，其特征在于，包含保護、縮合、水解三個步驟A.保護步驟10-脫乙?；涂ǘII式2(10-Deacetyl baccatin III)在有機堿條件下和氯甲酸-(2，2，2-三氯)乙酯(C1COOCH2CC13)反應得到7，10-二(三氯乙氧基羰基)-10-脫乙?；涂ǘII式3〔7，10-di(2，2，2-trichloroethyloxycarbonyl 10-Deacetyl baccatin II〕，保護10-脫乙?；涂ǘII的7-位和10-位的羥基；B.縮合步驟然后在強堿環(huán)境下中間體式3在13位上和光旋側鏈式4〔(3R，4S)-tert-butyl 3-(1-ethoxyethoxy)-2-oxo-4-phenylazetidine-1-carboxylate〕縮合得到中間體式5；C.水解步驟將中間體5在酸性條件下水解脫去7-位和10-位保護基團以及13-位側鏈上的乙氧乙氧基團即可得到目標產物多烯紫杉醇式1(Docetaxel)；其反應式如下
2.如權利要求1所述的多烯紫杉醇的合成方法，其特征在于，所述的保護步驟和縮合步驟中，需要無水無氧的反應條件，如抽真空氮氣或氬氣置換，通入氮氣或氬氣保護。
3.如權利要求1或2的多烯紫杉醇的合成方法，其特征在于，所述的保護步驟中，所述的有機堿是吡啶。
4.如權利要求3所述的多烯紫杉醇的合成方法，其特征在于，所述的保護步驟中，反應溫度為0℃～20℃。
5.如權利要求4所述的多烯紫杉醇的合成方法，其特征在于，所述的保護步驟中，反應介質用吡啶或二甲基甲酰胺(DMF)，反應結束用水中止反應。
6.如權利要求1所述的多烯紫杉醇的合成方法，其特征在于，所述的縮合步驟中，加入的強堿是NaHMDS或者是NaH。
7.如權利要求6所述的多烯紫杉醇的合成方法，其特征在于，所述的縮合步驟中，按順序低溫滴加強堿和側鏈，加入的強堿為30％的NaHMDS或者是NaH，控制溫度不超過-60℃，反應約30分鐘。加入側鏈，反應溫度不超過-60℃，加畢，溫度緩慢升高到0℃，在0℃左右反應。
8.如權利要求7所述的多烯紫杉醇的合成方法，其特征在于，所述的縮合步驟中，反應介質用四氫呋喃。
9.如權利要求1所述的多烯紫杉醇的合成方法，其特征在于，所述的水解步驟中，所述的酸是鹽酸。
10.如權利要求9所述的多烯紫杉醇的合成方法，其特征在于，所述的水解步驟中，反應溫度為40℃～50℃。
11.如權利要求10所述的多烯紫杉醇的合成方法，其特征在于，所述的水解步驟中，用活化鋅粉水解。
12.如權利要求1所述的多烯紫杉醇的合成方法，其特征在于，所述的光旋側鏈是外消旋化合物順-3-羥基-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮Cis-3-hydroxy-4-Phenyl-2-azetidinone經手性拆分得到(3R，4S)-3-羥基-4-苯基-2-氮雜環(huán)丁酮(3R，4S)-3-hydroxy-4-Phenyl-2-azetidinone，然后其3位與2-甲氧基丙烯反應引入乙氧乙氧基團，1位和二碳酸二叔丁酯反應引入叔丁氧羰基基團(BOC)，從而得到側鏈(3R，4S)-tert-butyl3-(1-ethoxyethoxy)-2-oxo-4-phenylazetidine-1-carboxylate。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種多烯紫杉醇的合成方法，本發(fā)明的多烯紫杉醇的合成路線主要由保護、縮合、水解三個步驟組成。以10－脫乙酰基巴卡丁III為起始原料，現(xiàn)通過將其7－位和10－位的羥基保護，然后在其13位引入光旋側鏈合成中間體，最后水解得到目的產物多烯紫杉醇。本發(fā)明的制備方法合成步驟少，無異構體雜質，副反應少，雜質含量低，主原料10－脫乙酰基巴卡丁III的利用率和收率高，較大幅度地降低了成本。這對于保護紅豆杉植物物種及資源、降低腫瘤治療費用、擴大腫瘤臨床的應用等，都具有極為重要的意義和巨大的經濟效益。
文檔編號C07D305/14GK1931849SQ20061011673
公開日2007年3月21日 申請日期2006年9月29日 優(yōu)先權日2006年9月29日
發(fā)明者張愛平, 張偉中, 趙宏武, 蔡志香, 高卅 申請人:上海金和生物技術有限公司