專利名稱：多烯紫杉醇的半合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化合物的合成領(lǐng)域，具體地說涉及一種多烯紫杉 醇的半合成方法。
背景技術(shù)：
多烯紫杉醇(docetaxel)是在紫杉醇(paclitael)的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改 造而得到的，具有廣i普的抗白血病和抗實(shí)體腫瘤活性，其抗癌活性是 紫杉醇的l. 3-12倍，被認(rèn)為是迄今療效最顯著的抗癌藥物之一。但 是多烯紫杉醇和紫杉醇一樣結(jié)構(gòu)復(fù)雜，有眾多官能團(tuán)和手性中心，全 合成難度極大。因此半合成的方法是生產(chǎn)多烯紫杉醇的最有效的化學(xué) 方法。
現(xiàn)有的文獻(xiàn)和專利中多烯紫杉醇的半合成方法大致可以分為兩 類。第一類是以保護(hù)的10-去乙?；鶟{果赤霉素IO-DAB和五員惡 唑烷酸側(cè)鏈縮合，然后水解脫保護(hù)得到多烯紫杉醇(例如 US6900342 );第二類是以保護(hù)的10 -去乙?；鶟{果赤霉素10 - DAB 在強(qiáng)堿(如丁基鋰)作用下，在極低的溫度下和四員內(nèi)酰胺反應(yīng)，然 后再水解脫保護(hù)得到多烯紫杉醇(例如US2005288520 )。(見下圖)
Docetaxol第一類:
RO
RO
HO
or r><r'
BocN O
Ph O
,or
HO"'
，Ph 't02H R' R" o+巧f" L人 ；ho人
第二類
RO RO ^
P Ph O 、 ，"
0R+ R'VT^^ VNMo
_^NBocf-BuOH OR' O一 f 。o 0
Docetaxol
,OR
Docetaxol
多烯紫杉醇的側(cè)鏈上的氨基是Boc (叔丁氧羰基)，所以這兩類方法
都采用Boc保護(hù)的側(cè)鏈進(jìn)行對(duì)接反應(yīng)。
技術(shù)內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種多烯紫杉醇的半合成 方法。
本發(fā)明所提供的多烯紫杉醇的半合成方法的原理為采用新型的 惡唑啉手性側(cè)鏈，利用惡唑啉環(huán)在酸性條件下開環(huán)開在氮原子上， 而三氟乙酰基或三氯乙?；谘跎虾懿环€(wěn)定，在酸性或近中性條件 下極易脫除，避免了在堿性條件下遷移到氨基上成酰胺而不易脫除。
驟
本發(fā)明公開了 一種多烯紫杉醇的半合成方法，該方法包括如下步
① 羥基保護(hù)的10-去乙?；鶟{果赤霉素10-DAB (1)與合成 的C-13側(cè)鏈水解產(chǎn)物(2 )進(jìn)行縮合反應(yīng)生成化合物3;
② 化合物3在稀酸的醇溶液中，打開惡唑啉環(huán)得到化合物4;③ 化合物4在側(cè)鏈的氮上接上叔丁氧羰基，成為化合物5;
④ 化合物5脫除7、 IO位的保護(hù)得到多烯紫杉醇； 其中結(jié)構(gòu)式l為
其中R,、 R2分別為羥基保護(hù)基TBS (叔丁基二曱基硅)、TES (三乙基硅)、EE (乙氧基乙基)、THP (四氫吡喃)、Troc (三氯乙 基氧羰基)或MOM (曱氧曱基)； 其中結(jié)構(gòu)式2為
其中X為氯或氟；R3為l-4碳的烷氧基或芐氧基或l-4碳的烷巰基。
其中結(jié)構(gòu)式2的化合物是通過如下方法制備得到的 反式苯基異絲氨酸鹽酸鹽的羧基先酯化保護(hù)，胺基上三氟乙?；?br> 或三氯乙?；?，然后關(guān)環(huán)，將羥基手性翻轉(zhuǎn)得到化合物2。具體的反
應(yīng)路線如下圖
x3 O
上述反應(yīng)中，惡唑啉成環(huán)反應(yīng)的試劑為二氯亞砜、甲磺酰氯、磺 酰氯或三氟曱烷磺酰氯對(duì)曱苯磺酰氯；反應(yīng)用的堿為三乙胺、二異丙 基乙基胺、DBU ( 1， 8-二氮雜雙環(huán)[5. 4. 0]十一碳-7-烯)、吡咬或二 曱基吡啶；溶劑為二氯曱烷、二氯乙烷、四氬呋喃、乙酸乙酯或曱苯； 反應(yīng)溫度為-20~ -40度。
其中所述的步驟①中縮合反應(yīng)在有機(jī)溶劑中實(shí)現(xiàn)，其中有機(jī)溶劑 為乙酸乙酯、二氯曱烷或曱苯；反應(yīng)溫度為0 65度。
其中所述的步驟②中所述的稀酸為稀鹽酸、稀硫酸、稀醋酸、稀 三氟醋酸或稀曱酸；所述的醇是l-4碳的醇。
其中所述的步驟③中反應(yīng)的溶劑為丙酮、二氯曱烷、二氯乙烷、 曱苯、四氫呋喃或乙酸乙酯。
上述方法步驟中化合物3、 4、 5的具體結(jié)構(gòu)式見下面合成路線圖。
簡言之，本發(fā)明的合成路線如下圖:本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于首次使用惡唑啉形式的側(cè)鏈進(jìn)行多烯 紫杉醇的合成，利用多卣代的?；菀姿獾奶攸c(diǎn)，有效避 免了?；w移的問題。
本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)上述對(duì)技術(shù)方案的描述，再結(jié)合具體實(shí)施 例，不經(jīng)過創(chuàng)造性勞動(dòng)，可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。
具體實(shí)施例方式
以下的實(shí)施例只是用于說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。 實(shí)施例1
側(cè)鏈2a的合成
2升無水曱醇冷至0度，滴加二氯亞砜150克，控制溫度不超過 IO度，加畢一次性加入反式苯基異絲氨酸217克，加熱回流至反應(yīng) 完全，濃縮掉曱醇。將剩余物加入到2升二氯曱烷中，加入碳酸氫鈉 500克，冷至O度，滴加三氯乙酰氯200克，加畢攪拌過夜，過濾， 濃縮，得到的固體重結(jié)晶。重結(jié)晶后的晶體溶于2升二氯曱烷中，加 入二曱基吡咬500克，滴加磺酰氯200克，加畢攪拌過夜，過濾，減 壓蒸去二氯曱烷，得側(cè)鏈2a約240克。
側(cè)鏈2b的合成O
人 CF b!H2HCI 、CF3 Y 3
C02H ^^A^CC^Me M人G
OH 、、-^~~C
Ph、 C02Me
2b
2升無水曱醇冷至0度，滴加二氯亞砜150克，控制溫度不超過 10度，加畢一次性加入反式苯基異絲氨酸217克，加熱回流至反應(yīng) 完全，濃縮掉甲醇。將剩余物加入到2升二氯曱烷中，加入碳酸氬鈉 500克，冷至0度，滴加三氟乙酰酐200克，加畢攪拌過夜，過濾， 濃縮，得到的固體重結(jié)晶。重結(jié)晶后的晶體溶于2升二氯曱烷中，加 入二曱基吡啶500克，滴加磺酰氯200克，加畢攪拌過夜，過濾，減 壓蒸去二氯曱烷，得側(cè)鏈2b約250克。
側(cè)鏈2c的合成
2升無水曱醇冷至0度， 一次性加入反式苯基異絲氨酸217克， 滴加三氟乙酰酐200克，加畢攪拌過夜，過濾，濃縮，得到的固體重 結(jié)晶。重結(jié)晶后的晶體溶于2升二氯曱烷中，加入羰基二咪唑300克， 反應(yīng)2小時(shí)后加入曱硫醇50克，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)結(jié)束后加水萃滅反應(yīng)， 常規(guī)后處理，得到的剩余物溶于2升無水二氯曱烷中，冷至0度，加 入250克二曱基吡啶，滴加磺酰氯200克，加畢攪拌過夜，過濾，減 壓蒸去二氯曱烷，得側(cè)鏈2b約200克。 實(shí)施例2多烯紫杉醇的合成<formula>formula see original document page 10</formula>
50克化合物2a溶于500毫升曱醇中，滴加氫氧化鋰10克溶于 50毫升水的溶液，攪拌30分鐘后濃縮掉曱醇，剩余物調(diào)pH-3-4， 乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮，剩余物和50克化合物la加入二氯曱烷 5000毫升中，加入1克DMAP和IOO克二環(huán)己基羰亞胺，加熱到40 度攪拌8小時(shí)后反應(yīng)完全，過濾，減壓蒸去二氯曱烷，剩余物柱層析， 得到60克化合物3a。
60克化合物3a溶于2000毫升無水乙醇中，加入2N的稀鹽酸 2毫升，室溫?cái)嚢柽^4艾，蒸去溶劑，剩余物柱層析，得到45克化合 物4a。
45克化合物4a溶于1000毫升丙酮中，加入石灰酸氫鈉80克， 滴加Boc酸酐15克，室溫?cái)嚢柽^夜，過濾，蒸去溶劑，剩余物柱層 析，得到45克化合物5a。
45克化合物5a溶于醋酸500毫升、水50毫升、曱醇50毫升 的溶液中，加入鋅粉50克，加熱回流一'J、時(shí)，冷卻后用飽和碳酸氬 鈉中和到中性，旋去溶劑，剩余物柱層析，得到32克多烯紫杉醇， 為白色固體。 m.p. 232-234 。CIR(KBr): 3400, 2900, 1710 cm'1; [a] D25: -36.2。
畫R (CDC13， 500M) 5 : 8.12 (m， IH), 7.60 (m， 2H), 7.50 (m, 2H), 7.38 (m, 5H), 6.22 (t, J=9.0 Hz, IH), 5.68 (d, J=7.0 Hz， IH), 5.46 (d, J=9.0 Hz， IH)， 5.26 (d, J=9.0 Hz, IH), 5.22 (s， IH)， 4.94 (d， J=9.0 Hz， IH), 4.62 (m, IH)， 4.32 (d, J=9.0 Hz, IH), 4.26 (m, IH)， 4.19 (d, J=9.0 Hz, IH), 3.91 (d， J=7.0 Hz, IH), 2.58 (m, IH), 2.37 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 1.88 (s, 3H), 1.75 (s， 3H), 1.35 (s, 9H), 1.23 (s, 3H)， 1.11 (s, 3H); 13C NMR (CDC13, 125M)5 21U， 172.7, 170.3, 167.0， 155.5, 138.6, 138.5， 136.0, 133.0， 130.2, 129.3 128.7， 127.9， 127.4， 126.9, 84.4, 81.1, 80.2, 78.9， 77.3, 75.1， 74.5， 73.9, 72.3, 71.8， 57.7, 56.6, 46.6, 43.1， 36.7， 35.8, 28.2， 26.5， 22.5， 20.7， 14.3, 9.9.
實(shí)施例3多烯紫杉醇的合成
50克化合物2b溶于500毫升曱醇中，滴加氫氧化鋰10克溶于 50毫升水的溶液，攪拌30分鐘后濃縮掉曱醇，剩余物調(diào)pH-3-4， 乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮，剩余物和50克化合物la加入二氯曱烷 5000毫升中，加入5克DMAP和IOO克二環(huán)己基羰亞胺，加熱到40度攪拌8小時(shí)后反應(yīng)完全，過濾，減壓蒸去二氯曱烷，剩余物柱層析，
得到58克化合物3b。
58克化合物3b溶于2000毫升無水乙醇中，加入2N的稀鹽酸 2毫升，室溫?cái)嚢柽^夜，蒸去溶劑，剩余物柱層析，得到43克化合 物4a。
43克化合物4a溶于1000毫升丙酮中，加入碳酸氬鈉80克， 滴加Boc酸酐15克，室溫?cái)嚢柽^夜，過濾，蒸去溶劑，剩余物柱層 析，得到43克化合物5a。
43克化合物5a溶于醋酸500毫升、水50毫升、曱醇50毫升 的溶液中，加入鋅粉50克，加熱回流一'卜時(shí)，冷卻后用飽和碳酸氫 鈉中和到中性，旋去溶劑，剩余物柱層析，得到31克多烯紫杉醇， 為白色固體。光譜數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)相符。
實(shí)施例4多烯紫杉醇的合成
100克化合物2b溶于500毫升甲醇中，滴加氫氧化鋰20克溶于 IOO毫升水的溶液，攪拌30分鐘后濃縮掉曱醇，剩余物調(diào)pH-3-4， 乙酸乙酯萃取，干燥，濃縮，剩余物和100克化合物lb加入曱苯5000 毫升中，加入10克DMAP和250克二環(huán)己基羰亞胺，加熱到60度攪拌8小時(shí)后反應(yīng)完全，過濾，減壓蒸去甲苯，剩余物柱層析，得到
120克化合物3c。
120克化合物3c溶于2000毫升無水乙醇中，加入2N的稀鹽酸 2毫升，室溫?cái)嚢柽^夜，蒸去溶劑，剩余物柱層析，得到90克化合 物4b。
90克化合物4b溶于1000毫升丙酮中，加入碳酸氫鈉80克， 滴加Boc酸酐35克，室溫?cái)嚢柽^夜，過濾，蒸去溶劑，剩余物柱層 析，得到90克化合物5b。
卯克化合物5b溶于醋酸500毫升、水50毫升、曱醇50毫升 的溶液中，加入鋅粉75克，加熱回流一小時(shí)，冷卻后用飽和碳酸氫 鈉中和到中性，旋去溶劑，剩余物柱層析，得到65克多烯紫杉醇， 為白色固體。光譜數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)相符。 實(shí)施例5多烯紫杉醇的合成
100克化合物la溶于500毫升無水四氫呋喃中，冷至-45度， 滴加正丁基鋰70毫升(1.6M的正己烷溶液)加畢，攪拌1小時(shí)后滴 加80克化合物2c的四氬呋喃溶液，攪拌8小時(shí)后反應(yīng)完全，滴加飽 和氯化銨溶液萃滅反應(yīng)，常規(guī)后處理，剩余物柱層析，得到125克化合物3b。
125克化合物3b溶于2000毫升無水乙醇中，加入2N的稀鹽酸 2毫升，室溫?cái)嚢柽^夜，蒸去溶劑，剩余物柱層析，得到卯克化合 物4a。
90克化合物4a溶于1000毫升丙酮中，加入碳酸氫鈉80克， 滴加Boc酸酐35克，室溫?cái)嚢柽^夜，過濾，蒸去溶劑，剩余物柱層 析，得到卯克化合物5a。
90克化合物5a溶于醋酸500毫升、水50毫升、曱醇50毫升 的溶液中，加入鋅粉75克，加熱回流一小時(shí)，冷卻后用飽和碳酸氫 鈉中和到中性，旋去溶劑，剩余物柱層析，得到64克多烯紫杉醇， 為白色固體。光譜數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)相符。
實(shí)施例6多烯紫杉醇的合成
100克化合物lb溶于500毫升無水四氫呋喃中，冷至-45度， 滴加正丁基鋰70毫升(1.6M的正己烷溶液)加畢，攪拌1小時(shí)后滴 加80克化合物2c的四氫吹喃溶液，攪拌8小時(shí)后反應(yīng)完全，滴加飽 和氯化銨溶液萃滅反應(yīng)，常規(guī)后處理，剩余物柱層析，得到130克化 合物3c。130克化合物3c溶于2000毫升無水乙醇中，加入2N的稀鹽酸 2毫升，室溫?cái)嚢柽^夜，蒸去溶劑，剩余物柱層析，得到90克化合 物4b。
90克化合物4b溶于1000毫升丙酮中，加入碳酸氫鈉80克， 滴加Boc酸酐35克，室溫?cái)嚢柽^夜，過濾，蒸去溶劑，剩余物柱層 析，得到90克化合物5b。
90克化合物5b溶于醋酸500毫升、水50毫升、曱醇50毫升 的溶液中，加入鋅粉75克，加熱回流一'卜時(shí)，冷卻后用飽和碳酸氬 鈉中和到中性，旋去溶劑，剩余物柱層析，得到64克多烯紫杉醇， 為白色固體。光譜數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)相符。
權(quán)利要求
1、一種多烯紫杉醇的半合成方法，其特征在于該方法包括如下步驟①羥基保護(hù)的10-去乙酰基漿果赤霉素10-DAB(1)與合成的C-13側(cè)鏈水解產(chǎn)物(2)進(jìn)行縮合反應(yīng)生成化合物3；②化合物3在稀酸的醇溶液中，打開惡唑啉環(huán)得到化合物4；③化合物4在側(cè)鏈的氮上接上叔丁氧羰基，成為化合物5；④化合物5脫除7、10位的保護(hù)得到多烯紫杉醇；其中結(jié)構(gòu)式1為其中R1、R2分別為羥基保護(hù)基叔丁基二甲基硅、三乙基硅、乙氧基乙基、四氫吡喃、三氯乙基氧羰基或甲氧甲基；其中結(jié)構(gòu)式2為其中X為氯或氟；R3為1-4碳的烷氧基或芐氧基或1-4碳的烷巰基。
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的步驟①中縮合反應(yīng)在有機(jī)溶劑中實(shí)現(xiàn)，其中有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、二氯甲烷或曱苯；反應(yīng)溫度為0~65度。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟②中所述的稀酸 為稀鹽酸、稀硫酸、稀醋酸、稀三氟醋酸或稀曱酸；所述的醇是l-4碳 的醇。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述的步驟③中反應(yīng) 的溶劑為丙酮、二氯曱烷、二氯乙烷、曱苯、四氫呋喃或乙酸乙酯。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種多烯紫杉醇的半合成方法。該方法是以保護(hù)的10-去乙?；鶟{果赤霉素10-DAB與合成的C-13側(cè)鏈水解產(chǎn)物進(jìn)行縮合反應(yīng)、然后打開唑啉環(huán)、在側(cè)鏈的氮上接上叔丁氧羰基、最后脫除7、10位的保護(hù)得到多烯紫杉醇。
文檔編號(hào)C07D305/14GK101468974SQ20071017371
公開日2009年7月1日 申請(qǐng)日期2007年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月28日
發(fā)明者曉 何, 廖立新, 楊繼東, 林復(fù)興, 鑫 沈, 詹華杏 申請(qǐng)人:上海百靈醫(yī)藥科技有限公司