專利名稱：5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化合物合成領(lǐng)域，具體地說涉及一種5-氨基酮戊酸鹽酸 鹽的合成方法。
背景技術(shù)：
光動力學療法(PDT)開創(chuàng)于二十世紀七十年代，近年來由于光敏物質(zhì) 等的發(fā)展和進步，已逐步成為治療腫瘤的基本手段之一。5-氨基酮戊酸鹽酸 鹽是新一代光動力學治療藥物5-氨基酮戊酸(5-ALA)的鹽酸鹽，在臨床 上用于光化性角化病(Actinic Keratoses, AK)的治療。
雖然5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的結(jié)構(gòu)簡單，但其合成卻頗具難度，尤其是可 進行工業(yè)化生產(chǎn)的工藝。主要的合成方法可以歸納為 1. 以甘氨酸為原料，鄰苯二曱酰胺化、酰氯化、縮合、脫羧、
水解(J. Chem. Soc. (1954,1820)):
5-ALA HCI
2. 以呋喃甲胺為原料，鄰苯二曱酰胺化、光氧化、還原、水解
(EP 607,952):<formula>formula see original document page 5</formula>
3. 以呋喃曱胺為原料，還原、鄰苯二甲酰胺化、釕催化氧化、 水解(EP 483,714):
<formula>formula see original document page 5</formula>
4. 以環(huán)氧氯丙烷為原料，蓋伯瑞爾反應(yīng)、溴化、氧化、縮合、 水解、脫羧、水解(J. Org. Chem. (1959,556)):
<formula>formula see original document page 5</formula>
以乙酰丙酸為原料，溴化、蓋伯瑞爾反應(yīng)、水解(Can. J. of Chem. (1974,3257); Bull. De Soc. Chimi. de France (1956,1750)):<formula>formula see original document page 6</formula>6. 以丁二酸酐為原料，單酯化、酰氯化、氰化、還原、水解(Tetra.
Lett,(1984,2977)): o
<formula>formula see original document page 6</formula>
以乙酰丙酸為原料，溴化、疊氮化、氫解(syn.
Commun《1994，2557)):
<formula>formula see original document page 6</formula>
以丁二酸酐為原料，單酯化、酰氯化、縮合、亞硝化、還原
、水解(syn. (1999,568)):
<formula>formula see original document page 6</formula>
0 0 以丁二酸酐為原料，單酯化、酰氯化、咪唑化、硝基曱烷取
代、氫化還原(syn. (1999,568)): p
<formula>formula see original document page 6</formula>從以上的合成路線來看要么合成路線太長，收率因此不高， 而且設(shè)備投入也大，所以即使原料便宜易得成本也不會太低(如路 線4和8);要么路線簡短但使用的試劑不是污染大(如路線4、 6) ，安全性差(如路線6和7)就是價格過于昂貴(如路線2、 3和9)， 或者操作的條件苛刻(如路線1和2)。最具工業(yè)化前景的合成路線 是5，其反應(yīng)路線短，原材料便宜，但該路線在工業(yè)化上的技術(shù)難 題在于乙酰丙酸溴化酯化這一步，除了希望得到的5 -位溴代的產(chǎn) 物外，3-位溴代的產(chǎn)物比例也很高，此副反應(yīng)無法通過控制反應(yīng) 條件來消除而主要通過純化分離的方法。過去的技術(shù)主要通過柱 層析或高真空精餾的方法進行分離，其成本較高，而且溴代物的 刺激性很大，對操作人員會造成身體損害。最近有專利報道 (CN1490305A)乙酰丙酸溴化酯化后的產(chǎn)物可以不經(jīng)分離直接進行 蓋伯瑞爾反應(yīng)，然后通過重結(jié)晶的方法純化。但該方法的得率太 低(7%),而且要使用大量的價格昂貴的鄰苯二曱酰亞胺鉀鹽，其 生產(chǎn)成本并不4氐。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供 一 種5-氨基酮戊酸鹽酸鹽 的合成方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷。 本發(fā)明方法的原理是
以丙二酸環(huán)酯進行烷基化反應(yīng)，得到的產(chǎn)物進行酯交換反應(yīng)，然后羥 胺化，還原，最后水解脫羧得到5-氨基酮戊酸鹽酸鹽。 具體路線如下圖■OR'
CIHH2N
5-ALA HCI
R1=H, alkyl or取代的節(jié)基 R2=H, alkyl or取代的芐基
X=CI, Br, OTs, OMs R3-alkyl or取代的芐基
■OH
R'=alkyl or取代的芐基
具體的方法步驟為
方法使用式(I)和式(II)的化合物，經(jīng)過烷基化反應(yīng)，酯交換，羥
胺化，還原，最后水解脫羧得到5-氨基酮戊酸鹽酸鹽(式(III));
其中，式(I)和式(II)為 ,o
o o
i
X
o-
OR3
O
R1=H， alkyl or取代的芐基 R2=H, alkyl or取代的芐基
X=CI, Br, OTs, OMs R3-alkyl or取代的芐基
R2分別為氫或d-Q的烷基或取代的千基，R3為Q-C4的烷基 或取代的千基，X為Cl, Br, OTs或OMs;
----------(m)
o
式(III)為「v v 、co2h 其中優(yōu)選的式(I)化合物為丙二酸環(huán)酯。 其中烷基化反應(yīng)在有機溶劑中進行，其中有機溶劑為二曱亞砜、二曱 基甲酰胺、丙酮、二氯曱烷、氯仿、四氫呋喃、曱醇、乙醇或丙醇中的一 種或幾種；烷基化用的堿為有機堿或無機堿，其中有機堿為曱醇鈉，乙醇 鈉，醋酸鉀，醋酸鈉，叔丁醇鉀或叔丁醇鈉，其中無機堿為氫氧化鈉，氫 氧化鉀，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氬鉀，碳酸氬鈉，堿在反應(yīng)體系中的濃度為0.1M- 10M。
其中酯交換反應(yīng)的溶劑為相應(yīng)的醇，優(yōu)選的溶劑為曱醇、乙醇、丙醇 或節(jié)醇，最優(yōu)選的為曱醇或乙醇；酯交換反應(yīng)的催化劑為對曱苯磺酸、曱 酸、鹽酸或硫酸，優(yōu)選的為對曱苯磺酸。
其中羥胺化反應(yīng)的試劑為亞硝酸鈉。
其中還原反應(yīng)的溶劑為醋酸、鹽酸或1-3>^的醇中的一種或幾種；還 原試劑為具有還原性的金屬粉末或鈀碳，其中還原性的金屬粉末優(yōu)選的為 鋅粉或鐵粉。
本領(lǐng)域技術(shù)人員才艮據(jù)上述技術(shù)方案，結(jié)合具體實施例，不經(jīng)過創(chuàng)造性 勞動可以實現(xiàn)本發(fā)明。
本發(fā)明的方法有如下優(yōu)點
1、 本發(fā)明方法中，中間產(chǎn)物基本都是固體，易于結(jié)晶純化，
2、 本發(fā)明方法中，因為反應(yīng)都是經(jīng)典、傳統(tǒng)反應(yīng)，原材料簡 單易得，易于操作，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式
以下的實施例只是用于說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。 實施例1
9500ml的四口瓶中，加入曱醇300ml和曱醇鈉15g和丙二酸亞曱酯25g ，室溫攪拌15分鐘后，滴加溴代乙酰乙酸乙酯45g,加畢，加熱回流，TLC 檢測反應(yīng)結(jié)束后濃縮，得到的固體用水洗滌，真空干燥后直接用于下一步
將上一步的產(chǎn)品溶于300ml無水乙醇中，加入對曱苯磺酸5g，加熱回 流，TLC檢測反應(yīng)結(jié)束后濃縮，得到的產(chǎn)品直接用于下一步。
將上一步的產(chǎn)品溶于250ml醋酸中，冷至0度，滴加亞硝酸鈉15g溶于 50ml水的溶液，控制滴速，使溫度不超過5度，加畢，加入水100ml,慢 慢升溫反應(yīng)，析出大量固體，抽濾，干燥后用于下一步。
將上一步的產(chǎn)品溶于200ml醋酸中，慢慢分批加入鋅粉50g, TLC檢測 ，反應(yīng)完全后過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并后濃縮，得到的產(chǎn)品直接 用于下一步。
將上一步得到的產(chǎn)品和6N的鹽酸500ml —起加熱回流反應(yīng)6小時，活 性炭脫色，濃縮掉水，剩余物用甲醇乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色固體產(chǎn)品 10g。 mp: 148-149。 C。
爐R ( 300M,線)5: 2.50 ( 2H, t， -CH2-) ， 2. 69 (2H, t， -CH廠)， 3.92(2H, s, -CH2NH2) 實施例2
10500ml的四口瓶中，加入二曱亞砜300ml和碳酸鉀15g和丙二酸亞曱酯 25g，室溫攪拌15分鐘后，滴加溴代乙酰乙酸乙酯45g,加畢，加熱至100 度反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，析出大量白色固體， 真空干燥后直接用于下一步。
將上一步的產(chǎn)品溶于300ml無水甲醇中，加入對甲笨璜酸5g，加熱回 流，TLC^r測反應(yīng)結(jié)束后濃縮，得到的產(chǎn)品直接用于下一步。
將上一步的產(chǎn)品溶于250ml醋酸中，冷至O度，滴加亞硝酸鈉15g溶于 50ml水的溶液，控制滴速，使溫度不超過5度，加畢，加入水100ml，慢 慢升溫反應(yīng)，析出大量固體，抽濾，干燥后用于下一步。
將上一步的產(chǎn)品溶于200ml曱醇和50ml6N的鹽酸中，加入把碳5g,常 壓氬化，TLC檢測，反應(yīng)完全后過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并后濃縮 ，得到的產(chǎn)品直接用于下一步。
將上一步得到的產(chǎn)品和6N的鹽酸500ml —起加熱回流反應(yīng)6小時，活 性炭脫色，濃縮掉水，剩余物用曱醇乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色固體產(chǎn)品 12g。光語數(shù)據(jù)同實施例1 。
實施例3 -
ii<formula>formula see original document page 12</formula>500ml的四口瓶中，加入二曱基曱酰胺300ml和醋酸鈉18g和丙二酸亞 異丙酯25g，室溫攪拌15分鐘后，滴加氯代乙酰乙酸乙酯40g，加畢，加 熱至100度反應(yīng)，TLC檢測反應(yīng)結(jié)束后倒入冰水中，析出大量固體，抽濾 ,真空干燥后直接用于下一步。
將上一步的產(chǎn)品溶于300ml無水曱醇中，加入HC15g，加熱回流，TLC 檢測反應(yīng)結(jié)束后濃縮，得到的產(chǎn)品直接用于下一步。
將上一步的產(chǎn)品溶于250ml醋酸中，冷至O度，滴加亞硝酸鈉15g溶于 50ml水的溶液，控制滴速，使溫度不超過5度，加畢，加入水100ml，慢 慢升溫反應(yīng)，析出大量固體，抽濾，干燥后用于下一步。
將上一步的產(chǎn)品溶于200ml醋酸中，慢慢分批加入鋅粉50g, TLC檢測 ,反應(yīng)完全后過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌，合并后濃縮，得到的產(chǎn)品直接 用于下一步。
將上一步得到的產(chǎn)品和6N的鹽酸500ml —起加熱回流反應(yīng)6小時，活 性炭脫色，濃縮掉水，剩余物用甲醇乙酸乙酯重結(jié)晶，得到白色固體產(chǎn)品 9g。光譜數(shù)據(jù)同實施例1。
權(quán)利要求
1、一種5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的合成方法，該方法使用式(I)和式(II)的化合物，經(jīng)過烷基化反應(yīng)，酯交換，羥胺化，還原，最后水解脫羧得到5-氨基酮戊酸鹽酸鹽；其中，式(I)和式(II)為R1＝H，alkyl or取代的芐基 X＝Cl，Br，OTs，OMsR2＝H，alkyl or取代的芐基 R3＝alkyl or取代的芐基R1，R2分別為氫或C1-C4的烷基或取代的芐基，R3為C1-C4的烷基或取代的芐基，X為Cl，Br，OTs或OMs。
2、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的合成方法，其特征在于式(I)化合物為丙二酸環(huán)酯。
3、 根據(jù)權(quán)利要求l所述的合成方法，其特征在于烷基化反應(yīng)在有機溶劑中進行，其中有機溶劑為二曱亞砜、二曱基曱酰胺、丙酮、二氯曱烷、氯仿、四氫呋喃、曱醇、乙醇或丙醇中的一種或幾種；烷基化用的堿為有積減或無枳減，其中有枳減為甲醇鈉，乙醇鈉，醋酸鉀，醋酸鈉，ik丁醇鉀或^i丁醇鈉，其中無才;u^為氬氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氬鉀，碳酸氫鈉，堿在反應(yīng)液中濃度為0.1M-匪。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于酯交換反應(yīng)的溶劑為相應(yīng)的醇；酯交換反應(yīng)的催化劑為對甲苯磺酸、曱酸、鹽酸或硫酸。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的合成方法，其中酯交換反應(yīng)的溶劑為曱oR1=H, alkyl or取代的芐基R2=H, alkyl or取代的芐基X=CI, Br, OTs, OMsR3=alkyl or取代的芐基醇、乙醇、丙醇或千醇；催化劑為對曱苯磺酸。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，其中酯交換反應(yīng)的溶劑為曱醇或乙醇。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于羥胺化反應(yīng)的試劑為亞硝酸鈉。
8、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于還原反應(yīng)的溶劑為醋酸、鹽酸或1 -3碳的醇中的一種或幾種；還原試劑為具有還原性的金屬粉末或釔碳。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的合成方法，其特征其中具有還原性的金屬粉末為鋅粉或鐵粉。
全文摘要
本發(fā)明涉及光致敏劑5-氨基酮戊酸鹽酸鹽高效新合成方法，該方法使用式(I)和式(II)的化合物，式中，R₁，R₂代表氫或C₁-C₄的烷基或取代的芐基，R₃代表C₁-C₄的烷基或取代的芐基，X代表Cl，Br，OTs，OMs；經(jīng)過烷基化反應(yīng)，酯交換，羥胺化，還原，最后水解脫羧制備高純度5-氨基酮戊酸鹽酸鹽。
文檔編號C07C229/00GK101462974SQ20071017247
公開日2009年6月24日 申請日期2007年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月18日
發(fā)明者曉 何, 廖立新, 楊繼東, 林復興, 鑫 沈, 詹華杏 申請人:上海百靈醫(yī)藥科技有限公司