專利名稱：：新的環(huán)狀脲衍生物，它們的制備方法以及它們作為激酶抑制劑的藥物用途的制作方法新的環(huán)狀脲衍生物，它們的制備方法以及它們作為激酶抑制劑的藥物用途本發(fā)明涉及新的環(huán)狀脲衍生物，它們的制備方法，它們作為藥物的應(yīng)用，含有它們的藥物組合物以及這樣一些衍生物在預(yù)防和治療能通過抑制蛋白激酶活性進行調(diào)節(jié)的疾病的藥物用途。本發(fā)明涉及具有蛋白激酶抑制作用的新環(huán)狀脲衍生物。因此，本發(fā)明的產(chǎn)品特別可以用于預(yù)防或治療能通過抑制蛋白激酶活性進行調(diào)節(jié)的疾病。抑制和調(diào)節(jié)蛋白激酶尤其成為治療大量固體或液體胂瘤的新的強有力的作用機制。本申請產(chǎn)品可以治療的這樣一些疾病因此非常特別地是固體或液體腫瘤。這樣一些蛋白激酶主要屬于下述組EGFR、Fak、FLK-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、flt-l、IGF-1R、KDR、PLK、PDGFR、tie2、VEGFR、AKT、Raf。特別指出蛋白激酶IGF1-R(胰島素生長因子-1受體)。因此，本發(fā)明特別涉及IGF1-R受體的新抑制劑，它們可以用于腫瘤治療。這種癌依然是現(xiàn)有治療不充分清晰的疾病。某些蛋白激酶，尤其是IGF-1R(胰島素生長因子1受體)，在許多癌中起到重要的作用。抑制這樣一些蛋白激酶在化療癌，特別是縮短腫瘤生長或存活可能很重要。因此，本發(fā)明涉及抑制這樣一些蛋白激酶的新產(chǎn)品鑒定。這些蛋白激酶參與信號事件，或者在細胞外介質(zhì)作用下，或者在環(huán)境變化的作用下，這些事件控制著細胞在反應(yīng)時的激活、生長和分化。一般而言，這些激酶屬于兩組優(yōu)選地使絲氨酸和/或蘇氨酸殘基磷酸化的激酶和優(yōu)選地-使酪氨酸殘基磷酸化的激酶[S.K.Hanks和T.Hunter，《FASEB.J.》，1995，9，第576-596頁]。絲氨酸/色氨酸激酶例如是蛋白激酶C的異性生成[A.C.Newton,《J.Biol.Chem.》，1995,270,第28495-28498頁]和細胞周期蛋白的依賴激酶組，如cdc2[J.Pmes,《生物化學科學趨勢》(TrendsinBiochemicalSciences),1995，18，第195-197頁]。這些酪氨酸激酶含有生長因子的受體，如表皮長生因子的受體(EGF)[S.Iwashita和M.Kobayashi,《細胞信號》(CellularSignalling),1992,4,第123-132頁],和細胞溶質(zhì)激酶，如p56tck、p59fYn、ZAP-70和csk激酶[C.Chan等人，《Ann.Rev.Immunol.》,1994，12,第555-592頁]。在由非正常細胞功能造成的許多疾病中都涉及非正常高的蛋白激酶活性水平。這可能直接或間接地來自于這些激酶活性控制機制中的功能失常，其功能失常例如與突變、過表達或酶的不適當激活相關(guān)，或因在一些激酶上游或下游信號傳導作用中也涉及的細胞因子或生長因子過度產(chǎn)生或產(chǎn)生不足。在所有這些情況下，選擇性抑制激酶活性讓人們期待一種有益效果。類似胰島素的生長因子的類型1受體(IGF-I-R)是一種具有酪氨酸激酶活性的橫跨膜受體，它首先與IGFI結(jié)合，但也與IGFII結(jié)合，和與具有較低親和力的胰島素結(jié)合。IGFI與其受體鍵合引起該受體低聚合作用，該酪氨酸激酶的激活作用，分子間自磷酸化作用和細胞基質(zhì)的磷酸化作用(主要基質(zhì)IRS1和Shc)。被其配位體激活的受體誘發(fā)在正常細胞中的致有絲分裂活性。但是，IGF-I-R在所謂的非正常生長中起到重要的作用。多份臨床報告都強調(diào)指出，IGF-I途徑在人類癌的發(fā)展中具有重要的作用往往發(fā)現(xiàn)IGF-I-R在許多類型的肺瘤中過表達(乳房、結(jié)腸、肺、肉瘤、前列腺、多發(fā)性骨髓瘤等)，并且它的存在往往與更具進攻性的表型聯(lián)系起來。高循環(huán)IGF1濃度與發(fā)生前列腺、肺和乳腺癌的危險性是高度相關(guān)的。此外，曾有大量文獻記載，如活體內(nèi)一樣，IGF-I-R對于建立和保持活體外該轉(zhuǎn)變表型是必不可少的[BasergaR,《Exp.Cell.Res.》，1999,253,第l-6頁]。IGF-I-R的激酶活性對于幾種致癌基因轉(zhuǎn)變活性是實質(zhì)性的EGFR、PDGFR、SV40病毒的grandT抗原、激活Ras、Raf和v-Src。IGF-I-R在正常成纖維細月包中的表達i秀發(fā)新生物表型，然后它可以導致在活體內(nèi)生成腫瘤。IGF-I-R表達在不依賴于基質(zhì)的生長中起到重要的作用。IGF-I-R還表明，在化療、放射誘發(fā)的細胞凋亡中，以及由細胞因子誘發(fā)的細胞凋亡中作為一種保護劑。此外，陰性顯性基因抑制內(nèi)源IGF-I-R、形成三股螺旋或反義表達都會引起抑制活體外的轉(zhuǎn)化活性與降低這些動物模型內(nèi)的胂瘤生長。在研究調(diào)節(jié)活性的這些激酶中，F(xiàn)AK(焦點粘連酶，F(xiàn)ocalAdhesionKinase)也是優(yōu)選的激酶。FAK是一種細胞質(zhì)的酪氨酸激酶，它在由這些整合素，即細胞粘連的異質(zhì)二聚體受體族傳送的信號轉(zhuǎn)導中起到重要的作用。FAK和整合素共存于稱之粘著斑的環(huán)膜結(jié)構(gòu)中。在許多細胞類型中已顯示，F(xiàn)AK及其磷酸化對酪氨酸殘基的活化作用，尤其是其自磷酸化對酪氨酸397的活化作用，取決于整合素與它們的細胞外配體的連接，因此在細胞粘著時被誘發(fā)[KornbergL,等人，《J.Biol.Chem.》，267(33):23439-442(1992)]。FAK在酪氨酸上自磷酸化說明了另一種酪氨酸激酶，Src通過其SH2域的連接點[Schaller等人，《Mol.Cell.Biol.》，14:1680-16881994;Xing等人，《Mol.Cell.Biol.》，5:413-4211994]。這時，Src可以使FAK在酪氨酸925上進行磷酸化，從而補充Grb2銜接蛋白，并在某些細胞中誘導在細胞增殖控制中涉及的ras和MAP激酶通道的激活[Schlaepfer等人，《自然》(Nature);372:786-7911994;Schlaepfer等人，《Prog.Biophy.Mol.Biol.》，71:435-4781999;Schlaepfer和Hunter,《J.Biol.Chem.》，272:13189-131951997]。FAK激活還可能誘發(fā)junNH2末端激酶(JNK)信號傳導通道，導致細胞發(fā)展到細胞周期的Gl期[Oktay等人，《J.Cell.Biol.》，145:1461-14691999]。磷脂酰肌醇-3-OH激酶(PI3-激酶)也在酪氨酸397上與FAK結(jié)合，對于PI3-激酶激活來說，這種相互作用應(yīng)是必要的[Chen和Guan，《Proc.NatAcad.Sci.USA.》，91:10148-101521994;Ling等人，《J.Cell.Biochem.》，73:533-5441999]。FAK/Src配合物使不同的基質(zhì)(如成纖維細胞中的樁蛋白(paxilline)和pl30CAS)發(fā)生磷酸化[Vuori等人，《Mol,Cell.Biol.》，16:2606-26131996]。許多研究成果都支持這些FAK抑制劑可用于治療癌癥的假說。研究表明，F(xiàn)AK可在活體外細胞增殖和/或存活中起到重要的作用。例如，在這些CHO細胞中，某些作者已證明pl25FAK過表達導致加速Gl向S的過渡，因此認為pl25FAK促進細胞增殖[ZhaoJ.-H等人，《J.CellBiol.》，143:1997-20081998]。其它作者已證明，用FAK反義寡核苦酸處理的腫瘤細胞失去其附著力，開始凋亡(Xu等人，《CellGrowthDiffer.》，4:413-4181996)。人們還證明FAK促進活體外細胞遷移。因此，F(xiàn)AK表達時缺少成纖維細胞("敲除"FAK的小鼠)具有圓形形態(tài)，缺少對趨化信號反應(yīng)的細胞遷移，并且這些缺陷被FAK再表達消除[DJ.Sieg等人,《J.CellScience.》,112:2677-911999]。FAK的C國端域(FRNK)過表達阻斷了粘附細胞拉長，并減少細胞體外遷移[RichardsonA.和ParsonsJ.T.,《自然》,380:538-5401996]。FAK在CHO、COS細胞中或在人星形細胞瘤細胞中過度表達促進細胞遷移。在活體外，在許多細胞種類中促進細胞增殖和遷移涉及FAK表明FAK在這些腫瘤發(fā)展過程中具有潛在的作用。最近的研究已有力地證明在人星形細胞瘤細胞中誘發(fā)FAK表達后，體內(nèi)腫瘤細胞增生增加[CaryL.A.等人，《J.CellSci.》，109:1787-941996;WangD等人，《J.CellSci.》，113:4221-42302000]。此外，人活組織檢查的免疫組織化學研究已證明，F(xiàn)AK在前列腺癌、乳腺癌、曱狀腺癌、直腸癌、黑色素瘤癌、腦癌和肺癌中被過表達，F(xiàn)AK的表達水平與最具有侵襲表型的胂瘤直接相關(guān)[WeinerTM等人，《柳葉刀》(Lancet),342(8878):1024-10251993;Owens等人，《癌癥研究》(CancerResearch)55:2752-27551995;MaungK.等人，《癌基因》(Oncogene"8:6824-68281999;WangD等人，《J.CellSci.》，113:4221-42302000]。在來自激活膜受體的生長因子的信號轉(zhuǎn)導的細胞信號通道中涉及蛋白激酶AKT(還已知為PKB)和肌醇磷脂3-激酶(PI3K)。多個細胞官能涉及這個傳導通道調(diào)節(jié)凋亡、控制轉(zhuǎn)錄和表達、葡萄糖代謝，血管生成和線粒體完整性。首先鑒定在調(diào)節(jié)新陳代謝反應(yīng)的依賴胰島素的信號通道中是重要的角色，然后，已鑒定絲氨酸/蘇氨酸激酶AKT在由生長因子誘發(fā)的存活中是能起到關(guān)鍵作用的調(diào)節(jié)者。人們已經(jīng)指出，AKT可能抑制在一定量種類細胞和腫瘤細胞中因各種刺激所誘發(fā)凋亡的死亡。根據(jù)這些事實，人們已經(jīng)證明，AKT可能通過一定絲氨酸殘基磷酸化而使BAD、GSK3p、半胱氨酸蛋白酶-9,Forkhead轉(zhuǎn)錄因子失活，激活I(lǐng)KKalpha和e-NOS。值得指出的是，在41個研究細胞系中有11個人的腫瘤細胞系，還發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)BAD過磷酸化。此外，人們已證明，氧分壓降低將調(diào)節(jié)在被Ha-ras轉(zhuǎn)變的細胞中VEGF的誘發(fā)作用，同時激活PI3K/AKT通道，并涉及稱為HRE^f氐氧反應(yīng)元素)的HIF-1(缺氧誘導因子-l)轉(zhuǎn)錄因子固定順序。AKT在癌癥中起到非常重要的作用。已報道在大量人的胂瘤中AKT擴增和/或過表達，這些腫瘤如胃癌(AKT1擴增)、卵巢癌、乳腺癌或胰腺癌(AKT2擴增和過表達)和，雌激素受體不足的乳腺癌以及與雄激素無關(guān)的前列腺癌(AKT3過表達)。此外，AKT在所有？丁￡^[(-/-)腫瘤中在組成上被激活，在許多種類的肺瘤，如卵巢癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、成膠質(zhì)細胞瘤癌和黑色素瘤癌中，PTEN磷酸酶因一些突變已缺失或失活。在bcr-abl的致癌激活中也涉及AKT(參見KhawajaA.;《自然》1999，401，33-34;Cardone等人，《自然》1998,282,1318-1321;KitadaS.等人，《爿wJ尸aAo/》，1998,Jan;152(1):51-61,Mazure麗等人，《血液》(Blood),1997,90,3322-3331;ZhongH.等人，《癌癥研究》，2000,60,1541-1545)。本發(fā)明的目的在于式(I)的產(chǎn)品式中Ra和Rb代表CH3或與它們連接的碳原子一起構(gòu)成環(huán)烷基，XI和X2是這樣的或者一個代表氫，另一個代表烷基，或者一個代表-OCF3或-SCF3，另一個代表基NH-CO-R6,或者XI和X2與它們連接的苯基一起構(gòu)成二氬吲咮基，它任選地被一個或多個烷基取代，其氮原子被CO-烷基-R3取代，R代表被NR1R2基取代的吡啶基或嘧啶基，NR1R2是這樣的Rl和R2其中一個代表氫原子或烷基，Rl和R2中的另一個選自氬原子和烷基，該烷基任選地被選自羥基、烷氧基、氮丙啶基(aziridyle)、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基和哌嗪基的基取代，哌嗪基本身的第二個氮原子任選地被烷基取代；任選取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基；和CO-R3基，其中R3選自NR4R5和任選地被取代的烷氧基、雜環(huán)烷基、芳基、芳氧基和雜芳基；與Rl和R2相同或不同的R4和R5是這樣的或者R4和R5其中一個代表氬原子或烷基，R4和R5中的另一個選自氫原子和烷基，該烷基任選地被選自羥基、烷氧基、氮丙啶基、吖丁咬基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基和哌溱基的基取代，哌。秦基本身的第二個氮原子任選地被烷基取代；任選取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基；或者R4和R5與它們帶有的氮原子一起構(gòu)成任選地含有選自N和O的其它雜原子的環(huán)胺，它任選地被取代，所有上述的芳基、苯基、芳氧基和雜芳基以及環(huán)胺NR4R5，任選地被l-3個相同或不同的基取代，這些基選自卣素原子、烷基、苯基、NH2、NHAlk、N(Alk)2、CO-NHAlk和CO-N(Alk)2基；R6代表被一個或多個選自R3值的相同或不同基任選取代的烷基，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機酸和有機酸或與無機石成和有枳i石咸的加成鹽?？梢灾赋?，當Ra和Rb與它們連接的^友原子一起構(gòu)成環(huán)烷基時，該基特別是環(huán)丙基。于是，本發(fā)明的目的是如上定義的式(I)產(chǎn)品式中:Ra和Rb代表CH3,XI和X2具有權(quán)利要求1所限定的意義,R代表被NR1R2基取代的吡啶基或嘧"定基，NR1R2是這樣的Rl和R2其中一個代表氬原子或烷基，Rl和R2中的另一個選自氫原子和烷基，該烷基任選地被選自羥基、烷氧基、氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌。秦基的基取代，哌。秦基本身的第二個氮原子任選地被烷基取代；任選取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基、嘧啶基和吡吱基；和CO-R3基，其中R3選自NR4R5和任選取代的烷氧基、哌啶基、苯基和苯氧基；與Rl和R2相同或不同的R4和R5是這樣的或者R4和R5其中一個代表氫原子或烷基，R4和R5中的另一個選自氫原子和烷基，該烷基任選地被選自羥基、烷氧基、氮丙啶基、吖丁咬基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌。秦基的基取代，哌。秦基本身的第二個氮原子任選地被烷基取代；任選取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基、嘧咬基和吡啶基；或者R4和R5與它們帶有的氮原子一起構(gòu)成任選地含有選自N和O的其它雜原子的環(huán)胺，它任選地;故取代，所有的上述苯基、嘧啶基和吡啶基，任選地被1-3個選自卣素原子、烷基、苯基、NH2、NHAlk、N(Alk)2、CO-NHAlk和CO-N(Alk)2的相同或不同的基取代；所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機酸和有機酸或與無機堿和有機堿的加成鹽。在式(I)產(chǎn)品和下文中，術(shù)語具有下述意義畫術(shù)語"Hal"、"Halo"或囟素表示氟、氯、溴或碘原子，優(yōu)選地氟和氯。-術(shù)語烷基或alk(Alk)表示含有至多12個碳原子的直鏈或支鏈基，它選自曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、己基、異己基、仲己基、叔己基以及庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基，以及它們的直鏈或支鏈位異構(gòu)體。更特別地列舉具有至多6個碳原子的烷基，具體地甲基、乙基、丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、叔丁基、直鏈或支鏈戊基、直鏈或支鏈己基。術(shù)語烷氧基表示含有至多12個碳原子的直鏈或支鏈基，優(yōu)選地6個碳原子的直鏈或支鏈基，選自例如曱氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、直鏈仲或叔丁氧基、戊氧基、己氧基^庚氧基，以及它們的直鏈或支鏈位異構(gòu)體。陽術(shù)語環(huán)烷基表示含有3-10個鏈節(jié)的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)基，具體地表示環(huán)-丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基，-術(shù)語酰基或-CO-r表示含有至多12個碳原子的直鏈或支鏈基，其中r基代表烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，這些基具有前面指出的值，并且任選地如前面指出的被取代例如列舉曱?；?、乙?；?、丙?；⒍□；虮郊柞；?，或者戊?；?、己?；?、丙烯?；?、巴豆?；虬被鶗貂；?。應(yīng)當指出，CO-R3基可以特別取前面定義的對于-CO-r的值。術(shù)語芳基表示單環(huán)不飽和基或由碳環(huán)稠合環(huán)構(gòu)成的基。作為這樣芳基的實例，可以列舉苯基或萘基。更特別地列舉苯基。芳氧基表示O-芳基，式中芳基具有前面指出的意義。術(shù)語雜環(huán)烷基表示由被一個或多個相同或不同雜原子中斷的至多7個鏈節(jié)(chainon)構(gòu)成的飽和碳環(huán)基，這些雜原子選自氧、氮或硫原子作為雜環(huán)烷基，具體地可以列舉二氧戊環(huán)基、二氧雜環(huán)己烷基、二噻茂烷基、硫代氧雜環(huán)戊烷基、硫代環(huán)氧乙烷基、氧雜環(huán)丙烷基、氧雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、嗎啉基或四氫呋喃基、四氫噻吩基、苯并二氫吡喃基、二氬苯并吡喃基、吲哚滿基、哌啶基、全氫-吡喃基、吡咯并[l,2-a]吡啶烷基(pyrindolinyle)、四氫會啉基、四氫異壹啉基或石克代氮雜環(huán)戊烷基，所有這些基任選地,皮取代。在雜環(huán)烷基中，特別可以列舉任選取代的哌。秦基、任選取代的哌啶基、任選取代的吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、嗎啉基或硫代氮雜環(huán)戊烷基。術(shù)語雜芳基表示由至多7個鏈節(jié)構(gòu)成的部分或完全不飽和碳環(huán)基，該碳環(huán)基被一個或多個雜原子中斷，這些雜原子相同或不同，選自氧、氮或硫原子在具有5個鏈節(jié)的雜芳基中，可以列舉呋喃基，例如2-呋喃基、噻吩基，例如2-噻吩基和3-噻吩基、P比咯基、二唑基、噻唑基、噻二唑基、噻三唑基、異噻唑基、嗜唑基嗜二唑基、3-或4-異"惡唑基、咪唑基、吡唑基、異嗜唑基。在具有6個鏈節(jié)的雜芳基中，特別可以列舉p比咬基，例如2-吡咬基、3-吡啶基和4-吡咬基、嘧啶基(pyrimidyle)、嘧啶基(pyrimidinyle)、，，達嗪基、吡。秦基和四唑基。-作為含有至少一個選自硫、氮和氧的雜原子的稠合雜芳基，例如可以列舉苯并噻吩基，例如3-苯并噻吩基、苯并吹喃基、苯并吹喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并嗜唑基、硫代萘基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基和二氮雜萘基。在稠合雜芳基中，更具體地可以列舉苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基或喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、中氮茚基、異嗜唑基、異喹啉基、異噻唑基、嗜二唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、p比p定基、嘧"定基、p比p各基、會唑淋基、1,3,4-p塞二唑基、漆唑基、p塞p分基和三唑基團，這些基如對于雜芳基所指出的那樣任選地被取代。術(shù)語病人表示人類，但也表示其它哺乳動物。術(shù)語"前藥"表示一種產(chǎn)品，它在活體內(nèi)通過代謝機制(例如水解)轉(zhuǎn)化成式(I)產(chǎn)品。例如，含有羥基的式(I)產(chǎn)品的酯在活體內(nèi)通過水解轉(zhuǎn)化成其母體分子?；蚝恤然氖?I)產(chǎn)品的酯在活體內(nèi)通過水解轉(zhuǎn)化成其母體分子。含有羥基的式(I)產(chǎn)品的酯實例可以列舉例如乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富馬酸酯、馬來酸酯、亞曱基-雙-b-羥基萘曱酸酯、龍膽酸酯、乙醇磺酸酯、二-p-甲苯?；剖狨?、曱烷石黃酸酯、乙烷石黃酸酯、苯石黃酸酯、p-甲苯磺酸酯、環(huán)己基-氨基磺酸酯和奎尼酸酯?？梢杂伤釟埢苽涮貏e有用的含有羥基的式(I)產(chǎn)品的酯，例如Bundgaard等人，《J.Med,Chem.》，1989,32,笫2503-2507頁所描述的酯這些酯特別包括取代的(氨基甲基)-苯甲酸酯、二烷基氨基-曱基苯甲酸酯，其中兩個烷基基團可以連成一體，或可能被氧原子或被任選取代的氮原子，即烷基化氮原子中斷，或(嗎啉代-甲基)苯曱酸酯，例如3-或4-(嗎啉代甲基)-苯曱酸酯，和(4-烷基哌噪-l-基)苯曱酸酯，例如3-或4-(4-烷基哌噪-l-基)苯曱酸酯?？梢允褂帽?br>技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員已知的各種各樣基團使式(I)產(chǎn)品的一個或多個羧基成鹽或成酯，其中作為非限制性實例可以列舉下述化合物。-在成鹽化合物中，無機堿，例如像一當量鈉、鉀、鋰、釣、鎂或銨，或有機堿，例如像曱胺、丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二曱基乙醇胺、三(羥基甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、皮考啉、二環(huán)己基胺、嗎啉、千胺、普魯卡因、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、N-曱基葡糖胺，-在成酯化合物中，用于生成烷氧基羰基，例如像甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔-丁氧基-羰基或苯甲氧基羰基的烷基，這些烷基可以被例如選自鹵素原子、羥基、烷氧基、?；?、酰氧基、烷硫基、氨基或芳基的基取代，例如像在氯甲基、羥基丙基、甲氧基-曱基、丙酰氧基甲基、曱疏基甲基、二曱基-氨基乙基、千基或苯乙基中。成酯羧基應(yīng)該理解是例如這些基，像烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基-羰基、丁基或叔-丁氧基羰基、環(huán)丁氧基-羰基、環(huán)戊氧基羰基或環(huán)己氧基羰基。還可以列舉與易分裂酯殘基生成的基，例如甲氧基曱基、乙氧基甲基；酰氧基烷基，例如新戊酸基甲基、新戊酸基乙基、乙酸基曱基或乙酸基乙基；烷氧基酸基烷基，例如曱氧基酸基曱基或乙基、異丙氧基酸基曱基或乙基。例如在歐洲專利EP0034536中可以見到這樣一些酯基表。酰胺化羧基應(yīng)該理解是-CONR4R5類的基，其中R4和R5是如前面所定義的。烷基氨基NHalk應(yīng)該理解是直鏈或支鏈的曱基氨基、乙基氨基、丙基氨基或丁基氨基、戊基氨基或己基氨基。烷基優(yōu)選地有至多4個碳原子，這些烷基可以選自前面列舉的烷基。二烷基氨基N(alk)2應(yīng)該理解是其中alk具有上述定義的值如前所述，優(yōu)選具有至多4個碳原子的烷基，它們選自前面列出的名單。例如可以列舉二曱基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基。術(shù)語環(huán)狀胺表示含有3-8個鏈節(jié)的環(huán)烷基，其中碳原子^C氮原子取代，該環(huán)烷基具有如上所定義的意義，還可能含有一個或多個選自O(shè)、S、S02、N或NR3的其它雜原子，其中R3是如上所定義的作為環(huán)胺實例，可以列舉例如任選地;故取代的氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、二氬吲哚基、吡咯并[l，2-a]吡啶烷基或四氫喹啉基，更具體地列舉吡咯烷基、哌啶基和嗎啉基。成鹽羧基應(yīng)該理解是例如與一當量鈉、鉀、鋰、鈣、鎂或銨生成的鹽，更具體地可以列舉與有機堿生成的鹽，有機堿例如是甲胺、丙胺、三曱胺、二乙胺、三乙胺。優(yōu)選鈉鹽。式(I)產(chǎn)品含有用酸可成鹽的氨基時，當然這些酸鹽也是本發(fā)明的一部分?？梢粤信e例如用鹽酸或甲烷磺酸得到的鹽。式(I)產(chǎn)品與無機酸或有機酸的加成鹽可以例如是與鹽酸、氫溴酸、氫殃酸、硝酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、乙醛酸、天門冬氨酸、抗壞血酸、烷基單磺酸，例如像曱烷磺酸、乙烷磺酸、丙烷磺酸；烷基二磺酸，例如像曱烷二磺酸、a,p-乙烷二磺酸；芳基單磺酸，例如苯磺酸和芳基二磺酸生成的鹽。可以提及，從廣義上可以將該立體異構(gòu)體定義為具有相同展開式(formulesd6vel叩p6es)，但不同基團在其空間處于位置不同的化合物異構(gòu)體，具體地例如在單取代環(huán)己烷中，它的取代基可以是處于軸或赤道位置，以及乙烷衍生物的可能不同旋轉(zhuǎn)構(gòu)象。但是，由于或者在一些雙鍵上，或者在一些環(huán)上固定取代基的不同空間排列，所以存在其它類型的立體異構(gòu)體，往往將這種異構(gòu)體稱之幾何異構(gòu)體或順-反式異構(gòu)體。本申請中采用了最廣義的術(shù)語立體異構(gòu)體，因此涉及所有前面指出的化合物。本發(fā)明的目的于是在于如前面定義的式(I)產(chǎn)品，其中XI和X2是這樣的或者一個代表氫，另一個代表烷基，或者一個代表-OCF3或-SCF3，另一個4戈表基NH-C0-R6，或者XI與X2與它們連接的苯基一起構(gòu)成二氫吲哚，它任選地被一個或多個烷基取代，其氮原子被CO-CH2-NH-環(huán)烷基取代，R4戈表^皮NR1R2基取代的吡咬基或嘧吱基，NR1R2是這樣的，Rl代表氳原子或烷基，R2選自氫原子和烷基，該烷基任選地被羥基、氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌嗪基取代，哌嗪基本身的第二個氮原子任選地被烷基取代；含有3-6個鏈節(jié)的環(huán)烷基；任選取代的苯基；嘧啶基；被卣素原子任選取代的吡咬基；和CO-R3基，其中R3選自NR4R5和任選取代的烷氧基、口底咬基和苯基；與Rl和R2相同或不同的R4和R5是這樣的或者R4和R5其中一個代表氫原子或烷基，R4和R5中的另一個選自氫原子和烷基，該烷基任選地被羥基、氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌。秦基的基取代，哌。秦基本身的第二個氮原子任選地被烷基取代；含有3-6個鏈節(jié)的環(huán)烷基；任選取代的苯基；嘧啶基；被卣素原子任選取代的吡啶基；或者R4和R5與它們連接的氮原子一起構(gòu)成氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌。秦基，哌溱基本身的第二個氮原子任選地被烷基取代，所有的苯基任選地被1-3個選自卣素原子、烷基和基CO-NHAlk和CO-N(Alk)2的相同或不同的基取代；其中R6代表任選地;故一個或多個選自R3值的相同或不同的基取代，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機酸和有機酸或與無機堿和有機堿的力口成鹽。因此，本發(fā)明的目的是如前面所定義的式(I)產(chǎn)品，其中XI和X2是這樣的或者一個代表氫，另一個代表叔-丁基，或者一個代表-OCF3或-SCF3，另一個代表-NH-CO-CH(NH2)-苯基，或者X1和X2與它們連接的苯基一起構(gòu)成二氫吲哚，它任選地被2個曱基取代，其氮原子被CO-CH2-NH-環(huán)戊基取代，R代表被NR1R2基取代的吡啶基或嘧啶基，NR1R2是這樣的，Rl代表氫原子或含有1或2個碳原子的烷基，R2選自任選地被羥基取代的含有1-4個碳原子的烷基；任選取代的苯基；嘧啶基；任選地被一個鹵素原子取代的吡啶基；和CO-R3基，其中R3選自哌啶基、任選取代的苯基、NH-環(huán)烷基、NH2、NH(alk)和N(alk)2;所有的苯基任選地被1-3個選自卣素原子、烷基和CO-NHAlk和CO-N(Alk)2的相同或不同的基取4戈；所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(i)產(chǎn)品與無才幾酸和有才幾酸或與無才;w咸和有枳^咸的加成鹽。因此，本發(fā)明的目的還在于如前面所定義的式(I)產(chǎn)品，其中XI和X2具有與上述權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所指出的意義。R代表被NR1R2取代的吡啶基或嘧啶基，其中R1代表氬原子，R2代表嘧咬基或p比咬基；或CO-N(CH3)2基；所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無才幾酸和有才幾酸或與無積^咸和有才幾堿的加成鹽。本發(fā)明的目的特別地在于如前面所定義的式(I)產(chǎn)品，其中X1、X2、Ra、Rb和R具有其中一個前面所指出的意義，而且NR1R2基或NR4R5或者NR1R2和NR4R5選自命名為ex9-ex31的下述基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機酸和有機酸或與無機石咸和有機堿的加成鹽。本發(fā)明的目的特別地在于如前面所定義的式(I)產(chǎn)品，其中NR1R2基選自如上述定義的值ex9-ex31。本發(fā)明的目的特別地在于符合式(Ia)的如上所定義的式(I)產(chǎn)品<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>式中n和NR4R5具有前面指出的其中任何一個定義，特別地，NR4R5可以代表ex9-ex31基，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機酸和有機酸或與無枳J威和有機石威的加成鹽。在本發(fā)明的優(yōu)選產(chǎn)品中，更具體地可以列舉如前面定義的式(I)產(chǎn)品，其名稱如下3_(4-叔-丁基-苯基)-5,5-二甲基-1-[2-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基曱基]-咪唑烷-2,4-二酮3-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-l-基]甲基}嘧啶-2-基)-l,l-二甲基脲3-[4-({3-[1-(1^-環(huán)戊基甘氨?；?-3,3-二曱基-2,3-二氬-111-吲哚-6-基]-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基}曱基)吡啶-2-基]-1,1-二曱基脲3-[l-(N-環(huán)戊基甘氨?；?-3,3-二甲基-2,3-二氫-lH-吲哚-6-基]-5,5-二曱基-1-{[2-(吡啶-3-基氨基)口比啶-4-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮(2R)-2-氨基-N-[5-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-([2-(吡啶-3-基氨基)p比啶_4-基]曱基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟曱氧基)苯基]-2-苯基乙酰胺(2R)國2-氨基陽N國(5-(4,4-二甲基誦2,5隱二氧代腸3隱([2陽(吡啶-3-基氨基)p比啶_4-基]曱基}咪唑烷-1-基)-2-[(三氟甲基)硫代]苯基}-2-苯基乙酰胺(2R)-2-氨基-N-(5-[3-((2-[(二曱基氨基曱酰基)氨基]p比啶-4-基〉曱基》4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-l-基]-2-(三氟曱氧基)苯基}-2-苯基乙酰胺(2R)-2-氨基-N-(5-[3-((2-[(二甲基氨基甲?；?氨基]p比啶-4-基〉曱基)_4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基]-2-[(三氟曱基)硫代]苯基}-2-苯基乙酰胺3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-{[2-(嘧啶-5-基氨基)吡啶-4-基]曱基}咪唑烷-2,4-二酮3-(4-叔-丁基苯基)-5，5-二甲基-1-{[2-(嘧啶-5-基氨基)嘧啶-4-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(i)產(chǎn)品與無才幾酸和有機酸或與無才;u咸和有才幾石咸的加成鹽。本發(fā)明的所述式(I)產(chǎn)品可以根據(jù)本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員已知的常見方法進行制備?？梢詰?yīng)用或采用已知的方法，特別是在文獻中描述的方法制備本發(fā)明的式(I)產(chǎn)品，例如像R.CLarock在《綜合性有機轉(zhuǎn)化》(ComprehensiveOrganicTransformations),VCHpublishers,1989年中所描述的方法。特別地如下面描述的合成流程圖中所指出的，可以制備本發(fā)明的產(chǎn)品中間產(chǎn)物制備流程圖和4個合成總流程圖下面總流程圖1、總流程圖2、總流程圖3和總流程圖4。本發(fā)明的實施例制備對下述流程圖作了說明。這樣一些合成流程圖是本發(fā)明的一部分本發(fā)明的目的因此在于如總流程圖1、總流程圖2、總流程圖3和總流程圖4所定義的式(I)產(chǎn)品的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的目的還在于如下面所定義的中間產(chǎn)物的制備方法。中間產(chǎn)物的制備流程圖<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>在中間產(chǎn)物制備流程圖中如Brown，D.J.及同事，《AustJChem.》，(1974),2251)所描述的，在N-溴代丁二酰亞胺存在下，在如四氯化碳之類的溶劑中，通過產(chǎn)物A的溴化可以制備產(chǎn)物Dl。如Zanka,A.及同事,《Synlett》,(1999),(10),1636-1638)所描述的，使用如硼氫化鈉之類的還原劑，在如乙醇之類的溶劑中，在20。C至溶劑回流溫度的溫度下，通過酯B的還原可以制備醇C。在如FucaseK.及同事，《四面體通訊》，1991，32(32),4019-4022)所描述的條件下，在DMF的存在下，在如二氯曱烷之類的溶劑中，在0-20。C溫度下通過用亞碌u酰氯處理，通過氯化醇C制備產(chǎn)品D2.總流程圖1:<table>complextableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>在總流程圖1中在如Wang,E.及同事,《雜環(huán)》(Heterocycles),2002,57(11)，2021-2033)所述的條件下，在如甲醇之類的溶劑中，在0-60。C溫度下，使用如硼氬化鈉之類的還原劑處理醛E可以得到醇F。如在制備產(chǎn)品D2的所述條件下，由醇F可以得到氯化產(chǎn)物G。如例如BranaM.F.,《J.HetChem.》，(2002)，39(2)，417-420所描述的，在如曱苯或N,N-二曱基曱酰胺之類的溶劑中，在2(TC至溶劑回流的溫度之間，通過異氰酸酯H與2,2-二甲基甘氨酸曱酯的反應(yīng)可以得到乙內(nèi)酰脲I。如JohnsonT.A.及同事，《J.Am.Chem.Soc.》，(2002),124，11689-11698)所描述的，在四氬p夫喃或N,N-二甲基甲酰胺中，在0-60。C溫度下，通過產(chǎn)品I和G與氫4匕鈉的反應(yīng)可以制備產(chǎn)品J。如Jeong，I.H.及其同事,《BullKoreanChemSoc》，(2002),23(12),1823-1826)所描述的，在如二氯甲烷甲醇混合物(90:10;v/v)或二氯-l,2-乙烷之類的溶劑中，在0-60。C溫度下，通過J與間氯過苯曱酸的反應(yīng)可以制備通式K產(chǎn)品。如Font,D.及其同事，《合成》(2002),(13),1833陽1842)所描述的，利用微波或在40-150。C溫度下加熱，在密封管中通過K與氨在水和/或二嗜烷中的溶液的反應(yīng)可以制備式L產(chǎn)品。采用本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員已知的通常方法，通過L與異氰酸酯(R4-N:C-0)的反應(yīng)可以得到通式M產(chǎn)品。或者如化合物L制備方法所描述的，利用微波或在40-150。C溫度下加熱，在密封管中通過K與胺(R2NH2)的二嗜烷溶液的反應(yīng)可以制備式N產(chǎn)品?；蛘呃缭贐UCHWALD,S.L.及其同事，《有機化學雜志》，2001，66(8),2560-2565中描述的條件下，在如乙酸鈀之類的鈀基催化劑和如xantphos之類的配位體存在下，在如甲苯、二嗜烷或叔丁醇之類的溶劑中，通過L與芳基溴或雜芳基溴(R2-Br)的反應(yīng)可以制備式N產(chǎn)品?？偭鞒虉D2:在總流程圖2中如化合物J制備所描述的，在四氫呋喃或N,N-二曱基甲酰胺中，在0-60°C溫度下，通過產(chǎn)品I和D與氬化鈉的反應(yīng)可以制備產(chǎn)品O。例如在BUCHWALD，S.L.及其同事，《有機化學雜志》，2001,66(8)，2560-2565中描述的條件下，在如乙酸把之類的鈀基催化劑和如xantphos之類的配位體存在下，在如曱苯、二嗜烷或叔丁醇之類的溶劑中，通過O與4J^甲酸酉旨(NH2COOR')的反應(yīng)可以制備產(chǎn)品P。產(chǎn)品M制備方法如下-或者如在Manov-YuvenskiiV.I及其同事，《Zh.Prikl.Khim.》，(1993),66(6),1319-1327中描述的，在如N-甲基吡咯烷酮或甲苯之類的溶劑中，在50。C至溶劑回流溫度的溫度下或者利用微波，通過氨基曱酸酯P與胺的反應(yīng)。-或者例如在BUCHWALD,S.L.及其同事，《有機化學雜志》，2001，66(8),2560-2565中描述的條件下，在如乙酸鈀之類的鈀基催化劑和如xantphos之類的配位體存在下，在如曱苯、二哺烷或叔丁醇之類的溶劑中，通過O與脲(NH2CONR4R5)反應(yīng)。例如在BUCHWALD,S.L.及其同事，《有機化學雜志》，2001,66(8)，2560-2565中描述的條件下，在如乙酸鈀之類的鈀基催化劑和如xantphos之類的配位體存在下，在如曱苯、二嘈烷或叔丁醇之類的溶劑中，通過O與胺(R2-NH2)的反應(yīng)可以制備產(chǎn)品N。總流程圖2bis:R5p,"m按照下述總流程圖2bis描述的合成方法還可以制備產(chǎn)品M:如制備產(chǎn)品0的總流程圖2所描述的，在四氫呋喃或N,N-二甲基曱酰胺中，在0-60。C溫度下，通過產(chǎn)品I和D與氫化鈉的反應(yīng)可以制備產(chǎn)品O'。例如在BUCHWALD，S.L.及其同事，《J.Am.Chem.Soc.》，2W2，724,6043-6048中描述的條件下，在如乙酸4巴之類的4巴基催化劑和如xantphos之類的配位體存在下，在如曱苯、二嗜烷或叔丁醇之類的溶劑中，通過O，與乙酰胺(NH2COCH3)的反應(yīng)可以制備產(chǎn)品P'。例如在SOLLOGOUB,M.及其同事，《Tet.Lett》，2002,43(17),3121-3123中描述的條件下，在如二氯曱烷之類的溶劑中，使用如間氯過苯甲酸之類的氧化劑氧化P'可以制備產(chǎn)品P"。例如在ROUSSEAU,D.及其同事，《Can.J.Chem.》，1977,55，3736-3739中描述的條件下，在如碳酸氬鈉之類的堿存在下，在如乙醇之類的溶劑中，用硫光氣處理產(chǎn)品P"可以得到產(chǎn)品P"'。例如在OHSAWA,A.及其同事，《Chem.Pharm.Bull.》，1980,2S,3570-3575中描述的條件下，在如二噴烷或二甲亞砜之類的溶劑中用胺NHR4R5處理產(chǎn)品P"'可以得到產(chǎn)品M?？偭鞒虉D3:<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>在總流程圖3中例如在Francis,J.E及其同事，《J.Med.Chem.》,(1991),34(1)，281-90中描述的條件下，在如二嗜烷或曱苯之類的溶劑中，用雙光氣處理苯胺Q,得到的異氰酸酯原樣使用，然后例如^象在BranaM.F.,《J.Het.Chem.》，(2002),39(2),417-420中描述的，在如甲苯或N,N-二曱基曱酰胺之類的溶劑中，在20。C至溶劑回流溫度的溫度下，與2,2-二甲基甘氨酸甲酯的反應(yīng)可以得到乙內(nèi)酰脲R。如制備產(chǎn)品J所描述的，在四氬呋喃或N,N-二甲基甲酰胺中，在0-60。C溫度下，通過產(chǎn)品R和D與氫化鈉的反應(yīng)可以制備產(chǎn)品S。如BryceM.R.及其同事，《TetLett》,(1987)，28,577-580中描述的，在鹽酸之類的酸中，在如鋅之類的金屬存在下，在20-100。C溫度下通過還原硝基S可以制備產(chǎn)品T。如Sener,A.及其同事，《JHeterocyclChem(2002),39(5),869-875中描述的，在如二氯甲烷之類的溶劑中，用亞硫酰氯處理酸U可以制備酰氯V。如Feldman,P.L.及其同事,《BioorgMedChemLett》,(2002),12(21),3215-3218中描述的，通過酰氯V與胺的反應(yīng)可以制備酰胺W。例如在Buchwald,S.L.及其同事，《有機化學雜志》，(2001),66(8),2560-2565中描述的條件下，在如乙酸釔之類的鈀基催化劑和如xantphos之類的配位體存在下，在如甲苯、二嗜烷或叔丁醇之類的溶劑中，通過W與胺(R2-NH2)的反應(yīng)可以制備式X產(chǎn)品。如GreeneT.W.及其同事，《有機化學中的保護基團》(protectivegroupsinorganicchemistry),JohnWiley&sons1991，第二版中描述的,在N,N-二曱基甲酰胺中，用p底。定處理化合物X可以得到產(chǎn)品Y。在如產(chǎn)品X描述的條件下，通過W與脲(NH2CONR4R5)的反應(yīng)可以得到產(chǎn)品Z。在如產(chǎn)品Y所描述的條件下，處理產(chǎn)品Z可以得到產(chǎn)品AA?？偭鞒虉D4:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>在總流程圖4中如Vogel's《實用有機化學教科書》(TextbookofPracticalOrganicChemistry),PearsonPrenticeHall,1989,第5版中描述的，利用微波或在60。C至溶劑回流溫度的溫度下加熱，添加催化量的硫酸，在乙酸酐中通過AB的乙酰化可以得到產(chǎn)品AC。例如在Ramsay,T.W.同事(SynthCommun,1995,25(24),4029-4033中描述的條件下，在如四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺之類的溶劑中，使用如氳化鈉或曱苯與水的混合物之類的堿，在相轉(zhuǎn)移劑存在下，使用如氫氧化鈉或碳酸鈉之類的堿，通過產(chǎn)品AC的烷基化可以得到產(chǎn)品AD。例如在CamposK.R.及其同事，《有機化學雜志》，2005,268中描述的條件下，在如乙酸鈀之類的鈀催化劑存在下，通過產(chǎn)品AD的環(huán)4匕可以制備產(chǎn)品AE。例如在RylanderP.N.《有機合成中的催化氳化》(catalytichydrog6nationinorganicsynthesis),Academicpress,1979中描述的條4牛下，在如碳載鈀之類的催化劑存在下，通過硝基化合物AE氫化反應(yīng)可以得到胺AF。例如在NefziA,及其同事，《J.Comb.Chem.》，(2002),4(2),175-178中描述的條件下，在如四氬呋喃之類的溶劑中，用羰基二咪唑處理苯胺AF可以得到乙內(nèi)酰脲AG。如在產(chǎn)品J所描述的條件下，使用產(chǎn)品AG與產(chǎn)品D可以制備產(chǎn)品AH。如GreeneT.W.及其同事，《有機化學中的保護基團》，JohnWiley&sons1991，第2版中描述的，在如二嘈、烷之類的溶劑中，由產(chǎn)品AH可以^吏產(chǎn)品AI脫乙酰。如Zhao,H.;及其同事,《Bioorg,Med.Chem.Lett.》，(2002)，12(21),3111-3115描述的，在如三乙胺之類的堿存在下，在如1,2-二氯乙烷之類的溶劑中，通過產(chǎn)品AI乙?；梢缘玫疆a(chǎn)品AJ。如Zhao,H.;及其同事，《Bioorg.Med.Chem.Lett.》，(2002),12(21)，3111-3115描述的，通過AJ與可以用作溶劑的不同胺的反應(yīng)，或者在如乙腈之類的溶劑中，在如碳酸鉀之類的堿存在下在溶液中可以制備產(chǎn)品AK。如Z的制備方法所描述的，在鈀基催化劑存在下，通過AK與脲(NH2CONR4R5)的反應(yīng)可以制備產(chǎn)品AL。如X的制備方法所描述的，在鈀基催化劑存在下，通過AK與胺(R2-NH2)的反應(yīng)可以制備產(chǎn)品AM。在這樣一些本發(fā)明式(I)產(chǎn)品制備中，可以呈保護形式的這些起始產(chǎn)品、中間產(chǎn)物和式(I)產(chǎn)品，如果希望與如果必要，可以按照某種順序進行一個或多個下述轉(zhuǎn)化反應(yīng)a)酸官能的酯化反應(yīng)，b)酯官能皂化成酸官能的反應(yīng)，c)烷石克基基團氧化成相應(yīng)的亞砜或砜的反應(yīng)，d)酮官能轉(zhuǎn)化成肟官能的反應(yīng)，e)游離或酯化羧基官能還原成醇官能的反應(yīng)，f)烷氧基官能轉(zhuǎn)化成羥基官能，或羥基官能轉(zhuǎn)化成烷氧基官能的反應(yīng)，g)醇官能氧化成醛、酸或酮官能的反應(yīng)，h)腈基轉(zhuǎn)化成四唑基的反應(yīng)，i)含氮化合物還原成含胺化合物的反應(yīng)，j)除去可以帶這些保護反應(yīng)性官能的保護基團的反應(yīng)，k)使用無機酸或有機酸或使用堿的成鹽反應(yīng)，以得到相應(yīng)的鹽，1)外消旋形態(tài)拆分成拆分產(chǎn)物的反應(yīng)，如此得到的所述式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)?？梢灾赋?，還可以讓如前面定義的起始產(chǎn)品以及中間產(chǎn)物進4亍一些取代基轉(zhuǎn)化成其它取代基的這樣一些反應(yīng)，再按照前面所描述方法指出的反應(yīng)繼續(xù)進行合成。在下面描述的這些反應(yīng)中，可能需要保護一些反應(yīng)性官能團，例如像羥基、酰基、游離羧基或氨基和單烷基氨基、亞氨基、硫代基等，它們可能因此用這些適當保護基團保護進行保護?？梢允褂门c通常標準實施相一致的常見保護基團，例如傳_T.W.Greene和P.G.M.Wuts在《有機化學中的保護基團》，JohnWileyandSons,1991年描述的保護基團。下面非窮舉表列舉了反應(yīng)性官能的保護實例-例如使用烷基，像叔-丁基、三甲基-甲硅烷基、叔-丁基二曱基-甲硅烷基、曱氧基甲基、四氫-他喃基、芐基或乙?；?，可以保護羥基基團，-例如使用乙?；?、三苯甲基、千基、叔-丁氧基羰基、節(jié)氧基羰基、苯二曱酰亞氨基或在肽化學中其它的已知基，可以保護氨基基團，-例如以環(huán)狀或非環(huán)狀縮酮或硫代縮酮形式，像二曱基或二乙基縮酮或亞乙基二氧縮酮，或二乙基硫代縮酮或亞乙基二石危代縮酮，可以保護?；鶊F，例如曱酰基基團，陽如果希望的話，例如在二氯曱烷中，在例如l-乙基-3-(二曱基氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽的存在下，在室溫下使用伯胺或仲胺可以使上述產(chǎn)品的酸官能進行酰胺化，一例如呈以與這些易分裂的酯，像千酯或叔丁酯或在肽化學中已知酯生成的酯形式，可以保護這些酸官能。例如如下面所指出的，可以進行前面指出的這些反應(yīng)a)-k)。a)如果希望，上述這些產(chǎn)品可以與可能的羧基官能進行酯化反應(yīng)，這些反應(yīng)可以按照本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員已知通常方法進行。b)如果希望，在本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員已知的通常條件下，特別地通過酸解或堿解，例如在醇介質(zhì)中，例如像在甲醇中使用氫氧化鈉或氫氧化鉀，或使用鹽酸或石危酸，可以實現(xiàn)將酯官能任選轉(zhuǎn)化成酸官能。c)如果希望，在本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員已知的通常條件下，例如像使用過酸，例如過乙酸或間氯過苯曱酸，或使用臭氧、過硫酸氪鉀制劑、高碘酸鈉，在例如像二氯曱烷或二嗜烷的溶劑中，在室溫下，可以將上述產(chǎn)品的可能烷硫基基團轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的亞砜或砜官能，在這些產(chǎn)品中，該烷基任選地被一個或多個囟素原子，特別是氟原子取代。使用含有烷硫基基團的產(chǎn)品與反應(yīng)物(例如特別地過酸)的等摩爾混合物，可能有利于得到亞砜官能。使用含有烷硫基基團的產(chǎn)品與過量反應(yīng)物(例如特別地過酸)的混合物，可能有利于得到砜官能。d)在本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員已知的通常條件下，例如特別在任選O-取代羥基胺的存在下，在例如像乙醇的醇中，在室溫或加熱時，可以實現(xiàn)酮官能轉(zhuǎn)化成肟的反應(yīng)。e)采用本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員已知的方法可以將上述產(chǎn)品的可能游離或酯化羧基官能還原成醇官能如果希望，采用本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員已知的方法，特別地在例如像四氬呋喃或二嗜烷或乙醚的溶劑中，使用氫化鋁鋰可以將可能的酯化羧基官能還原成醇官能。如果希望，特別地使用氫化硼，可以將上述產(chǎn)品的可能游離羧基官能還原成醇官能。f)在本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員已知的通常條件下，例如在例如像二氯曱烷的溶劑中使用三溴化硼，使用吡啶氬溴化物或鹽酸鹽，或在水或三氟乙酸中在回流下使用氫溴酸或鹽酸，可以將上述產(chǎn)品的可能烷氧基官能，例如特別是曱氧基官能轉(zhuǎn)化成羥基官能。g)如果希望，在本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員已知的通常條件下，通過氧化作用，例如像通過氧化錳的作用，將上述產(chǎn)品的可能醇官能轉(zhuǎn)化成醛或酸官能，以得到這些酸酐，或通過Jones試劑的作用以得到這些酸。h)如果希望，在本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員已知通常條件下，例如像通過金屬疊氮化物，例如像疊氮化鈉或疊氮化三烷基錫，與腈官能的環(huán)加成作用，以及在如KOZIMAS及其同事《有機金屬化學雜志》(J.OrganometallicChemistry),33,337(1971)參考文獻文章中描述方法中所指出的，可以將上述產(chǎn)品的可能腈官能轉(zhuǎn)化成四唑基?？梢灾赋觯缭谙窦妆降娜軇┗亓飨?，在適當胺的存在下，可以進行將氨基甲酸酯轉(zhuǎn)化成脲的反應(yīng)，特別是將磺?；被鶗跛狨マD(zhuǎn)化成磺酰基脲的反應(yīng)。當然，上述這些反應(yīng)可以如所指出的那樣進行，或必要時，按照本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員已知的其它常見方法進行。i)在本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員已知的通常條件下，特別地通過使用例如鹽酸、苯石黃酸或?qū)?甲苯石黃酸、曱酸或三氟乙酸的酸進行的酸解，或通過催化氫化作用，可以除去保護基團，例如像前面指出的保護基團。使用肼可以除去苯二甲酰亞氨基基團。例如在專利BF2499995中可以見到可使用的不同保護基團表。j)如果希望，根據(jù)本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員已知的通常方法，例如使用無4幾酸或有才幾酸或4吏用無機石咸或有初^咸，可以讓上述這些產(chǎn)品進4亍成鹽反應(yīng)。k)根據(jù)本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員已知的通常方法，通過分離外消旋混合物，可以制備上述產(chǎn)品的可能光活性形態(tài)。任選地被保護的可能反應(yīng)官能特別地是羥基或氨基官能。為了保護這些官能而使用通常的保護基團。例如可以列舉下述氨基保護基團叔-丁基、叔-戊基、三氯乙?；?、氯乙?；⒍郊谆?、三苯曱基、甲?；?、芐氧基羰基。作為羥基保護基團可以列舉這些基，例如曱?；?、氯乙?；?、四氫吡喃基、三曱基-甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基。然而，上述名單不是限制性的，并且可以使用其它的保護基團，例如在肽化學中已知的其它保護基團。這樣一些保護基團名單例如在法國專利BF2499995中見到，本文將其作為參考文獻加以引用。如在所述專利BF2499995所指出的那樣進行除去保護基團的可能反應(yīng)。除去保護基團的優(yōu)選方式是使用選自鹽酸、苯磺酸或?qū)妆交撬?、曱酸或三氟乙酸的酸的酸解。?yōu)選鹽酸。優(yōu)選地，使用酸，例如鹽酸水溶液，例如在回流下也能進行〉C二NH基團水解成酮基團的可能反應(yīng)。在下面實施例中給出例如使用鹽酸除去叔丁基二甲基甲硅烷基保護基團的例子。在通常的條件下進行游離OH基的可能酯化反應(yīng)。例如可以在如吡啶的堿存在下使用酸或官能衍生物，例如酸肝，像乙酸酸酐。在本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員已知的通常條件下進行COOH基團的可能酯化反應(yīng)或成鹽作用。在通常的條件下進行COOH基的可能酰胺化作用。對酸的官能衍生物，例如對稱或混合酸酐，可以4吏用伯胺或仲胺。制備本發(fā)明的式(I)產(chǎn)品使用的起始產(chǎn)品可以是已知并能在市場上購買到的，或者可以根據(jù)本
技術(shù)領(lǐng)域：
的技術(shù)人員已知方法進行制備。本發(fā)明的目的產(chǎn)品具有有益的藥理學性質(zhì)觀察到它們尤其具有蛋白激酶的抑制性質(zhì)。在這些蛋白激酶中，特別列舉IGF1R。下面實驗部分提到的試驗說明了本發(fā)明產(chǎn)品對這樣一些蛋白激酶的抑制活性。這些性質(zhì)因此使得本發(fā)明通式(I)產(chǎn)品可用作治療惡性腫瘤的藥物。式(I)產(chǎn)品也可以用于獸醫(yī)領(lǐng)域。因此，本發(fā)明的目的是如前面定義的通式(I)產(chǎn)品作為藥物的用途，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與藥學上可接受的無機和有機酸或與無機和有才幾石咸的力口成鹽。特別地，本發(fā)明的目的是式(I)產(chǎn)品作為藥物的用途，其產(chǎn)品名稱如下3-(4-叔-丁基-苯基)-5,5-二曱基-l-[2-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基甲基]-咪唑烷-2,4-二酮3-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-l-基]曱基}嘧啶-2-基)-l,l-二曱基脲3-[4-({3-[1-(]^-環(huán)戊基甘氨?；?-3,3-二曱基-2,3-二氫-111-吲哚-6-基]-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基}甲基)吡啶-2-基]-l,l-二甲基脲3-[l-(N-環(huán)戊基甘氨?；?-3,3-二甲基-2,3-二氫-lH-吲哚-6-基]-5,5-二曱基-1-{[2-(吡啶-3-基氨基戶比啶-4-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮(2R)-2國氨基隱N畫[5誦(4,4-二甲基-2,5國二氧代-3畫([2國(吡啶畫3國基氨基)p比啶-4-基]甲基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-苯基乙酰胺(2R)-2畫氨基畫N國(5誦(4,4國二甲基國2,5-二氧代國3國([2-(吡啶隱3-基氨基)p比啶-4-基]甲基}咪唑烷-1-基)-2-[(三氟曱基)硫代]苯基}-2-苯基乙酰胺(2R)-2-氨基-N-(5-[3-((2-[(二甲基氨基曱?；?氨基]p比啶-4-基)曱基)_4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-l-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-苯基乙酰胺(2R)-2-氨基-N-(5-[3-((2-[(二曱基氨基曱酰基)氨基]他啶-4-基}曱基)_4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基]-2-[(三氟曱基)硫代]苯基}-2-苯基乙酰胺3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-{[2-(嘧啶-5-基氨基)吡啶-4-基]曱基}咪唑烷-2,4-二酮3_(4_叔_丁基苯基)_5,5-二甲基-1-{[2-(嘧啶-5-基氨基)嘧啶-4-基]曱基}咪哇烷國2,4-二酮所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與藥學上可接受的無機和有機酸或與無機和有才幾石咸的力口成鹽。這些產(chǎn)品可以通過胃腸外、口、經(jīng)舌、直腸或局部途徑給藥。本發(fā)明還有一個目的是藥物組合物，其特征在于它含有作為活性組分的至少一種式(I)的藥物。這些組合物可以是可注射液或懸液、片劑、包衣片劑、膠嚢、糖漿、栓劑、乳劑、軟膏和洗劑劑型。按照這些通常的方法可以制備這些藥物劑型?？梢园言摶钚越M分加到在這些組合物中通常使用的賦形劑里，例如含水或非水賦形劑、滑石、阿拉伯樹膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、椰子油、動物或植物源脂肪、石蠟衍生物、乙二醇類、各種潤濕劑、分散劑或乳化劑、防腐劑。根據(jù)治療患者與所涉及的疾病而可改變的通常劑量例如可以是每人每天口月l10mg-500mg。本發(fā)明于是涉及如前面定義的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥物上可接受的鹽，在制備用于抑制蛋白激酶類活性，特別是蛋白激酶活性的藥物中的用途。本發(fā)明于是涉及如前面定義的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥物上可接受鹽的用途，其中蛋白激酶是一種蛋白酪氨酸激酶。本發(fā)明于是涉及如前面定義的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥物上可接受鹽的用途，其中該蛋白激酶選自如下EGFR、Fak、FLK-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、flt國l、IGF-1R、KDR、PDGFR、tie2、VEGFR、AKT、Raf。本發(fā)明于是特別地涉及如前面定義的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥物上可接受鹽的用途，其中該蛋白激酶是IGF1R。本發(fā)明也涉及如前面定義的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥物上可接受的鹽的用途，其中該蛋白激酶是在細胞培養(yǎng)物中，這也用于哺乳動物中。本發(fā)明于是涉及如前面定義的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥物上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療疾病的藥物中的用途，所述疾病的特征在于蛋白激酶活性不正常，特別是在哺乳動物中的這樣的疾病。本發(fā)明涉及如前面定義的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥物上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療疾病的藥物中的用途，所述疾病屬于下述組中血管增生紊亂、纖維變性紊亂、腎小球膜細胞增生紊亂、代謝紊亂、變態(tài)反應(yīng)、嗜喘、血栓形成、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、一見網(wǎng)膜病、牛皮癬、類風濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、肌肉變性、胂瘤學疾病、癌。本發(fā)明于是涉及如前面定義的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥物上可接受的鹽在制備用于治療腫瘤疾病的藥物中的用途。本發(fā)明特別涉及如前面定義的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥物上可接受的鹽在制備用于治療癌的藥物中的用途。在這些癌中，本發(fā)明對治療固體胂瘤與對治療耐細胞毒素劑的癌非常特別有意義。在這些癌中，本發(fā)明非常特別涉及治療乳腺、胃、結(jié)腸、肺、卵巢、子宮、腦、腎、喉、淋巴系統(tǒng)、曱狀腺、泌尿生殖道癌、包括精嚢和前列腺道的癌、骨癌、胰腺癌、黑色素瘤癌。本發(fā)明對治療乳腺、結(jié)腸和肺癌還更特別有意義。本發(fā)明還涉及如前面定義的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥物上可接受的鹽在制備用于化療癌的藥物中的用途。作為用于化療癌的本發(fā)明藥物，本發(fā)明的式(I)產(chǎn)品可以單獨使用，或與化療或放射治療結(jié)合使用，或者與其它治療劑結(jié)合使用。因此，本發(fā)明特別涉及如前面定義的藥物組合物，它們還含有抗癌化療的其它藥物的活性組分。這樣一些治療劑可以是通常使用的抗腫瘤劑。作為已知的蛋白激酶抑制劑實例，特別可以列舉丁內(nèi)酯、flavopiridol、2-(2-羥基乙基氨基)-6-節(jié)基氨基-9-甲基噤呤、olomucine、才各列衛(wèi)以及易瑞沙。本發(fā)明的式(I)產(chǎn)品于是與抗增生劑結(jié)合使用也是很有利的作為這樣一些抗增生劑實例，但不限于這個名單，可以列舉芳香酶抑制劑、抗雌激素藥、拓樸異構(gòu)酶I抑制劑、拓樸異構(gòu)酶II抑制劑、微管活性劑、烷基化劑、組蛋白脫乙酰基酶抑制劑、法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、COX-2抑制劑、MMP抑制劑、mTOR抑制劑、抗腫瘤抗代i射物藥、鉑化合物、使蛋白激酶活性降低的化合物，還有抗血管生成化合物、促性腺激素釋放因子促效藥、抗-雄激素、bengamides、膦酸氬鹽和曲妥珠單抗(trastuzumab)。于是，作為抗微管劑的實例可以列舉例如taxoides、長春胺-生物堿、烷基化劑，例如環(huán)磷酰胺、DNA-插入劑，例如順-輛，與拓樸異構(gòu)酶相互作用劑，例如喜樹石咸與書f生物、蒽環(huán)類抗腫瘤藥(anthracyclines),例如阿霉素，抗代謝藥類，例如5-氟尿嘧啶與衍生物和類似物。因此，本發(fā)明涉及式(I)產(chǎn)品作為蛋白激酶抑制劑，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與藥學上可接受的無機和有機酸或與無機和有機堿的加成鹽，以及它們的前藥。本發(fā)明特別涉及如前面定義的式(I)產(chǎn)品作為IGF1R抑制劑。本發(fā)明更特別涉及如前面定義的式(I)產(chǎn)品作為IGF1R抑制劑。使用BRUKER光譜儀在400MHz(AVANCEDRX-400)或在300固z(BRUKERAVANCEDPX畫300)記錄^NMR譜。以ppm(5(ppm))表示化學位移一在二甲基亞砜溶劑中，在3(BK溫度下以2J0ppm為參照。使用Q-Tof-2(Micromass)、ZQ(Micromass)和QuattroPremier(Micromass)儀器，或者以電噴射(ES)方式，或者以電子碰撞(IE)方式；70eV;使用MicromassGCTofPremier儀器，或者以化學電離(IC)方式；氨反應(yīng)氣體；使用MicromassGCTof儀器測定了這些質(zhì)譜。使用HypersilGoldC18柱，3x50mm,粒子直徑3nm，進行LCMS。初始條件溶劑A:0.05%TFA水溶液95%溶劑B:0.05%TFA乙腈溶液5%流量在to0.9mL壓力145b注入體積5pl7mn梯度時間％A%B095555955.55956.59557955檢測器U.V.DAD:200<X<400nm,使用Q-Tof-2(Micromass)儀器以電噴射(ES+)方式測定質(zhì)量。以下的制備實施例說明本發(fā)明，而不限制本發(fā)明。實施例k3-(4-叔-丁基-苯基)-5,5-二曱基-l-[2-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基曱基]-咪唑烷-2,4-二酮步驟g:3-(4-叔-丁基-苯基)-5,5-二甲基-1-[2-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基曱基]-咪唑烷-2,4-二酮在氬氣下，往0.45g步驟f)得到的l-[(2-氨基嘧啶-4-基曱基]-3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在15mL二哺烷中的溶液里，相繼添力口0.29g3-溴他咬、1.51g碳酸銫、0.085g9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)咕噸和0.027g乙酸釔。該反應(yīng)介質(zhì)在120。C下加熱5小時。冷卻后，反應(yīng)介質(zhì)進行過濾，濾液進行減壓濃縮。得到的殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯曱烷洗脫，得到76mg3-(4-叔-丁基-苯基)-5,5-二甲基-l-[2-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基甲基]-咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下力N匿諳(300MHz):1.32(s,9H);1,45(s,6H);2.54(s,6H);4.64(s,2H);7.11(d,J=5.0Hz,lH);7.35(d,J=8.5Hz,2H);7.51(d,J=8.5Hz,2H);7.72(dd,J=7.5和9週z,lH);8'40(寬d,J=5.5Hz,lH);8.57(m,2H);9'06(寬s,lH);10.35(s,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z-445[M+H]+基本峰步驟f):l-[(2-氨基嘧啶-4-基)曱基]-3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>0.45g步驟e)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-1-{[2-(曱磺酰)嘧啶-4-基]曱基}咪唑烷-2,4-二酮在2.1mL二嗜烷和2.1mL30%氨水中的溶液，在密封管中在120。C微波加熱1小時。溶劑蒸發(fā)后，得到0.38g1-[(2-氨基嘧啶-4-基)甲基]-3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮，其特4正如下!H麗R鐠(400MHz):1.31(s,9H);1.41(s,6H);4.40(s,2H);6.59(s,2H);6.61(d,J=5.0Hz,lH);7.33(d,J=8.5Hz,2H);7.50(d,J=8.5Hz,2H);8.18(d,J=5.0Hz,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z二368[M+H]+基本峰步驟e):3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-{[2-(甲磺酰)嘧啶-4-基]曱基}咪唑烷-2,4-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>往4.1lg步驟d)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-{[2-(曱硫基)嘧啶-4-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮在130mL二氯-12-乙烷中的溶液里，分份添加9.8g3-氯-過苯曱酸(70-75%)。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時，然后相繼用々包和石友酸氬鈉溶液洗滌2次，每次100mL,再用水，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相用石克酸鎂干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)。該殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯曱烷洗脫，得到0.883-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-{[2-(曱磺酰)嘧啶-4-基]曱基}咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下^畫R譜(400畫z):1.31(s,9H);1,46(s,6H);3.41(s,3H);4.85(s,2H);7.33(d,J=8.5Hz,2H);7.50(d,J=8.5Hz,2H);7.92(d,J=5.5Hz,lH);9.04(d,J=5.5Hz,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z二431[M+H]+基本峰步驟d):3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-1-{[2-(曱硫基)嘧啶-4-基]曱基}咪唑烷-2,4-二酮在氬氣惰性氣氛下，往1.74g氫化鈉(60%)在70mL四氫呋喃中的懸浮液里，相繼滴加4.52g步驟c)得到的3-(4-叔-丁基-苯基)-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮在25mL四氬吹喃中的溶液，接著添加5.14g4-(氯曱基)-2-(曱硫基)嘧啶在50mL四氫呋喃中的溶液。添加后，該反應(yīng)混合物加熱回流48小時，冷卻到室溫，倒入蒸餾水中，水相用乙酸乙酯洗滌。然后，該有^L相相繼用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用石克酸4美干燥，過濾，然后減壓濃縮。殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯曱烷洗脫，得到5.92g3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-{[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下&NMR譜(300畫z):1.31(s,9H);1.43(s,6H);2.50(掩蔽的,3H);4.64(s,2H);7.27(d,J=5.0Hz,lH);7.32(d,J=8.5Hz,2H);7.51(d,J=8.5Hz,2H);8.58(d,J=5.0Hz,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z=399;[M+H]+基本峰步驟c):3-(4-叔-丁基-苯基)-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮往15g4-叔-丁基-苯基-異氰酸酯在200mL曱苯中的懸浮液里，相繼添加31.52mL三乙胺和13.15g2,2-二甲基-甘氨酸曱酯鹽酸鹽。該反應(yīng)混合物加熱回流24h,冷卻到室溫，倒入蒸餾水中，再用乙酸乙酯才是取。該有才幾相相繼用水、^:包和氯^:鈉溶液洗滌，用碌^酸4美干燥，過濾，然后減壓濃縮。殘留物溶于乙醚中，生成的固體進行過濾，然后干燥，得到17.75g3-(4-叔-丁基-苯基)-5,5-二曱基-咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下力NMR譜(300固z):1.30(s,9H);1.39(s,6H);7.26(d,J=8.5Hz，2H);7.48(d,J=8.5Hz,2H);8.48(寬s,lH)。質(zhì)譜(IE):m/z=260M+步驟b):4-(氯甲基)-2-(甲硫基)嘧啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>往13.69g步驟a)得到的[2-(曱硫基)嘧啶-4-基]曱醇在250mL二氯甲烷中的溶液里滴加7.67mL亞硫酰氯，接著滴加3.91mLN,N-二甲基甲酰胺。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15h,再減壓濃縮。殘留物溶于異丙醚中，生成的固體進行過濾，然后干燥，得到10.28g4-(氯甲基)-2-(甲硫基)嘧咬，其特4正如下力N證譜(400MHz):2.52(s,3H);4,72(s,2H);7.33(d,J=5.5Hz,lH);8.68(d,J=5.5Hz,lH)。質(zhì)譜(IC):m/z^75[M+H]+基本峰歩驟a):[2-(曱硫基)嘧啶-4-基]甲醇在O'C下，往20g2-曱硫基-嘧啶-4-曱醛在400mL曱醇中的懸浮液里，分小份添加9.8g硼氫化鈉。添加后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15h,然后減壓濃縮。相繼用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，然后過濾。溶劑進行減壓蒸發(fā)，得到16.69g[2-(曱硫基)嘧啶-4-基]甲醇，其特征如下力麗R譜(400MHz):2.49(s,3H);4.48(d,J=5.5Hz,2H);5.61(t,J=5.5Hz,lH);7.24(d,J=5.5Hz,lH);8.60(d,J=5.5Hz,lH)。質(zhì)譜(IE):m/z=156M+;m/z^38[M-H20]+基本峰實施例2:3-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}嘧啶-2-基)-l,l-二甲基脲步驟b:3-(4-{[3國(4國叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4畫二氧代咪唑烷國1-基]甲基}嘧啶-2-基)-1,1-二曱基脲在氬氣下，往70mg下述步驟a)得到的苯基-(4-([3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}嘧啶-2-基)氨基曱酸酯在3mL四氬吹喃中的溶液里，加入二甲胺在四氫吹喃中的2M溶液。在室溫下攪拌l小時后，該反應(yīng)介質(zhì)進行減壓濃縮，殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯曱烷/乙腈/甲醇混合物(98/l/l(體積))洗脫，得到20mg3-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}嘧啶-2-基)-1,1-二曱基脲，呈白色粉末狀，其特征如下iHNMR譜(400MHz):1.31(s,9H);1.43(s,6H);2.90(s,6H);4.54(s,2H);7.03(d,J=5.0Hz,lH);7.33(d,J=8.5Hz,2H);7.50(d,J=8.5Hz,2H);8.46(d,J=5.0Hz,lH);9.25(s,lH)。質(zhì)鐠(ES):m/z-439[M+H]+(基本峰)m/z二437[M-H]-(基本峰)步驟a:苯基-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}嘧啶-2-基)氨基甲酸酯在0。C下，往100mg實施例1步驟f)得到的l-[(2-氨基嘧啶-4-基)曱基]_3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮在3mL四氫呋喃中的溶液里，添加0.034mL吡啶和0.045mL氯曱酸苯基酯。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4.5小時，接著用乙酸乙酯稀釋，再用1N鹽酸水溶液洗滌2次，每次30mL,再用水洗滌2次，每次30mL,用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次，每次30mL,最后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。有才幾相用石危酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮。該殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用乙酸乙酯/環(huán)己烷混合物(62/38(體積))洗脫，得到70mg苯基-(4-([3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}嘧啶-2-基)氨基甲酸酯，呈白色粉末狀，其特征如下質(zhì)譜(ES):m/z二488[M+H]+(基本峰)實施例3:3-[4-({3-[1-(1^-環(huán)戊基甘氨?；?-3,3-二曱基-2,3-二氫-111-吲哚-6-基]-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-l-基〉甲基)p比啶-2-基]-U-二曱基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>步驟m):3-[4-({3-[1-(]^-環(huán)戊基甘氨?；?-3,3-二甲基-2,3-二氳-1}1-吲哚-6-基]-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基}曱基)吡啶-2-基]-1,1-二甲基脲在氬氣下，往0.312g下述步驟1)得到的[2-(6-{3-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]_4,4-二曱基國2,5國二氧代咪唑烷-1畫基}-3,3-二曱基-2,3-二氫國lH-吲咮-l國基)-2-氧代乙基]環(huán)戊基氨基曱酸叔-丁酯在12mL二嗜烷中的溶液里，相繼添加0.066gN,N-二甲基脲、0.028g(9,9-二甲基-9H-帖噸-3,6-二基)二(二苯基膦)(Xantphos)、0.022g乙酸鈀和0.65g碳酸銫。該反應(yīng)混合物加熱回流4h,然后過濾，再進行減壓濃縮。殘留物溶于10mL二哺烷中，然后添加12mL4N鹽酸在二嗜烷中的溶液，該反應(yīng)混合物在室溫下〗覺拌15h。減壓濃縮后，殘留物溶于40mL水中，添加碳酸氬鈉使其中和，用二氯曱烷提取3次，每次20mL。合并的有機相接著用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后進行減壓濃縮。該殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯甲烷和曱醇混合物(90/10(體積))洗脫，得到0.08g3-[4-({3-[1-(1^-環(huán)戊基甘氨?；?-3,3-二甲基-2,3-二氫-111-吲哚-6-基]-5,5-二甲基_2,4-二氧代咪唑烷-1-基}甲基)吡啶-2-基]-1,1-二曱基脲，其特征如下&NMR譜(400畫z):1,28-1.78(m,8H);1.32(s,6H);1.40(S,6H);2.94(s,6H);3.09(m,lH);3.50(寬s,2H);3.91(s,2H);4.58(s,2H);6.99(寬d,J=5.5Hz,lH);7.08(dd,J=2.0和8.0Hz,lH);7.37(d,J=8.0Hz,lH);7.83(寬s,lH);8.05(寬s,lH);8.18(d,J=5.5Hz,lH);8.79(s,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z=576[M+H]+步驟1):[2-(6-{3-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-4,4-二曱基-2,5-二氧代咪唑烷-l-基卜3,3-二甲基-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基)-2-氧代乙基]環(huán)戊基氨基甲酸殺又-丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>往3.3g上述步驟k)得到的l-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-3-[l-(N-環(huán)戊基甘氨酰基)-3,3-二曱基-2,3-二氫-lH-吲哚-6-基]-5,5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮在60mL二氯曱烷中的溶液里，添加1.79mL三乙胺，接著添加1.5g二碳酸二叔丁酯。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15h，接著用水洗滌3次，每次25mL,用硫酸鎂干燥，過濾，再進行減壓濃縮。該殘留物采用硅m/z=598[M+Na]膠柱色譜法進行純化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(95/5(體積))洗脫，得到3.9g[2-(6-{3-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-4,4-二曱基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基卜3,3-二曱基-2,3-二氫-111-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]環(huán)戊基氨基曱酸叔-丁酯，其特征如下iH麗R譜(400MHz):1.20畫1.85(m,29H);3.95(寬s,2H);3.98-4.45(展開的m,3H);4.63(s,2H);7.10(dd,J=2.0和8.5Hz,lH);7.38(d,J=8.5Hz,lH);7.45(寬d,J=5.5Hz，lH);7.58(寬s，lH);8.08(寬s,lH);8.38(d,J=5.5Hz,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z=624[M+H]+步驟k):l-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-3-[l-(N-環(huán)戊基甘氨?；?-3,3-二甲基-2,3-二氫-lH-吲。呆-6-基]-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮3.423g下述步驟j)得到的3-[1-(氯乙?；?-3,3-二曱基-2,3-二氬-11^吲哚-6-基]-l-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在42mL環(huán)戊胺中的溶液，在7(TC下加熱4h。然后該反應(yīng)混合物進行減壓濃縮，該殘留物溶于100mL水中，用乙酸乙酯提取3次，每次60mL。然后，合并的有機相用水洗滌，用辟u酸4美干燥，過濾，再進4亍減壓濃縮。該殘留物釆用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯甲烷和曱醇的混合物(95/5(體積))洗脫，得到3.5gl-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-3-[l-(N-環(huán)戊基甘氨?；?-3,3-二曱基-2,3-二氫-lH-吲哚-6-基]-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下^NMR譜(400MHz):1.25畫1.78(m,8H);1.32(s,6H);1.40(s,6H);2.00(展開的m,lH);3.05(m,lH);3.48(s,2H);3.91(s,2H);4.63(s,2H);m/z=646[M+Nafm/z=668[M-H]>HCOOH7.09(dd,J=1.5和8.5Hz,lH);7.36(d,J=8.5Hz,lH);7.45(寬d,J-5.5Hz,lH);7.58(寬s,lH);8.08(寬s,lH);8.38(d,J=5.5Hz,lH)。質(zhì)^普(ES):m/z=524[M+H]+m/z=568[M-H]>HCOOH步驟i:3-[l-(氯乙?；?-3,3-二曱基-2,3-二氫-lH-吲哚-6-基]-l-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮往798mg下述步驟i)得到的l-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-3-(3,3-二曱基-2,3-二氫-111-吲哚-6-基)-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在40mL二氯-l,2-乙烷中的溶液里，加入295pl二異丙胺。該溶液在氬氣下冷卻到-20。C,然后滴加226mg氯乙酰氯。然后該反應(yīng)混合物在0。C下攪拌1.5小時。添加乙醚后，該介質(zhì)進行減壓濃縮，得到1.2g混合物，它主要含有3-[l-(氯乙?；?-3,3-二甲基-2,3-二氫-111-吲哚-6-基]-1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮，呈褐色糊狀，其特征如下RfCCM二氧化硅二0.35[二氯甲烷/曱醇95/5(體積)]步驟i:l-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-3-(3,3-二曱基-2,3-二氫-lH-吲咮-6-基)-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>往2.65g下述步驟h)得到的3-(l-乙?；?3,3-二曱基-2,3-二氳-lH-吲哚-6-基)-l-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮在30mL二^惡烷中的溶液里添加33mL1N鹽酸水溶液。該反應(yīng)混合物在70。C下加熱17小時，再減壓濃縮。殘留物用30mL水稀釋，然后倒入飽和碳酸氬鈉水溶液中，生成的沉淀進4亍過濾，用水洗滌四次，每次10mL,然后干燥，得到2.3gl-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-3-(3,3-二甲基-2，3-二氫-lH-吲哚-6-基)-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮，呈淺褐色固體狀，其特征如下LCMS:TR=6.34min;m/z=399[M+H]+步驟1k3-(l-乙?；?3,3-二曱基-2,3-二氳-lH-。引哚-6-基)-l-[(2-氯吡啶_4-基)曱基]-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>在氬氣下，往949mg氫化鈉中滴加5mL二曱基曱酰胺，然后滴加6.8g下述步驟g)得到的3-(l-乙?；?3,3-二曱基-2,3-二氫-lH-吲哚-6-基)-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在40mL二甲基甲酰胺中的溶液。得到的溶液在25。C下攪拌1.5小時，然后添加5.24g下述步驟b)得到的2-氯-4-氯甲基吡咬。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時，然后用300mL水稀釋，生成的固體進行過濾，用水洗滌三次，每次20mL,用乙醚洗滌2次，每次20mL，然后干燥，生成8.8g3-(l-乙酰基-3,3-二甲基-2,3-二氬-111-吲哚-6-基)-1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮，呈淺褐色固體狀，其特征如下質(zhì)譜(ES):m/z=441[M+H]+步驟g:3-(1-乙?；?3,3-二曱基-2,3-二氫-lH-吲咮-6-基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮6.6gl,l'-羰基二(lH-咪唑)和460mg1H-咪唑在50mL四氫吹喃中的溶液在氬氣下進4亍攪拌，用水浴冷卻到0。C。往該溶液里添加6.9g在下述步驟f)得到的l-乙酰基-3,3-二曱基吲哚-6-胺在50mL四氫呋喃中的懸浮液。攪拌1小時后，添加9.5mL三乙胺和5.2g甲基丙氨酸曱酯鹽酸鹽，該混合物在室溫下?lián)璋?小時，然后加熱回流17小時。返回到室溫后，該混合物用800mL水稀釋，生成的沉淀進行過濾，用水洗滌四次，每次25mL,再用乙醚洗滌三次，每次15mL,然后干燥，得到8g3-(l-乙?；?3,3-二甲基-2,3-二氫-lH-吲哚-6-基)-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮，呈淺褐色固體狀，其特征如下LCMS:TR=3.19min;m/z=316[M+H]+;m/z=314[M-H]-步驟f:l-乙?；?3,3-二甲基卩引咮-6-胺在氫化反應(yīng)器中加入1.46g10%>暖載釔、8.8g下述步驟e)得到的1-乙?；?3,3-二曱基-6-硝基二氫吲哚和110mL乙醇。在3巴與溫度25。C下反應(yīng)1小時IO分鐘后，該反應(yīng)介質(zhì)用濾紙進行過濾，再進行減壓濃縮，得到6.9gl-乙?；?3,3-二甲基吲哚-6-胺，呈棕色固體狀，其特征如下LCMS:TR=1.12min;m/z=205[M+H]+步驟e:l-乙酰基-3,3-二甲基-6-硝基二氫吲咮往5.2g下述步驟d)得到的1^-(2-溴-5-硝基苯基)-:^-(2-曱基丙-2-烯-1-基)乙酰胺在140mL二甲基曱酰胺中的溶液里，添加2.12gN,N,N-三乙基乙烷銨氯化物、1.4g甲酸鈉和3.4g乙酸鈉。在氬氣與室溫下攪拌三十分鐘后，添加410mg二乙酸把，然后該混合物在80。C下加熱5小時。返回到室溫后，該反應(yīng)混合物用一升水稀釋，生成的固體進行過濾，然后用水洗滌4次，每次40mL。然后溶于200mL乙酸乙酯中，在0.5g植物碳存在下用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮，得到3g1-乙?；?3,3-二甲基_6-硝基二氫吲哚，呈淺黃褐色固體狀，其特征如下質(zhì)i普(IE):m/z=234M+步驟d:N-(2-溴-5-硝基苯基)-N-(2-甲基丙-2-烯-l-基)乙酰胺在氬氣下，往1.34g氫化鈉在10mL二甲基甲酰胺中的懸浮液里，在0"C下滴加5.8g下述步驟c)得到的N-(2-溴-5-硝基苯基)乙酰胺在90mL二曱基甲酰胺中的溶液，該反應(yīng)介質(zhì)在這個溫度下攪拌1小時。然后添力口3.3mL3-氯-2-曱基丙-l-烯，該混合物在60。C下加熱2小時。返回到室溫后，該混合物用l升水稀釋，再用乙酸乙酯提取4次，每次80mL。合并的有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌三次，每次50mL，用石危酸4美干燥，過濾，然后進行減壓濃縮。該殘留物釆用硅膠柱色譜法進行純化，用庚烷和乙酸乙酯的混合物(80/20(體積))洗脫，得到5.2gN-(2-溴-5-硝基苯基)-N-(2-甲基丙-2-烯-l-基)乙酰胺，呈黃色固體狀，其特征如下質(zhì)i普(IE》m/z=312M+步驟c:N-(2-溴-S-硝基苯基)乙酰胺在微波爐反應(yīng)器中，將2.8g2-溴-5-硝基苯胺溶于18mL乙酸酐中。反應(yīng)器密閉并在6CTC下微波輻照1小時后，固體進行過濾，然后用乙醚洗滌三次，每次10mL,再進行干燥，得到3gN-(2-溴-5-硝基苯基)乙酰胺，呈淺褐色固體狀，其特征如下LCMS:TR=3.05min;m/z=259;261[M+H]+(存在溴)步驟b):2-氯-4-氯甲基-p比啶往11.3g下述步驟a)得到的2-氯-4-羥甲基-處啶在200mL二氯曱烷中的溶液里，滴加6.896mL亞石克酰氯，然后滴加2.1mL二曱基曱酰胺，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時，再滴加50mL水。這些相進行分離，有機相用水洗滌，用碌u酸^:干燥，過濾，然后減壓濃縮，得到12.8g2-氯_4-氯甲基-吡啶，呈琥珀色液體狀，未經(jīng)另外純化而原樣使用。RfCCM:二氧化硅=0.44(用二氯曱烷洗脫)。步驟a):2-氯-4-羥甲基-他啶在氬氣下，往300mL2M甲石充醚-硼烷在四氬呋喃中的溶液里，分份添加78.78g2-氯異煙酸。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌17小時，接著相繼滴加20mL水與5N20mL鹽酸進行處理。然后添加300mL乙酸乙酯，這些相進行分離，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌3次，每次lOOmL,再用硫酸鎂干燥，過濾。然后，濾液進行減壓濃縮，得到68.6g2-氯-4-羥曱基-吡咬，呈淺黃色固體狀。RfCCM二氧化硅二0.38(洗脫劑二氯曱烷/甲醇90/10(體積))。實施例4:3-[1-(1^-環(huán)戊基甘氨?；?-3,3-二甲基-2,3-二氬-111-。引哚-6-基]-5,5-二甲基-1-{[2-(吡啶-3-基氨基)他啶-4-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>在氬氣下，往0.312g實施例3的步驟1)得到的[2-(6-{3-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-l-基〉-3,3-二甲基-2,3-二氫-lH-吲咮_1_基)_2-氧代乙基]環(huán)戊基氨基甲酸叔-丁酯在12mL二嚅烷中的溶液里，相繼加入0.094g3-氨基吡啶、0.028g(9,9-二甲基-9H-咕噸-3,6-二基)二(二苯基膦)(Xantphos)、0.022g乙酸鈀和0.65g碳酸銫。該反應(yīng)混合物加熱回流4h，然后過濾，濾液進4亍減壓濃縮。該殘留物溶于10mL二哺烷中，然后添加12mL4N鹽酸在二噃、烷中的溶液，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15h。減壓濃縮后，殘留物溶于40mL水中，添加碳酸氬鈉進行中和，再用二氯甲烷提取3次，每次25mL。然后，合并的有才幾相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后進行減壓濃縮。殘留物在乙醚中進行研磨，得到的固體進行過濾，干燥，得到0.12g3-[l-(N-環(huán)戊基甘氨?；?-3,3-二甲基-2,3-二氫-lH-吲哚-6-基]-5,5-二曱基-l-([2-(吡啶-3-基氨基)吡啶-4-基]曱基}咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下力NMR鐠(400固z):1.28-1.78(m,8H);1.32(S,6H);1.42(S,6H);2.10(展開的m,lH);3.06(m,lH);3.48(寬s，2H);3.91(s,2H);4.55(s,2H);6.82(寬d,J=5.5Hz,lH);6.84(寬s,lH);7.08(dd，J=2.0和8.0Hz,lH);7.28(dd,片5.0和8,5Hz,lH);7.39(d,J=8.0Hz,lH);8.08(寬d,J=5.0Hz,lH);8.13(d,J=5.5Hz,lH);8.21(寬d,J=8.0Hz,lH);8.79(d,J=2.0Hz,lH);9.21(s,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z=582[M+H]+實施例5a:(2R)-2-氨基-N-[5-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-([2-(吡啶-3-基氨基)吡啶-4-基]甲基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-苯基乙酰胺歩驟e):(2R)-2-氨基-N-[5-(4,4-二曱基-2,5-二氧代-3-{[2-(吡啶-3-基氨基)吡啶-4-基]甲基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-苯基乙酰胺在氬氣下，往33mg下述步驟d)得到的(2R)-2-氨基-N-[5-(3-[(2-氯吡啶_4-基)曱基]-4,4-二曱基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基}-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-苯基乙酰胺在1mL二-惡烷中的溶液里，相繼加入7mg3-氨基吡咬、3mg(9,9-二甲基-9H-咕噸-3,6-二基)二(二苯基膦)(Xantphos)、l.lmg乙酸鈀和61mg碳酸銫。該反應(yīng)混合物在ll(TC下加熱lh，過濾，用二哺烷洗滌2次，每次10mL,然后濾液進行減壓濃縮。其殘留物溶于lmL二嗜烷中，然后加入lmL鹽酸在二嗜烷中的4N溶液。該反應(yīng)混合物在40。C下攪拌2h。然后，該反應(yīng)混合物用30mL飽和碳酸氬鈉溶液進行處理，用乙酸乙酯提取3次，每次30mL。合并的有機相再用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后進行減壓濃縮。其殘留物釆用HPLC(含有0.1%甲酸的水-乙腈梯度洗脫)進行純化，得到12mg(2R)-2-氨基-N-[5-(4,4-二曱基-2,5-二氧代-3-{[2-(吡啶-3-基氨基)吡啶-4-基]曱基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-苯基乙酰胺，其特征如下力NMR譜(400固z):1.42(s,6H);4.54(s,2H);4,62(s,lH);6.82(m,2H);7.22畫7.38(m,5H);7.42(寬d,J=8.5Hz,2H);7.60(寬d,J=9.0Hz,lH);8.07(dd,J=1.5和5,5Hz,lH);8,12(d,J=5.5Hz,lH);8.19(ddd,J=1.5-2.5和8.5Hz,lH);8.27(S,1H);8.32(d,J=2.5Hz,lH);8.76(d,J=2.5Hz,lH);9.17(S,1H)。質(zhì)鐠(ES):m/z=620[M+H]+;m/z=1261[2M+Na]+歩驟d):(2R)-2-氨基-N-[5-(3-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-4,4-二曱基-2,5國二氧代咪唑烷-1-基}-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-苯基乙酰胺往0.6gD-N-Boc-苯基甘氨酸在12mL二曱基曱酰胺中的溶液里加入0.74gO-(苯并三唑-l-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)。攪拌5分鐘后，相繼添加0.837mL三乙胺和0.86g下述步驟c)得到的3-[3-氨基一4-(三氟甲氧基)苯基]-l-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮。該反應(yīng)混合物在70。C下加熱15小時，然后倒入100mL水中。其水相用乙酸乙酯提取3次，每次70mL,合并的有機相用50mL飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后蒸發(fā)。該殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯曱烷和乙酸乙酯的混合物(70/30(體積))洗脫，得到220mg(2R)-2-氨基-N-[5-(3-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-4,4-二曱基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基}-2-(三氟甲氧基)苯基]-2-苯基乙酰胺，其特征如下&NMR譜(400畫z):1.40(s,15H);4.62(s，2H);5.53(寬d,J=8.0Hz,lH);7.25誦7.41(m,4H);7.46(寬d,J=5.5Hz,lH);7.48國7.56(m,4H);7.59(寬s,lH);8.00(d，J=2.0Hz,lH);8.37(d,J=5.5Hz,lH);lO.O(s,lH)。質(zhì)謙(ES):m/z=662[M+H]+歩驟c):3-卩-氨基4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在氬氣下，往4.9g下述步驟b)得到的3-[3-氨基-4-(三氟甲氧基)苯基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在200mL二甲基甲酰胺中的溶液里，添加0.68g60。/。氬化鈉，然后在室溫下攪拌20分鐘。往該溶液里加入2.85g在實施例3的步驟b)得到的2-氯-4氯甲基吡啶在20mL二甲基甲酰胺中的溶液。然后，該反應(yīng)混合物在70。C下加熱3.5小時，然后倒入500mL水水中，再用乙酸乙酯提取3次，每次300mL。合并的有機相用硫酸鎂干燥，過濾，再減壓濃縮。其殘留物溶于500mL乙醚中，用石危酸4美干燥，過濾，再真空濃縮，得到6.8g3-[3-氨基-4-(三氟曱氧基)苯基]-l-[(2-氯吡啶_4-基)甲基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下]HNMR譜(400固z):1.39(s,6H);4.62(s,2H);5.59(s,2H);6.62(dd,J=2.5和8.5Hz,lH);6.90(d,J=2.5Hz,lH);7.20(寬d,J=8.5Hz,lH);7.43(寬d,J=5.5Hz,lH);7.56(寬s,lH);8.37(d,J=5.5Hz,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z=429[M+H]+步驟b):3-[3-氨基-4-(三氟曱氧基)苯基]-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮往6g下述步驟a)得到的5,5-二甲基-3-[3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基]咪唑烷-2,4-二酮在180mL濃鹽酸中的懸浮液里，分份添加33g鋅粉。該反應(yīng)混合物在5(TC下加熱5小時，然后冷卻到室溫，再倒入500mL乙酸乙酯與200mL水的混合物中。然后，加入5N氬氧化鈉溶液，直到pH達到8，接著生成的固體用硅藻土進行過濾，固體用乙酸乙酯洗滌。這些相進行分離，水相用乙酸乙酯洗滌，合并的有機相用硫酸鎂干燥，過濾，再減壓濃縮，得到4.96g3-[3-氨基-4-(三氟甲氧基)苯基]-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮，呈淺褐色粉末狀。RfCCM二氧化硅=0.18[二氯甲烷/甲醇(95/5(體積))]步驟a):5,5-二曱基-3-[3-硝基-4-(三氟甲氧基)苯基]咪唑烷-2,4-二酮往15mL氯甲酸三氯甲酯(雙光氣)在500mL曱苯中的溶液里添加3g3S黑。往冷卻到-20。C的該懸浮液里加入20g3-硝基-4-三氟曱氧基苯胺在400mL曱苯中的溶液。該反應(yīng)混合物逐漸加熱到室溫，然后加熱回流4小時。冷卻到室溫后，加入18g二甲基甘氨酸乙酯鹽酸鹽在150mL甲苯中的懸浮液，然后加入66mL三乙胺，該反應(yīng)混合物加熱回流15小時。用硅藻土過濾后，濾液進行減壓濃縮，殘留物溶于500mL二氯曱烷中，用水洗滌3次，每次100mL水，用碌u酸鎂干燥，過濾，再進行減壓濃縮。然后殘留物用乙醚研磨，生成的固體進行過濾，干燥，得到7.8g5,5-二曱基_3-[3-硝基-4-(三氟曱氧基)苯基]咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下力NMR鐠(300MHz):1.42(s,6H);7,90(qd,J=1.0和9.0Hz,lH);8.00(dd,戶3,0和9.0Hz,lH);8.37(d，J=3.0Hz,lH);8.75(寬s,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z=332:[M畫H]-實施例5b:(211)-2國氨基國:^國{5-(4,4曙二甲基-2,5-二氧代-3-{[2國(吡啶國3-基氨基)吡啶-4-基]曱基}咪唑烷-1-基)-2-[(三氟甲基)硫代]苯基}-2-苯基乙酰胺步驟f):(2R)-2-氨基-N-(5-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-{[2-(吡啶-3國基氨基)吡啶-4-基]曱基}咪唑烷-1-基)-2-[(三氟曱基)硫代]苯基}-2-苯基乙酰胺在氬氣下，往33mg下述步驟6)得到的(211)-:^-(5-{3-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]_4,4-二曱基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基}-2-[(三氟曱基)硫代]苯基)-2-[(9H-藥-9-基乙?；?氨基]-2-苯基乙酰胺在lmL二嗜烷中的溶液里，相繼加入14mg3-氨基吡啶、3mg(9,9-二甲基-9H-口占噸-3,6-二基)二(二苯基膦)(Xantphos)、l.lmg乙酸鈀和61mg碳酸銫。該反應(yīng)混合物在110。C下加熱3h,過濾，用二嘈J克洗滌2次，每次10mL,然后濾液進4亍減壓濃縮。該殘留物采用HPLC(含有0.1%甲酸的水-乙腈梯度)進行純化，得到5mg(2R)-2-氨基-N-(5-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-([2-(吡啶-3-基氨基)他啶-4-基]曱基}咪唑烷-1-基)-2-[(三氟甲基)硫代]苯基}-2-苯基乙酰胺，其特4正如下&NMR譜(400MHz):1.42(s,6H);4.54(s,2H);4.59(s,lH);5.67(非常展開的m,2H);6.82(m,2H);7.22-7.31(m,2H);7.34(寬t,J=7.5Hz,2H);7.40(dd,J=2,5和8.5Hz,lH);7.43(寬d,J=7.5Hz,2H);7.89(d,J=8.5Hz,lH);8.08(dd,J=1.5和5.5Hz,lH);8.12(m,lH);8.20(ddd,J=l.5-2.5和8.5Hz,lH);8.33(寬s,lH);8.43(d,J=2,5Hz,lH);8,76(d,J=2.5Hz,lH);9.18(s,lH)。質(zhì)鐠(ES):m/z=636[M+H]+;m/z=634[M-H]-歩驟e):(2R)-N-(5-(3-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-l-基)-2-[(三氟甲基)硫代]苯基)-2-[(9H-芴-9-基乙?；?氨基]-2-苯基乙酰胺。往210mg下述步驟d)得到的3-{3-氨基-4-[(三氟曱基)硫代]苯基}-1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮和183mgD-N-FMOC-苯基甘氨酸在4.5mL二氯-l,2-乙烷中的溶液里，該溶液加熱到95。C時相繼加入2滴二甲基甲酰胺和72pL亞為H酰氯。繼續(xù)加熱2.5小時，然后該溶劑進行減壓濃縮，其殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯甲烷和曱醇的混合物(98/2(體積))洗脫。得到的黃色殘留物再一次用HPLC(含有0.1%甲酸的水-乙腈梯度)進行純化，得到145mg(2R)-N-(5-{3-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基卜2-[(三氟甲基)硫代]苯基)-2-[(9H-芴-9-基乙酰基)氨基]-2-苯基乙酰胺，其特征如下&NMR譜(400MHz):1.40(s,6H);4.19-4.32(m,3H);4.64(s,2H);5.54(d,J=8.0Hz,lH);7.22-7.51(m,10H);7.58(d,J=7.5Hz,2H);7.60(s,lH);7.78(寬m,2H);7.80畫7.92(m,3H);8.30(寬d,J=8.0Hz,lH);8.36(d,J=5.5Hz,lH);10.3(S,1H)。質(zhì)譜(ES):m/z=800[M+H]+;m/z=798[M-H].歩驟d):3-{3-氨基-4-[(三氟曱基)硫代]苯基}-1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在氬氣下，往0.4g下述步驟c)得到的3-{3-氨基-4-[(三氟曱基)硫代]苯基)-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在20mL二曱基甲酰胺中的溶液里，加入53mg60。/。氫化鈉，然后在室溫下繼續(xù)攪拌20分鐘。往該溶液里加入2.85g實施例3步驟b)得到的2-氯-4氯曱基吡啶在5mL二曱基甲酰胺中的溶液。然后該反應(yīng)混合物在7(TC下加熱3.5小時，再倒入100mL水冷的水中，用乙酸乙酯提取3次，每次100mL。合并的有機相用石危酸4美干燥，過濾，然后進行減壓濃縮。該殘留物溶于100mL乙醚中，用水洗滌，用疏酸鎂干燥，過濾，再真空濃縮，得到500mg3-(3-氨基-4-[(三氟甲基)硫代]苯基}-1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下工HNMRi普(400MHz):1.40(s,6H);4.63(s,2H);6.01(寬s,2H);6.70(dd,J=2.5和8.0Hz,lH);6.94(d,J=2.5Hz,lH);7.40-7.50(m,2H);7'58(寬s,lH);8.39(d,J=5.5Hz,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z=445[M+H]+;m/z=443[M-H]-;m/z=489[M-H]-+HCOOH歩驟c):3-{3-氨基-4-[(三氟曱基)硫代]苯基}-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮往1.75g下述步驟b)得到的5,5-二甲基-3-{3-硝基-4-[(三氟曱基)硫代]苯基}咪唑烷-2,4-二酮在60mL濃鹽酸中的懸浮液里，分份地加入7.5g鋅粉。該反應(yīng)混合物在50。C下加熱8小時，然后冷卻到室溫，再倒入100mL乙酸乙酯和20mL水的混合物中。然后加入5N氫氧化鈉溶液，直到pH達到8,得到的固體用硅藻土過濾，固體用乙酸乙酯洗滌。相進行分離，水相用乙酸乙酯洗滌，合并的有機相用硫酸鎂干燥，過濾，然后進行減壓濃縮。該殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯曱烷和曱醇(95/5(體積))的混合物洗脫，得到400mg3-{3-氨基-4-[(三氟曱基)硫代]苯基}-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下&NMR譜(400固z):1.39(s,6H);5.98(s,2H);6.62(dd,J=2.5和8.0Hz,lH);6.85(d,J=2.5Hz,lH);7.44(d,J=8.0Hz,lH);8.56(寬s,lH)。步驟b):5,5-二曱基-3-{3-硝基-4-[(三氟甲基)硫代]苯基}咪唑烷-2,4-二酮在-rC下，往3.8g下述步驟a)得到的5,5-二甲基-3-{4-[(三氟曱基)硫代]苯基}咪唑烷-2,4-二酮在7mL濃硫酸中的溶液里，滴加硝酸(0.75mL)在3mL濃硫酸中的混合物。在0。C(水浴)下攪拌4小時后，該混合物倒入150g水中，加入濃氨水將pH提高到10。然后水相用乙酸乙酯提取2次，每次150mL,合并的有才幾相用石危酸4美干燥，過濾，再減壓濃縮。殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯曱烷和甲醇的混合物(95/5(體積))洗脫，得到1.8g5,5-二曱基-3-(3-硝基-4-[(三氟甲基)硫代]苯基)咪唑烷-2，4-二酮，其特征如下H畫R譜(400固z):1.41(s,6H);7.80(d,J=8.5Hz,2H);8.00(d,J=8.5Hz,2H);8.71(寬s,lH)。歩驟a):5,5-二甲基-3-{4-[(三氟曱基)硫代]苯基}咪唑烷-2,4-二酮往8.5mL氯曱酸三氯曱酯(雙光氣)在250mL曱苯里的溶液里，添加1.8g3S黑。該懸浮液冷卻到-20。C后往其中添加10g4-三氟甲硫基苯胺在160mL曱苯中的溶液。該反應(yīng)混合物逐漸加熱到室溫，然后加熱回流4小時。冷卻到室溫后，添加9.4g二曱基甘氨酸乙酯鹽酸鹽在90mL甲苯中的懸浮液，接著添加38mL三乙胺，然后，該反應(yīng)混合物加熱回流15小時。用珪藻土過濾后，濾液進4亍減壓濃縮，殘留物溶于200mL二氯甲烷中，用水洗滌3次，每次100mL，用石危酸4美干燥，過濾，再進行減壓濃縮。然后殘留物在乙醚中進行研磨，得到的固體進行過濾，干燥，得到12g5,5-二曱基-3-{4-[(三氟曱基)硫代]苯基}咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下HNMR譜(400MHz):1.40(s,6H);7.60(d,J=8.5Hz,2H);7.82(d,J=8.5Hz,2H);8.65(寬s,lH)。質(zhì)譜(IE):m/z=304[M]+;m/z=219[M]+國CONHCH(CH3)2;m/z=150[219]+-CF3實施例6a:(2R)-2-氨基-N-(5-[3-(口-[(二曱基氨基甲?；?氨基]吡啶-4-基}甲基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-苯基乙酰胺在氬氣下，往150mg實施例5a步驟d)得到的(2R)-2-氨基-N-[5-{3-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]畫4，4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基}_2-(三氟甲氧基)苯基]-2-苯基乙酰胺在10mL二,烷中的溶液里，相繼添加30mgN,N-二甲基脲、13mg(9,9-二曱基-9H-咕噸-3,6-二基)二(二苯基膦)(Xantphos)、5mg乙酸鈀和280mg碳酸銫。該反應(yīng)混合物加熱回流lh,然后過濾，濾液進4亍減壓濃縮。殘留物溶于10mL二w惡烷中，然后添加5mL4N鹽酸二噔、烷溶液，該反應(yīng)混合物在4(TC下攪拌lh。減壓濃縮后，殘留物釆用HPLC(含有0.1%甲酸的水-乙腈梯度)進行純化，得到45mg((2R)-2-氨基-N-(5-[3-((2-[(二曱基氨基甲?；?氨基]處啶-4-基}曱基)_4,4-二曱基-2,5-二氧代咪唑烷-l-基]-2-(三氟曱氧基)苯基卜2-苯基乙酰胺，其特征如下力NMR譜(400固z):1.39(s,6H);2.92(s，6H);4,56(s,2H);4.62(s,lH);6.98(dd,J=1.5和5.5Hz,lH);7.23-7.38(m,4H);7.42(寬d,J=8.5Hz,2H);7.58(寬d,J=9.0Hz,lH);7.82(寬s,lH);8.15(d,J=5.5Hz,lH);8.19(s,lH);8.29(d,J=2.5Hz,lH);8.79(寬s,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z=612[M-H]-;m/z=614[M+H]+實施例6b:(2R)-2-氨基-N-(5-[3-((2-[(二甲基氨基曱?；?氨基]吡啶-4-基}曱基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基]-2-[(三氟甲基)硫代]苯基}-2-苯基乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>如實施例5b制備該產(chǎn)物，用N,N-二曱基脲代替3-氨基吡啶，得到(2R)-2-氨基-N-(5-[3-((2-[(二曱基氨基曱酰基)氨基]吡啶-4-基}甲基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-l-基]-2-[(三氟曱基)硫代]苯基}-2-苯基乙酰胺，其特征如下LCMS:TR=3.09min;m/z=609[M+H]+;m/z=607[M-H]-實施例7:3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-1-{[2-(嘧啶-5-基氨基)吡啶-4-基]曱基}咪唑烷-2,4-二酮步驟d:3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-{[2-(嘧啶-5-基氨基)吡啶-4-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮在氬氣下，往200mg下述步驟c)得到的l-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]_3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮鹽酸鹽在5mL二嗜烷中的溶液里，相繼添加ll.lmg二乙酸鈀、29mg(9,9陽二曱基-9HJ占噸-3,6陽二基)二(二苯基膦)(xantphos)、777mg碳酸銫和86.8mg5-溴嘧咬。該反應(yīng)混合物在IO(TC下加熱5h,然后過濾，濾液進4亍減壓濃縮。該殘留物釆用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯曱烷、甲醇和濃氨水(95/4/l(體積))的混合物洗脫，得到13511^3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-{[2-(嘧啶-5-基氨基)吡啶-4-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮，呈微白色固體狀，其特征如下力NMR譜(400固z):1.31(s,9H);1.42(s,6H);4.58(s,2H);6.88(寬s,lH);6.90(寬d,J=5.5Hz,lH);7.36(寬d,J=9.0Hz，2H);7.52(寬d,J=9.0Hz,2H);8.18(d,J=5.5Hz,lH);8.70(s,lH);9.13(s,2H);9.44(s,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z二445[M+H]+(基本峰)步驟c:l-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]-3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮鹽酸鹽往1.8§下述步驟1))得到的]^(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-l-基]甲基}吡啶-2-基)乙酰胺在40mL二^惡烷中的溶液里，添力口20.8mL1N鹽酸溶液。該混合物在75。C下加熱6小時，然后添加1N鹽酸溶液，在相同溫度下保持攪拌36小時。該溶液然后進行減壓濃縮，得到1.4gl-[(2-氨基p比啶-4-基)曱基]-3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮鹽酸鹽，呈白色粉末狀，其特征如下LCMS:TR=3.25min;m/z=367[M+H]+-HC1步驟b:^(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5，5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}敗咬-2-基)乙酰胺在氬氣下，往400mg下述步驟a)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-l-[(2-氯吡咬-4-基)曱基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在12mL二-惡烷中的溶液里，相繼加入23.3mg二乙酸鈀、72mg(9,9-二曱基-9H-咕噸-3,6-二基)二(二苯基膦)[xantphos]、1.18g碳酸銫和153mg乙酰胺。在溫度約90。C下加熱1小時后，采用硅膠柱色譜法進行純化，用乙醚/乙酸乙酯的混合物(直到100%乙酸乙酯梯度)洗脫，得到370mgN-(4-([3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)乙酰胺，呈白色晶體狀，其特征如下LCMS:TR=3.95min;m/z=409[M+H]+歩驟a:3-(4-叔-丁基苯基)-l-[(2-氯口比啶-4-基)曱基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在氬氣下，往1.1g氫化鈉在40mL二甲基甲酰胺中的懸浮液里，相繼加入4.9g實施例1步驟c)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮和4.55§2-氯-4-(氯曱基)吡啶。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4811,然后用260mL水稀釋。得到的固體進行過濾，用異丙醚漂洗，干燥，得到4.61g3-(4-叔-丁基苯基)-l-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮，呈淺褐色粉末狀，其特征如下質(zhì)譜(ES):m/z=386[M+H]+;m/z=430[M-H+HCOOH]-實施例8:3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-{[2-(嘧啶-5-基氨基)嘧啶-4-基]曱基}咪唑烷-2,4-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>在氬氣下，往150mg實施例1步驟f)得到的l-[(2-氨基嘧啶-4-基)曱基]_3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮在10mL二嗜烷中的溶液里，相繼加入18mg二乙酸鈀、56mg(9,9-二曱基-9H-咕噸-3,6-二基)二(二苯基膦)(Xantphos)、505mg碳酸銫和129mg5-溴吡啶。該反應(yīng)混合物在90。C下加熱8小時，然后過濾，濾液進行減壓濃縮。該殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯甲烷、乙腈和甲醇(96/2/2(體積))的混合物洗脫，得到45mg3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-l-([2-(嘧啶-5-基氨基)嘧啶-4-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮，呈白色晶體狀，其特征如下HNMR譜(400固z):1.31(s,9H);1.43(s,6H);4.63(s,2H);7.04(d,J=5.0Hz,lH);7.39(寬d,J=8.5Hz,2H);7.51(寬d,J=8.5Hz,2H);8.52(d,J=5.0Hz,lH);8.78(s,lH);9.19(s,2H);lO.O(s,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z:446[M+H]+(基本峰)；m/z:444[M-H]X基本峰)可以如上述實施例1這些總流程圖所指出的那樣制備下面描述了名稱和結(jié)構(gòu)的實施例2-8。結(jié)構(gòu)名稱》仁I,ex13-(4-叔-丁基-苯基)-5，5-二甲基-1-[2-(吡啶-3-基氨基)-嗜啶-4-基曱基]-咪唑烷-2,4-二酮H,-ex23-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}嘧啶-2-基)-1,1-二曱基脲ex33-[4-((3-[l-(N-環(huán)戊基甘氨酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氬-111-吲哚-6-基]-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基}曱基)吡啶-2-基]-1,1-二曱基脲，fD一,",N《0ex43-[l-(N-環(huán)戊基甘氨酰基)-3,3-二曱基-2,3-二氫-lH-吲哚-6_基]_5,5_二甲基_1_{[2-(吡啶-3-基氨基)吡啶-4-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>本發(fā)明特別地包括屬于下式(la)的式(I)產(chǎn)品:(la>式中NR4R5具有前面指出的意義。特別地，可以如總流程圖2(化合物P和M)中指出的那樣制備式(la)±口廠口口o下面指出了有不同NR4R5基的本發(fā)明產(chǎn)品實例這些產(chǎn)品是本發(fā)明的一部分。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>實施例9:1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}吡啶-2-基)-3-(3-吡咯烷-1-基丙基)脲步驟c:1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基〗曱基}吡啶-2-基)-3-(3-吡咯烷-1-基丙基)脲往100mg下述步驟b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-l-[(2-硫代-2H-[l,2,4F惡二唑[2,3-a]吡啶-7-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮在2mL二曱亞砜的溶液里，添加120mg3-吡咯烷-l-基丙-l-胺。該溶液在100。C溫度下攪拌1小時40分鐘。返回到溫度約20。C后，該反應(yīng)介質(zhì)用水稀釋，懸浮液進行過濾，沉淀釆用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯曱烷/甲醇/28%氨水的混合物(100/0-75/20/5(體積)梯度)洗脫。得到18,5mg1_(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}吡啶-2-基)-3-(3-吡咯烷-1-基丙基)脲，呈淡黃色粉末狀，其特征如下&NMR譜(400固z):1.31(s,9H);1.40(s,6H);1.57-1.70(m,6H);2.41(m,6H);3.21(q,J=6.5Hz,2H);4.56(s,2H);6.92(寬d,J=5.5Hz,lH);7.31(寬s,lH);7'34(寬d,J=8.5Hz,2H);7.51(寬d,J=8.5Hz,2H);8.11(d,J=5.5Hz,lH);8.27(寬m,lH);9.13(s，lH)。質(zhì)譜(ES):m/z二521[M+H]+(基本峰)；m/z二519[M-H]X基本峰)步驟b:3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-l-[(2-硫代-2H-[l,2,4]伊惡二唑[2,3-a]吡啶-7-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮往240mg下述步驟a)得到的N-(4-([3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}-1-氧化吡啶-2-基)乙酰胺在6mL乙醇中的溶液里，添加二氯化硫代羰基。攪拌2小時30分鐘后，過濾懸浮液中的固體，用乙醇洗滌，然后干燥。得到220mg3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-l-[(2-硫代-2H-[l,2,4],二唑[2,3-a]吡啶-7-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮，呈淺褐色粉末狀，其特征如下質(zhì)譜(ES):m/z=425[M+H]+;m/z=423[M-H].歩驟a:N-(4國([3-(4國叔畫丁基苯基)國5,5-二甲基-2,4漏二氧代咪唑烷國l國基]甲基}-1-氧化吡啶-2-基)乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>在氬氣下，往370mg實施例7步驟b)得到的N-(4-([3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}吡啶-2-基)乙酰胺在20mL二氯甲烷中的溶液里，在攪拌下添加704mg3-氯苯甲過氧酸。在溫度約20。C下攪拌1小時30分鐘后，添加156mg3-氯苯曱過氧酸。該溶液攪拌一夜，然后用二氯曱烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌三次。有機相用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮。采用硅膠柱色譜法進行純化后，用二氯曱烷/曱醇/28%氨水(100/0-90/9/1(體積)梯度)的混合物洗脫，得到280mgN-(4-([3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-l-基]曱基}-1-氧化吡啶-2-基)乙酰胺，呈黃色蠟狀，其特征如下質(zhì)譜(ES):m/z=425[M+H]+;m/z=423[M-H]-實施例10:1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}吡啶-2-基)-3-環(huán)戊基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>說明書第66/112頁可以如實施例9步驟c)那樣制備，但使用lOOmg實施例9步驟b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-l-[(2-硫代-2H-[l,2,4]喁二唑[2,3-a]吡啶-7-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮、2mL二曱亞砜和60mg環(huán)戊胺。采用硅膠柱色譜法進行純化后，用乙醚/乙酸乙酯的混合物(100/0-0/100(體積)梯度)洗脫，得到33mg1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-3-環(huán)戊基脲，呈白色粉末狀，其特征如下iHNMR譜(400固z):1.31(s,9H);1.40(s,6H);1.40(掩蔽的m,2H);1.56(m,2H);1.65(m,2H);1.86(m,2H);4.00(m,lH);4.56(s,2H);6.91(dd,J=1.5和5.5Hz,lH);7.34(寬d,J=8.5Hz,2H);7.36(寬s,lH);7.51(寬d,J=8.5Hz,2H);8.11(d,J=5.5Hz,lH);8.18(寬m，lH);9.09(s,lH)。質(zhì)譜(ES):11^=478[]\4+11]+(基本峰)；m/z=476[M-H]-實施例11:1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-l-基]甲基}吡啶-2-基)-3-(2-吡咯烷-1-基乙基)脲可以如實施例9步驟c)那樣制備，但使用100mg實施例9步驟b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-l-[(2-硫代-2H-[l,2,4]嗜二唑[2,3-a]吡啶-7-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮、2mL二嗜烷和32.3mg2-吡咯烷-l-基乙胺。采用硅膠柱色譜法進行純化后，用二氯曱烷/曱醇/28%氨水的混合物(95/4/1(體積))洗脫，得到42.4mg1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-3-(2-吡咯烷-1-基乙基)脲，呈白色粉末狀，其特征如下^麗R譜(400固z):1.32(s,9H);1.40(s,6H);1.69(m,4H);2.47(部分掩蔽的m,4H);2.52(部分掩蔽的t,J=J=6.5Hz,2H);3.27(部分掩蔽的q,J=6.5Hz,2H);4.56(s,2H);6.91(dd,J=1.5和5.5Hz,lH);7.34(寬d,J=9.0Hz,2H);7.35(寬s,lH);7.51(寬d,J=9.0Hz,2H);8.10(d,J=5,5Hz,lH);8.24(寬m,lH);9.17(寬s,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z=507[M+H]+實施例12:1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-3-(4-吡咯烷-1-基丁基)脲可以如實施例9步驟c)那樣制備，但使用100mg實施例9步驟b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-l-[(2-硫代-2H-[l,2,4F惡二唑[2,3-a]吡啶-7-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮、2mL二,烷和40.2mg4-吡咯烷-l-基丁-l-胺。采用硅膠柱色譜法進行純化后，用二氯甲烷/甲醇/28%氨水的混合物(95/4/l(體積))洗脫，得到60.2mg1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-l-基]曱基}吡啶-2-基)-3-(4-吡咯烷-1-基丁基)脲，呈白色粉末狀，其特征如下&麗R譜(400固z):1.32(s,9H);1.40(s,6H);1.48(m,4H);1.65(m,4H);2.38(m,6H);3.17(q,J=6.5Hz,2H);4.56(s,2H);6.92(寬d,J=5.5Hz,lH);7.31(寬s,lH);7.34(寬d,J=8.5Hz,2H);7.51(寬d,J=8.5Hz,2H);8.1l(d,J=5.5Hz，lH);8.25(寬m,lH);9.12(寬s,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z-535[M+H]+(基本峰)；m/z=533[M-H]-H2N<JH2N~0>H2N"^eX13ex14ex15ex16實施例13:1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-3-環(huán)丙基脲可以如實施例9步驟c)那樣制備，但使用200mg實施例9步驟b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-l-[(2-硫代-2H-[l,2,4]w惡二唑[2,3-a]吡咬-7-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮、4mL乙醇和32.3mg環(huán)丙胺。在溫度50。C下加熱1小時后，采用硅膠柱色譜法進行純化，用庚烷/乙酸乙酯的混合物(100/0-0/100(體積)梯度)洗脫，得到76.1mg1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}吡啶-2-基)-3-環(huán)丙基脲，呈白色粉末狀，其特征如下&畫R譜(400固z):0.44(m,2H);066(m,2H);1.31(s,9H);1.40(s,6H);2.60(m,lH);4.56(s,2H);6.92(dd,J=1.5和5.5Hz,lH);7.34(寬d,J=8.5Hz,2H);7.36(寬s,lH);7,52(寬d，J=8.5Hz,2H);8.11(d,J=5.5Hz,lH);8.24(寬m,lH);9.09(寬s,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z二450[M+H]+(基本峰)實施例14:1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-3-環(huán)丁基脲可以如實施例9步驟c)那樣制備，但使用200mg實施例9步驟b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-H(2-硫代-2H-[l,2,4]嗜二唑[2,3-a]吡啶-7-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮、4mL二嗜烷和40.2mg環(huán)丁胺。采用硅膠柱色譜法進行純化后，用庚烷/乙酸乙酯的混合物(100/0-0/100(體積)梯度)洗脫，得到U2.6mg1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-3-環(huán)丁基脲，呈白色粉末狀，其特征如下&NMR譜(400MHz):1.31(s,9H);1.40(s，6H);1.65(m,2H);1,88(m,2H);2.24(m,2H);4.18(m,lH);4.56(s,2H);6.92(dd,J=1.5和5.5Hz,lH);7.34(寬d,J=8.5Hz,2H);7.35(寬s,lH);7.52(寬d,J=8.5Hz，2H);8.13(d,J=5.5Hz,lH);8.37(寬d,J=8.0Hz,lH);9.07(寬s,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z-464[M+H]+(基本峰)；m/z-462[M-H]-(基本峰)實施例15:3-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-1-環(huán)戊基-1-甲基脲步驟b):3-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-1-環(huán)戊基-1-甲基脲往0.16g下述步驟&)得到的(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}吡啶-2-基)氨基曱酸乙酯在2mL四氫呋喃中的溶液里，相繼添加0.368mLN-甲基環(huán)戊基胺和0.512mL三乙胺。該反應(yīng)混合物用微波在13(TC下加熱3小時，然后減壓濃縮。殘留物采用硅膠柱色語法進行純化，用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物(60/40(體積))洗脫，得到0.048g3-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2，4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-1-環(huán)戊基-1-甲基脲，其特征如下JHNMR譜(400畫z):1.31(s,9H);1.39(s,6H);1.42-1.79(m,8H);2.82(s,3H);4.58(s,2H);4.60(m,lH);6.98(dd,J=1.5和5.5Hz,lH);7.33(d,J=8.5Hz,2H);7.51(d,J=8.5Hz,2H);7.85(寬s,lH);8.17(d,J=5.5Hz,lH);8,72(s,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z=492[M+H]+步驟a):(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-l-基]曱基}吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>在氬氣下，往3.5g實施例7步驟a)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-1-[(2-氯吡。定-4-基)曱基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在90mL二嗜烷中的溶液里，相繼添加406mg二乙酸鈀、1.1g(9,9-二甲基-9H-咕噸-3,6-二基)二(二苯基膦)[xantphos]、12.9g碳酸銫和1.86g氨基甲酸乙酯。該反應(yīng)混合物在105。C下加熱7小時，過濾，再進行減壓濃縮。該殘留物采用珪月交柱色鐠法進行純化，用環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合物(60/40(體積))洗脫，得到1.8g(4-U3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-l-基]甲基)吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯，其特征如下^NMR譜(300畫z):1.23(t,J=7.5Hz,3H);1.31(S,9H);1.40(S,6H);4.14(q,J=7.5Hz,2H);4.60(寬s,2H);7.07(寬d,J=5.5Hz,lH);7.32(d,J=8.5Hz,2H);7.52(d,J=8.5Hz,2H);7.86(寬s,lH);8.20(d,J=5.5Hz,lH);10.05(寬s,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z=439[M+H]+;m/z=437[M+H]+實施例16:1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}吡啶-2-基)-3-環(huán)己基脲可以如實施例9步驟c)那樣制備，但使用200mg實施例9步驟b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-l-[(2-硫代-2H-[l,2,4"惡二唑[2,3-a]吡啶-7-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮、4mL乙醇和56mg環(huán)己胺。采用硅膠柱色譜法進行純化后，用庚烷/乙酸乙酯的混合物(100/0-0/100(體積)梯度)洗脫，得到92mg1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-3-環(huán)己基脲，呈淡黃色粉末狀，其特征如下&NMR譜(400固z):U4國1.44(m,5H);1.31(S,9H);1.40(s,6H);1.53(m,lH);1.66(m，2H);1.82(m,2H);3.56(m,lH);4.56(s,2H);6.91(dd,J=1.5和5.5Hz,lH);7.33(寬s,lH);7.34(寬d，J=8.5Hz,2H);7.51(寬d,J=8.5Hz,2H);8.11(d,J=5.5Hz,lH);8.20(展開的m,lH);9.06(s,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z-492[M+H]+(基本峰)m/z二490[M-H]X基本峰)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>實施例17:N-(4-([3-(4-^又-丁基苯基)-5-1-基]甲基}吡啶-2-基)氮丙啶-1-甲酰胺實施例18:N-(4-([3-(4-叔-丁基苯基)畫5畫1畫基]曱基}吡啶國2醫(yī)基)吖丁咬-1-甲酰胺可以如實施例9步驟c)那樣制備，但使用200mg實施例9步驟b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-l-[(2-硫代-2H-[l,2,4]嗜二唑[2,3-a]吡啶-7-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮、4mL二嶠烷和32.3mg吖丁啶。在溫度80。C下加熱45分鐘并采用HPLC(含有0.1%甲酸的水-乙腈梯度)純化后，得到29mgN-(4-U3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-l-基]甲基}吡啶-2-基)吖丁啶-1-曱酰胺，呈白色粉末狀，其特征如下力NMR譜(400固z):1.32(s,9H);1.40(s,6H);2.15(m,2H);3.98(m,4H);4.57(s,2H);6.97(dd,J=1.5和5.5Hz,lH);7.33(寬d,J=8.5Hz,2H);7'51(寬d,J=8.5Hz,2H);7.94(寬s,lH);8.16(d,J=5,5Hz,lH);欲20ex21-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷8.95(s,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z二450[M+H]+(基本峰)實施例19:N-(4-U3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)他咯烷-1-甲酰胺可以如實施例9步驟c)那樣制備，但使用200mg實施例9步驟b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-l-[(2-硫代-2H-[l，2,4]"惡二唑[2,3-a〗吡啶-7-基)甲基]咪唑烷-2，4-二酮、4mL二哺烷和40.2mg吡咯烷。采用硅膠柱色譜法進行純化后，用庚烷/乙酸乙酯的混合物(100/0-0/100(體積)梯度)洗脫，得到64.3mgN-(4-([3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}吡啶-2-基)他咯烷-1-甲酰胺，呈淺褐色粉末狀，其特征如下&N匿譜(400固z):1.31(s,9H);1.40(s,6H);1.84(m,4H);3.40(m,4H);4.58(s,2H);6.98(dd,J=1.5和5.5Hz,lH);7.33(d,J=9.0Hz,2H);7.51(d,J=9.0Hz,2H);7.93(寬s,lH);8.16(d,J=5.5Hz,lH);8.59(S,1H)。質(zhì)譜(ES):m/z二464[M+H]+(基本峰)實施例20:N-(4-([3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}吡啶-2-基)嗎啉-4-曱酰胺可以如實施例9步驟c)那樣制備，但使用150mg實施例9步驟b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-l-[(2-硫代-2H-[l,2,4]嗝二唑[2,3-a]吡咬-7-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮、3mL二嘈、烷和36.9mg嗎啉。采用硅膠柱色譜法進行純化后，用庚烷/乙酸乙酯的混合物(100/0-0/100(體積)梯度)洗脫，得到74mgN-(4-([3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)嗎啉-4-曱酰胺，呈黃色蠟狀，其特征如下JHNMR譜(400MHz):1.32(s,9H);1.39(s，6H);3.45(m,4H);3.59(m,4H);4.58(s,2H);7.00(dd,J=1.5和5.5Hz,lH);7.33(寬d,J=8,5Hz,2H);7.51(寬d,J=8.5Hz,2H);7.84(寬s,lH);8.18(d,J=5.5Hz,lH);9.17(s,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z二480[M+H]+(基本峰)實施例21:N-(4-U3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷頁-1-基]曱基}吡啶-2-基)-4-曱基哌嗪-1-曱酰胺100mg實施例9步驟b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-1-[(2-硫代-2H-[l,2，4]哺二唑[2,3-a]吡啶-7-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮在2mL二嗜烷中的溶液和31jiLN-甲基哌溱，用微波在13(TC下加熱15分鐘。該反應(yīng)混合物進行減壓濃縮，殘留物采用HPLC(含有0.1%甲酸的水-乙腈梯度)純化，得到94mgN-(4-([3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-4-甲基哌。秦-1-甲酰胺，其特征如下&NMR譜(400固z):1.30(s,9H);1.40(s,6H);2.19(S,3H);2.29(m,4H);3.46(m,4H);4.58(s,2H);6.99(寬d,J=5.5Hz,lH);7.33(d,J=8.5Hz,2H);7.51(d,J=8.5Hz,2H);7.81(寬s,lH);8.18(d,J=5.5Hz,lH);9.13(寬s，lH)。質(zhì)譜(ES):m/z=493[M+H]+m/z=267.6[M+CH3CN+H]2+/2基本峰m/z=247[M+2H]2+/2o欲22ex23ex24實施例22:1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}吡啶-2-基)-3-(2-哌啶-1-基乙基)脲lOOmg實施例9步驟b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-[(2-硫代-2H-[l,2,4]嗜二唑[2,3-a]吡啶-7-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮在2mL二夢惡烷中的溶液和36jxLl-(2-氨基乙基)哌啶，用微波在130。C下加熱15分鐘。該反應(yīng)混合物進行減壓濃縮，殘留物采用HPLC(含有0.1%甲酸的水-乙腈梯度)進行純化，得到75mg1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}吡啶-2-基)-3-(2-哌啶-1-基乙基)脲，其特征如下力NMR譜(400MHz):1.31(s,9H);1.40(m,8H);1.52(m,4H)2.44(m,6H);3.27(q,J=6.0Hz,2H);4.56(s,2H);6.91(寬d,J=5.5Hz,lH);7.29(寬s,lH);7.33(d,J=8.5Hz,2H);7.51(d,J=8.5Hz,2H)8.11(d,J=5.5Hz,lH);8.43(寬m,lH);9.23(寬s,lH)。質(zhì)譜(ES):ra/z=521[M+H]+;m/z=281[M+CH3CN+H)2+/2m/z=261[M+2H)2+/2基本峰實施例23:1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-3-[2-(4-曱基哌嗪-1-基)乙基]脲100mg實施例9步驟b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-1-[(2-硫代-2H-[l,2,4]嘈二唑[2,3-a]吡啶-7-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮在2mL二伊惡烷中的溶液和48jiLl-(2-氨基乙基)-4-甲基哌溱，用微波在130。C下加熱15分鐘。該反應(yīng)混合物進行減壓濃縮，殘留物釆用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯曱烷和甲醇/氨水(6/l(體積))梯度(100/0-75/25(體積))洗脫，得到75mg1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基〗甲基}吡啶-2-基)-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]脲，其特征如下&NMR譜(400固z):1.31(s,9H);1.40(s,6H);2.15(s,3H);2.25-2.45(m,10H);3.35-3.45(掩蔽的m,2H);4.55(s，2H);6.92(寬d,J=5.5Hz,lH);7.28(寬s,lH);7.34(d,J=8.5Hz,2H);7.52(d，J=8.5Hz,2H);8.11(d,J=5.5Hz,lH);8.47(寬t,J=6.0Hz,lH);9.22(寬s,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z=536[M+H]+;m/z-480[M-tBu+2H]+基本峰實施例24:1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-l-基]曱基}吡啶-2-基)-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲100mg實施例9步驟b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-[(2-硫代-2H-[l,2,4]嗜二唑[2,3-a]吡啶-7-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮在2mL二嗜烷中的溶液和37pLl-(2-氨基乙基)嗎啉用微波在130。C下加熱15分鐘。該反應(yīng)混合物進行減壓濃縮，殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯甲烷和甲醇/氨水(6/l(體積))梯度(100/0-75/25(體積》洗脫，得到77mg1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-3-(2-嗎啉-4-基乙基)脲，其特征如下力畫Ri普(400MHz):1.31(s，9H);1,40(s,6H);2.40(m,6H);3.35-3.45(掩蔽的m,2H);3.60(m,4H);4.56(s,2H);6.93(寬d,J=5.5Hz,lH);7.29(寬s,lH);7.34(d,J=8.5Hz,2H);7.52(d,J=8,5Hz,2H);8.12(d,J=5.5Hz,lH);8.48(寬m,lH);9.22(寬s,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z=523[M+H]+m/z=282,6[M+CH3CN+H]2+/2基本峰m/z=262[M+2H廣/2III欲25欲26ex27ex28實施例25:3-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-1-乙基-1-甲基脲100mg實施例9步驟b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-1-[(2-硫代-2H-[l,2,4p惡二唑[2,3-a]吡啶-7-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮在2mL二w惡烷中的溶液和24jxLN-乙基-N-曱胺，用微波在130。C下加熱15分鐘。該反應(yīng)混合物進行減壓濃縮，殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用石油醚和乙酸乙酯的混合物(梯度40/60-0/1OO(體積))洗脫，再采用HPLC(含有0.1%曱酸的水-乙腈梯度)進行純化，得到12mg3-(4-([3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}吡啶-2-基)-1-乙基-1-甲基脲，其特征如下HNMR譜(400畫z):1.07(t,J=7.0Hz,3H);1.31(s,9H);1.40(s,6H);2.93(s,3H);3.35-3.45(掩蔽的m,2H);4.59(s,2H);6'99(寬d,J=5.5Hz，lH);7.33(d,J=8.5Hz,2H);7.51(d,J=8.5Hz,2H);7.86(寬s,lH);8,18(d,J=5.5Hz,lH);8.71(寬s,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z二452[M+H]+基本峰實施例26:3-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-1-曱基-1-丙基脲100mg實施例9步驟b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-1-[(2-硫代-2H-[l,2,4]嗜二唑[2,3-a]吡啶-7-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮在2mL二夢惡烷中的溶液和29^LN-曱基-N-丙胺用微波在130。C下加熱15分鐘。該反應(yīng)混合物進行減壓濃縮，殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用石油醚和乙酸乙酯的混合物(40/60(體積))洗脫，得到61mg3-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}吡啶-2-基)-1-曱基-1-丙基脲，呈白色粉末狀，其特征如下iHNMR譜(400固z):0.85(t,J=7.5Hz,3H);1.31(s,9H);1.39(s,6H);1.52(m,2H);2.94(s,3H);3.25-3.35(掩蔽的m,2H);4.58(s,2H);6.98(dd,J=1.5和5.5Hz,lH);7.33(d,J=8.5Hz,2H);7.50(d,J=8.5Hz,2H);7.85(寬s,lH);8.18(d,J=5,5Hz,lH);8.72(寬s,lH)。ES:m/z=466[M+H]+基本峰實施例27:1-丁基-3-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-1-甲基脲可以如實施例9步驟c)那樣制備，但使用150mg實施例9步驟b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-l-[(2-硫代-2H-[l,2,4"惡二唑[2,3-a]吡啶-7-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮、3mL二"惡烷和36.9mgN-曱基丁-l-胺。采用硅膠柱色譜法進行純化后，用庚烷/乙酸乙酯(100/0-0/1OO(體積)梯度)的混合物洗脫，得到77.8mg1-丁基-3-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-1-甲基脲，呈白色粉末狀，其特征如下iHNMR譜(400固z):0,90(t,J=7.5Hz,3H);1.26(m,2H);1.31(s,9H);1.39(s,6H);1.48(m,2H);2.95(s,3H);3.32(部分掩蔽的t,J=7.5Hz.2H);4.58(s,2H);6.98(dd,J=1.5和5.5Hz,lH);7.34(寬d,J=8.5Hz,2H);7.51(寬d,J=8.5Hz.2H);7'85(寬s,lH);8.17(d,J=5.5Hz,lH);8.70(s,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z二480[M+H]+(基本峰)實施例28:1-丁基-3-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}吡啶-2-基)脲可以如實施例9步驟c)那樣制備，但使用200mg實施例9步驟b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-l-[(2-硫代-2H-[l,2,4F惡二唑[2,3-a]吡啶-7-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮、4mL二嗜烷和41.3mg丁-l-胺。采用硅膠柱色譜法進行純化后，用庚烷/乙酸乙酯(100/0-0/100(體積)梯度)的混合物洗脫，得到150.7mg1-丁基-3-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)脲，呈白色粉末狀，其特征如下力NMR譜(400MHz):0.90(t,J=7.5Hz,3H);1.31(S,9H);1.33(m,2H);1.40(s,6H);1.45(m,2H);3.17(q,J=7.0Hz,2H);4.56(s,2H);6.91(dd,J=1.5和5,5Hz,lH);7.31(寬s,lH);7.34(寬d,J=8.5Hz,2H);7.52(寬d,J=5.5Hz,lH);8.24(寬m,lH);9.12(s,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z:466[M+H]+(基本峰)IIex29ex30ex31實施例29:1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-l-基]甲基}吡啶-2-基)-3-[2-(二曱基氨基)乙基]脲lOOmg實施例9步驟b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-1-[(2-硫代-2H-[l,2,4]哺二唑[2,3-a]吡啶-7-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮在2mL二嗜烷中的溶液和35^LN,N-二曱基-l,3-乙二胺，用微波在130。C下加熱15分鐘。該反應(yīng)混合物進行減壓濃縮，殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯甲烷主甲醇/氨水(6/l(體積))梯度(100/0-75/25(體積))洗脫，得到72mg1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-3-[2-(二曱基氨基)乙基]脲，其特征如下iHNMR譜(400MHz》1.31(s,9H);1.40(s,6H);2.19(s,6H);2.38(m,2H);3.35(q,J=6.0Hz,2H);4.56(s,2H);6.91(dd,J=1.5和5.5Hz,lH);7.34(m,3H);7.51(d,J=8.5Hz,2H);8.11(d,J=5.5Hz,lH);8.19(寬m,lH);9.19(寬s,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z二481[M+H]+基本峰實施例30:1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-l-基]甲基}吡啶-2-基)-3-[3-(二甲基氨基)丙基]脲100mg實施例9步驟b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-[(2-硫代-2H-[l,2,4p惡二唑[2,3-a]吡啶-7-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮在2mL二嗜烷中的溶液和35pLN,N-二甲基-l,3-丙二胺，用微波在130。C下加熱15分鐘。該反應(yīng)混合物進行減壓濃縮，殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯甲烷/甲醇/氨水的混合物(75/23/2(體積))洗脫，得到72mg1_(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)-3-[3-(二甲基氨基)丙基]脲，其特征如下!H畫R譜(400畫z):1.31(s,9H);1.40(s,6H);1.60(m,2H);2.16(s,6H);2,29(m,2H);3.19(q,J=6.0Hz,2H);4.57(s,2H);6.91(寬d,J=5.5Hz,lH);7.29(寬s,lH);7.33(d,J=8.5Hz,2H);7.51(d,J=8.5Hz,2H);8.11(d,J=5.5Hz,lH);8.33(寬m,lH);9.17(寬s,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z二495[M+H]+基本峰實施例31:1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-l-基]甲基}吡啶-2-基)-3-[4-(二曱基氨基)丁基]脲100mg實施例9步驟b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-[(2-硫代-2H-[l,2,4]哺二唑[2,3-a]吡啶-7-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮在2mL二嗜烷中的溶液和35|iiLN,N-二曱基-l,3-丙二胺，用微波在130。C下加熱15分鐘。該反應(yīng)混合物進行減壓濃縮，殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯甲烷/曱醇/氨水的混合物(75/23/2(體積))洗脫，得到77mg1_(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2，4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶_2-基)-3-[4-(二曱基氨基)丁基]脲，其特征如下!HN匿譜(400畫z):1.31(s,9H);1.40(s,6H);1.45(m,4H);2.13(s,6H);2,25(m,2H);3.17(q,J=6.0Hz,2H);4.56(s,2H);6.91(dd,J=1.5和5.5Hz,lH);7.30(寬s,lH);7.34(d,J=8.5Hz,2H);7.52(d,J=8.5Hz,2H);8.11(d,J=5,5Hz,lH);8.28(寬t,J=6.0Hz,lH);9.14(寬s,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z二509[M+H]+基本峰實施例31A:3國(4國叔誦丁基苯基)-1-({2-[(5-氟吡啶-3-基)氨基]處啶-4國基}曱基)-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在氬氣下，往200mg實施例7步驟c)得到的l-[(2-氨基吡啶-4-基)曱基]_3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮鹽酸鹽在5mL二嗜烷中的溶液里，相繼添加ll.lmg二乙酸鈀、29mg(9,9-二曱基-9H-咕噸-3,6-二基)二(二苯基膦)^&1^1108)、77711^碳酸銫和96mg5-溴-3-氟嘧啶。該反應(yīng)混合物加熱回流lh,然后過濾，濾液進4t減壓濃縮。該殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯曱烷與丙酮的混合物(70/30(體積))洗脫，得到210mg3-(4-叔-丁基苯基)-1-({2-[(5-氟吡啶-3-基)氨基]他啶-4-基}曱基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下iHN匿譜(400MHz):1.31(s,9H);1.42(s,6H);4.59(s,2H);6.90(m,2H);7.36(d,J=8.5Hz,2H);7.52(d,J=8.5Hz,2H);8,04(d,J=2.5Hz,lH);8.20(d,J=5.5Hz,lH);8.40(td,J=2.5和12.0Hz,lH);8.50(t,J=2.5Hz,lH);9.60(s,lH)。質(zhì)鐠(ES):m/z=462[M+H]+實施例31B:3-[l-(N,N-二甲基甘氨酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-lH-吲哚-6-基]-5,5-二甲基-1-{[2-(吡啶-3-基氨基)吡啶-4-基]曱基}咪唑烷-2,4-二酮步驟b):3-[l-(N,N-二曱基甘氨?；?-3,3-二甲基-2,3-二氫-lH-吲咮-6-基]-5,5-二甲基-1-{[2-(吡啶-3-基氨基)他啶-4-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮在氬氣下，往242mg下述步驟a)得到的l-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-3-[1-(1^,:^-二甲基甘氨?；?-3,3-二甲基-2,3-二氫-111-吲哚-6-基]-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮在2mLN-曱基吡咯烷酮中的溶液里，相繼添加70mg3-氨基吡啶、29mg(9,9-二甲基-9H-咕噸-3,6-二基)二(二苯基膦)(Xantphos)、1lmg乙酸鈀和652mg碳酸銫。該反應(yīng)混合物用微波在140。C下加熱lh,然后冷卻到室溫，用lOmL二氯甲烷稀釋，過濾，濾液進行減壓濃縮。殘留物溶于30mL水中，得到的沉淀進行過濾，采用硅膠柱色譜法進行純化。用二氯曱烷和甲醇(93/7(體積))的混合物洗脫，得到75mg3-[1-(>^,^[-二甲基甘氨?；?-3,3-二曱基-2,3-二氫-111-吲哚-6-基]-5,5-二曱基-1-{[2-(吡啶-3-基氨基)他啶-4-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下丄H畫R譜(400固z):1.31(s,6H);1.42(s,6H);2.28(s,6H);3.23(s,2H);3.99(s,2H);4.55(s,2H);6.82(m,2H);7.08(dd,J=2.0和8.0Hz,lH);7.27(dd,J=5.0和8.5Hz，lH);7.37(d,J=8.0Hz,lH);8.06(寬s,lH);8.08(dd,J=1.5和5.0Hz,lH);8.13(d,J=5.5Hz,lH);8.21(寬d，J=8.5Hz,lH);8.78(d,J=3.0Hz,lH);9.21(s,lH)。質(zhì)鐠(ES)m/z=542[M+H]+;m/z=457[M+H]+-Tbu(基本峰)；m/z=540[M-H]-步驟a):1-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-3-[1-(1^,:^-二曱基甘氨?；?-3,3-二甲基-2,3-二氫-lH-吲哚-6-基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮0.951g實施例3步驟j)得到的3-[l-(氯乙?；?-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基]-l-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在80mL二甲胺在四氫呋喃中的2M溶液中的溶液里，在60。C下加熱4h。然后該反應(yīng)混合物進行減壓濃縮，殘留物在30mL水中進行研磨。得到的固體進行過濾，用異丙醚洗滌2次，每次5mL,然后干燥，得到3.5gl-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-3-[l-(N,N-二曱基甘氨?；?-3,3-二甲基-2,3-二氬-lH-。引咮-6-基]-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下iHN匿譜(柳固z):1.31(s,6H);1.40(s,6H);2.28(s,6H);3.23(s,2H);3.99(s,2H);4.63(s,2H);7.09(寬d,J=8.0Hz,lH);7.35(d,J=8.0Hz,lH);7'44(寬d,J=5.5Hz,lH);7.58(寬s,lH);8.08(寬s,lH);8.38(d,J=5.5Hz,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z=484[M+H]+實施例31C:3-[4-((3-[l-(N,N-二甲基甘氨?；?-3,3-二甲基-2,3-二氬-1&吲哚-6-基]-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基}曱基)吡啶-2-基]-1,1-二曱基脲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>在氬氣下，往242mg實施例31B步驟a)得到的l-(2-氯-他啶-4-基曱基)-3-[l-(2-二甲基氨基-乙?；?-3,3-二甲基-2,3-二氫-lH-吲哚-6-基]-5,5-二曱基-咪唑烷-2,4-二酮在10mL二嗜烷中的溶液里，相繼添加33mgN,N-二甲基脲、29mg(9,9-二曱基-9H-P|I噸-3,6-二基)二(二苯基膦)(Xantphos)、22mg乙酸把和652mg碳酸銫。該反應(yīng)混合物加熱回流6h,冷卻到室溫，過濾，用二氯曱烷洗滌3次，每次10mL，濾液進4亍減壓濃縮。殘留物在20mL水中進行研磨，得到的沉淀進行過濾，采用硅膠柱色譜法純化兩次，用二氯曱烷和曱醇的混合物(93/7(體積))洗脫，得到40mg3-[4-((3-[l-(N,N-二甲基甘氨?；?-3,3-二甲基-2,3-二氫-lH-吲哚_6-基]-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基}甲基戶比啶-2-基]-1,1-二曱基脲，其特征如下HNMR譜(400MHz):1.37(s,6H);1.49(s,6H);2.89(s,6H);3.07(s,6H);4.39(寬s,2H);4.76(s,2H);7.30(dd,J=1.5和8.0Hz，lH);7.37(寬d,J=5.5Hz,lH);7.43(d,J=8.0Hz,lH);8.08(d,J=1.5Hz,lH);8.17(寬s,lH);8.29(d,J=5.5Hz,lH);10.1(展開的m,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z=536[M+H]+;m/z-406[M+H;T-COCH2N(CH3)2-N(CH3)2(基本峰)實施例3ID:3-[l-(N-異丙基甘氨?；?-3,3-二曱基-2,3-二氫-lH-吲哚國6國基]-5,5-二甲基-1-{[2-(吡啶-3-基氨基戶比啶-4-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮步驟b):3-[1-(1^-異丙基甘氨酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-111-吲咮-6-基]-5,5-二曱基-1-{[2-(吡啶-3-基氨基)他啶-4-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮在氬氣下，往249mg下述步驟a)得到的l-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-3-[l-(N-異丙基甘氨?；?-3,3-二甲基-2,3-二氫-lH-吲哚-6-基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在3mLN-甲基吡咯烷酮中的溶液里，相繼添加94mg3-氨基吡吱、29mg(9,9-二曱基-9H-咕噸-3,6-二基)二(二苯基膦)(Xantphos)、22mg乙酸把和652mg碳酸銫。該反應(yīng)混合物在140。C下微波加熱lh,冷卻到室溫，用20mL二氯甲烷稀釋，過濾，濾液進行減壓濃縮。殘留物在40mL水中進行研磨，得到的沉淀進行過濾，再釆用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯甲烷和曱醇的混合物(93/7(體積))洗脫，得到35mg3-[1-(仆異丙基甘氨酰基)-3,3-二曱基-2,3-二氫-:^-吲咮-6-基]-5,5-二甲基-1-{[2-(吡啶-3-基氨基戶比啶-4-基]曱基}咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下JHNMR譜(400固z):1.00(d,J=6.5Hz,6H);1.33(s,6H);1.43(s,6H);2.00(非常展開的m,lH);2.75(m,lH);3.49(寬s,2H);3.91(s,2H);4.54(s,2H);6.82(m,2H);7.09(dd,J=1.5和8.0Hz,lH);7,27(dd,J=5.0和8.0Hz,lH);7.38(d,J=8.0Hz,lH);8.08(m,2H);8.12(d,J=5.5Hz,lH);8.21(寬d,J=8.0Hz,lH);8.78(d,J=2.5Hz，lH);9.21(s,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z=55[M+H]+;m/z=279[M+2H]++步驟a):l-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-3-[l-(N-異丙基甘氨酰基)-3,3-二曱基-2,3-二氫-lH-吲哚-6-基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮1.426g實施例3步驟j)得到的3-[l-(氯乙?；?-3,3-二曱基-2,3-二氳-111-吲咮-6-基]-1-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在25mL異丙胺中的溶液，加熱回流4h。然后，該反應(yīng)混合物進行減壓濃縮，殘留物溶于30mL水中，再在2mL乙醚中進行研磨。得到的固體進行過濾，用異丙醚洗滌2次，每次5mL,干燥，得到1.2gl-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-3-[l-(N-異丙基甘氨?；?-3,3-二甲基-2,3-二氫-lH-吲哚-6-基]-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下&NMR譜(400MHz):1.00(d,J=6.5Hz,6H);1.32(s,6H);1.40(s,6H);1.95(展開的m,lH);2.75(m,lH);3.48(寬s,2H);3.91(s,2H);4.63(s,2H);7.10(dd,J=2.0和8.0Hz,lH);7.36(d,J=8.0Hz,lH);7.45(寬d,J=5.5Hz,lH);7.57(寬s,lH);8.09(寬s,lH);8.38(d,J=5.5Hz,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z=498[M+H]+實施例3IE:3-[4-((3-[l-(N-異丙基甘氨?；?-3,3-二曱基-2,3-二氫-1^1-吲哚-6-基]-5，5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基}甲基)吡啶-2-基]-1,1-二曱基脲步驟b):3-[4-((3-[l-(N-異丙基甘氨?；?-3,3-二甲基-2,3-二氫-lH-吲哚-6-基]-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基}甲基戶比啶-2-基]-1,1-二甲基脲在氬氣下，往400mg下述步驟a)得到的[2-(6-(3-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]_4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基}-3,3-二甲基-2,3-二氫-111-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]異丙基氨基曱酸叔-丁酯在15mL二哺烷中的溶液里，相繼添加88mgN,N-二曱基脲、39mg(9,9-二曱基-9H-咕噸-3,6-二基)二(二苯基膦)(Xantphos)、30mg乙酸4巴和872mg碳酸銫。該反應(yīng)混合物加熱回流4h,過濾，濾液進行減壓濃縮。殘留物溶于30mL乙酸乙酯中，用水洗滌3次，每次15mL,然后用石危酸鎂干燥，過濾，再進行減壓濃縮。該殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯曱烷和曱醇的混合物(90/10(體積))洗脫，得到280mg黃色漆，它溶于10mL4N鹽酸二"惡烷溶液中，在室溫下攪拌17小時。然后，該反應(yīng)混合物進行減壓濃縮，殘留物在20mL乙醚中進行研磨，得到的固體進行過濾，然后干燥，得到200mg3-[4-({3-[1-(]^-異丙基甘氨酰基)-3,3-二曱基-2,3-二氫-111-吲咮-6-基]-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基}曱基)吡啶-2-基]-l,l-二甲基脲，呈鹽酸鹽形式，其特征如下&畫R譜(400固z):1.29(d,J=6.5Hz,6H);1.38(s,6H);1,47(s,6H);3.04(s,6H);3.30畫3.60(掩蔽的m,lH);4.00(s,2H);4.16(t，J=6.0Hz,2H);4.72(s,2H);7.27(dd,J=2.0和8.0Hz,lH);7.30(寬d，J=5.5Hz,lH);7.43(d,J=8.0Hz,lH);8.05(寬s,lH);8.09(d,J=2.0Hz,lH);8.28(d,J=5.5Hz,lH);8'96(寬m,2H);10.6(展開的m,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z=550[M+H]+;m/z=406[M+H]+-COCH2N(CH3)2-N(CH3)2(基本峰)步驟a):[2-(6-{3-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基}-3,3-二曱基-2,3-二氫-lH-吲哚-l-基)-2-氧代乙基]異丙基氨基曱酸^k-丁酯往498mg實施例31D步驟a)得到的3-[l-(氯乙?；?-3,3-二甲基-2,3-二氫-lH-吲哚-6-基]-l-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮在10mL二氯甲烷中的溶液里，相繼滴加0.28mL三乙胺和0.24g二碳酸二叔丁酯在4mL二氯甲烷中的溶液。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時，然后用水洗滌3次，每次20mL，再用硫酸鎂干燥，過濾，進行減壓濃縮。該殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(95/5(體積))洗脫，然后在10mL乙醚中進行結(jié)晶，過濾，干燥，得到0.41g[2-(6-{3-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-4,4-二曱基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基}-3,3-二甲基-2,3-二氫-111-吲哚-1-基)-2-氧代乙基]異丙基氨基甲酸叔-丁酯，其特征如下&NMR語(400固z):1.02國1.47(m，27H);3.91國4.32(m,5H);4.63(s,2H);7.09(寬d,J=8.0Hz,lH);7.38(d,J=8.0Hz,lH);7,45(寬d,J=5.5Hz,lH);7.57(寬s,lH);8.08(寬s,lH);8.38(d,J=5.5Hz,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z=598[M+H]+;m/z=498[M+H]+-COOTBu;m/z=642[M-H]>HCOOH實施例3IF:3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-1-[(2-{[4-(吡咯烷-1-基曱基)苯基]氨基}吡啶-4-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮步驟d:3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-[(2-{[4-(吡咯烷-1-基曱基)苯基]氨基}吡啶-4-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮在氬氣下，往1.15g實施例7步驟a)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在50mL二喁烷中的溶液里，相繼添加520mg下述步驟c)得到的4-(吡咯烷-l-基曱基)苯胺、3.4g碳酸銫、207mg(9,9-二甲基-9H-咕噸-3,6-二基)二(二苯基膦)[xantphos]和67mg二乙酸鈀。該反應(yīng)混合物在9(TC下加熱6小時，過濾，再進行減壓濃縮。該殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯甲烷和曱醇的混合物(90/10(體積))洗脫，得到88mg3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-[(2-{[4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}吡啶-4-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮，其特4正如下&NMR譜(400固z):1.31(s,9H);1.41(s,6H);1.78(m,4H);2.40(m,4H);3.49(s,2H);4.51(s,2H);6.73(寬d,J=5.5Hz,lH);6.79(寬s,lH);7.18(d,J=8.5Hz,2H);7.34(d,J=2H);7.52(d,J=8.5Hz,2H);7.58(d,J=8.5Hz,2H);8.09(d,J=5.5Hz,lH);8.92(S,1H)。質(zhì)譜(ES):m/z=526[M+H]+;m/z=455[M+H]+-NH(CH2)4步驟c:4-(吡咯烷-l-基曱基)苯胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>在氬氣下，往1.28g下述步驟b)得到的4-(吡咯烷-l-基羰基)苯胺在lOOmL四氬p夫喃中的溶液里添加1.28g氬化鋁鋰。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌l小時，然后冷卻到(TC,相繼用1.28mL水、1.28mL15重量％氬氧4匕鈉溶液和3.85mL水處理。得到的固體進4亍過濾，用乙酸乙酯洗滌，濾液進行減壓濃縮，得到1.1g4-(吡咯烷-l-基曱基)苯胺，呈深黃色油狀，其特征如下!HNMR鐠(400MHz):1.64(m,4H);2.34(m,4H);3.37(s,2H);4.88(寬s,2H);6.49(d,J=8.5Hz,2H);6.91(d,J=8.5Hz,2H)。質(zhì)譜(IE):m/z=176:[M]+m/z=106:[M]+畫N(CH2)4步驟b:4-(吡咯烷-l-基羰基)苯胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>在氬氣下，往1.28g下述步驟a)得到的l-(4-硝基苯曱酰基)p比咯烷在50mL甲醇中的溶液里，添加4.26g曱酸銨和9mg10%碳載釔。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時，然后用硅藻土進行過濾，再減壓濃縮。殘留物溶于水中，用乙酸乙酯提取。然后有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，濾液進行減壓濃縮，得到1.28g4-(吡咯烷-l-基羰基)苯胺，其特征如下&NMR譜(400固z):1.80(m,4H);3.43(m,4H);5.45(S,2H);6.52(d，J=8.5Hz,2H);7.28(d,J=8.5Hz,2H)。質(zhì)譜(IE):m/z=190[M]+m/z=120[M]+-N(CH2)4m/z=92[120]+-CO步驟a:l-(4-硝基苯曱?；?p比咯烷在氬氣與0。C下，往1.98g對-硝基苯甲酸在50mL二氯曱烷中的溶液里，相繼添加0.781mL吡咯烷、0.13g羥基苯并三唑、2.3gl,3-二曱基氨基丙基-3-乙基碳化二亞胺和3.43mL二異丙胺。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時，然后用水洗滌。然后有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，再減壓濃縮。該殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物(60/40(體積))洗脫，得到1.9g(4-硝基-苯基)-吡咯烷-l-基-甲酮，其特征如下&N證譜(400MHz):1.78-1.93(m,4H);3,33(t,J=4.5Hz,2H);3.50(t,J=4.5Hz,2H);7.78(d,J=8.5Hz,2H);8.28(d,J=8.5Hz,2H)。質(zhì)譜(ES):m/z=221[M+H]+實施例31G:3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-[(2-{[3-(吡咯烷-1-基曱基)苯基]氨基}吡啶-4-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮歩驟d:3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-[(2-{[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}吡啶-4-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮在氬氣下，往1.15g實施例7步驟a)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5，5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮在50mL二嗜烷中的溶液里，相繼添加520mg下述步驟c)得到的3-(吡咯烷-l-基甲基)苯胺、3.4g碳酸銫、207mg(9,9-二甲基-9H-咕噸-3,6-二基)二(二苯基膦)[xantphos]和67mg二乙酸鈀。該反應(yīng)混合物在9(TC下加熱6小時，過濾，再進行減壓濃縮。該殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯曱烷和曱醇的混合物(90/10(體積))洗脫，得到59mg3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-1-[(2-{[3-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]氨基}吡啶-4-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮，其特;f正如下&NMR諳(400固z):1.31(s,9H);1.41(s,6H);1.69(m,4H);2.41(m,4H);3.51(s,2H);4.52(s,2H);6.73(寬d,J=5.5Hz,lH);6.80(m,2H);7.18(t,J=7.5Hz,lH);7.34(d,J=8.5Hz,2H);7.49(寬s,lH);7.52(d,J=8.5Hz,2H);7.66(寬d,J=7.5Hz,lH);8.10(d,J=5.5Hz,lH);8.94(s,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z=526[M+H]+m/z=570[M-H]>HCOOH步驟c:3-(吡咯烷-l-基甲基)苯胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage96</formula>在氬氣下，往1.12g下述步驟b)得到的3-(吡咯烷-l-基羰基)苯胺在lOOmL四氫呔喃中的溶液里，添加0.89g氫化鋁鋰。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，然后冷卻到0°C，相繼用0.89mL水、0.89mL15重量%氫氧化鈉溶液和2.67mL水處理。得到的固體進行過濾，用乙酸乙酯洗滌，濾液進行減壓濃縮，得到1.02g3-(吡咯烷-l-基甲基)苯胺，其特征如下^N織譜(400固z):1.78(m，4H);2.39(m,4H);3.39(s,2H);4.92(寬s,2H);6.41(m,2H);6.52(寬s,lH);6.91(t,J=7.5Hz,lH)。質(zhì)譜(IE):m/z=176[M]+m/z=106關(guān)+-N(CH2)4步驟b:3-(吡咯烷-l-基羰基)苯胺在氬氣下，往1.91g下述步驟a)得到的l-(3-硝基苯甲?；?吡咯烷在50mL曱醇中的溶液里，添加4.38g曱酸銨和9mg10%碳載釔。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，然后用硅藻土進行過濾，再減壓濃縮。將殘留物溶于水中，用乙酸乙酯提取。然后，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂千燥，濾液進行減壓濃縮，得到1.12g3-(吡咯烷-l-基羰基)苯胺，其特征如下&NMR譜(400畫z):1.71-1.91(m,4H);3.25-3.48(m,4H);5.15(寬s,2H);6.59(m,2H);6.64(寬s,lH);7.02(t,J=7.5Hz，lH)。質(zhì)譜(IE):m/z=190[M]+m/z=120[M〗+-N(CH2)4m/z=92[120〗+-CO步驟a:l-(3-硝基苯曱酰基戶比咯烷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>在氬氣與0。C下，往1.98g間-硝基苯曱酸在50mL二氯曱烷中的溶液里，相繼添加0.81mL吡咯烷、0.13g羥基苯并三唑、2.3g1,3-二曱基氨基丙基-3-乙基碳化二亞胺和3.43mL二異丙胺。然后該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時，再用水洗滌。然后，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，再減壓濃縮。該殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物(60/40(體積))洗脫，得到1.92gl-(3-硝基苯曱酰基)吡咯烷，其特征如下&N證譜(400畫z):1.77國1.94(m,4H);3.39(t，J=5.0Hz,2H);3.50(t,J=5.0Hz,2H);7.73(t,J=7.5Hz,lH);7.98(寬d,J=7.5Hz,lH);8.24國8.33(m,2H)。質(zhì)譜(ES):m/z=221[M+H]+實施例31H:3畫(4國叔-丁基苯基)-5,5-二甲基國l國[(2國([3國(2誦吡咯烷畫l國基乙基)苯基]氨基}吡啶-4-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮步驟d:3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-1-[(2-{[3-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]氨基}吡啶-4-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮在氬氣下，往1.15g實施例7步驟a)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-1-[(2-氯吡啶-4-基)甲基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在50mL二嗜烷中的溶液里，相繼添加567mg下述步驟c)得到的3-(2-吡咯烷-l-基乙基)苯胺、3.4g碳酸銫、207mg(9,9-二曱基-9H-咕噸-3,6-二基)二(二苯基膦)[xantphos]和67mg二乙酸鈀。該反應(yīng)混合物在90。C下加熱3小時，過濾,再進行減壓濃縮。該殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯甲烷和甲醇的混m/z=265[M-H]-+HCOOH合物(90/10(體積))洗脫，得到65mg3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-1-[(2-{[3-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]氨基}吡啶-4-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮，其特;f正如下&NMR譜(400固z):1.31(s,9H);1.41(s,6H);1.68(m,4H);2.46(m,4H);2.55國2.71(m,4H);4.52(s,2H);6.74(m,2H);6.80(寬s,lH);7.13(t,J=7.5Hz,lH);7.33(d,J=8.5Hz,2H);7.41(寬s,lH);7.51(d,J=8.5Hz,2H);7.54(寬d,J=7.5Hz,lH);8.10(d,J=5.5Hz,lH);8.90(s,lH)。質(zhì)語(ES):m/z=540[M+H]+m/z=442[M+H]+-(CH2)2N(CH2)4步驟c:3-(2-吡咯烷-l-基乙基)苯胺在氬氣下，往1.46g下述步驟b)得到的3-(2-氧代-2-他咯烷-l-基乙基)苯胺在100mL四氫p夫喃中的溶液里，添加1.08g氫化鋁鋰。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，然后冷卻到0°C,相繼用1.08mL水、1.08mL15重量％氫氧化鈉溶液和3.24mL水處理。得到的固體進行過濾，再用乙酸乙酯洗滌，濾液進行減壓濃縮，得到0.568g3-(2-吡咯烷-l-基乙基)苯胺，其特征如下iHNMR譜(400固z):1.65(m,4H);2.42(m,4H);2.54(m,4H);4.89(寬s,2H);6.30-6.42(m,3H);6.89(t,J=7.5Hz,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z=191[M+H]+步驟b:3-(2-氧代-2-吡咯烷-l-基乙基)苯胺在氬氣下，往2.12g下述步驟a)得到的l-[(3-硝基苯基)乙?；鵳比咯烷在50mL甲醇中的溶液里，添加4.56g甲酸銨和96mg10%碳載鈀。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，然后用硅藻土進行過濾，再減壓濃縮。將殘留物溶于水中，用二氯曱烷提取。有機相用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，再用硫酸4美干燥，濾液進行減壓濃縮，得到1.46g3-(2-氧代-2-他咯烷-l-基乙基)苯胺，其特征如下&NMR譜(400MHz):1.69-1.90(m,4H);3.39(部分掩蔽的m,2H);3.35誦3.45(m,4H);4.95(寬s,2H);6.36(寬d,片7.5Hz,lH);6.40(寬d,J=7.5Hz,lH);6.44(寬s,lH);6.91(t,J=7.5Hz，lH)。質(zhì)譜(ES):m/z=205[M+H]+歩驟a:l-[(3-硝基苯基)乙?；鵠吡咯烷在氬氣與0。C下，往1.98g間-硝基苯甲酸在50mL二氯甲烷中的溶液里，相繼添加0.81mL吡咯烷、0.13g羥基苯并三唑、2.3g1,3-二曱基氨基丙基-3-乙基碳化二亞胺和3.43mL二異丙胺。然后該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時，再用水洗滌。然后，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，再減壓濃縮。該殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物(60/40(體積))洗脫，得到1.92gl-[(3-硝基苯基)乙?；鵠p比咯烷，其特征如下&NMR譜(400固z):1.79(m,2H);1.90(m,2H);3.41(部分掩蔽的t,J=5.0Hz,2H);3.52(t,J=5,0Hz,2H);3.82(s,2H);7.60(t,J=7.5Hz,lH);7.70(寬d,J=7,5Hz,lH);8.10(寬d,J=7.5Hz,lH);8'12(寬s,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z=235[M+H]+實施例311:3-(4-叔-丁基苯基)-1-({2-[(3-氟苯基)氨基]吡啶-4-基}曱基)_5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>在氬氣下，往0.5g實施例7步驟a)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-1-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮在15mL二w惡烷的溶液里，相繼添加250nL3-氟苯胺、1.6g碳酸銫、90mg(9,9-二甲基-9H-咕噸-3,6-二基)二(二苯基膦)[xantphos]和29mg二乙酸鈀。該反應(yīng)混合物在95。C下加熱2小時，過濾，再進行減壓濃縮。該殘留物釆用硅膠柱色譜法進行純化，用環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合物(60/40(體積))洗脫，得到45lmg3-(4-叔-丁基苯基)-1-({2-[(3-氟苯基)氨基]敗啶-4-基}曱基)-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下丄HNMR譜(400MHz):1,31(s,9H);1.41(s,6H);4.54(s,2H);6.66(tt,J=2.0和8.5Hz,lH);6.82(m,2H);7.20-7.32(m,2H);7.37(d,J=8.5Hz,2H);7.52(d,J=8.5Hz,2H);7.83(td,J=2.0和8.5Hz,lH);8.16(d,J=5.5Hz,lH);9.28(s,lH)。質(zhì)鐠(ES):m/z=461[M+H]+m/z=459[M-H]-實施例31J:3-(4-叔-丁基苯基)-1-{[2-(環(huán)丙基氨基)吡啶-4-基]甲基}-5,5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>0.6g實施例7步驟a)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-l-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在l.lmL環(huán)丙胺中的懸浮液，用微波在150。C下加熱6小時，然后減壓濃縮。該殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用石油醚和乙酸乙酯的混合物(50/50(體積))洗脫，得到48mg3-(4-叔-丁基苯基)-1-{[2-(環(huán)丙基氨基)吡啶-4-基]曱基}-5,5-二曱基咪唑烷國2,4-二酮，其特4正如下iHNMR譜(400固z):0.40(m，2H);0.67(m,2H);1.2(s,9H);1.40(s,6H);2.50(掩蔽的m,lH);4.48(s,2H);6.55(m,2H);6.71(寬m,lH);7.32(d,J=8.5Hz,2H);7.51(d,J=8,5Hz,2H);7.93(d,J=5.5Hz,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z-407:[M+H]+實施例31K:3國(4國叔-丁基苯基)畫l陽((2國[(2-氯吡啶-3國基)氨基]p比啶-4畫基}甲基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮在氬氣下，往0.8g實施例7步驟c)得到的l-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]_3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮鹽酸鹽在50mL二嗜烷中的溶液里，相繼添力。0.628g2國氯-3"典p比咬、2.8g碳酸銫、150mg(9,9-二曱基-9H-咕噸-3,6-二基)二(二苯基膦)(xantphos)和49mg二乙酸4巴。該反應(yīng)混合物在90。C下加熱3h,然后過濾，濾液進4于減壓濃縮。該殘留物釆用硅膠柱色譜法進行純化，用環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合物(70/30(體積》洗脫，得到0.51g3-(4-叔-丁基苯基)-l-((2-[(2-氯吡啶-3-基)氨基]p比啶-4-基}曱基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下NMR譜(400畫z):1.31(s,9H);1.43(s,6H);4.57(s,2H);6.89(dd,J=1.5和5.5Hz,lH);7.11(寬s,lH);7.39(m,3H);7.52(d,J=8.5Hz,2H);8.00(dd,J=2.0和5.0Hz,lH);8.10(d,J=5.5Hz,lH);8.55(m,2H)。質(zhì)譜(ES):m/z=478[M+H]+;m/z=476[M-H]-實施例31L:3-(4-叔-丁基苯基)-1-({2-[(6-氯吡啶-3-基)氨基]他啶-4-基}甲基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>在氬氣下，往0.5g實施例7步驟c)得到的l-[(2-氨基吡啶-4-yD甲基]_3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮鹽酸鹽在35mL二喁烷中的溶液里，相繼添加0.39g2-氯_5-碘吡啶、1.8g碳酸銫、947mg(9,9-二曱基-9H-咕噸-3,6-二基)二(二苯基膦)(xantphos)和30mg二乙酸把。該反應(yīng)混合物在卯。C下加熱3h，然后過濾，濾液進4于減壓濃縮。該殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用環(huán)己烷和乙酸乙酯的混合物(62/38(體積》洗脫，得到0.368g3-(4-叔-丁基苯基)-1-({2-[(6-氯吡啶-3-基)氨基]他啶_4-基}甲基)-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下^NMR譜(400畫z》1.31(s,9H);1.41(s,6H);4.57(s,2H);6.85(m,2H);7.35(d,J=8.5Hz,2H);7.39(d,J=8.5Hz,lH);7.52(d,J=8.5Hz,2H);8.16(d,J=5.5Hz,lH);8.27(dd,J=2.5和8.5Hz,lH);8.65(d,J=2.5Hz,lH);9.40(s,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z=478[M+H]+;m/z=476[M-H]-實施例31M:3-(4-叔-丁基苯基)-1-({2-[(6-羥基吡啶-3-基)氨基]吡啶-4-基}曱基)-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在氬氣下，往0.5g實施例7步驟a)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-1-[(2-氯吡咬-4-基)甲基]-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮在15mL二喝烷中的溶液里，相繼添加285mg5-氨基-2-羥基吡咬、1.6g碳酸銫、90mg(9，9-二甲基-9H-咕噸-3,6-二基)二(二苯基膦)[xantphos]和29mg二乙酸鈀。該反應(yīng)混合物在IO(TC下加熱1小時，過濾，再進行減壓濃縮。殘留物相繼釆用硅膠柱色譜法進行純化，再用二氯甲烷和甲醇的混合物(95/5(體積))洗脫，再采用HPLC(含有0.1%甲酸的水-乙腈梯度)進行純化，得到35mg3-(4-叔-丁基苯基)-l-((2-[(6-羥基吡啶-3-基)氨基]p比啶-4-基)甲基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下&NMR譜(400MHz):1.32(s,9H);1.42(s，6H);4.58(s,2H);6.41(d,J=9.5Hz,lH);6.80(m,2H);7.35(d,J=8.5Hz,2H);7.48(寬d,J=9.5Hz,lH);7.52(d,J=8.5Hz,2H);7.78(寬s,lH);7.98(d,J=5.5Hz,lH);9.07(展開的m,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z=460[M+H]+m/z=458[M-H]-實施例31N:3-[4-(2-羥基-l,l-二甲基乙基)苯基]-5,5-二甲基-1-{[2-(吡啶-3-基氨基)p比啶-4-基]曱基}咪唑烷-2,4-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>步驟g):3-[4-(2-羥基-1,1-二甲基乙基)苯基]-5,5-二甲基-1-{[2-(吡啶-3-基氨基戶比啶-4-基]曱基}咪唑烷-2,4-二酮在氬氣與室溫下，往0.29mL二硼烷曱石危醚(在四氫p夫喃中，2M)在5mL四氫呋喃中的溶液里，添加0.1lg下述步驟f)得到的2-(4-{4,4-二曱基-2,5-二氧代-3-[2-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-咪唑烷-1-基}-苯基)_2-甲基-丙酸。該反應(yīng)介質(zhì)在相同溫度下攪拌1小時，然后減壓濃縮。得到的殘留物用10mL曱醇和2mL1N鹽酸溶解。其溶液進行減壓濃縮。得到的殘留物用制備LC/MS(梯度乙腈/水/0.07Q/oTFA)進行純化。得到的產(chǎn)物用10mL乙酸乙酯、2mL水和lmL1N碳酸鈉溶解。有機相用碌u酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮，得到0.048g3-[4-(2-羥基-l,l-二甲基乙基)苯基]-5,5-二甲基-1-{[2-(吡啶-3-基氨基)吡啶-4-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下&NMR譜(400固z》1.25(s,6H);1.42(s,6H);3.45(d,J=5.5Hz,2H);4.55(s,2H);4.71(t,J=5.5Hz,lH);6.82(寬d,J=5.5Hz,lH);6,84(寬s,lH);7.27(dd,J=5.0和8.5Hz,lH);7.34(d,J=8.5Hz,2H);7.50(d,J=8.5Hz,2H);8.08(dd,J=1.5和5.0Hz,lH);8.12(d,J=5.5Hz,lH);8.21(ddd,J=l.5-2.5和8.5Hz,lH);8.79(d,J=2.5Hz,lH);9.21(s,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z=460[M+H]+基本峰步驟f):2國[4陽(4,4-二甲基-2,5畫二氧代-3-{[2-(吡啶-3曙基氨基)吡啶國4隱基]曱基}咪唑烷-1-基)苯基]-2-甲基丙酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>往0.34g下述步驟e)得到的2-[4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-{[2-(吡啶-3-基氨基)吡啶-4-基]甲基}咪唑烷-1-基)苯基]-2-甲基丙酸甲酯在20mL曱醇中的溶液里，在室溫下，添加7mLlN碳酸鉀。該反應(yīng)介質(zhì)加熱回流2小時，然后減壓濃縮。得到的殘留物用10mL水溶解，再用2NHC1酸化直到pH=5。得到的白色固體進行過濾，再干燥，得到0.225g2-[4-(4,4-二曱基-2,5-二氧代-3-{[2-(吡啶-3-基氨基戶比啶-4-基]甲基}咪唑烷-l-基)苯基]-2-曱基丙酸，其特征如下^NMR譜(400固z):1.41(s,6H);1.50(s,6H);4.55(s,2H);6.83(m,2H);7.27(dd,J=5.0和8.5Hz,lH);7.40(d,J=8.5Hz,2H);7.48(d,J=8.5Hz,2H);8.08(寬d,J=5.0Hz,lH);8.12(d,J=5.5Hz,lH);8.21(寬d,J=8.5Hz,lH);8.78(d,J=2.5Hz,lH);9.20(s,lH);12.4(展開的m,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z=474[M+H]+基本峰步驟e):2國[4-(4,4-二甲基-2,5畫二氧代-3-{[2國(吡啶醫(yī)3畫基氨基)他啶醫(yī)4-基〗甲基}咪唑烷-1-基)苯基]-2-甲基丙酸甲酯在氬氣下，往1.23g下述步驟d)得到的2-{4-[3-(2-氯-他啶-4-基甲基)_4,4-二曱基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基]-苯基}-2-曱基-丙酸甲酯在40mL二講惡烷中的溶液里，相繼添加0.4g3-氨基吡啶、0.16g(9,9-二甲基-9H-咕噸-3,6-二基)二(二苯基膦)(Xantphos)、0.065g乙酸鈀和3.65g碳酸銫。該反應(yīng)混合物加熱回流4h,然后過濾，再進4亍減壓濃縮。該殘留物采用娃膠柱色譜法進行純化，用二氯曱烷和曱醇的混合物(98/02(體積))洗脫，得到0.96g2-[4畫(4,4國二甲基-2,5國二氧代國3-([2畫(吡啶-3-基氨基)p比啶-4-基]曱基}咪唑烷-1-基)苯基]-2-甲基丙酸曱酯，其特征如下!HNMR譜(400MHz):1.42(s,6H);1.54(s,6H);3,61(s,3H);4.56(s,2H);6.82(寬d,J=5.5Hz,lH);6,84(寬s,lH);7.26(dd,J=5.0和8.5Hz,lH);7.41(d,J=8.5Hz,2H);7.45(d,J=8.5Hz,2H);8.08(dd,J=1.5和5.0Hz,lH);8.12(d,J=5.5Hz,lH);8.20(ddd,J=l.5-2.5和8.5Hz,lH);8.78(d,J=2.5Hz,lH);9.19(s,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z-488[M+H]+基本峰步驟d):2-{4-[3-(2-氯』比啶-4-基曱基)-4,4-二曱基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基]-苯基}-2-甲基-丙酸甲酯在氬氣與室溫下，往5g下述步驟c)得到的2-[4-(4,4-二曱基-2,5-二氧代-咪唑烷-l-基)-苯基]-2-甲基-丙酸曱酯在30mL無水二曱基曱酰胺中的溶液里，添加0.19g60。/。在油中的氫化鈉。在此溫度下持續(xù)攪拌20分鐘，然后添加0.63g2-氯-4-(氯甲基)吡啶在10mL無水二甲基甲酰胺中的溶液。該反應(yīng)介質(zhì)在6(TC下加熱5小時，然后倒入水上，再用乙酸乙酯提取，有機相用硫酸鎂干燥，過濾，然后進行真空濃縮。殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(98/02(體積))洗脫，得到1.23g2-{4-[3-(2-氯-他啶-4-基甲基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基]-苯基}-2-曱基-丙酸曱酯，其特征如下質(zhì)譜(ES):m/z-430[M+H]+基本峰歩驟c):2-[4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-l-基)苯基]-2-曱基丙酸甲酯在氬氣下，往3.7mL氯甲酸三氯曱S旨(雙光氣)在120mL曱苯中的溶液里，添加lg3S黑。往冷卻到-20。C的該懸浮液里添加4.3g下述步驟b)得到的2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酸甲酯在130mL甲苯中的溶液。該反應(yīng)混合物逐漸加熱到室溫，再加熱回流4小時。冷卻到室溫后，添加16.6mL三乙胺和4.25g二甲基甘氨酸甲酯鹽酸鹽，該反應(yīng)混合物回流24小時，然后減壓濃縮。得到的殘留物用乙醚和水溶解，這些相進行分離，有機相用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮，得到1.23§2-[4-(4,4-二曱基-2,5-二氧代咪唑烷-l-基)苯基]-2-曱基丙酸甲酯，其特征如下質(zhì)譜(ES):m/z-305[M+H]+基本峰歩驟b):2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酸甲酯在氬氣下，往4.68g2-曱基-2-(4-硝基苯基)丙酸甲酯在200mL乙醇中的溶液里，添加0.5g碳載4巴(10。/。)。將該懸浮液加熱到55°C,然后在相同溫度下滴加28mL肼，繼續(xù)在55。C下加熱3小時。冷卻后，該反應(yīng)介質(zhì)用硅藻土過濾，濾液進行減壓濃縮。得到4g2-(4-氨基-苯基)-2-甲基-丙酸曱酯，呈無色油狀，其特征如下質(zhì)譜(ES):m/z^94[M+H]+基本峰步驟a):2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙酸曱酯在氬氣下，往5g2-(4-硝基-苯基)-2-甲基-丙酸在40mL曱醇中的溶液里，添加4mL石危酸。該反應(yīng)介質(zhì)加熱回流3小時，然后減壓濃縮。殘留物溶于水水和二氯甲烷的混合物中，這些相進行分離，有機相用辟u酸鎂干燥，然后過濾。濾液進行減壓濃縮，得到5.18g2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙酸甲酯，呈淡黃色固體狀，其特征如下質(zhì)譜(ES):m/z=224[M+H]+;m/z-194[M-NO+H]+基本峰實施例310:1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-l-基]曱基}吡啶-2-基)-3-吡啶-3-基脲往200mg實施例9步驟b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5，5-二甲基-1-[(2-硫代-2^[1,2,4]嗜二唑[2,3-&]吡啶-7-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮在4mL二嗜烷中的溶液里，添加53mg3-氨基吡咬。該反應(yīng)混合物用孩t波在130。C下加熱20分鐘，然后減壓濃縮，該殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯甲烷和甲醇的混合物(98/2(體積))洗脫，得到129mg1_(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}吡啶-2-基)-3-吡啶-3-基脲，其特征如下&NMR譜(400固z):1.31(s,9H);1.41(s,6H);4.61(s,2H);7.03(dd,J=1.5和5.5Hz,lH);7.33(部分掩蔽的m,lH);7.36(d,J=8.5Hz,2H);7.52(m,3H);8.03(寬d,J=8.0Hz,lH);8.21國8.28(m,2H);8.70(d,J=2.5Hz,lH);9.70(寬s,lH).質(zhì)譜(ES):m/z=487[M+H]+m/z=485[M-H]-實施例3IP:1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)脲往250mg實施例9步驟b)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-1-[(2-硫代-211-[1,2,4]15惡二唑[2,34]吡啶-7-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮在5mL二嗜烷中的溶液里，添加6.5mL7N氨曱醇溶液。該反應(yīng)混合物用微波在130。C下加熱3小時，然后減壓濃縮。殘留物采用HPLC(含有0.1%曱酸的水-乙腈梯度)進行純化，得到54mg1-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基_2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}吡啶-2-基)脲，其特征如下^NMR譜(300MHz):1.31(s,9H);1.41(s,6H);4.61(寬s,2H);7.02(寬d,J=5.5Hz,lH);7.10(非常展開的m,2H);7.34(m,3H);7.52(d,J=8.5Hz,2H);8.16(d,J=5.5Hz,lH);9.46(展開的m,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z=410[M+H]+,m/z=408[M-H]-實施例310:(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5，5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]甲基}吡啶-2-基)氨基曱酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>往0.5g實施例7步驟a)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-l-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在15mL二嗜烷中的溶液里，在氬氣下，相繼添加146mg氨基甲酸曱酯、1.6g碳酸銫、75mg(9,9-二甲基-9H-咕噸-3,6-二基)二(二苯基膦)^&加？1103]和29mg二乙酸把。該反應(yīng)混合物在110。C下加熱l小時，過濾，然后減壓濃縮，該殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(80/20(體積))洗脫，得到450mg(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基]曱基}吡啶-2-基)氨基曱酸曱酯，其特征如下力NMR譜(400MHz):1.31(s,9H);1.40(s,6H)3.68(s,3H);4.61(寬s,2H);7.07(寬d,J=5.Hz,lH);7.33(d,J=8.5Hz,2H);7,51(d,J=8.5Hz,2H);7.87(寬s,lH);8.21(d,J=5.5Hz,lH);10.15(寬s,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z=425[M+H]+;m/z=423[M-H]-實施例31R:3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-1-{[2-(噠溱-4-基氨基)吡啶-4-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮往0.872g實施例7步驟a)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-1-[(2-氯吡啶-4-基)曱基]-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮在25mL二嗜烷中的溶液里，在氬氣下，相繼添加430mg4-氨基噠溱、2.8g碳酸銫、156mg(9,9-二曱基-9H-咕噸-3,6-二基)二(二苯基膦)[xantphos]和50mg二乙酸釔。該反應(yīng)混合物在90。C下加熱6小時，過濾，然后減壓濃縮。該殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯曱烷和甲醇的混合物(98/2(體積))洗脫，得到55mg3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-1-{[2-(噠嗪-4-基氨基"比啶-4-基]曱基}咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下^NMR譜(400畫z):1.32(s,9H);1.42(s,6H);4.60(s,2H);6.98(寬s,lH);7.01(寬d,J=5.5Hz，lH);7.36(d,J=8.5Hz,2H);7.53(d,J=8.5Hz,2H);8.13(dd,J=3.0和6.5Hz,lH);8.29(d,J=5.5Hz,lH);8.83(d,J=6,5Hz,lH);9.26(d,J=3.0Hz,lH);9.81(s,lH)。質(zhì)鐠(ES):m/z=443[M-H]-;m/z=445[M+H]+實施例40S:3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-[(2-{[6-(吡咯烷-1-基甲基)他啶-3-基]氨基}吡啶-4-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮步驟b):3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-[(2-{[6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]氨基}吡啶-4-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮在氬氣下，往0.5g實施例7步驟c)得到的l-[(2-氨基吡啶-4-yD曱基〗_3_(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在15mL二嗜烷中的溶液里，相繼添加0.32g下述步驟a)得到的5-溴-2-(吡咯烷-l-基甲基)p比啶、77mg9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)咕噸(xantphos)、38mg乙酸鈀和1.75g石友酸銫。該反應(yīng)混合物加熱回流7小時，過濾，再減壓濃縮，該殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯曱烷和曱醇的混合物(87/13(體積))洗脫，得到62mg3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-[(2-{[6-(吡咯烷-1-基甲基)吡啶-3-基]氨基}吡啶-4-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下力NMR譜(400MHz):1.31(s,9H);1.41(s,6H);1.69(m,4H);2.46(m,4H);3.60(s,2H);4.54(寬s,2H);6.80(寬d,J=5.5Hz,lH);6.82(寬s,lH);7.29(d,J=8.5Hz,lH);7.35(d,J=8.5Hz,2H);7.52(d,J=8.5Hz,2H);8.11(d,J=5.5Hz,lH);8.16(dd,J=2.5和8.5Hz,lH);8.65(d,J=2.5Hz,lH);9.14(S,1H)。質(zhì)譜(ES):m/z=527[M+H]+m/z=264[M+2H]++步驟a):5-溴-2-(吡咯烷-l-基曱基)吡啶在氬氣下，往2g5-溴-2-曱酰吡啶在20mL二氯-1,2-乙烷中的溶液里，相繼添加4.55g三乙酸基硼氬化鈉和0.94mL吡咯烷，該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌l小時，然后用二氯曱烷稀釋，有機相用飽和碳酸氫鈉溶液、水、飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮，該殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯曱烷和甲醇的混合物(98/2(體積))洗脫，得到0.93g5-溴-2-吡咯烷-l-基曱基-吡啶，其特征如下THNMR譜(400畫z):1.70(m,4H);2,48(m,4H);3.69(s,2H);7.40(d,J=8.5Hz,lH);7.99(dd,J=2.5和8.5Hz,lH);8.59(d,J=2.5Hz,lH)。質(zhì)譜LCMS:m/z=241:[M+H]+實施例40T:3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-l-[2-(5-吡咯烷-l-基甲基-他啶-3-基氨基)-吡啶-4-基曱基]咪唑烷-2,4-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>AS步驟b):3-(4-叔-丁基苯基)-5，5-二曱基-l-[2-(5-吡咯烷-l-基甲基-p比啶-3-基氨基)-吡啶-4-基甲基]咪唑烷-2,4-二酮在氬氣下，往500mg實施例7步驟c)得到的l-[(2-氨基吡啶-4-基)甲基]_3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在15mL二嗜烷中的溶液里，相繼添加46mg二乙酸釔、95mg(9,9-二甲基-9H-咕噸-3,6-二基)二(二苯基膦)(Xantphos)、1.8g碳酸銫和0.39g下述步驟a)得到的3-溴-5-吡咯烷-l-基曱基-吡咬，該反應(yīng)混合物加熱回流4小時，然后過濾，濾液進行減壓濃縮。殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯甲烷和曱醇的混合物(96/4(體積))洗脫，得到卯mg3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-1-[2-(5-吡咯烷-1-基曱基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-4-基曱基]咪唑烷-2,4-二酮，其特征如下&NMRi普(400MHz):1,31(s,9H);1.42(s,6H);1.70(m,4H);2.43(m,4H);3.54(s,2H);4.54(s,2H);6.81(m,2H);7.35(d,J=8.5Hz,2H);7.52(d,J=8.5Hz,2H);8.00(d,J=2.0Hz,lH);8.07(d,J=2.0Hz,lH);8.14(d,J=5.5Hz,lH);8.73(d,J=2.0Hz,lH);9.18(s,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z=527[M+H]+;m/z=525[M-H]-歩驟a):3-溴-5-p比咯烷-l-基曱基-p比啶1往5-溴-3-吡啶曱醛在20mL二氯-l,2-乙烷中的溶液里，在氬氣下，相繼添加4.55g三乙酸基硼氫化鈉和0.94mL吡咯烷。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時，然后用飽和碳酸氫鈉溶液、水、飽和氯化鈉溶液洗滌，再用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮。該殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物(80/20(體積))洗脫，得到1.4g3-溴-5-吡咯烷-l-基曱基-吡啶，呈淡黃色油狀。質(zhì)鐠(ES):m/z=241[M+H]+,m/z=161[M+H]+-Br(基本峰)實施例31U:3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-[(2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]氨基}吡啶-4-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮步驟d:3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-[(2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]氨基)吡啶-4-基)曱基]咪唑烷-2,4-二酮在氬氣下，往1.16g實施例7步驟a)得到的3-(4-叔-丁基苯基)-1-[(2-氯吡咬_4-基)曱基]-5,5-二曱基咪唑烷-2,4-二酮在50mL二嗜烷中的溶液里，相繼添加570mg下述步驟c)得到的43-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯胺、3.34g碳酸銫、210mg(9,9-二曱基-9H-咕噸-3,6-二基)二(二苯基膦)[xantphos]和67mg二乙酸鈀。該反應(yīng)混合物在90。C下加熱5小時，過濾，然后減壓濃縮。該殘留物采用硅膠柱色譜法進行純化，用二氯曱烷和曱醇的混合物(95/5(體積))洗脫，得到99mg3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-[(2-{[4-(2-吡咯烷-1-基乙基苯基]氨基}吡啶-4-基)甲基]咪唑烷-2,4-二酮，其特4正如下&畫R譜(400MHz):1.31(s,9H);1.41(s,6H);1.68(m,4H);2.46(m,4H);2.55-2.71(m,4H);4.52(S,2H);6.74(d,J=5.5Hz,lH);6.80(s,lH);7.09(d,J=8.5Hz,2H);7.33(d,J=8.5Hz,2H);7.50(m,4H);8.10(d,J=5.5Hz,lH);8.90(s,lH)。質(zhì)譜(ES):m/z=540[M+H]步驟c:4-(2-吡咯烷-l-基乙基)苯胺在氬氣下，往1.22g下述步驟b)得到的4-(2-氧代-2-處咯烷-l-基乙基)苯胺在100mL四氬呋喃中的溶液里，添加l.lg氫化鋁鋰。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌l小時，然后冷卻到0。C，再用l.lmL水、1.1mL15重量o/。氫氧化鈉溶液和3.4mL水處理，得到的固體進行過濾，用乙酸乙酯洗滌，濾液進行減壓濃縮，得到1.15g4-(2-吡咯烷-l-基乙基)苯胺，其特征如下質(zhì)譜(ES):m/z=191[M+H〗+步驟b:3-(2-氧代-2-p比咯烷-l-基乙基)苯胺在氬氣下，往0.8g下述步驟a)得到的l-[(4-硝基苯基)乙?；鵠他咯烷在20mL甲醇中的溶液里，添加1.72g甲酸銨和36mg10%碳載鈀。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，然后用硅藻土進行過濾，再減壓濃縮，將殘留物溶于水中，用二氯曱烷提取，有機相用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，再用辟u酸鎂干燥，濾液進行減壓濃縮，得到0.49g4-(2-氧代-2-他咯烷-l-基乙基)苯胺，其特征如下質(zhì)譜(ES):m/z=205[M+H]+步驟a:l-[(4-硝基苯基)乙?；鵠吡咯烷在氬氣與0。C下，往3g對-硝基苯甲酸在50mL二氯曱烷中的溶液里，相繼添加1.15mL吡咯烷、0.189g羥基苯并三唑、2.3g1,3-二甲基氨基丙基-3-乙基碳化二亞胺和4.98mL二異丙胺。然后該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時，再用水洗滌。然后，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，再減壓濃縮。該殘留物釆用硅膠柱色譜法進行純化，用乙酸乙酯和環(huán)己烷的混合物(55/45(體積))洗脫，得到2.98gl-[(4-硝基苯基)乙?；鵠吡咯烷，其特征如下質(zhì)譜(ES):m/z=235[M+H]+活體外生物試馬全A)IGF-1R激酶試驗的實-驗方案采用按時間分辨的熒光試驗(HTRF),通過測定這種酶的自體磷酸化抑制作用，測量一些化合物對IGF1R的抑制活性。在pFastBac-GST桿狀病毒表達的媒介中，與谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)融合克隆了人的IGF-1R細胞質(zhì)粒域。這種蛋白質(zhì)在這些SF21細胞中被表達，并純化到約80%均勻度。對于這個酶試驗，通過步驟1/3將10mM待試驗化合物在DMSO中的溶液稀釋在50mMHepes,pH7.5、5mMMnCl2、50mMNaCl、3%丙三醇、0.025%吐溫20的緩沖液中。為了測定抑制作用，該化合物的連續(xù)稀釋液在5nM存在下預(yù)先培養(yǎng)30分鐘和90分鐘，DMSO的最終濃度不超過1%。最后ATP為120pM時就起動這個酶反應(yīng)，加入含有0.4M氟化鉀、133mMEDTA、0.1%BSA的100mMHepes,pH7.0緩沖液5分鐘后這個反應(yīng)就停止，anti-GST抗體用XL665標記，抗磷酸酪氨酸抗體與銪穴狀化合物Eu-K(Cis-BioInt)共扼。在G.Mathis等人，《抗癌研究》(AnticancerResearch),1997,17,第3011-3014頁中可獲得兩種焚光團，XL-665和Eu-K的特征。在激發(fā)到XL665受體的銪穴狀化合物之間的能量轉(zhuǎn)移與IGF-1R的自體磷酸化度成正比。使用GEMosProTECAN牌計數(shù)器測定XL-665的特定長時間信號。與沒有化合物時測定其活性的P/。DMSO對照相比，計算出本發(fā)明試驗化合物對IGF-1R自體^壽酸化在30分鐘和90分鐘的抑制作用。為了確定相應(yīng)于50%抑制作用的濃度(IC50)，建立了表示抑制％隨濃度log變化的曲線。B)測定IGF-1刺激后MCF7細胞中的IGF-1R自體磷酸化培養(yǎng)細胞并進行試驗采用ELISA(酶聯(lián)免疫吸附試驗)技術(shù)評定IGF1誘發(fā)的細胞內(nèi)IGF1R自體磷酸化。在6孔板中按照每孔60,000細胞接種這些MCF-7細胞，然后在37。C、5%C02T,在含有10%血清的介質(zhì)中進行孵育。在10°/。血清中一夜后，這些細胞從血清中取出24小時。在用IGF1刺激前1小時，往該介質(zhì)中添加這些化合物。用IGF1刺激10分鐘后，用緩沖液溶解細胞(Hepes50mMpH7.6,1%TritonX100,2mM正釩酸鹽，蛋白酶抑制劑雞尾酒)。預(yù)涂anti-IGFIR抗體的96孔板上培養(yǎng)這些細胞溶解物，接著用與過氧化物酶偶聯(lián)的抗磷酸酪氨酸抗體培養(yǎng)。過氧化物酶活性水平(用熒光基體采用DO測定)反映受體的磷酸化狀況。結(jié)果計算(i)這些實^^都進行2次，計算兩次實^r的平均值。(ii)由陽性對照計算最大反應(yīng)的信號值沒有化合物時IGF1刺激的細胞。(iii)由陰性對照計算最小反應(yīng)的信號值沒有化合物時未受IGF1刺i敫的細3包。(iv)使用這些值分別作為最大(100%)和最小(0%)值，使這些數(shù)據(jù)標準化，以便得到最大反應(yīng)的百分數(shù)。(v)繪制反應(yīng)劑量的曲線，采用非線性回歸分析法計算該化合物的IC5o(引起信號降低50%的化合物濃度)。C)測定MEF-IGFlR的增生/存活培養(yǎng)細胞在37。C與5%C02下，在含有10%SVF的EMEM介質(zhì)中培養(yǎng)MEF-IGF1R細胞(用hIGF-lR受體轉(zhuǎn)染的細胞的穩(wěn)定克隆)。試-瞼步驟在有0.2mLEMEM培養(yǎng)介質(zhì)的96孑LCytostar板(Amersham)中，按照每孔5,000個細胞接種這些細胞，在37。C下接種18小時。然后這些細胞用EMEM介質(zhì)洗滌兩次，再在沒有血清的情況下培養(yǎng)24小時。然后在rhlGFl(100ng/mL)和O.lpCi胸腺嘧啶核香["C](比活性50mCi/毫摩爾)存在下，添加不同濃度的化合物，達到每個孔的體積為0.2mL。在該化合物存在下在37。C與5。/。C02下培養(yǎng)72小時后，使用Microbetatrilux(Perkin-elmer)計數(shù)器，通過放射性計數(shù)測定l^嘧"定核苷["C]的摻入量。由10個該化合物遞增濃度確定IC50。結(jié)果計算(0這些實驗都進行2次，計算兩次實-瞼的平均值。(ii)由陽性對照計算最大反應(yīng)的信號值沒有化合物時IGF1刺激的細胞。(iii)由陰性對照計算最小反應(yīng)的信號值沒有化合物時未受IGF1刺激的細胞。(iv)分別使用這些值作為最大(100%)和最小(0%)的值，使這些數(shù)據(jù)標準化，以便得到最大反應(yīng)的百分數(shù)。(v)繪制反應(yīng)劑量的曲線，采用非線性回歸分析法計算化合物的IC5o(引起信號降低50%的化合物濃度)。下表給出在前面描述的3個試驗A、B和C中，一些本發(fā)明實施例的活性<table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table>承對于試驗A、B和C,IC5o(nM)分布如下+>100nM10nM<++<100nM+++<10nM如前面定義的式(Ia)產(chǎn)品，其中NR4R5基具有如前面指出的編號ex9-ex31的值，分別相應(yīng)于屬于本發(fā)明的實施例9-31:實施例9-31的產(chǎn)品如前面所述合成總流程圖中指出的那樣進行制備。制備脲的總方法(例如特別地用于制備實施例9-31的產(chǎn)品)如下0.3毫摩爾{4-[3-(4-叔-丁基-苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代-咪唑烷-1-基曱基]-吡啶-2-基}-氨基甲酸乙酯和3毫摩爾合適的胺混合，然后在3mLN-曱基吡咯烷酮中用微波在130。C下加熱2小時，由此得到期望的相應(yīng)的脲。如前面總流程圖中描述的，通過與鈀偶合，使用3-(4-叔-丁基-苯基)-1-(2-氯-"比啶-4-基甲基)-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮和氨基曱酸乙酯可以制備{4-[3-(4-叔-丁基-苯基)-5,5-二曱基-2,4-二氧代-咪唑烷-1-基曱基]-吡啶-2-基}-氨基曱酸乙酯。如前面總流程圖中指出的，可以制備3-(4-叔-丁基-苯基)-l-(2-氯-p比啶_4-基甲基)-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮。實施例32:藥物組合物制備符合下述配方的片劑實施例1的產(chǎn)品............................................................0.2g最終片劑的賦型劑至....................................................1g(具體賦形劑乳、滑石、淀粉、硬脂酸鎂)。實施例33:藥物組合物制備符合下述配方的片劑實施例8的產(chǎn)品............................................................0.2g最終片劑的賦型劑至....................................................1g(具體賦形劑乳糖、滑石、淀粉、硬脂酸鎂)。權(quán)利要求1.式(I)產(chǎn)品式中Ra和Rb代表CH3或與它們連接的碳原子一起構(gòu)成環(huán)烷基，X1和X2是這樣的或者一個代表氫，另一個代表烷基，或者一個代表-OCF3或-SCF3，另一個代表基NH-CO-R6，或者X1和X2與它們連接的苯基一起構(gòu)成二氫吲哚基，它任選地被一個或多個烷基取代，其氮原子被CO-烷基-R3取代，R代表被NR1R2基取代的吡啶基或嘧啶基，NR1R2是這樣的R1和R2其中一個代表氫原子或烷基，R1和R2中的另一個選自氫原子和烷基，該烷基任選地被選自羥基、烷氧基、氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基和哌嗪基的基取代，哌嗪基本身的第二個氮原子任選地被烷基取代；任選取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基；和CO-R3基，其中R3選自NR4R5和烷氧基、雜環(huán)烷基、芳基、芳氧基和雜芳基，任選地被取代；與R1和R2相同或不同的R4和R5是這樣的或者R4和R5其中一個代表氫原子或烷基，R4和R5中的另一個選自氫原子和烷基，該烷基任選地被選自羥基、烷氧基、氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基和哌嗪基的基取代，哌嗪基本身的第二個氮原子任選地被烷基取代；任選取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基；或者R4和R5與它們帶有的氮原子一起構(gòu)成任選地含有選自N和O的其它雜原子的環(huán)胺，它任選地被取代，所有上述的芳基、苯基、芳氧基和雜芳基以及環(huán)胺NR4R5，任選地被1-3個相同或不同的基取代，這些基選自鹵素原子、烷基、苯基、NH2、NHAlk、N(Alk)2、CO-NHAlk和CO-N(Alk)2基；R6代表被一個或多個選自R3值的相同或不同基任選取代的烷基，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機酸和有機酸或與無機堿和有機堿的加成鹽。2.根據(jù)權(quán)利要求1所定義的式(I)產(chǎn)品Ra和Rb代表CH3,XI和X2具有權(quán)利要求1限定的意義，R代表被NR1R2基取代的吡啶基或嘧啶基，NR1R2是這樣的Rl和R2其中一個代表氫原子或烷基，Rl和R2中的另一個選自氬原子和烷基，該烷基任選地被選自羥基、烷氧基、氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌。秦基的基取代，哌溱基本身的第二個氮原子任選地被烷基取代；任選取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基、嘧啶基和吡咬基；和CO-R3基，其中R3選自NR4R5和被任選取代的烷氧基、哌啶基、苯基和苯氧基；與Rl和R2相同或不同的R4和R5是這樣的或者R4和R5其中一個代表氬原子或烷基，R4和R5中的另一個選自氫原子和烷基，該烷基任選地被選自羥基、烷氧基、氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌。秦基的基取代，哌。秦基本身的第式中:二個氮原子任選地被烷基取代；任選取代的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基、嘧啶基和吡啶基；或者R4和R5與它們帶有的氮原子一起構(gòu)成任選地含有選自N和O的其它雜原子的環(huán)胺，它任選地;故取代，所有的上述苯基、嘧啶基和吡啶基任選地被1-3個選自面素原子、烷基、苯基、NH2、NHAlk、N(Alk)2、CO-NHAlk和CO-N(Alk)2的相同或不同基取代；所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機酸和有才幾酸或與無機》咸和有機石咸的加成鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，其中XI和X2是這樣的或者一個代表氫，另一個代表烷基，或者一個代表-OCF3或-SCF3，另一個代表基NH-CO-R6,或者XI和X2與它們連接的苯基一起構(gòu)成二氫吲哚基，它任選地被一個或多個烷基取代，其氮原子被CO-CH2-NH-環(huán)烷基取代，R代表被NR1R2取代的吡啶基或嘧啶基，NR1R2是這樣的，Rl代表氬原子或烷基，R2選自氫原子和烷基，該烷基任選地被羥基、氮丙咬基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌溱基取代，哌。秦基本身的第二個氮原子任選地被烷基取代；含有3-6個鏈節(jié)的環(huán)烷基；任選取代的苯基；嘧啶基；被卣素原子任選取代的吡咬基；和CO-R3基，其中R3選自NR4R5和任選取代的烷氧基、哌啶基和苯基；與Rl和R2相同或不同的R4和R5是這樣的或者R4和R5其中一個代表氬原子或烷基，R4和R5中的另一個選自氫原子和烷基，該烷基任選地被羥基、氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌。秦基取代，哌。秦基本身的第二個氮原子任選地被烷基取代；含有3-6個鏈節(jié)的環(huán)烷基；任選取代的苯基；嘧啶基；任選地^皮卣素原子取代的吡啶基；或者R4和R5與它們連接的氮原子一起構(gòu)成氮丙啶基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基或哌。秦基，哌溱基本身的第二個氮原子任選地被烷基取代，所有的苯基任選地被1-3個選自卣素原子、烷基和基CO-NHAlk和CO-N(Alk)2的相同或不同基取代；R6代表任選地凈皮一個或多個選自R3值的相同或不同基取代，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機酸和有機酸或與無機堿和有枳i石威的加成鹽。4.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，其中其中XI和X2是這樣的或者一個代表氫，另一個代表叔-丁基，或者一個代表-OCF3或-SCF3，另一個代表-NH-C0-CH(NH2)-苯基，或者X1和X2與它們連接的苯基一起構(gòu)成二氬吲咮，它任選地^皮2個甲基取代，其氮原子被CO-CH2-NH-環(huán)戊基取代，R代表被NR1R2取代的吡啶基或嘧啶基，NR1R2是這樣的，Rl代表氫原子或含有1或2個-友原子的烷基，R2選自含有l(wèi)-4個任選地被羥基取代的碳原子的烷基；任選取代的苯基；嘧啶基；任選地被一個鹵素原子取代的吡咬基；和CO-R3基，其中R3選自哌啶基、任選取代的苯基、NH-環(huán)烷基、NH2、NH(alk)和N(alk)2;所有這些苯基任選地;陂1-3個選自卣素原子、烷基和CO-NHAlk和CO-N(Alk)2的相同或不同基取代；所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機酸和有機酸或與無機堿和有機堿的力口成鹽。5.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，其中XI和X2具有上述權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的意義R代表被NR1R2基取代的吡咬基或嘧啶基，其中Rl代表氫原子，R2代表嘧吱基或吡咬基；或CO-N(CH3)2基；所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機酸和有機酸或與無機堿和有機堿的加成鹽。6.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的式(I)產(chǎn)品，其中XI、X2、Ra、Rb和R具有上述權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的意義，而且NR1R2或NR4R5或者NR1R2和NR4R5基選自下述命名為ex9-ex31的基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機酸和有才幾酸或與無機堿和有枳J咸的力口成鹽。7.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的符合式(Ia)的產(chǎn)品<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(la)式中，n和NR4R5具有上述權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求，并且特別地權(quán)利要求6所限定的意義，所述的式(Ia)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(Ia)產(chǎn)品與無才幾酸和有才幾酸或與無枳J咸和有才幾石威的力口成鹽。8.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的式(I)產(chǎn)品，其名稱如下_3-(4-叔-丁基-苯基)-5,5-二曱基-l-[2-(吡啶-3-基氨基)-嘧啶-4-基曱基]-咪唑烷-2,4-二酮-3-(4-{[3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-l-基]曱基}嘧啶-2-基)-l,l-二甲基脲-3-[4-({3-[1-(^環(huán)戊基甘氨酰基)-3,3-二甲基-2,3-二氫-1&吲哚-6-基]-5,5-二曱基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基}曱基)他啶-2-基]-1,1-二甲基脲-3-[l-(N-環(huán)戊基甘氨?；?-3,3-二甲基-2,3-二氫-lH-吲咮-6-基]-5,5-二曱基-1-{[2-(吡啶-3-基氨基戶比啶-4-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮-(2R)-2-氨基-N-[5-(4,4-二曱基-2,5-二氧代-3-{[2-(吡啶-3-基氨基戶比啶-4-基]曱基}咪唑烷-1-基)-2-(三氟曱氧基)苯基]-2-苯基乙酰胺陽(2R)畫2-氨基-N畫(5-(4,4-二曱基陽2,5-二氧代-3畫{[2誦(吡啶-3-基氨基)吡啶-4-基]曱基}咪唑烷-1-基)-2-[(三氟曱基)硫代]苯基}-2-苯基乙酰胺-(2R)-2-氨基-N-(5-[3-((2-[(二曱基氨基甲?；?氨基]p比啶-4-基)曱基)-4,4-二曱基-2,5-二氧代咪唑烷-l-基]-2-(三氟甲氧基)苯基}-2-苯基乙酰胺-(2R)-2-氨基-N-(5-[3-((2-[(二甲基氨基甲?；?氨基]處啶-4-基}甲基)-4,4-二曱基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基]-2-[(三氟甲基)硫代]苯基}-2-苯基乙酰胺_3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-{[2-(嘧啶-5-基氨基)吡啶-4-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮3-(4-叔-丁基苯基)-5,5-二曱基-1-{[2-(嘧啶-5-基氨基)嘧啶-4-基]甲基}咪唑烷-2,4-二酮所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與無機酸和有機酸或與無機^喊和有機^威的加成鹽。9.根據(jù)權(quán)利要求l-8所限定的式(I)產(chǎn)品以及它們的前藥，其作為藥物，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與藥學上可接受的無機和有機酸或與無機和有機堿的力口成鹽。10.根據(jù)權(quán)利要求8所限定的式(I)產(chǎn)品以及它們的前藥，其作為藥物，所述的式(I)產(chǎn)品呈任何可能的外消旋異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與藥學上可接受的無機和有機酸或與無機和有機堿的力口成鹽。11.含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求9和10所限定的藥物作為活性組分的藥物組合物。12.如上述權(quán)利要求所限定的還含有其它抗癌化療藥物活性組分的藥物組合物。13.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所述的藥物組合物，其特征在于它們用作藥物，特別地用于化療癌。14.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學上可接受的鹽在制備用于抑制蛋白激酶類活性，特別是蛋白激酶活性的藥物的用途。15.根據(jù)上述權(quán)利要求所限定的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學上可接受的鹽的用途，其中蛋白激酶是蛋白酪氨酸激酶。16.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學上可接受的鹽的用途，其中蛋白激酶是IGF1R。17.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學上可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療疾病的藥物中的用途，所述疾病屬于下述組中血管增生紊亂、纖維變性紊亂、腎小球膜細胞增生紊亂、代謝紊亂、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、血栓形成、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、視網(wǎng)膜病、牛皮癬、類風濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、肌肉變性、腫瘤學疾病、癌■>18.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學上可接受的鹽在制備用于治療癌的藥物中的用途。19.根據(jù)上述權(quán)利要求所限定的式(I)產(chǎn)品的用途，其中治療的疾病是固體或液體腫瘤癌。20.根據(jù)上述權(quán)利要求所限定的式(I)產(chǎn)品的用途，其中治療的疾病是耐細胞毒素劑的癌。21.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學上可接受的鹽在制備用于治療癌的藥物中的用途，這些癌包括乳腺、胃、結(jié)腸、肺、卵巢、子宮、腦、腎、喉、淋巴系統(tǒng)、甲狀腺、泌尿生殖道癌、包括精嚢和前列腺道的癌、骨癌、胰腺癌、黑色素瘤。22.根據(jù)上述權(quán)利要求所限定的式(I)產(chǎn)品的用途，其中治療疾病是乳腺癌、結(jié)腸癌和肺癌。23.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學上可接受的鹽在制備用于化療癌的藥物中的用途。24.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學上可接受的鹽在制備單獨使用或結(jié)合使用化療癌的藥物中的用途。25.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的式(I)產(chǎn)品或所述式(I)產(chǎn)品在藥學上可接受的鹽在制備用于單獨使用，或與化療或放射治療結(jié)合使用，或者與其它治療劑結(jié)合使用的藥物中的用途。26.根據(jù)上述權(quán)利要求所限定的式(I)產(chǎn)品的用途，其中治療劑可以是通常使用的抗肺瘤劑。27.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項權(quán)利要求所限定的式(I)產(chǎn)品，其作為IGF1R的抑制劑，所述式(I)產(chǎn)品呈任何可能外消旋、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體的異構(gòu)體形態(tài)，以及所述式(I)產(chǎn)品與藥學上可接受的無機和有機酸或與無機和有機堿的加成鹽，以及它們的前藥。全文摘要本發(fā)明涉及新式(I)產(chǎn)品，其中X1和X2代表或者一個代表氫，另一個代表烷基；或者一個代表-OCF3或-SCF3，另一個代表-NH-CO-烷基-R3；或者X1和X2與它們連接的苯基一起構(gòu)成任選取代的二氫吲哚基；R代表被NR1R2取代的吡啶基或嘧啶基，其中R1代表氫原子或烷基，R2代表任選取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、苯基、嘧啶基、吡啶基，和CO-R3，其中R3特別地代表胺、烷氧基、雜環(huán)烷基、芳基、芳氧基和雜芳基；所有這些基任選地被取代；和它們的鹽。文檔編號C07D403/06GK101370801SQ200780002872公開日2009年2月18日申請日期2007年1月17日優(yōu)先權(quán)日2006年1月23日發(fā)明者A·達加利爾,C·維諾特,F·哈利,H·斯特羅貝爾,K·里特,S·魯夫,V·塞塔爾,Y·埃-阿馬德申請人:艾文蒂斯藥品公司