專利名稱：乙基丙二?；〈w薊賓及其制備方法和藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一個(gè)23位乙基丙二酰 基取代的水飛薊賓衍生物即化合物丙二酸[3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6-(2，3-二 氫-3,5,7-三羥基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2,3-二氫-l,4-苯并二氧六環(huán)-2]-甲基乙酯的 制備方法和醫(yī)藥用途。該化合物被發(fā)現(xiàn)具有抑制II型單純皰疹病毒HSV-2復(fù) 制的功能，因此該化合物或其可藥用鹽可以預(yù)期用于制備治療由II型單純皰疹 病毒HSV-2引發(fā)的生殖器皰疹和/或生殖器炎癥的藥物。
背景技術(shù)：
單純皰疹病毒直徑約為120-150微米，含有DNA的核位于中間，向外依 次由包膜、體被、衣殼三種同心結(jié)構(gòu)組成，衣殼表面為162個(gè)殼微粒組成的3:3:2 軸對(duì)稱的20面體，在低溫下可生存數(shù)月，濕熱5(TC及干燥90°C 30分鐘處理 可滅活。單純皰疹病毒可分為I型和II型二種，I型皰疹病毒(HSV-1)主要 感染腰以上部位的皮膚粘膜和器官，HSV-1主要通過(guò)呼吸道、皮膚和粘膜密切 接觸傳播，99%的口唇粘膜、鼻前庭、眼結(jié)膜、咽喉部的炎癥及皰疹，口和口 周圍發(fā)生的皰疹都是由I型皰疹病毒感染引起的。II型皰疹病毒(HSV-2)主 要存在于女性宮頸、陰道、外陰皮膚及男性的陰莖、尿道等處，是引起生殖器 發(fā)炎和皰疹的罪魁禍?zhǔn)住?br> HSV-2病毒經(jīng)性器官接觸后，潛伏約2-20天(平均6天)，HSV-2感染引 起的生殖器皰疹臨床表現(xiàn)中可分為原發(fā)和復(fù)發(fā)兩種，患病部位先有燒灼感，很 快在紅斑基礎(chǔ)上發(fā)生3-10個(gè)成群的紅色丘疹，伴有瘙癢，丘疹很快變成小水 皰，3-5天后變?yōu)槟摪?，破潰后形成大片的糜爛和潰瘍，自覺(jué)疼痛，最后結(jié)痂 愈合。整個(gè)病程可持續(xù)20天左右。男性好發(fā)于龜頭、冠狀溝、尿道口、陰莖、 陰囊、大腿和臂部等處。女性好發(fā)于陰唇、陰阜、陰蒂、肛周或陰道。約90% 的病人，病毒可同時(shí)侵犯子宮頸，出現(xiàn)陰道分泌物增多或下腹痛，并可并發(fā)宮 頸炎和子宮炎。大多數(shù)男女病人雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大。后期炎癥波及尿道、 膀胱時(shí)，可出現(xiàn)排尿困難、尿痛、尿頻、嚴(yán)重者可發(fā)生尿潴留等現(xiàn)象。此外， 被感染者還可能有其它癥狀同時(shí)出現(xiàn)，如發(fā)熱、全身不適、頭痛、頸項(xiàng)強(qiáng)直、腦膜炎和骶部神經(jīng)系統(tǒng)功能不全。
生殖器皰疹病毒與生殖器惡性腫瘤關(guān)系密切，引起生殖器皰疹的II型皰疹 病毒可能是宮頸癌的潛在致癌因子。研究發(fā)現(xiàn)，患過(guò)生殖器皰疹的婦女比未患
過(guò)者得宮頸癌的危險(xiǎn)性大5~10倍，并且，在宮頸癌組織、剝脫細(xì)胞或癌前期 細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了 II型皰疹病毒特異抗原，從而表明II型皰疹病毒在宮頸癌的發(fā) 生過(guò)程中起了重要作用。另外，從陰莖癌病人的活檢材料中也觀察到單純皰疹 病毒樣顆粒。此外，近年來(lái)人們也注意到孕婦與II型皰疹感染的嚴(yán)重性。對(duì)妊 娠的患者或無(wú)癥狀攜帶者來(lái)說(shuō)，最嚴(yán)重的是傳染給新生兒，孕婦患生殖器皰疹 可導(dǎo)致胎兒畸形、流產(chǎn)、死產(chǎn)。
對(duì)HSV-2感染引起的病毒性疾病目前尚無(wú)特效治療方法，臨床上主要的 治療措施為采用阿昔洛韋等抗病毒藥物。此外，人白細(xì)胞干擾素也可抑制病毒 繁殖，減少生殖器皰疹的復(fù)發(fā)率。然而，使用此類激素類藥品、抗菌素類藥品 存在較大的毒副作用和易使病人產(chǎn)生耐藥性以及菌群失調(diào)等不足之處。
中醫(yī)將II型單純性皰疹病毒感染疾病稱為"陰瘡"，其病性早期屬熱證、 實(shí)證，為濕熱、毒火阻滯肝脈；后期則伴有肝腎不足。中藥外用藥可用包括外 用1%氯鋅油，紫草油等方法，但治療效果不十分理想；常用方藥為清毒神圣 湯加減、牛黃解毒丸、六味地黃丸加減和龍膽瀉肝湯等，但對(duì)本病癥無(wú)顯著的 針對(duì)性。
因此，應(yīng)用現(xiàn)代病毒藥理學(xué)技術(shù)、利用現(xiàn)代藥物化學(xué)之設(shè)計(jì)、合成、分離、 純化手段，尋找創(chuàng)新性的先導(dǎo)化合物骨架，開(kāi)發(fā)出新的能夠避開(kāi)核苷類抗病毒 藥物的副作用并能有效治療II型單純皰疹病毒感染暨防治生殖器皰疹的藥物 是十分必要的。
黃酮木脂素化合物屬于雜木質(zhì)素類，是由一分子苯丙素和一分子黃酮結(jié)合 而成的一類含有C6-C3-C6-C3-C6結(jié)構(gòu)單元的天然產(chǎn)物。其代表性化合物當(dāng)屬 存在于菊科植物水飛薊的種子中的木質(zhì)素二氫黃酮醇水飛薊賓。水飛薊已在臨 床上廣泛應(yīng)用，在市場(chǎng)上其商品名為L(zhǎng)egalon11^ (利肝隆)或Flavobion^。三 十多年的臨床實(shí)驗(yàn)證明該藥具有確切的療效和低毒性(參閱FloraK.等人，Am. J. Gastroenterol, 1998， 93， 139-143; Sailer R.等人，Drugs, 2001， 61(14)， 2035-2063)。因此，以水飛薊賓為代表的黃酮木脂素類化合物引起了越來(lái)越 多的關(guān)注，如本發(fā)明人制備出的一系列水飛薊賓類衍生物也具有強(qiáng)效的抗氧化 活性(楊雷香，趙昱等，"Synthesis and Antioxidant Properties Evaluation of Novel Silybin Analogue", Jow/7 a/ o/五"2^附e MWc/"a/ C7 e附z's^y, 2006，21(4), 399-404.)。
水飛薊賓類化合物具有以上所述的多種確切療效，然而其于抗病毒方面包括抑制單純皰疹病毒的新用途尚未得到有效開(kāi)發(fā)，故此我們?cè)O(shè)計(jì)并制備出了 23位以乙二酸酯取代的水飛薊賓類新的酯類衍生物，并測(cè)試了其抑制II型單純皰疹病毒HSV-2復(fù)制的藥理活性，以期最終獲取能夠有效抑制該病毒感染之自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥。試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)合成得到的木質(zhì)素二氫黃酮醇類化合物丙二酸[3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6-(2，3- 二氫-3,5,7-三羥基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2,3-二氫-1,4-苯并二氧六環(huán)-2]-甲基乙酯對(duì)118￥-2病毒株具有確切的抑制活性，可以作為防治II型單純性皰疹病毒感染疾病之藥物先導(dǎo)化合物繼續(xù)開(kāi)發(fā)，從而完成本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種具有抑制II型單純皰疹病毒HSV-2復(fù)制、防
治生殖器皰疹病毒感染疾病的活性化合物。具體而言，本發(fā)明提供了一種具有
式(1)所示結(jié)構(gòu)的水飛薊賓23-酯類衍生物及其可藥用鹽。
<formula>formula see original document page 6</formula>
其中OEt是指乙氧基(OCH2CH3)
<formula>formula see original document page 6</formula> 式(1)
B環(huán)上所聯(lián)之二氧六環(huán)上10， ll位之取
代基互為反式構(gòu)型，也即C-10和C-l 1位構(gòu)型同時(shí)是R構(gòu)型或同時(shí)是S構(gòu)型。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供了式(i)化合物用于制備防治由n型單純皰
疹病毒HSV-2引發(fā)的生殖器皰疹和/或生殖器炎癥藥物的用途。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供了一種用于防治由II型單純皰疹病毒HSV-2引發(fā)的生殖器皰疹和/或生殖器炎癥的藥物或藥物組合物，其含有治療有效量的作為活性成分的式(1)化合物或其可藥用鹽和可藥用輔料。根據(jù)本發(fā)明，該藥物組合物中可加入各種藥學(xué)上可接受的藥用賦形劑，添加劑及載體。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供一種合成該水飛薊賓23-酯類衍生物的制備方法，該化合物的制備是通過(guò)如下反應(yīng)式實(shí)現(xiàn)<formula>formula see original document page 7</formula>水飛薊賓
偶氮二甲酸二 酯，三苯基膦
溶劑
HO
乙基丙二酸
OEt
HO
OEt
OCH
OH O
式(1)
其中，偶氮二甲酸二酯選自二甲酯，二乙酯，二丙酯，二異丙酯或二丁酯中的 一種或多種，溶劑選自四氫呋喃，二甲亞砜，二甲基甲酰胺中的一種或多種， 反應(yīng)溫度為室溫至回流，水飛薊賓:乙基丙二酸:偶氮二甲酸二酯:三苯基膦的摩 爾比=1:1~3:1~3:1~3，反應(yīng)時(shí)間0.5~20小時(shí)。
本發(fā)明的有益之處在于半合成制備了 23位乙基丙二酰基取代的水飛薊 賓化合物，并通過(guò)藥理實(shí)驗(yàn)證明其在開(kāi)發(fā)防治HSV-2病毒感染藥物領(lǐng)域中的 潛力，對(duì)于開(kāi)發(fā)抗生殖器皰疹創(chuàng)新型藥物提供了新的物質(zhì)基礎(chǔ)，具有潛在的社 會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。本發(fā)明再一特點(diǎn)為該化合物來(lái)源于天然藥物的半合成改 造，原料來(lái)源方便易得，制備步驟簡(jiǎn)便，成本低，污染小，利于節(jié)能減排條件 下的大規(guī)模開(kāi)發(fā)。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例給出了丙二酸[3-(4-羥基-3-甲 氧基苯基)-6-(2,3-二氫-3,5,7-三羥基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2,3-二氫-l,4-苯并二氧 六環(huán)-2]-甲基乙酯的制備方法及其相關(guān)結(jié)構(gòu)鑒定的數(shù)據(jù)，其中OEt是指乙氧基 (OCH2CH3)。必須說(shuō)明，實(shí)施例中所述的制備方法是用于對(duì)本發(fā)明的說(shuō)明而 不是對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例l:式(1)化合物丙二酸[3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6-(2,3-二氫-3， 羥基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2,3-二氫-l，4-苯并二氧六環(huán)-2]-甲基乙酯的制備
7<formula>formula see original document page 8</formula> 式(1)
在干燥的反應(yīng)瓶中加入1克水飛薊賓，0.56克乙基丙二酸和1.6克三苯基 膦，用20毫升無(wú)水四氫呋喃溶解，加入1克偶氮二甲酸二乙酯，加完后于室 溫?cái)嚢?0小時(shí)，減壓蒸餾除去溶劑，加入5毫升氯仿，過(guò)濾除去白色固體， 母液經(jīng)柱層析，得淺黃色粉末0.46克，收率37%。 Rf (氯仿醋酸乙酯乙 酸=50:1:0.25): 0.11;核磁共振氫譜'H NMR (400 MHz,氖代氯仿)&1.28 (三重峰，J = 7.2 Hz， 3H, C//3), 3.41 (單峰，2H, COC/f2CO), 3.76 (單峰，3H， OC//3), 4.08 (多重峰，1H， H-23a), 4.22 (多重峰，2H， H-3， 10), 4.36 (多重峰，1H， H隱23b), 4.90 (雙峰,J =7.6 Hz, 1H, H-ll)， 4.98 (雙峰,J =10.8 Hz， 1H， H-2)， 5.99 (單峰，1H， H-6), 6.07 (單峰，1H， H-8)， 6.82-8.25 (多重峰，9H,芳香環(huán)Ar-H), 11.19 (單峰，1H, 5-OH);電噴霧質(zhì)譜ESI-MS: 595 (M—1)+。
實(shí)施例2:式(1)化合物的制備
在干燥的反應(yīng)瓶中加入1克水飛薊賓，0.56克乙基丙二酸和1.8克三苯基 膦，用20毫升無(wú)水二甲基甲酰胺溶解，加入1.2克偶氮二甲酸二甲酯，加完 后回流4小時(shí)，減壓蒸餾除去溶劑，加入5毫升氯仿，過(guò)濾除去白色固體，母 液經(jīng)柱層析，得淺黃色粉末0.42克，收率34%。
其Rf值、核磁共振氫譜及電噴霧質(zhì)譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例1中產(chǎn)物所測(cè)得值相同。
本發(fā)明的又一特點(diǎn)是，經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)證明半合成得到的式(1)化合物對(duì) II型單純皰疹病毒HSV-2復(fù)制有確切的抑制作用，其半數(shù)抑制濃度IC5o值為 55.74微克/毫升。說(shuō)明該化合物有望發(fā)展為防治由II型單純皰疹病毒HSV-2 引發(fā)的生殖器皰疹病毒感染之先導(dǎo)化合物及藥物。
本發(fā)明中制備得到的式(1)化合物或其可藥用鹽用制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方 法，結(jié)合中、西藥制藥中常規(guī)的可藥用輔料，可以制成各種藥物組合物，如注 射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用搽劑，或控釋或緩釋劑型或納米制劑。這些藥物組合物可以用于防治由II型單純皰疹病毒HSV-2 引發(fā)的生殖器皰疹和/或生殖器炎癥。
本發(fā)明的式(1)化合物或其可藥用鹽還可以與現(xiàn)已上市的治療單純皰疹 病毒HSV-2感染常用藥物聯(lián)合或交叉使用，制備得到具有治療單純皰疹病毒 HSV-2感染和生殖器皰疹或炎癥的藥物組合物或復(fù)方制劑?？山M合的藥劑例子 包括阿昔絡(luò)韋ACV、人白細(xì)胞干擾素等。此外，其還可以與神經(jīng)痛鎮(zhèn)痛藥物 以及解熱鎮(zhèn)痛藥物合并用藥。上述各類藥物組合物或者復(fù)方制劑同樣可以采用 片劑、膠囊劑、注射劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑等劑型，包括采用現(xiàn)已 公認(rèn)的藥劑學(xué)常識(shí)經(jīng)由常規(guī)制備而得的各種緩釋、控釋劑型或納米制劑。
為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，本發(fā)明還通過(guò)下列藥理相關(guān)實(shí)施例的方式 說(shuō)明式(1)化合物對(duì)單純皰疹病毒HSV-2抑制作用的藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果。實(shí)驗(yàn)結(jié) 果說(shuō)明該化合物在抗單純皰疹病毒HSV-2的藥物研究領(lǐng)域中的用途；本發(fā)明 人還測(cè)試了其對(duì)Vero細(xì)胞的半數(shù)細(xì)胞毒活性數(shù)據(jù)TD5()，用以說(shuō)明該化合物的 毒性，從而評(píng)價(jià)其治療指數(shù)(TI)。同樣必須說(shuō)明，本發(fā)明的藥理相關(guān)實(shí)施例 仍是用于說(shuō)明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的限制。根據(jù)本發(fā)明的實(shí)質(zhì)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行 的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。
實(shí)施例3:微量細(xì)胞病變抑制(CPE)法研究式(1)化合物對(duì)單純皰疹病毒 HSV-2的抑制作用 3.1實(shí)驗(yàn)?zāi)康?br> 以HSV-2病毒感染的Vero細(xì)胞為模型，篩選抗HSV藥物，其中樣品來(lái) 自實(shí)施例1中制得的式(1)化合物樣品。 3.2材料
3.2.1病毒和細(xì)胞
3.2丄1病毒HSV-2病毒由浙江大學(xué)藥學(xué)院中藥與天然藥物研究室提供； 3.2丄2細(xì)胞Vero細(xì)胞購(gòu)自中科院上海細(xì)胞生物學(xué)研究所。 3.2.2試齊IJ
3.2.2.1 RPMI 1640培養(yǎng)基Gibco公司產(chǎn)品；
3.2.2.2 L-谷胺酰氨AMRESCO產(chǎn)品，上海生工生物工程技術(shù)服務(wù)有限公司 分裝；
3.2.2.3 MTT: AMRESCO產(chǎn)品，上海生工生物工程技術(shù)服務(wù)有限公司分裝； 3.2.2.4胎牛血清Gibco公司產(chǎn)品；3.2.2.5青霉素鈉江西東風(fēng)藥業(yè)股份有限公司產(chǎn)品； 3.2.2.6硫酸鏈霉素華北制藥股份有限公司產(chǎn)品；
3.2.2.7陽(yáng)性對(duì)照藥阿昔洛韋(ACV)，湖北科益藥業(yè)股份有限公司，0.25g/ 支。
3.2.3儀器
3.2.3.1 C02培養(yǎng)箱美國(guó)Shellab公司產(chǎn)品；
3.2.3.2 XD-2倒置顯微鏡重慶光電儀器有限公司產(chǎn)品； 3.2.3.3生物安全柜美國(guó)LABCONCO公司產(chǎn)品；
3.2.3.4 Synergy HT酶標(biāo)儀美國(guó)BIO-TEK公司產(chǎn)品；
3.2.3.5 LDZX-40BI型立式自動(dòng)電熱壓力蒸汽滅菌器上海申安醫(yī)療器械廠產(chǎn) 3.3方法
3.3.1病毒毒力測(cè)定在長(zhǎng)成單層的細(xì)胞中加入10倍連續(xù)倍比稀釋的病毒液， 從10"到10一等共9個(gè)濃度，在37"C， 5%二氧化碳，100%相對(duì)濕度條件下培 養(yǎng)48小時(shí)，然后用MTT法比色，測(cè)定病毒的毒力，以TCID5Q表示。 3.3.2樣品毒性測(cè)定用培養(yǎng)基將藥物連續(xù)稀釋成4個(gè)濃度(100微克/毫升， 10微克/毫升，l微克/毫升)，分別加入細(xì)胞已長(zhǎng)成單層的96孔培養(yǎng)板中， 每孔200微升，置于37'C, 5%二氧化碳，100%相對(duì)濕度的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，培 養(yǎng)72小時(shí)后用MTT法測(cè)定樣品對(duì)細(xì)胞的毒性，計(jì)算半數(shù)中毒濃度(TD5())。 3.3.3細(xì)胞病變抑制法測(cè)定樣品對(duì)病毒生長(zhǎng)抑制作用
細(xì)胞接種96孔培養(yǎng)板，37°C， 5%二氧化碳，100%相對(duì)濕度培養(yǎng)24小時(shí)， 加入2X100 TCID5。的病毒IOO微升，吸附2小時(shí)，傾出病毒，分別加入最大 濃度為無(wú)毒濃度的不同濃度樣品，每濃度3孔，同時(shí)設(shè)正常細(xì)胞對(duì)照和病毒感 染對(duì)照，37°C， 5%二氧化碳，100%相對(duì)濕度培養(yǎng)72小時(shí)后在倒置顯微鏡下 觀察細(xì)胞病變。以五級(jí)標(biāo)準(zhǔn)作為判斷細(xì)胞病變的標(biāo)準(zhǔn)_:細(xì)胞無(wú)變化，分值 為8分；+: 25%以下細(xì)胞出現(xiàn)病變，分值為6分；+ + : 25。％ 50%細(xì)胞出 現(xiàn)病變，分值為4分；+ + + : 50% 75%細(xì)胞出現(xiàn)病變，分值為2分；+ + + + : 75%以上細(xì)胞出現(xiàn)病變，分值為O分。
3.4實(shí)驗(yàn)結(jié)果結(jié)果如表一顯示，丙二酸[3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6-(2,3-二氫 -3，5,7-三羥基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2，3-二氫-1，4-苯并二氧六環(huán)-2]-甲基乙酯能顯 著抑制HSV-2病毒的復(fù)制，其對(duì)HSV-2病毒復(fù)制的半數(shù)抑制濃度和治療指數(shù)如表所示。
表一.式(1)化合物對(duì)HSV-2的抑制作用
樣品TD50 (微克/毫升)ic50 (微克/毫升)TI (治療指數(shù))
式(1)化合物 陽(yáng)性對(duì)照藥(阿昔洛韋)>400 〉40055.74 0.21>7.2 >1867
注TD5o:樣品對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的半數(shù)抑制濃度(微克/毫升)；IC5Q:樣品對(duì)病毒復(fù) 制的半數(shù)抑制濃度(微克/毫升)；TI:治療指數(shù)，TI=TD50/IC5()。
3.5結(jié)論
上述試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，式(1)化合物即丙二酸[3-(4-羥基-3-甲氧基苯 基)-6-(2，3-二氫-3，5,7-三羥基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2，3-二氫-l,4-苯并二氧六環(huán) -2]-甲基乙酯對(duì)II型單純皰疹病毒HSV-2有確切的抑制作用，雖然其對(duì)HSV-2 的抑制強(qiáng)度低于陽(yáng)性對(duì)照藥阿昔洛韋，仍可以預(yù)期其進(jìn)一步完善開(kāi)發(fā)成為治療 生殖器皰疹疾病的天然藥物，或與已上市之治療HSV-2病毒感染藥物聯(lián)合使 用。
在上述說(shuō)明書(shū)闡述本發(fā)明時(shí)，同時(shí)提供了實(shí)施例和藥理實(shí)施例的目的是舉 例說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)際操作過(guò)程和本發(fā)明的意義。在進(jìn)入本發(fā)明權(quán)利要求和其等 同物范圍內(nèi)時(shí)，本發(fā)明的實(shí)際應(yīng)用包括所有一般變化、配合，或改進(jìn)。
權(quán)利要求
1. 一種具有式(1)所示結(jié)構(gòu)的23位乙基丙二?；〈乃w薊賓衍生物或其可藥用鹽；式(1)化合物的名稱為丙二酸[3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6-(2，3-二氫-3，5，7-三羥基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2，3-二氫-1，4-苯并二氧六環(huán)-2]-甲基乙酯；式(1)其中OEt是指乙氧基；B環(huán)上所聯(lián)之二氧六環(huán)上10，11位之取代基互為反式構(gòu)型，也即C-10和C-11位構(gòu)型同時(shí)是R構(gòu)型或同時(shí)是S構(gòu)型。
2.權(quán)利要求1中所述式(1)化合物的制備方法，其特征為式(1)所示之化 合物是由水飛薊賓與乙基丙二酸在三苯基膦和偶氮二甲酸二酯存在下反應(yīng)得 到；其中OEt是指乙氧基。<formula>formula see original document page 2</formula>偶氮二甲酸二 酯，三苯基膦 式(1)
3.根據(jù)權(quán)利要求2的制備方法，其中偶氮二甲酸二酯選自二甲酯，二乙酯， :丙酯，二異丙酯或二丁酯中的一種或多種；溶劑選自四氫呋喃，二甲亞砜，二甲基甲酰胺中的一種或多種；反應(yīng)溫度為室溫至回流；水飛薊賓:乙基丙二 酸:偶氮二甲酸二酯:三苯基膦的摩爾比=1:1 3:1~3:1~3;反應(yīng)時(shí)間0.5~20小時(shí)。
4. 式(1)所示化合物或其可藥用鹽用于制備治療由II型單純皰疹病毒HSV—2 引發(fā)的生殖器皰疹和/或生殖器炎癥藥物的用途。
5. —種用于防治由II型單純皰疹病毒HSV-2引發(fā)的生殖器皰疹和/或生殖器 炎癥的藥物組合物，其含有治療有效量的作為活性成分的丙二酸[3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6-(2,3-二氫-3,5,7-三羥基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2，3-二氫-l,4-苯并二 氧六環(huán)-2]-甲基乙酯或其可藥用鹽和可藥用輔料。
全文摘要
本發(fā)明涉及一個(gè)乙基丙二?；〈w薊賓及其制備方法和藥物用途。具體而言，本發(fā)明涉及23位乙基丙二?；〈乃w薊賓酯類衍生物，以及該化合物的制備方法和該化合物在制備抗病毒藥物的中的應(yīng)用。該化合物名稱為丙二酸[3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-6-(2，3-二氫-3，5，7-三羥基-4-氧代-苯并吡喃-2)-2，3-二氫-1，4-苯并二氧六環(huán)-2]-甲基乙酯；該化合物由化學(xué)方法半合成制備而得，經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)證明，其對(duì)II型單純皰疹病毒HSV-2有確切的抑制作用。因此該化合物或其可藥用鹽可以預(yù)期用于制備治療由HSV-2病毒引發(fā)的生殖器皰疹和/或生殖器炎癥藥物的用途。
文檔編號(hào)C07D407/00GK101475566SQ200910096040
公開(kāi)日2009年7月8日 申請(qǐng)日期2009年2月2日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月2日
發(fā)明者皞 姜, 巫秀美, 李校堃, 李海波, 峰 汪, 佳 瞿, 昱 趙, 鄒宏斌, 郝小江, 黃可新, 龔景旭 申請(qǐng)人:溫州醫(yī)學(xué)院;李校堃