專利名稱：制備依澤替米貝的方法和含有其的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生產(chǎn)或制備純形式的依澤替米貝(下文中有時縮寫為EZT)的方法，并 且涉及格外純的依澤替米貝(EZT)以及含有其和可藥用載體和/或賦形劑的藥物組合物。
背景技術(shù)：
依澤替米貝(ETZ)，在化學(xué)上定義為(3R，4 -1-(對氟苯基)-3-( (3S)-3-(對氟苯 基)-3-羥基丙基)-4-(對羥基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮，已知是有用的藥物，特別是用作降血 膽固醇藥、降高血脂藥[尤其是腸內(nèi)膽固醇吸收抑制劑]、抗血脂藥和抗代謝藥。在依澤替米貝合成中，EZT的4_(對羥基苯基)結(jié)構(gòu)部分的羥基的脫保護通常 是合成途徑中的最后步驟。通過除去OH-保護基的脫保護是公知的有機反應(yīng)，通常通 過催化氫化使用適宜的催化劑和氫源進行。例如EP720599A、WO 2004/99132A2和US 2007/0049748A1公開了合成途徑和脫保護步驟。本發(fā)明的目的是提供用于制備依澤替米貝(EZT)的改進方法，使純的和優(yōu)選是 格外純的依澤替米貝(EZT)變得可行，以及使這種格外純的EZT能夠用作用于獲得更安全 的包含EZT的藥物組合物的起始化合物。發(fā)明概述第一方面，本發(fā)明提供了由式I化合物制備式II的依澤替米貝(EZT)的方法，該 方法包括通過催化氫化使OR保護基脫保護的步驟，其中金屬催化劑以相對于用于脫保護 反應(yīng)的式I化合物的重量而言0. 7wt. 或以下的量進行使用
權(quán)利要求
1.由式I化合物制備式II的依澤替米貝(EZT)的方法，該方法包括通過催化氫化使 OR保護基脫保護的步驟，其中催化劑是金屬催化劑，其用量相對于用于脫保護反應(yīng)的式I 化合物的重量而言為0. 7wt. 或以下
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R表示作為OH-保護基的芐基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述金屬催化劑是鈀。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的方法，其中金屬催化劑負載在載體上，優(yōu)選以相對于催 化劑載體的總量而言最多5wt. 的負載量負載到載體上。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的方法，其中金屬催化劑的用量為0.6wt.-%或更低、優(yōu) 選0. 3wt. 或更低、特別優(yōu)選0. Iwt. 或更低，上述wt. 量是分別相對于被保護的 EZT化合物的重量而言的。
6.從4-(對羥基苯基)被保護的前體化合物得到(3R，4Q-l-(對氟苯 基)-3- ((3S) -3-(對氟苯基)-3-羥基丙基)-4-(對羥基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(依澤替米 貝[EZT])的方法，其中，在進行4-(對羥基苯基)的羥基的脫保護反應(yīng)的步驟之后，該方法 包括以下步驟(a)將反應(yīng)產(chǎn)物溶于或萃取入乙酸乙酯中，和(b)用水性鹽溶液洗滌步驟(a)中得到的乙酸乙酯溶液。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述水性鹽溶液是鹽水。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7的方法，其中4-(對羥基苯基)的羥基的脫保護反應(yīng)步驟通過 權(quán)利要求1-5任一項的方法進行。
9.得到純的(3R，4 -1-(對氟苯基)-3-((3S)-3-(對氟苯基)-3-羥基丙基)-4-(對 輕基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(依澤替米貝[EZT])的方法，其中，將依澤替米貝(EZT)原料以 低于0. lg/ml溶液的濃度溶于溶劑中，由該溶液進行結(jié)晶步驟。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中用于溶解EZT產(chǎn)物的溶劑是甲苯。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的方法，其中最終獲得的EZT產(chǎn)物通過含有相對于所得 EZT產(chǎn)物的總重量而言0. 2wt. 以下、優(yōu)選0. Iwt.-%以下、更優(yōu)選0. 05wt. 以下的式 III化合物而基本上不含式III化合物
12. (3R，4Q-l-(對氟苯基)-3-((3S)-3-(對氟苯基)-3-羥基丙基)-4-(對羥基苯 基)-2-氮雜環(huán)丁酮(依澤替米貝，[EZT])，通過含有相對于所得EZT產(chǎn)物的總重量而言 0. 2wt.-%以下、優(yōu)選0. Iwt. 以下、更優(yōu)選0. 05wt.-%以下的式III化合物而基本上不 含式III化合物
13. (3R，4Q-l-(對氟苯基)-3-((3S)-3-(對氟苯基)-3-羥基丙基)-4-(對羥基苯 基)-2-氮雜環(huán)丁酮(依澤替米貝，[EZT])，就不能被1H-和13C-NMR以及HPLC檢測到而言 而完全不合式III化合物
14.包含(3R，4S)-1-(對氟苯基)-3-( (3S)-3-(對氟苯基)-3-羥基丙基)-4-(對輕基苯基)-2-氮雜環(huán)丁酮(依澤替米貝，[EZT])和可藥用載體和/或賦形劑的藥物組合 物，其中被配制成藥物組合物的依澤替米貝通過含有相對于所得EZT產(chǎn)物的總重量而言 0. 2wt.-%以下的式III化合物而基本上不含式III化合物，其中優(yōu)選依澤替米貝就不能被 1H-和"C-NMR檢測到而言而完全不含式HI化合物
15.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物組合物，其中被配制成藥物組合物的依澤替米貝通過權(quán)利 要求1-11任一項所定義的方法得到。
全文摘要
本發(fā)明描述了從被保護的化合物制備依澤替米貝(EZT)的方法，該方法包括通過催化氫化使4-(對羥基苯基)的保護基脫保護的步驟，其中催化劑的用量為相對于用于脫保護反應(yīng)的化合物的重量而言0.7wt.-％或以下。在進行脫保護反應(yīng)步驟之后，所述方法優(yōu)選包括(a)將反應(yīng)產(chǎn)物溶于或萃取入乙酸乙酯中，和(b)用水性鹽溶液洗滌乙酸乙酯溶液。本發(fā)明還描述了得到純EZT的方法，其中，將EZT原料以低于0.1g/ml的濃度溶于溶劑中，由該溶液進行結(jié)晶步驟。分別單獨的和特別是組合的這些方法有助于獲得不含本文所述的關(guān)鍵性雜質(zhì)的依澤替米貝(EZT)，從而有助于將格外純的依澤替米貝(EZT)與可藥用載體或賦形劑一起配制成藥物組合物。
文檔編號C07D205/08GK102066318SQ200980123683
公開日2011年5月18日 申請日期2009年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月26日
發(fā)明者L·塞利奇 申請人:力奇制藥公司