專利名稱：一種由右旋二甲基甲基多巴制備藜蘆酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種由右旋二甲基甲基多巴制備藜蘆酮的方法。屬有機合成領(lǐng)域c
背景技術(shù)：
L-甲基多巴是一種哺乳動物脫羧酶抑制劑，具有抗高血壓的作用，目前在臨床上 作為治療高血壓的藥物使用。對中等程度的原發(fā)性和腎性高血壓病人有良好的療效。作為 一種典型的a _氨基酸，L-甲基多巴不僅可用作藥物，而且是合成其他手性藥物的原料。文 獻報道有關(guān)L-甲基多巴的合成研究很多，其中一種適合于工業(yè)化生產(chǎn)的方法是以3，4_ 二 甲氧基苯丙酮(藜蘆酮)為原料經(jīng)Strecker反應(yīng)、拆分、乙酰化、水解的合成路線。這是一 條操作簡便、成本低廉、易工業(yè)化的路線，但同時會產(chǎn)生副產(chǎn)物右旋的二甲基甲基多巴，如 何將右旋二甲基甲基多巴回收，轉(zhuǎn)化為藜蘆酮，對于進一步降低原料成本具有十分重要的
<formula>formula see original document page 3</formula> JP5277063報道通過海因中間體的形成可以實現(xiàn)上述轉(zhuǎn)化，但該方法需先形成海 因，路線長，成本較高，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種操作簡便的、低成本的、適于工業(yè)化的從右旋二甲基 甲基多巴制備藜蘆酮的方法。本發(fā)明的技術(shù)方案一種由右旋二甲基甲基多巴鹽酸鹽制備藜蘆酮的方法，以L-甲基多巴生產(chǎn)過程 中產(chǎn)生的副產(chǎn)物右旋二甲基甲基多巴鹽酸鹽為原料，在堿性條件下及次鹵酸鹽作用下制備 藜蘆酮。其合成路線示意圖見圖1。
一種由右旋二甲基甲基多巴鹽酸鹽制備藜蘆酮的方法，包括如下步驟(1)、將二甲基甲基多巴加水溶解，用堿調(diào)溶液pH = 9 14后，加入有機溶劑得反 應(yīng)液；二甲基甲基多巴與水和有機溶劑的配比以二甲基甲基多巴水有機溶劑為 lg 2. 5 3mL 2. 5 3mL 計算；所述的堿可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬氫氧化物或堿金屬碳酸鹽，也可以是氨水、三乙胺、叔丁胺等有機堿；所述的有機溶劑為苯、甲苯、二甲苯、正己烷、乙醚、甲基叔丁基醚等非極性溶劑或 四氫呋喃、DMF、DMS0、甲醇、乙醇、異丙醇等極性溶劑；(2)、將次鹵酸酸鹽溶液，于40 70°C下緩慢滴加入步驟(1)所得的反應(yīng)液中，滴 完后保溫1小時，再冷卻到20 30°C，TLC分析(展開劑苯/乙酸乙酯為3/1)顯示反應(yīng) 結(jié)束；其中次鹵酸酸鹽的量按右旋二甲基甲基多巴次鹵酸鹽的摩爾比為1 1. 5 5 計算；所用的次鹵酸鹽為次氯酸鹽或次溴酸鹽；其中次氯酸鹽為次氯酸鈉、次氯酸鉀或次氯酸鈣；次溴酸鹽為次溴酸鈉、次溴酸鉀或次溴酸鈣等；優(yōu)選為次氯酸鈉或次溴酸鈉；(3)、將步驟(2)反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液分出有機溶劑層，將有機層用水洗滌至水層透明，減壓濃縮回收有機溶劑，殘液減壓蒸餾，收集168 184°C /3 5mmHg的餾分，即為藜蘆酮。上述的一種由右旋二甲基甲基多巴鹽酸鹽制備藜蘆酮的方法的反應(yīng)過程中，反應(yīng) 液PH值控制在9 14范圍內(nèi)。若是在pH較低的條件下，或是酸性環(huán)境中滴加次氯酸鈉溶 液，反應(yīng)復(fù)雜，雜質(zhì)點很多，且收率較低。反應(yīng)液中的活性鹵的含量應(yīng)大于5%，若活性鹵濃 度太低，即使增大用量，反應(yīng)也不能完全。反應(yīng)過程溫度控制在40 70°C間，溫度太低，反 應(yīng)不完全；而溫度過高，則可能次鹵酸鹽分解也致使反應(yīng)不完全，而且產(chǎn)物復(fù)雜，雜質(zhì)較多。本發(fā)明的有益效果一種由右旋二甲基甲基多巴制備藜蘆酮的方法，以左旋甲基多巴生成過程中產(chǎn)生 的副產(chǎn)物右旋二甲基甲基多巴為原料，在堿性條件下、以次鹵酸鹽為氧化劑使右旋二甲基 甲基多巴轉(zhuǎn)化為藜蘆酮。該工藝簡單，回收成本低，收率高，可達61 82%，同時提高了以 右旋二甲基甲基多巴生成藜蘆酮的產(chǎn)率。


圖1、右旋二甲基甲基多巴鹽酸鹽制備藜蘆酮的合成路線示意圖
具體實施例方式下面通過實施例對本發(fā)明作進一步闡述，其目的在于更好理解本發(fā)明內(nèi)容，而非 限制本發(fā)明的保護范圍。實施例1將65g 二甲基甲基多巴加180ml的水溶解，用30% NaOH調(diào)溶液pH= 13 14。加入180ml甲苯。將NaCIO溶液140g(活性氯5. 2% )，于40 50°C下緩慢滴加入反應(yīng)液。 約25 30分鐘滴完，保溫1小時。冷卻到20 30°C。TLC分析顯示反應(yīng)結(jié)束(展開劑 苯/乙酸乙酯=3/1)。分出甲苯層，用水洗滌甲苯層至水層透明。減壓濃縮回收甲苯。殘 液減壓蒸餾，收集168 184°C /3 5mmHg的餾分43. 3g，收率82%。實施例2將32. 5g 二甲基甲基多巴加90ml的水溶解，用30% NaOH調(diào)溶液pH = 13 14。 加入90ml甲醇。將NaCIO溶液70g(活性氯5. 2% )，于40 50°C下緩慢滴加入反應(yīng)液。 約25 30分鐘滴完，保溫1小時。冷卻到20 30°C。TLC分析顯示反應(yīng)結(jié)束(展開劑 苯/乙酸乙酯=3/1)。反應(yīng)液加入水90mL，用甲苯萃取3次，合并甲苯層，用水洗滌甲苯 層至水層透明。減壓濃縮回收甲苯。殘液減壓蒸餾，收集168 184°C/3 5mmHg的餾分 18. 2g，收率 69%。實施例3將32. 5g 二甲基甲基多巴加90ml的水溶解，用25%碳酸鉀調(diào)溶液pH= 10 11。 加入90ml甲苯。將次氯酸鈣溶液50g(活性氯12. 5% )，于60 70°C下緩慢滴加入反應(yīng) 液。約25 30分鐘滴完，保溫1小時。冷卻到20 30°C。TLC分析顯示反應(yīng)結(jié)束(展開 劑苯/乙酸乙酯=3/1)。分出甲苯層，用水洗滌甲苯層至水層透明。減壓濃縮回收甲苯。 殘液減壓蒸餾，收集168 184°C /3 5mmHg的餾分19. 8g，收率75. 0%。實施例4將32. 5g 二甲基甲基多巴加90ml的水溶解，用30% NaOH調(diào)溶液pH = 13 14。 加入90ml甲苯。將NaBrO溶液(溴14ml溶于10%氫氧化鈉220ml中)，于60 70°C下緩 慢滴加入反應(yīng)液。約25 30分鐘滴完，保溫2小時。冷卻到20-30°C。TLC分析顯示反應(yīng) 結(jié)束(展開劑苯/乙酸乙酯=3/1)。分出甲苯層，用水洗滌甲苯層至水層透明。減壓濃 縮回收甲苯。殘液減壓蒸餾，收集168 84°C /3 5mmHg的餾分20. 6g，收率78%。實施例5將32. 5g 二甲基甲基多巴加180ml的水溶解，用30% NaOH調(diào)溶液pH = 13 14。 加入90ml DMF。將NaCIO溶液70g(活性氯5. 2% )，于60 70°C下緩慢滴加入反應(yīng)液。約 25 30分鐘滴完，保溫1小時。冷卻到20 30°C。TLC分析顯示反應(yīng)結(jié)束(展開劑苯/ 乙酸乙酯=3/1)。反應(yīng)液加入水90mL，用甲苯萃取3次，合并甲苯層，用水洗滌甲苯層至水 層透明。減壓濃縮回收甲苯。殘液減壓蒸餾，收集168 184°C /3 5mmHg的餾分16. lg， 收率61%。以上所述內(nèi)容僅為本發(fā)明構(gòu)思下的基本說明，而依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案所做的任 何等效變換，均應(yīng)屬于本發(fā)明的保護范圍。
權(quán)利要求
一種由右旋二甲基甲基多巴鹽酸鹽制備藜蘆酮的方法，其特征在于包括如下步驟(1)、將二甲基甲基多巴加水溶解，用堿調(diào)溶液pH為9～14后，加入有機溶劑得反應(yīng)液；二甲基甲基多巴與水和有機溶劑的配比以二甲基甲基多巴水∶有機溶劑為1g∶2.5～3mL∶2.5～3mL計算；所述的堿為堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽或有機堿；其中堿金屬氫氧化物為氫氧化鈉或氫氧化鉀；堿金屬碳酸鹽為碳酸鈉或碳酸鉀；有機堿為氨水、三乙胺或叔丁胺；所述的有機溶劑為極性或非極性有機溶劑；其中極性有機溶劑為苯、甲苯、二甲苯、正己烷、乙醚或甲基叔丁基醚；其中非極性有機溶劑為四氫呋喃、DMF、DMSO、甲醇、乙醇或異丙醇；(2)、將次鹵酸酸鹽溶液，于40～70℃下緩慢滴加入步驟(1)所得的反應(yīng)液中，滴完后保溫1小時，再冷卻到20～30℃，TLC分析(展開劑苯/乙酸乙酯為3/1)顯示反應(yīng)結(jié)束；其中次鹵酸鹽的量按右旋二甲基甲基多巴次鹵酸鹽的摩爾比為1∶1.5～5計算；所述的次鹵酸鹽為次氯酸鹽或次溴酸鹽；其中次氯酸鹽為次氯酸鈉、次氯酸鉀或次氯酸鈣；次溴酸鹽為次溴酸鈉、次溴酸鉀或次溴酸鈣；(3)、將步驟(2)反應(yīng)結(jié)束后的反應(yīng)液分出有機溶劑層，將有機層用水洗滌至水層透明，減壓濃縮回收有機溶劑，殘液減壓蒸餾，收集168～184℃/3～5mmHg的餾分，即為藜蘆酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種由右旋二甲基甲基多巴鹽酸鹽制備藜蘆酮的方法，其特 征在于步驟(1)中所述的用堿調(diào)溶液PH值優(yōu)選為13 14。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種由右旋二甲基甲基多巴鹽酸鹽制備藜蘆酮的方法，其特 征在于步驟(2)中所述的次鹵酸鹽優(yōu)選為次氯酸鈉或次溴酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種由右旋二甲基甲基多巴制備回收藜蘆酮的方法。以左旋甲基多巴生成過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物右旋二甲基甲基多巴為原料，在堿性條件下、以次鹵酸鹽為氧化劑使右旋二甲基甲基多巴轉(zhuǎn)化為藜蘆酮。該工藝簡單，回收成本低，收率高，同時提高了以左旋甲基多巴生成藜蘆酮的產(chǎn)率。其合成路線為。
文檔編號C07C49/255GK101823944SQ20101018401
公開日2010年9月8日 申請日期2010年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月25日
發(fā)明者吳范宏, 周衛(wèi)國, 肖繁花 申請人:上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院;浙江野風(fēng)藥業(yè)有限公司