專利名稱：取代的2-甲酰胺環(huán)氨基脲類的制作方法
取代的2-甲酰胺環(huán)氨基脲類本發(fā)明涉及作為新的磷脂酰肌醇(PI) 3-激酶抑制劑化合物的取代的2-甲酰胺環(huán)氨基脲類、它們的可藥用鹽、其前藥以及它們的生產(chǎn)方法。本發(fā)明還涉及單獨(dú)或者與至少一種另外的治療劑組合的這些化合物以及任選還有可藥用載體的組合物。本發(fā)明還涉及使用單獨(dú)或者與至少一種另外的治療劑組合的這些化合物來預(yù)防或治療多種疾病、特別是通過一種或多種生長因子、受體酪氨酸激酶、蛋白絲氨酸/蘇氨酸(heroine)激酶、G蛋白偶聯(lián)受體以及磷脂激酶和磷酸酶的異?；钚运閷?dǎo)的那些疾病的方法。磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)包含脂激酶(lipid kinases)家族，這些脂激酶可催化磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)移到肌醇脂類的D-3'位置上，產(chǎn)生磷酸肌醇-3-磷酸(PIP)、磷酸肌醇_3， 4-二磷酸(PIP2)和磷酸肌醇_3，4，5-三磷酸(PIP3),它們接著作為第二信使在信號(hào)級(jí)聯(lián)放大中通過使含有普列克底物蛋白-同源性、FYVE、Phox和其他磷脂結(jié)合區(qū)域的蛋白質(zhì)?？吭谕ǔＮ挥谫|(zhì)膜的多種信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合物中而發(fā)揮作用((Vanhaesebroeck等人，Arm u. Rev. Biochem70 :535(2001) ；Katso 等人，Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17 :615 (2001))。在兩種 1 類 PII中，IA類PII是由與調(diào)節(jié)亞基(它可以是ρ85α >Ρ55α、ρ50α、ρ85β或ρ55 γ組成性結(jié)合的催化PllO亞基(α、β、δ同工型)所組成的異二聚體。IB類亞類具有一個(gè)家族成員由與兩個(gè)調(diào)節(jié)亞基PlOl或p84其中之一結(jié)合的催化pllO γ亞基所組成的異二聚體 (Fruman 等人，Annu Rev. Biochem. 67 :481(1998) ；Suire 等人，Curr. Biol. 15 566 (2005)) P85/55/50亞基的模塊結(jié)構(gòu)域包括Src同源性(SH2)結(jié)構(gòu)域，它們可使特定的序列背景中的磷酸酪氨酸殘基結(jié)合在激活的受體和胞質(zhì)酪氨酸激酶上，引起IA類PI3K的激活和定位。IB類PII直接被結(jié)合各種肽和非肽類配體的G蛋白偶聯(lián)受體所激活(Mephens等人， Cell 89 :105(1997)) ；Katso 等人，Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17 :615-675 (2001)) 因此， I類PI3K產(chǎn)生的磷脂產(chǎn)物使上游受體與下游的細(xì)胞活動(dòng)聯(lián)系起來，所述的細(xì)胞活動(dòng)包括增殖、存活、趨化性、細(xì)胞運(yùn)輸、運(yùn)動(dòng)性、代謝、炎癥和過敏反應(yīng)、轉(zhuǎn)錄和翻譯(Cantley等人， Cell64 281 (1991) ；Escobedo 和 Williams，Nature 335 :85(1988) ；Fantl 等人，Cell69 413(1992))。在許多情況中，PIP2和PIP3將Akt (病毒癌基因v_Akt的人類同源物的產(chǎn)物)募集到質(zhì)膜，在那里它充當(dāng)許多對生長和存活很重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的節(jié)點(diǎn)(Fantl 等人，Cell69 :413-423(1992) ；Bader 等人，Nature Rev. Cancer 5 :921 (2005) ；Vivanco 和 Sawyer, Nature Rev. Cancer 2 :489(2002)) PI3K 的異常調(diào)節(jié)通常通過 Akt 的激活來增加存活，這是人類癌癥中最普遍的事件之一，并且已經(jīng)顯示出可在多種水平上發(fā)生。腫瘤抑制基因PTEN使磷酸肌醇在肌醇環(huán)的3 ‘位上脫磷酸，從而拮抗PII活性，而在多種腫瘤中該基因PTEN在功能上被刪除。在其他腫瘤中，PllOa同工型PIK3CA和Akt的基因被擴(kuò)增，并且其基因產(chǎn)物的蛋白表達(dá)增加已經(jīng)在一些人類癌癥中得到證實(shí)。而且，用于向上調(diào)節(jié)p85_pll0復(fù)合物的p85a的突變和易位也已經(jīng)在人類癌癥中有描述。最后，激活下游信號(hào)傳導(dǎo)途徑的PIK3CA中的體細(xì)胞錯(cuò)義突變已經(jīng)以相當(dāng)大的頻率在各種人類癌癥中有描述(Kang 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102 :802 (2005) ；Samuels 等人，Science304 554(2004) ；SamueIs 等人，Cancer Cell 7:561-573(2005))。這些觀察表明，磷酸肌醇 _3
6激酶以及該信號(hào)傳導(dǎo)途徑的上游和下游組分的失控是與人類癌癥和增殖性疾病有關(guān)的最常見的失控之一(Parsons 等人，Nature436 :792(2005) ；Hennessey 等人，Nature Rev. Drug Disc. 4 :988-1004(2005)) ο由上文可知，PI3K的抑制劑在治療增殖性疾病和其他障礙中將是特別有價(jià)值的。 對PII α同種型的選擇性是期望的且另外期望的特性包括改善的藥代動(dòng)力學(xué)特性和/或化學(xué)穩(wěn)定性。W02004/096797公開了作為ΡΙ3激酶抑制劑的某些噻唑衍生物及其作為藥物的用途。WO 2005/021519也公開了作為ΡΙ3激酶抑制劑的某些噻唑衍生物及其作為藥物
的用途。現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，以下所給的式I的取代的2-甲酰胺環(huán)氨基脲類具有有利的藥理性質(zhì)，它們例如可抑制ΡΙ3激酶(磷脂酰肌醇3-激酶)。特別是優(yōu)選這些化合物在生物化學(xué)和/或細(xì)胞試驗(yàn)中對PII α (相對于β和/或δ和/或Υ亞型)顯示出高度的選擇性。 對式I的化合物優(yōu)選期望的另一種特性包括改善的穩(wěn)定性，例如改善的化學(xué)穩(wěn)定性，例如固體形式和/或緩沖溶液形式。因此，式I化合物適宜例如用于治療依賴于ΡΙ3激酶(特別是PII α，例如顯示PIK3CA體細(xì)胞突變或種系突變或PTEN體細(xì)胞突變的那些)的疾病， 尤其是增殖性疾病，例如腫瘤疾病和白血病。在第一方面，本發(fā)明提供了式I化合物或其鹽、溶劑化物、水合物或前藥，
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其鹽，其中R2代表C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、二 -C1-C4-烷基-氨基、鹵素或羥基。
3.根據(jù)上述權(quán)利要求任意項(xiàng)的化合物或其鹽，其中R3代表C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、二 -C1-C4-烷基-氨基、鹵素或羥基。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求任意項(xiàng)的化合物，其中R4獨(dú)立地選自未取代或取代的C1-C8-烷基、未取代或取代的C1-C8-烷氧基、鹵素或羥基；或R3和R4與所連接的同一碳原子一起形成C3-C8-環(huán)烷基；或 R3和R4與所連接的相同或不同碳原子一起形成雜環(huán)基。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求任意項(xiàng)的化合物，其中R4獨(dú)立地選自未取代或取代的C1-C8-烷基、未取代或取代的C1-C8-烷氧基、鹵素或羥基；或R3和R4與所連接的相同碳原子一起形成C3-C8-環(huán)烷基或雜環(huán)基。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求任意項(xiàng)的化合物，其中 R5代表未取代或取代的雜芳基，其被一個(gè)或多個(gè)部分取代，所述部分獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、硝基、C1-C7-烷基、全氘代C1-C7-烷基、C3-C12-環(huán)烷基、(C1-C7-烷基)-C3-C12-環(huán)烷基、(鹵代-C1-C7-烷基)-C3-C12-環(huán)烷基、氨基-C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷?；被?C1-C7-烷基、N-C1-C7-烷磺酰基-氨基-C1-C7-烷基、吡咯烷代-C1-C7-烷基、氧代-吡咯烷代-C1-C7-烷基、C1-C7-烷亞磺?；1-C7-烷磺?；?、C1-C7-烷氧基、氨基、N- — -或N，N- 二 -(C1-C7-烷基)-氨基、N- — -或 N，N- 二 -(全氘代 C1-C7-烷基)-氨基、N- — -或 N，N- 二- (C1-C7-環(huán)烷基)_氨基C1-C7-烷?；被?、吡咯烷代、氧代-吡咯烷代、哌啶子基、哌嗪-1-基、 4- (C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、鹵代-C1-C7-烷基或C3-Cltl-環(huán)烷基)-哌嗪-1-基、4-(氨基-C1-C7-烷基)_ 哌嗪-1-基、4-[N- — -或 N，N- 二 -(C1-C7-烷基氨基)-C1-C7-烷基]-哌嗪-1-基、嗎啉代、硫嗎啉代、S-氧代-或S，S- 二氧代硫嗎啉代、 C1-C7-烷磺?；被?、氨基甲?；?、N- — -或N，N- 二- (C1-C7-烷基、C1-C7-烷氧基-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基和/或(N’ - 一-或N’，N’ - 二- (C1-C7-烷基)-氨基-C1-C7-烷基)-氨基甲?；?、吡咯烷-1-羰基、哌啶-1-羰基、哌嗪-1-羰基、^(C1-C7-烷基)哌嗪-ι-羰基、 嗎啉-ι-羰基、硫嗎啉-ι-羰基、S-氧代-或S，S- 二氧代硫嗎啉-1-羰基、磺基、C1-C7-烷磺?；?、C1-C7-烷亞磺?；?、氨磺?；?、N- — -或N，N- 二- (C1-C7-烷基)-氨磺酰基、嗎啉代磺?；?、硫嗎啉代磺酰基、噻唑基。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求任意項(xiàng)的化合物，其中R5代表雜芳基，其選自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噻唑基，它們各自獨(dú)立地被一個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-C4-烷基、全氘代C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基、1-(C1-C4-烷基)-C3-C6-環(huán)烷基、(鹵代-C1-C4-烷基)-C3-C6-環(huán)烷基、二 -C1-C4-烷基氨基、二 -(全氘代 C1-C4-燒基)氨基。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求任意項(xiàng)的化合物，其中 m是0或1且η是1。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自(2S,3R)-3-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1_({4_甲基-5-[2_(l-甲基-環(huán)丙基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(2S，3R)-3-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸 2-酰胺 1_({4_ 甲基-5-[2-O，2，2-三氟-1， 1- 二甲基-乙基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(rac)-3，3-二甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1_({4_甲基-5-[2-(1-甲基-環(huán)丙基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(rac) -3，3-二甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸 2-酰胺 1- ({4-甲基-5-[2- (2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(2S，3S)-3-(乙?；被?甲基)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[2-(1-甲基-環(huán)丙基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}-酰胺)；(2S，3S)-3-(乙酰基氨基-甲基)-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4_甲基-5-[242， 2,2-三氟-1，1- 二甲基-乙基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；OS，3S)-3-嗎啉-4-基甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(1-甲基-環(huán)丙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(2S, 3S) -3-嗎啉-4-基甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- ({4-甲基-5-[2- (2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(2S, 3R) -3-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1-({5-[2-(1-氟-1-甲基-乙基)-嘧啶-4-基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺)；(2S, 3R) -3-羥基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[4‘-甲基-2- (1-三氟甲基-環(huán)丙基)- ，5']聯(lián)噻唑-2'-基]-酰胺};(2S，3R)-3-甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1-{[4'-甲基-2-(1-三氟甲基-環(huán)丙基)- ，5']聯(lián)噻唑-2'-基]-酰胺};(2S，3R)-3-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺l-{[5-Q-d9-叔丁基-嘧啶-4-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}；(2S, 3R) -3-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (6-dlO- 二乙基氨基-吡嗪-2-基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺}；(2S，3R)-3-甲氧基甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸2-酰胺1_({4_甲基-5-[2-O，2，2-三氟-1，1- 二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(2S, 3S) -3- 二甲基氨基甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- ({4-甲基-5-[2- (2,2, 2-三氟-1，1- 二甲基-乙基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基}_酰胺)；(2S, 3R) -3-甲基-吡咯烷-1，2- 二甲酸2-酰胺1- {[5- (2-叔丁基-吡啶-4-基)_4_甲基-噻唑-2-基]-酰胺}。
10.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-9任意項(xiàng)的式(I)的化合物或其可藥用鹽和任選的另一種治療劑與可藥用載體。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-9任意項(xiàng)的式(I)的化合物或其可藥用鹽，其用于治療脂質(zhì)和/或蛋白激酶依賴性疾病。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-9的任意一項(xiàng)的式(I)的化合物或其可藥用鹽用于制備治療脂質(zhì)和/或蛋白激酶依賴性疾病的藥物組合物中的用途。
13.治療對抑制脂質(zhì)和/或蛋白激酶有響應(yīng)的疾病的方法，該方法包括對有這種治療需要的溫血?jiǎng)游锸┯妙A(yù)防或治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-9任意一項(xiàng)的式(I)的化合物或其可藥用鹽。
14.用于根據(jù)權(quán)利要求11的用途的化合物或根據(jù)權(quán)利要求12的化合物的用途或根據(jù)權(quán)利要求13的治療方法，其中所述疾病是依賴于I類PI3K的脂質(zhì)激酶依賴性疾病。
15.用于根據(jù)權(quán)利要求11的用途的化合物，或根據(jù)權(quán)利要求12的化合物的用途，或根據(jù)權(quán)利要求13的治療方法，其中所述疾病是依賴于I類PI3K的脂質(zhì)激酶依賴性疾病，所述 PI3K 選幽 PI3K α、ΡΙ3Κ β、ΡΙ3Κ δ、ΡΙ3Κ γ。
16.用于根據(jù)權(quán)利要求11的用途的化合物，或根據(jù)權(quán)利要求12的化合物的用途，或根據(jù)權(quán)利要求13的治療方法，其中所述疾病是增殖性疾??；良性或惡性腫瘤；選自如下的癌癥肉瘤；肺癌；支氣管癌；前列腺癌；乳腺癌(包括散在的乳腺癌和考登病患者)；胰腺癌； 胃腸癌；結(jié)腸癌；直腸癌；結(jié)腸癌；結(jié)腸直腸癌；甲狀腺癌；肝癌；肝內(nèi)膽管癌；肝細(xì)胞癌；腎上腺癌；胃癌；胃癌；神經(jīng)膠質(zhì)瘤；成膠質(zhì)細(xì)胞瘤；子宮內(nèi)膜癌；黑素瘤；腎癌；腎盂癌；膀胱癌；子宮體癌；子宮頸癌；陰道癌、卵巢癌；多發(fā)性骨髓瘤；食管癌；白血?。患毙运栊园籽?；慢性髓性白血病；淋巴細(xì)胞白血??；髓性白血?。荒X癌；腦癌；口腔和咽癌；喉癌；小腸癌；非霍奇金淋巴瘤；黑素瘤；絨毛狀結(jié)腸腺瘤；瘤形成；上皮性質(zhì)的瘤形成；淋巴瘤；乳腺癌；基底細(xì)胞癌；鱗狀細(xì)胞癌；光化性角化?。话▽?shí)體瘤的腫瘤?。活i或頭腫瘤；真性紅細(xì)胞增多癥；原發(fā)性血小板增多癥；和具有髓樣化生的骨髓纖維化。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其鹽，其中取代基如本說明書中所定義；本發(fā)明還涉及該化合物的組合物及其在治療可通過抑制磷脂酰肌醇3-激酶而改善的疾病中的用途。
文檔編號(hào)C07D417/14GK102471332SQ201080030037
公開日2012年5月23日 申請日期2010年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月2日
發(fā)明者M·格施帕赫, P·菲雷, R·A·費(fèi)爾赫斯特, R·馬 申請人:諾瓦提斯公司