專利名稱：內(nèi)酯和內(nèi)酰胺的開環(huán)的制作方法
內(nèi)酯和內(nèi)酰胺的開環(huán)本申請要求2009年8月11日提交的美國序列號61/232，880和2009年8月11日提交的61/232，886的優(yōu)先權(quán)。本發(fā)明提供一種打開內(nèi)酯和/或內(nèi)酰胺環(huán)的新方法。更具體地講，本發(fā)明提供在內(nèi)酯環(huán)和/或內(nèi)酰胺環(huán)的打開中應(yīng)用新催化劑的方法。此外，本發(fā)明還涉及通過上述的新催化劑或者通過其它催化劑來打開內(nèi)酯和/或內(nèi)酰胺環(huán)，隨后是含有內(nèi)酯環(huán)和/或含有內(nèi)酰胺環(huán)的化合物中和/或其開環(huán)產(chǎn)物中存在的任何保護(hù)基的新的脫保護(hù)方法。一些用于形成各種腎素抑制劑或其藥學(xué)上可接受鹽的合成方法利用含有內(nèi)酯和/或含有內(nèi)酰胺的化合物的開環(huán)步驟。
因此，本發(fā)明還涉及通過在含有內(nèi)酯和/或含有內(nèi)酰胺的化合物的開環(huán)中應(yīng)用新催化劑來制備這些腎素抑制劑和其藥用鹽以及它們的中間體的方法，任選隨后利用新方法將所述的中間體、腎素抑制劑或其藥用鹽轉(zhuǎn)化成期望的腎素抑制劑。此外，本發(fā)明還涉及通過在含有內(nèi)酯和/或含有內(nèi)酰胺的化合物的開環(huán)中應(yīng)用另一種催化劑來制備這些腎素抑制劑和其藥用鹽以及它們的中間體的方法，隨后利用新方法將所述中間體、腎素抑制劑或其藥用鹽中任何一個(gè)脫保護(hù)，得到期望的腎素抑制劑。
背景技術(shù)：
含有內(nèi)酯環(huán)和/或含有內(nèi)酰胺環(huán)的化合物的用途在各種工業(yè)和商業(yè)應(yīng)用例如藥物中具有廣泛的實(shí)用?？焖偾矣行У卮蜷_含有內(nèi)酯環(huán)和/或含有內(nèi)酰胺環(huán)的化合物的要求在于如下需求在需要應(yīng)用此類打開的化合物作為需要成分的任何應(yīng)用中改善此類開環(huán)化合物的可用性。此外，在某些情況下，就商業(yè)角度而言，含有內(nèi)酯環(huán)和/或含有內(nèi)酰胺環(huán)的化合物和/或其開環(huán)產(chǎn)物中存在的任何保護(hù)基的脫保護(hù)可能是合乎需要的。所述化合物作為腎素抑制劑生產(chǎn)中的中間體的用途是特別重要的商業(yè)應(yīng)用。腎素從腎進(jìn)入到血液中，在血液中它影響血管緊張素原的裂解，釋放出十肽血管緊張素I，其然后在肺、腎和其它器官中裂解形成八肽血管緊張素II。該八肽通過動脈血管收縮直接地增加血壓，并通過從腎上腺釋放出鈉離子潴留激素醛固酮，其伴隨可歸因于血管緊張素II作用的胞外液體積的增加，從而間接地增加血壓。腎素的酶活性的抑制劑導(dǎo)致血管緊張素I的形成減少，并由此產(chǎn)生更少量的血管緊張素II?；钚噪募に氐臐舛冉档褪悄I素抑制劑降血壓作用的直接原因。多種腎素抑制劑化合物可在血管緊張素II生物合成開始處干涉腎素-血管緊張素系統(tǒng)。從商業(yè)角度看，制備此類腎素抑制劑化合物的方法可能是費(fèi)時(shí)的且昂貴的。存在對制備各種腎素抑制劑化合物及其有用中間體的方法進(jìn)行改進(jìn)的持續(xù)需求，所述改進(jìn)將減少時(shí)間、成本，并提高獲得由此得到的藥物的效率。發(fā)明簡述已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)通過利用特定的酸催化劑，含有內(nèi)酯環(huán)和/或含有內(nèi)酰胺環(huán)的化合物可使其內(nèi)酯環(huán)和/或內(nèi)酰胺環(huán)以迅速和更低成本的方式有效地打開。此外，已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)所述新催化劑的應(yīng)用可任選地在包括與含有內(nèi)酯環(huán)和/或含有內(nèi)酰胺環(huán)的化合物等摩爾量的范圍內(nèi)來使用。在一些實(shí)施方案中，提供了打開含環(huán)化合物的環(huán)的方法，該方法包括在足以打開至少一個(gè)環(huán)且提供開環(huán)反應(yīng)產(chǎn)物的條件下，在至少一種羧酸存在下，使具有至少一個(gè)內(nèi)酯環(huán)和/或至少一個(gè)內(nèi)酰胺環(huán)的含環(huán)化合物與至少一種胺反應(yīng)。在某些實(shí)施方案中，提供了打開含環(huán)化合物的環(huán)的方法，該方法包括在足以打開至少一個(gè)環(huán)且提供開環(huán)反應(yīng)產(chǎn)物的條件下，在催化有效量的至少一種羧酸(例如羧酸催化劑)存在下，使具有至少一個(gè)內(nèi)酯環(huán)和/或至少一個(gè)內(nèi)酰胺環(huán)的含環(huán)化合物與至少一種胺反應(yīng)。羧酸的催化有效量可以是有助于打開內(nèi)酯和/或內(nèi)酰胺環(huán)而未被大量消耗和/ 或未被消耗的羧酸的量。還另外地，已令人驚奇地發(fā)現(xiàn),利用鹵化酸(halogenic acid)水溶液而不是鹵化酸的固體和/或氣體形式，可成功地使含有保護(hù)基的化合物例如具有保護(hù)基的含有內(nèi)酯環(huán)和/或含有內(nèi)酰胺環(huán)的化合物、其開環(huán)產(chǎn)物如腎素抑制劑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽脫保護(hù)，無論所述含有內(nèi)酯環(huán)和/或含有內(nèi)酰胺環(huán)的化合物是否采用所述新催化劑打開，或者另外，不管所述含有保護(hù)基的化合物是否含有內(nèi)酯和/或內(nèi)酰胺環(huán)。已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，可以利用特定的酸催化劑以迅速且更低成本的方式制備在生產(chǎn)腎素抑制劑例如阿利吉侖(2S，4S，5S，7S) -N- (3-氨基-2，2- 二甲基-3-氧代丙基)_2，7-二(I-甲基乙基)-4-羥基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]辛酰胺半富馬酸鹽)中所用的中間體(例如含有內(nèi)酯環(huán)的化合物和/或含有內(nèi)酰胺環(huán)的化合物和/或其開環(huán)產(chǎn)物)，也可如此地制備腎素抑制劑本身或其藥學(xué)上可接受的或者不可接受的鹽。此外，此類新催化劑的應(yīng)用可任選地在包括與含有內(nèi)酯環(huán)和/或含有內(nèi)酰胺環(huán)的化合物等摩爾量的范圍內(nèi)使用。還已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，利用鹵化酸水溶液而不是鹵化酸的固體和/或氣體形式，可成功地將腎素抑制劑化合物、其中間體(含有內(nèi)酯環(huán)的化合物和/或含有內(nèi)酰胺環(huán)的化合物或其開環(huán)形式)或其藥學(xué)上可接受的鹽(它們中任何一個(gè)含有保護(hù)基)脫保護(hù)，無論所述含有內(nèi)酯環(huán)和/或含有內(nèi)酰胺環(huán)的化合物是否利用所述新催化劑打開。文中提供了內(nèi)酯和/或內(nèi)酰胺環(huán)的開環(huán)方法，該方法包括在足以使內(nèi)酯環(huán)和/或內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)的條件下，在至少一種羧酸(例如單羧酸、二羧酸)存在下，使具有至少一個(gè)內(nèi)酯環(huán)和/或至少一個(gè)內(nèi)酰胺環(huán)的至少一種化合物與至少一種胺反應(yīng)。文中提供了內(nèi)酯和/或內(nèi)酰胺環(huán)的開環(huán)方法，該方法包括在至少一種催化劑(例如催化有效量的羧酸)存在下，使包含至少一個(gè)內(nèi)酯環(huán)和/或至少一個(gè)內(nèi)酰胺環(huán)的至少一種化合物與至少一種胺反應(yīng)，并且利用鹵化酸水溶液除去開環(huán)反應(yīng)產(chǎn)物中存在的至少一個(gè)保護(hù)基。應(yīng)該理解文中“利用鹵化酸水溶液除去開環(huán)反應(yīng)產(chǎn)物中存在的至少一個(gè)保護(hù)基”可包括與胺反應(yīng)之前，除去含有至少一個(gè)內(nèi)酯環(huán)和/或至少一個(gè)內(nèi)酰胺環(huán)的化合物中存在的至少一個(gè)保護(hù)基；和/或與胺反應(yīng)之后，除去開環(huán)反應(yīng)產(chǎn)物中的至少一個(gè)保護(hù)基。文中還提供了制備通式(I)的S -氨基-Y -輕基-O -芳基-燒酰胺和其鹽的方法
權(quán)利要求
1.含有環(huán)的化合物的開環(huán)方法，該方法包括在足以打開至少一個(gè)環(huán)并提供開環(huán)反應(yīng)產(chǎn)物的條件下，在至少一種單羧酸存在下，使具有至少一個(gè)內(nèi)酯環(huán)和/或至少一個(gè)內(nèi)酰胺環(huán)的含環(huán)化合物與至少一種胺反應(yīng)。
2.含有環(huán)的化合物的開環(huán)方法，該方法包括在足以打開至少一個(gè)環(huán)并提供開環(huán)反應(yīng)產(chǎn)物的條件下，在催化有效量的至少一種羧酸催化劑存在下，使具有至少一個(gè)內(nèi)酯環(huán)和/或至少一個(gè)內(nèi)酰胺環(huán)的含環(huán)化合物與至少一種胺反應(yīng)。
3.權(quán)利要求I或2的方法，其中含環(huán)化合物和/或開環(huán)反應(yīng)產(chǎn)物具有至少一個(gè)保護(hù)基。
4.權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的方法，其中具有至少一個(gè)內(nèi)酯環(huán)的含環(huán)化合物選自Y-癸內(nèi)酯、丁內(nèi)酯、S-癸內(nèi)酯、￠-丙內(nèi)酯、D-葡萄糖酸-S-內(nèi)酯、e-己內(nèi)酯、S-己內(nèi)酯、Y-丁內(nèi)酯、丫-己內(nèi)酯、41 ，4&5，71 ，7&10-4-(00-2，2-二甲基-1，3-二氧戍環(huán)-4-基)-7-甲氧基 _2，2-二甲基二氫-4H-呋喃并[3，2-d] [1,3] 二'^英 _6 (4aH)-酮、(3aR，6R，6aR)-6-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)_2，2-二甲基二氫呋喃并[3，4_d][1,3] 二氧雜環(huán)戊烯-4(3aH)_酮和(3aR，4S，5R，6aS)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-5-((四氫-211-吡喃-2-基氧基)甲基)六氫-2H-環(huán)戊二烯并[b]呋喃-2-酮。
5.權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的方法，其中含環(huán)化合物是下述化合物中的至少一員通式(A)或其鹽
6.權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的方法，其中所述至少一種胺具有SH2N-R,其中R是低級烷基、環(huán)烷基、游離的或脂肪族酯化的或醚化的羥基-低級烷基；未取代的或者N-低級烷酰基化的或者N-單-或N，N-二-低級烷基化的或者被低級亞烷基、被羥基-、低級烷氧基-或低級烷?；趸?低級亞烷基、被未取代的或N'-低級烷?；幕騈'-低級烷基化的氮雜-低級亞烷基、被氧雜-低級亞烷基或被任選S-氧化的硫雜-低級亞烷基N，N- 二取代的氨基-低級烷基；游離的或酯化的或酰胺化的羧基-低級烷基、游離的或酯化的或酰胺化的二羧基-低級烷基、游離的或酯化的或酰胺化的羧基-(羥基)-低級烷基、游離的或酯化的或酰胺化的羧基環(huán)烷基-低級烷基、氰基-低級烷基、低級烷磺酰基-低級烷基、未取代的或N-單-或N，N- 二-低級烷基化的硫代氨基甲?；?低級烷基、未取代的或N-單-或N，N- 二-低級烷基化的氨磺?；?低級烷基、或者通過碳原子鍵合的并任選氫化的和/或氧代-取代的雜芳基基團(tuán)、或者被通過碳原子鍵合的并任選氫化的和/或氧代-取代的雜芳基基團(tuán)取代的低級烷基、或者基團(tuán)-CH2C(CH3)C( = 0)NH2，或其鹽。
7.權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的方法，其中所述至少一種酸具有通式RCOOH，其中R是至多30個(gè)碳原子的烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、芳基、取代的芳基或者芳烷基，其任選被至少一個(gè)鹵素原子取代。
8.制備通式(I)的S-氨基-Y -輕基-O-芳基-焼酰胺及其鹽的方法
9.權(quán)利要求8的方法，其中δ-氨基-Υ-羥基-ω-芳基-烷酸是選自以下的酰胺式(II)的酰胺或其鹽
10.權(quán)利要求8或9的方法，其中至少一種胺具有通式H2N-R,其中R是低級烷基、環(huán)烷基、游離的或脂肪族酯化的或醚化的羥基-低級烷基；未取代的或者N-低級烷?；幕蛘逳-單-或N，N- 二-低級烷基化的或者被低級亞烷基、被羥基_、低級烷氧基-或低級烷?；趸?低級亞烷基、被未取代的或N'-低級烷?；幕騈'-低級烷基化的氮雜-低級亞烷基、被氧雜-低級亞烷基或被任選S-氧化的硫雜-低級亞烷基N，N- 二取代的氨基-低級烷基；游離的或酯化的或酰胺化的羧基-低級烷基、游離的或酯化的或酰胺化的二羧基-低級烷基、游離的或酯化的或酰胺化的羧基-(羥基)-低級烷基、游離的或酯化的或酰胺化的羧基環(huán)烷基-低級烷基、氰基-低級烷基、低級烷磺?；?低級烷基、未取代的或N-単-或N，N- ニ -低級烷基化的硫代氨基甲酰基-低級烷基、未取代的或N-単-或N，N- ニ -低級烷基化的氨磺?；?低級烷基、或者通過碳原子鍵合的并任選氫化的和/或氧代-取代的雜芳基基團(tuán)、或者被通過碳原子鍵合的并任選氫化的和/或氧代-取代的雜芳基基團(tuán)取代的低級烷基或者基團(tuán)-CH2C(CH3)C( = O)NH2，或其鹽。
11.權(quán)利要求8-10中任何ー項(xiàng)的方法，其中所述至少一種羧酸具有通式RCOOH，其中R是至多30個(gè)碳原子的烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、芳基、取代的芳基或者芳烷基，其任選被至少一個(gè)齒素原子取代。
12.制備通式(I)的δ-氨基-Y -輕基-ω-芳基-焼酰胺及其鹽的方法
13.權(quán)利要求12的方法，其中化合物(25，45，55，75),-(3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)-2，7-ニ(I-甲基こ基)-4-羥基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]辛酰胺半富馬酸鹽如下制備 在2-こ基己酸或環(huán)己烷甲酸或其混合物存在下，使[(lS，3S)-3-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基-4-甲基-1-[(2S，4S)_四氫-4-(1-甲基こ基)-5-氧代-2-呋喃基]戊基]氨基甲酸1，I- ニ甲基こ基酯與3-氨基-2，2- ニ甲基丙酰胺反應(yīng)，以提供(2S), (4S), (5S), (7S)-N-(3_ 氛基-2, 2_ ニ 甲基-3_ 氧代丙基)-2, 7_ ニ(1_ 甲基こ基)-4-羥基-5-氨基-8- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯基]辛酰胺半富馬酸鹽，或者 轉(zhuǎn)化反應(yīng)產(chǎn)物以提供(2S，4S，5S，7S) -N- (3-氨基-2，2- ニ甲基-3-氧代丙基)_2，7- ニ(I-甲基こ基)-4-羥基-5-氨基-8- [4-甲氧基-3- (3-甲氧基丙氧基)苯基]辛酰胺半富馬酸鹽。
14.權(quán)利要求13的方法，其中化合物(25，45，55，75),-(3-氨基-2，2-ニ甲基-3-氧代丙基)-2，7-ニ(I-甲基こ基)-4-羥基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]辛酰胺半富馬酸鹽如下制備 在單羧酸催化劑之外的催化劑存在下，使[(lS，3S)-3-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基-4-甲基-1-[(2S，4S)_四氫-4-(1-甲基こ基)-5-氧代-2-呋喃基]戊基]氨基甲酸1，I- ニ甲基こ基酯與3-氨基-2，2- ニ甲基丙酰胺反應(yīng)；和 用鹵化酸水溶液除去[(lS，3S)-3-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基-3-4-甲基-1-[(25，45)_四氫-4-(1-甲基こ基)-5-氧代-2-呋喃基]戊基]氨基甲酸1，I- ニ甲基こ基酯上的至少ー個(gè)保護(hù)基和/或除去反應(yīng)產(chǎn)物上的至少ー個(gè)保護(hù)基。
15.權(quán)利要求1-14中任何ー項(xiàng)的方法,其用于制備阿利吉侖。
全文摘要
本發(fā)明提供打開內(nèi)酯和/或內(nèi)酰胺環(huán)的新方法。更具體地講，本發(fā)明提供在內(nèi)酯環(huán)和/或內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)中應(yīng)用新催化劑的方法。此外，本發(fā)明還提供含有內(nèi)酯環(huán)和/或含有內(nèi)酰胺環(huán)的化合物和/或其開環(huán)產(chǎn)物中存在的任何保護(hù)基的新脫保護(hù)方法。
文檔編號C07C231/02GK102686556SQ201080045593
公開日2012年9月19日 申請日期2010年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月11日
發(fā)明者M·A·弗雷, O·雷皮克, T·F·杰米森 申請人:諾瓦提斯公司, 麻省理工學(xué)院