專利名稱：泛醇基二十二碳六烯酸酯及其治療和預(yù)防心血管疾病的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有特殊性質(zhì)的二十ニ碳六烯酸(DHA)與泛醇的單酯，尤其用作治療和預(yù)防心血管疾病的藥物。
背景技術(shù)：
Q-3系列的多不飽和脂肪酸(特別是二十ニ碳六烯酸)在治療某些心血管疾病和調(diào)控相應(yīng)的危險(xiǎn)因素中的潛在用途是眾所周知的。特別地，它們?cè)诟咧Y、高膽固醇血癥和高血壓癥中的治療是眾所周知的。在罹患心肌梗死的患者身上采用含有高濃度DHAこ酷的制劑進(jìn)行的臨床試驗(yàn)通過(guò)降低死亡率(特別是猝死)來(lái)顯示其有效性。這些結(jié)果部分歸因于對(duì)心室心肌細(xì)胞的細(xì)胞膜的穩(wěn)定作用，所述穩(wěn)定作用在罹患梗死的患者當(dāng)中或者在再造這種病況的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，在缺血性心肌?xì)胞的存在下，預(yù)防出現(xiàn)惡性心律失常。此外，根據(jù)專利申請(qǐng)W02004/047835可知，DHAこ酯能夠用于預(yù)防心房纖維性顫動(dòng)。另外，W02007/147899描述某些DHA酷的制備和用途，特別是特定DHA酷，吡啶-3-基甲基二十ニ碳六烯酸(DHA煙醇酷)的藥理作用。然而，令人驚訝地，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)DHA與泛醇的特定單酯在治療心血管疾病中具有特別有利的性能。泛醇是泛酸(更通常被稱為維生素B5)的醇類類似物。在人體中，泛醇被轉(zhuǎn)化成泛酸，然后泛酸成為化合物“輔酶A”的一大部分，所述輔酶A在細(xì)胞代謝中具有特別意義。誠(chéng)然，它參與脂類、碳水化合物和蛋白質(zhì)的代謝。泛醇還參與腎上腺的こ酰膽堿和類固醇的形成。它還干預(yù)異物解毒和對(duì)抗感染。令人驚訝地，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)與其他的DHA酷相比，并且特別是與泛醇和DHA的ニ酷相比，對(duì)豬施用下式的泛醇基二十ニ碳六烯酸酯
權(quán)利要求
1.下式的二十二碳六烯酸與泛醇的酯
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酯，其具有下式A
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的酯，其用作藥物。
4.一種包含根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的酯和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的酯或根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其用于預(yù)防和/或治療心血管疾病，所述心血管疾病選自心房和/或心室心律失常、心動(dòng)過(guò)速和/或纖維性顫動(dòng)；其用于預(yù)防和/或治療由心肌細(xì)胞中電傳導(dǎo)的缺陷表示的疾?。黄溆糜陬A(yù)防和/或治療針對(duì)心血管疾病的多種危險(xiǎn)因素，所述危險(xiǎn)因素選自高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、高血壓癥，特別是難治的動(dòng)脈高血壓癥、高脂血癥、血脂異常，有利地是混合性血脂異常；或者用于主要或次要預(yù)防和/或治療衍生自心房和/或心室心律失常、心動(dòng)過(guò)速、纖維性顫動(dòng)和/或由心肌梗死，有利地是猝死，誘發(fā)的電傳導(dǎo)缺陷的心血管疾病，和梗死后治療。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的酯，其用于預(yù)防和/或治療心房纖維性顫動(dòng)。
7.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的酯的方法，其包括以下步驟 a)通過(guò)O-保護(hù)基，有利地通過(guò)三甲基氯硅烷，選擇性保護(hù)泛醇或D-泛醇的兩個(gè)OH官能團(tuán)， b)在1_[(1H-咪唑-1-基)羰基]-1H-咪唑和N，N- 二甲基吡啶-4-胺的存在下，通過(guò)DHA酯化未保護(hù)的OH官能團(tuán)， c)兩個(gè)已保護(hù)的OH官能團(tuán)的脫保護(hù)。
全文摘要
本發(fā)明涉及下式的泛醇基二十二碳六烯酸酯本發(fā)明還涉及用于制備所述泛醇基二十二碳六烯酸酯的方法和包含所述泛醇基二十二碳六烯酸酯的藥物組合物和所述泛醇基二十二碳六烯酸酯在治療或預(yù)防心血管疾病，特別是心房纖維性顫動(dòng)中的用途。
文檔編號(hào)C07C235/08GK103025707SQ201180036873
公開(kāi)日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2011年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月11日
發(fā)明者F·朗圖瓦納-亞當(dāng), R·萊蒂安娜, E·都彭-帕斯萊涅 申請(qǐng)人:皮埃爾法布雷醫(yī)藥公司