吡唑啉衍生物及其用作選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及游離形式或可藥用鹽形式的式(I)化合物，其中取代基如說明書中所定義；本發(fā)明還涉及用作雄激素受體調(diào)節(jié)劑的式(I)化合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供了藥物活性劑的組合和藥物組合物。
【專利說明】吡唑啉衍生物及其用作選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的用途
[0001]本發(fā)明涉及吡唑啉衍生物化合物、其制備、其用作選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的醫(yī)療用途以及包含它們的藥物、藥物組合物和組合產(chǎn)品。
[0002]選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARM)是具有AR的不同組織調(diào)節(jié)作用的雄激素受體(AR)的配體。選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑在過去的十年中作為一類新的類似于雄激素藥物諸如睪丸素的雄激素受體配體而得到開發(fā)。其提高的對合成代謝類固醇的選擇性提示該類藥物可被開發(fā)用于許多治療性應(yīng)用(Segal, S.;Narayanan, R.;Dalton J.T.Expert Opin.1nvestig.Drugs, 2006, 15 (4), 377-387)。
[0003]W02003/096980公開了雄激素受體功能的某些二環(huán)調(diào)節(jié)劑。W02006/076317涉及
氨基苯基衍生物，其是選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑。
[0004]不斷需要開發(fā)新的屬于良好候選藥物的雄激素受體調(diào)節(jié)劑。SARM可廣泛應(yīng)用于男性和女性的病癥例如肌肉萎縮疾病、骨質(zhì)疏松、肌肉減少癥、衰弱和癌癥惡病質(zhì)。與雄激素相比，SARM的一個有利的性質(zhì)是它對骨骼肌具有激動作用并且例如在前列腺中具有拮抗作用或是無活性的。
[0005]本發(fā)明化合物對于在例如肌肉和骨組織中的合成代謝作用具有選擇性，并且在CNS中可表現(xiàn)出有益效果，然而在例如前列腺和皮膚中僅具有非常有限的雄激素效果。本發(fā)明化合物對其它受體表現(xiàn)出低的親和力。特別是，本發(fā)明化合物具有有利的藥代動力學(xué)性能，是無毒的并且顯示很少的副作用。此外，理想的候選藥物將以穩(wěn)定的、非吸濕性的并且容易配制的物理形式存在。
[0006]本發(fā)明化合物是選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑。因此，它們有可能用于治療各種病癥或疾病，尤其是肌肉萎縮疾病、骨質(zhì)疏松、肌肉減少癥、衰弱和癌癥惡病質(zhì)。
[0007]因此，本發(fā)明提供了游離形式或可藥用鹽形式的式(I)化合物，
[0008]
【權(quán)利要求】
1.游離形式或可藥用鹽形式的式(I)化合物、

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的游離形式或可藥用鹽形式的式(Ia)化合物
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的游離形式或可藥用鹽形式的式(Ib)化合物
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的游離形式或可藥用鹽形式的式(Ic)化合物

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的游離形式或可藥用鹽形式的式(Id)化合物
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中的任一項所述的游離形式或可藥用鹽形式的化合物，其中R1是甲基；R2是氯；R3是氰基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中的任一項所述的游離形式或可藥用鹽形式的化合物，其中R4選自羥基、C1-C3烷氧基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中的任一項所述的游離形式或可藥用鹽形式的化合物，其中R5,如果存在的話，選自鹵素、羥基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中的任一項所述的游離形式或可藥用鹽形式的化合物，其中R6,如果存在的話，選自鹵素、羥基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中的任一項所述的游離形式或可藥用鹽形式的化合物，其中R7，如果存在的話，是氫。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的游離形式或可藥用鹽形式的化合物，其選自2-氯-4- (4-羥基-3-甲氧基-3a, 4，5，6-四氫-3H-吡咯并[I，2_b]吡唑-2-基)_3_甲基芐腈； 2-氯-4- (3，4- 二羥基-3a, 4，5，6-四氫-3H-吡咯并[I, 2_b]吡唑-2-基)-3-甲基芐腈； 2-氯-4- (3-乙氧基-4-羥基-3a, 4，5，6-四氫-3H-吡咯并[I, 2_b]吡唑-2-基)_3_甲基芐腈； 2-氯-4-(4-羥基-3-異丙氧基-3a，4，5，6-四氫-3H-吡咯并[1，2_b]吡唑-2-基)-3-甲基芐腈； 2-氯-4-(5-羥基-3-甲氧基_3a，4，5，6-四氫_3H_吡咯并[1，2_b]吡唑-2-基)-3-甲基芐腈； 2-氯-4- (3-甲氧基-5-氧代-3a, 4，5，6-四氫-3H-吡咯并[I，2_b]吡唑-2-基)_3_甲基芐腈； 2-氯-4- (3，5- 二羥基-3a, 4，5，6-四氫-3H-吡咯并[I, 2_b]吡唑-2-基)-3-甲基芐腈； 2-氯-4-(5-羥基-3-甲氧基-5-(三氟甲基)-3a，4，5,6-四氫_3H_吡咯并[1，2_b]吡唑-2-基)-3-甲基芐腈； 2-氯-4-(4-氟-3-甲氧基_3a，4，5，6-四氫-3H-吡咯并[1，2_b]吡唑-2-基)-3-甲基芐腈； 2-氯-4- (5-氟-3-甲氧基-3a, 4，5，6-四氫-3H-吡咯并[I, 2_b]吡唑-2-基)_3_甲基芐腈； 2-氯-4-(5, 5- 二氟-3-甲氧基 _3a, 4, 5，6-四氫-3H-批咯并[1，2_b]批唑-2-基)-3-甲基芐腈； 2-氯-4-(3-(2-氟乙氧基)_4_羥基_3a, 4, 5，6-四氫-3H-批咯并[1，2_b]批唑-2-基)-3-甲基芐腈； 2-氯-4-(3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-羥基-3a，4，5,6-四氫-3H-吡咯并[1，2_b]吡唑-2-基)-3-甲基芐腈； 2-氯-4-(5-碘-3-甲氧基_3a，4，5，6-四氫-3H-吡咯并[1，2_b]吡唑-2-基)-3-甲基芐腈；` 2-氯-4-(3，4-二甲氧基-3a，4，5，6-四氫-3H-吡咯并[1，2_b]吡唑-2-基)-3-甲基節(jié)腈； 2-氯-4-(4-羥基-3-(2-甲氧基乙氧基)_3a，4，5，6-四氫-3H-吡咯并[1，2_b]吡唑-2-基)-3-甲基芐腈； 2-氯-4- (4-氟-3- (2-甲氧基乙氧基)-3a, 4，5，6-四氫-3H-吡咯并[1，2_b]吡唑-2-基)-3-甲基芐腈； 2-氯-4-(4-氟-3-(2-氟乙氧基)-3a, 4, 5，6-四氫-3H-批咯并[1，2_b]批唑-2-基)-3-甲基芐腈；和 2-氯-4_ (5, 5- 二氟-3_ (2-甲氧基乙氧基)_3a, 4, 5, 6-四氫-3H-批咯并[1，2_b]批唑-2-基)-3-甲基芐腈。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的游離形式或可藥用鹽形式的化合物，其選自2-氣-4- ((3S, 3aS, 4S) ~4~ 羥基-3_ 甲氧基 _3a, 4, 5, 6-四氧-3H-批略并[1，2~b]批唑-2-基)-3-甲基芐腈； 2-氯-4-((35，3&5，41?)-4-羥基-3-甲氧基 _3a，4，5，6-四氫 _3H_ 吡咯并[1，2_b]吡唑-2-基)-3-甲基芐腈； 2-氣-4- ((3S, 3aS, 4S) -3-乙氧基-4-羥基-3a, 4, 5, 6-四氧-3H-批略并[1，2~b]批唑-2-基)-3-甲基芐腈； 2-氣 _4_ ((3S, 3aS, 4R) -3-乙氧基-4-羥基-3a, 4, 5, 6-四氧-3H-批略并[1，2_b]批唑-2-基)-3-甲基芐腈； 2-氣 _4_ ((3S, 3aR, 4R) ~4~ 氣-3-甲氧基 _3a, 4, 5，6-四氧-3H-批略并[1，2_b]批唑-2-基)-3-甲基芐腈； 2-氣-4_((3S, 3aR, 4S)~4~ 氣-3-甲氧基 _3a, 4, 5，6-四氧-3H-批略并[1，2_b]批唑-2-基)-3-甲基芐腈；
2-氣 _4_((3S, 3aS)-5, 5- 二氣-3-甲氧基 _3a, 4, 5，6-四氧-3H-批略并[1，2_b]批唑-2-基)-3-甲基芐腈； 2-氯-4- ((3S, 3aS, 5S) -5-碘-3-甲氧基-3a, 4，5，6-四氫-3H-吡咯并[1，2_b]吡唑-2-基)-3-甲基芐腈； 2-氣 _4_ ((3S, 3aS, 4S) -3, 4- 二甲氧基 _3a, 4, 5，6-四氧-3H-批略并[1，2_b]批唑-2-基)-3-甲基芐腈； 2-氣-4- ((3S, 3aS, 4S) ~4~羥基-3- (2-甲氧基乙氧基)-3a, 4, 5, 6-四氧-3H-批略并[I, 2-b]吡唑-2-基)-3-甲基芐腈； 2-氣 _4_ ((3S, 3aR, 4R) ~4~ 氣-3- (2-甲氧基乙氧基)-3a, 4, 5，6-四氧-3H-批略并[I, 2-b]吡唑-2-基)-3-甲基芐腈； 2-氣 _4_ ((3S, 3aR, 4R) ~4~ 氣-3- (2-氣乙氧基)-3a, 4, 5，6-四氧-3H-批略并[1，2-b]吡唑-2-基)-3-甲基芐腈；和 2-氣-4_((3S, 3aS) -5, 5- 二氣-3-(2-甲氧基乙氧基)_3a, 4, 5, 6-四氧-3H-批略并[I, 2-b]吡唑-2-基)-3-甲基芐腈。
13.包含治療有效量的權(quán)利要求1至12中的任一項所述的游離形式或可藥用鹽形式的化合物和一種或多種可藥用載體的藥物組合物。
14.包含治療有效量的權(quán)利要求1至12中的任一項所述的游離形式或可藥用鹽形式的化合物和一種或多種治療活性共活性劑的組合產(chǎn)品。
15.用作藥物的權(quán)利要求1至12中的任一項所述的游離形式或可藥用鹽形式的化合物。
16.用于治療或預(yù)防以下疾病的權(quán)利要求1至12中的任一項所述的游離形式或可藥用鹽形式的化合物:肌肉萎縮疾病、骨質(zhì)疏松、肌肉減少癥、衰弱和癌癥惡病質(zhì)。
17.治療選自下列的病癥或疾病的方法:肌肉萎縮疾病、骨質(zhì)疏松、肌肉減少癥、衰弱和癌癥惡病質(zhì)，該方法包括向個體施用治療有效量的權(quán)利要求1至12中的任一項所述的游離形式或可藥用鹽形式的化合物。
【文檔編號】C07D487/04GK103857678SQ201280045719
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2012年7月25日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月27日
【發(fā)明者】M·G·博克, B·拉古, C·潘迪特, S·賽斯邁爾, T·烏爾里奇 申請人:諾華股份有限公司