組織蛋白酶c 抑制劑取代的n-[1-氰基-2-(苯基)乙基]-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式I的N-1-氰基-2-(苯基)乙基)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-3-甲酰胺及其用作組織蛋白酶C抑制劑的用途，涉及包含其的藥物組合物，以及將其用作治療和/或預防呼吸系統(tǒng)疾病的藥物的方法。
【專利說明】組織蛋白酶C抑制劑取代的N-[1-氰基-2-(苯基)乙基]_2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚院-3-甲酰胺
發(fā)明領域
[0001]本發(fā)明涉及N-1-氰基-2-(苯基)乙基)-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷_3_甲酰胺及其用作組織蛋白酶C抑制劑的用途，涉及包含其的藥物組合物，以及將其用作治療和/或預防與二肽基肽酶I活性相關的疾病(例如呼吸系統(tǒng)疾病)的藥物的方法。
[0002]背景信息
[0003]-W02004110988公開了將肽基腈抑制劑用作二肽基肽酶I (DPPI)抑制劑以治療一系列疾病。
[0004].W02009074829和W02010142985也公開了將肽基腈抑制劑用作二肽基肽酶I (DPPI)抑制劑以治療哮喘、COPD或過敏性鼻炎。
[0005]發(fā)明簡述
[0006]二肽基-氨基肽酶I (DPPI或組織蛋白酶C ；EC3.4.141)是一種能夠從蛋白底物的氨基末端除去二肽的溶酶體半胱氨酸蛋白酶。DPPI首先由Gutman和Fruton于1948年發(fā)現(xiàn)(J.Biol.Cheml74:851-858，1948)。人類酶的 cDNA 已于 1995 年被描述(Paris等人；FEBS Lett369:326-330，1995)。將DPPI蛋白加工成為成熟的具有蛋白水解活性的酶，該酶由重鏈、輕鏈和與活性酶保持連接的前肽所組成(Wolters等人；J.Biol.Chem.273:15514-15520，1998)。盡管其他半胱氨酸組織蛋白酶(例如B、H、K、L和S)是單體，但DPPI是一種200-kD的四聚體，其具有4個相同的亞單位，各由3個不同的多肽鏈組成。DPPI在構(gòu)成上高水平地表達于肺、腎、肝和脾的諸多組織中(Kominami等人；Biol.Chem.Hoppe Seyler373:367-373，1992)。與其在造血干細胞對絲氨酸蛋白酶的活化作用相一致地，DPPI也相對較高地表達于中性粒細胞、細胞毒性淋巴細胞、自然殺滅細胞、肺泡巨噬細胞和肥大細胞中。來自DPPI缺乏`小鼠的最近數(shù)據(jù)的表明，除了作為溶酶體蛋白降解中的重要酶之外，DPPI還在以下細胞的顆粒絲氨酸蛋白酶活化中起到關鍵酶的作用:細胞毒性T淋巴細胞和自然殺滅細胞(粒酶A和B ;Pham等人；Proc.Nat.Acad.Sci96:8627-8632，1999)、肥大細胞(糜蛋白酶和纖溶酶；Wolter等人J Biol.Chem.276:18551-18556,2001)，以及中性粒細胞(組織蛋白酶G，彈性蛋白酶和蛋白酶水解酶3 ;Adkison等人JClin.1nvest.109:363.371,2002) 0 一旦被活化，這些蛋白酶能夠降解多種細胞外基質(zhì)成分，進而導致組織損傷以及慢性炎癥。
[0007]因此，組織蛋白酶C抑制劑可潛在地用于治療以下疾病的療法中:中性粒細胞支配的炎性疾病例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺氣腫、哮喘、多發(fā)性硬化和囊性纖維化(Guay 等人；Curr.Topics Med.Chem.10:708-716, 2010 ；Laine 和 Busch-Petersen ；ExpertOpin.Ther.Patents20:497-506，2010)。類風濕性關節(jié)炎是另一種慢性炎性疾病，其中DPPI似乎起到一定作用。中性粒細胞集中于關節(jié)炎癥位點并釋放組織蛋白酶G、彈性蛋白酶和蛋白酶3，據(jù)信其為引起與類風濕性關節(jié)炎相關的軟骨損壞的蛋白酶。事實上，DPPI缺乏小鼠受到保護以免遭由單克隆抗體針對II型膠原產(chǎn)生被動遷移所引起的急性關節(jié)炎(Adkison等人 J Clin.1nvest.109:363.371,2002)。[0008]鑒于DPPI在活化一些促炎性絲氨酸蛋白酶中的作用，似乎需要制備抑制其活性并因此抑制下游絲氨酸蛋白酶活性的化合物。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的雙環(huán)化合物具有強的組織蛋白酶C活性，相對于其他組織蛋白酶(例如組織蛋白酶K)具有高度選擇性，并且一般具有所需要的藥動學性質(zhì)。
[0009]發(fā)明詳述
[0010]式I化合物
【權(quán)利要求】
1.式I化合物
2.權(quán)利要求1的式I化合物，其中 η 為 0、1、2、3 或 4 ;
R1 為 Me-、F-、HO-、MeO-、H2N ; R2選自鹵素、C^6-烷基-、C2_6-烯基-、C3_6-環(huán)烷基-、C3_6-環(huán)烯基-或選自以下的環(huán)系統(tǒng):?單環(huán)c5_7-雜環(huán)基_，其中一個或兩個碳原子被選自以下的雜原子替代:-0-或-N-，且該環(huán)完全飽和或部分飽和，其任選彼此獨立地被一個、兩個、三個或四個R21取代； ?雙環(huán)C8_1(l-雜環(huán)基-，其中一個、兩個、三個或四個碳原子被選自以下的雜原子替代:-S-、-0-或-N-，且該環(huán)完全飽和或部分飽和，其任選彼此獨立地被一個、兩個、三個或四個R21取代； ?C5_10-雜芳基_，其中一個、兩個或三個碳原子被選自以下的雜原子替代:-0-或-N-，且該環(huán)為芳香環(huán)，其任選彼此獨立地被一個、兩個、三個或四個R21取代； ?芳基_，其任選彼此獨立地被一個、兩個、三個或四個R21取代； ?芳基-(O)C-HN-，其任選彼此獨立地被一個、兩個、三個或四個R21取代； R2'1 為鹵素、Ch-烷基-、C3_6_ 環(huán)烷基-、0=、(^_4-烷基-(0) C-Xh-烷基-(0) 23-、(^_4-燒基-(0) 2S0_、(CV4-烷基)2N (0) C_、C^4-烷基-HN (0) C_、C3_6-環(huán)烷基 _ (0) C_、苯基燒基-、ΜθΟ-Ch-烷基-、NC_、(Ch-烷基)2N (0) 2S_、。卜4_ 烷基-HN (0) 2S_、(CV4_ 烷基)2 (HO)C-或任選被(V4-烷基-0-取代的苯基_ ; 或其鹽。
3.權(quán)利要求1或2的式I化合物，其中 η 為 0、1、2 或 3 ；
R1 為 F-、H0-; R2選自鹵素、C^g-烷基-、C2_6-烯基-、C3_6-環(huán)烷基-、C3_6-環(huán)烯基-或選自以下的環(huán)系統(tǒng): ?單環(huán)c5_7-雜環(huán)基_，其中一個或兩個碳原子被選自以下的雜原子替代:-0-或-N-，且該環(huán)完全飽和或部分飽和，其任選彼此獨立地被一個或兩個R21取代； ?雙環(huán)C8_1(l-雜環(huán)基-，其中一個、兩個、三個或四個碳原子被選自以下的雜原子替代:-S-、-0-或-N-，且該環(huán)完全飽和或部分飽和，其任選彼此獨立地被一個或兩個R21取代； ?芳基_，其任選彼此獨立地被一個或兩個R2.1取代； ?c5_10-雜芳基_，其中一個、兩個或三個碳原子被選自以下的雜原子替代:-0-或-N-，且該環(huán)為芳香環(huán)，其任選彼此獨立地被一個或兩個R21取代；
R2.1 為 Me-、F2HC_H2C-、0=、Me (0) C_、Et (0) C_、iPr (0) C_、nPr (0) C_、Me (0) 2S_、Et (0) 2S_、iPr (0) 2S-、Me (0) 2S0_、Me2N (0) C_、EtHN (0) C_、iPrHN (0) C_、環(huán)丙基-(0) C_、苯基 _H2C_、MeO (CH2) 3-、NC-、F-、Me2N (0) 2S_、MeHN (0) 2S-、MeOH2C_、Me2 (HO) C_、環(huán)丙基-或任選被 MeO-取代的苯基或其鹽。
4.權(quán)利要求1-3中任一項的式I化合物，其中 η 為 0、1、2 或 3 ；
R1 為 F-、H0-; R2選自鹵素、C^4-烷基-、C2_4-烯基-、C3_6-環(huán)烷基-、C3_6-環(huán)烯基-或?單環(huán)c5_7-雜環(huán)基_，其中一個或兩個碳原子被選自以下的雜原子替代:-0-或-N-，且該環(huán)完全飽和或部分飽和，其任選被一個或兩個彼此獨立地選自以下的基團取代:Me-、F2H-CH2C-、0=、Me (0) C_、Et (0) C_、iPr (0) C_、nPr (0) C_、Me (0) 2S_、Et (0) 2S_、iPr (0) 2S_、Me2N (0) C-、EtHN (0) C_、iPrHN (0) C_、環(huán)丙基-(0) C_、苯基-H2C-； ?雙環(huán)C8_1(l-雜環(huán)基-，其中一個、兩個、三個或四個碳原子被選自以下的雜原子替代:-S-、-ο-或-N-,且該環(huán)完全飽和或部分飽和,其任選被一個或兩個彼此獨立地選自以下的基團取代:Me_、0=、MeO (CH2) 3_ ； ?苯基-，其任選被一個或兩個彼此獨立地選自以下殘基的基團取代:NC-、F-、Me (0) 2S-、Et (0) 2S-、Me (0) 2S0_、Me2N (0) 2S_、MeHN (0) 2S-； ?吡啶基，曝唑基或1，2，3-三唑-，其各自任選被一個或兩個彼此獨立地選自以下的基團取代:NC-、MeOH2C-、Me2 (HO) C_、環(huán)丙基-或任選被MeO-取代的苯基-; 或其鹽。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的式I化合物，其中 η 為 0、1、2 或 3 ；
R1 為 F-、H0-; R2選自
6.式I’化合物
7.權(quán)利要求1-5中任一項的式I化合物，其用作藥物。
8.權(quán)利要求1-5中任一項的式I化合物，其用作治療以下疾病的藥物:哮喘和過敏性疾病、胃腸道炎癥、嗜酸性粒細胞疾病、慢性阻塞性肺疾病、致病微生物引起的感染、類風濕性關節(jié)炎和動脈粥樣硬化。
9.藥物組合物，其特征在于其含有一種或多種權(quán)利要求1-5中任一項的式I化合物或其藥學活性鹽。
10.治療或預防疾病的方法，在所述疾病中DPPI活性抑制劑具有治療益處，該方法包括向有此需要的患者給予治療有效量或預防有效量的權(quán)利要求1-7中任一項的式I化合物。
11.藥物組合物，其除了權(quán)利要求1-6中任一項的式I化合物，還包含選自以下的藥學活性化合物:β模擬劑、抗膽堿能藥物、皮質(zhì)類固醇、PDE4-抑制劑、LTD4-拮抗劑、EGFR-抑制劑、CRTH2抑制劑、5-L0-抑制劑、組胺受體拮抗劑、CCR9拮抗劑和SYK-抑制劑、NE-抑制劑、MMP9抑制劑、MMP12抑制劑，以及兩種或三種物質(zhì)的組合。
【文檔編號】C07D471/08GK103814028SQ201280045607
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2012年9月18日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月19日
【發(fā)明者】M.格倫德爾, T.奧斯特, A.鮑奇, S.彼得斯, D.里瑟, W.維南 申請人:勃林格殷格翰國際有限公司