N-(2-(胺甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺衍生物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種N-(2-(胺甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺衍生物及其制備方法與應(yīng)用。所述的N-(2-(胺甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺衍生物是具有通式Ⅰ所示結(jié)構(gòu)的化合物。本發(fā)明還提供所述化合物的制備方法，以及含有一個(gè)或多個(gè)此類化合物的組合物作為FXa抑制劑在制備抗凝血藥物中的應(yīng)用。
【專利說明】N-(2-(胺甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺衍生物及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種衍生物及其制備方法和應(yīng)用，具體涉及N-(2-(胺甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺衍生物及其制備方法和應(yīng)用，屬于有機(jī)化合物合成和醫(yī)藥應(yīng)用【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]心腦血管疾病是一類由于心臟或血管病變導(dǎo)致的循環(huán)系統(tǒng)功能紊亂的疾病的統(tǒng)稱，是世界范圍內(nèi)尤其是亞洲地區(qū)的首要死亡原因，對(duì)人類的生命健康構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。根據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的報(bào)告，2011年全球約有730萬人死于缺血性心臟病，620萬人死于腦中風(fēng)，在所有死亡因素中居于前兩位，兩者合并構(gòu)成了大約21.8%的死亡人口(參見http://www.wh0.1nt/mediacentre/factsheets/fs310/en/)。在中國，每年死于心腦血管疾病約有300萬人，為死亡人口總數(shù)的41%左右(參見Ohira T, Iso H.Cardiovasculardisease epidemiology in Asia: an overview.Circ J.2013 ；77 (7): 1646-52.Epub 2013Jun21.)。因此對(duì)心腦血管疾病的預(yù)防和治療是藥物研發(fā)領(lǐng)域的迫切任務(wù)。
[0003]由于心腦血管系統(tǒng)的復(fù)雜性，其致病因素頗為繁雜，其中血栓形成在心腦血管疾病的發(fā)病機(jī)制中起到關(guān)鍵作用。血栓形成是凝血過程和血小板聚集等復(fù)雜相互作用的結(jié)果。人體的凝血途徑有內(nèi)源性凝血途徑和外源性凝血途徑兩種，其中凝血因子Xa(FXa, factor Xa)位于人體內(nèi)、外兩條凝血途徑的交匯點(diǎn)，兩條凝血途徑均通過將無活性的X因子(Xa因子的前體)轉(zhuǎn)化為激活態(tài)的Xa因子來實(shí)現(xiàn)凝血過程。對(duì)FXa的抑制能夠同時(shí)切斷兩條凝血途徑，因此FXa已經(jīng)成為抗凝血藥物研發(fā)的一個(gè)很有吸引力抗凝血藥物革巴點(diǎn)(參見 Borenszt ajn Kl, Spek CA.Blood coagulation factor Xa as an emerging drugtarget.Expert Opin Ther Targets.2011 Mar ； 15 (3): 341-9)。FXa 中存在 S1、S4 兩個(gè)結(jié)合口袋，SI 口袋為較小的特異性疏水口袋，S4 口袋為大的疏水口袋，兩口袋之間存在一定的夾角。FXa抑制劑的分子結(jié)構(gòu)也可分為三部分:P1區(qū)、P4區(qū)和兩者之間的linker。Pl區(qū)與FXa的SI 口袋結(jié)合，P4區(qū)與FXa的S4 口袋結(jié)合，linker則呈一定的角度，使得FXa抑制劑適合結(jié)合入 FXa 的結(jié)合口袋中(參見 de Candia M, Lopopolo G, Altomare C.Novel factorXa inhibitors: a patent review.Expert Opin Ther Pat.2009 Nov ; 19 (I I): 1535-80)。目前已經(jīng)有三種FXa抑制劑:利伐沙班(Ri varoxaban)、阿哌沙班(Ap ixaban)、依度沙班(Edoxaban)分別在美國、歐洲、日本上市，用于靜脈血栓栓塞的預(yù)防。這些藥物在血栓的預(yù)防上取得了巨大成功，然而也出現(xiàn)了一些副作用，如導(dǎo)致:血尿、血便、眼球出血等。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種N-(2-(胺甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺衍生物，其特征在于，結(jié)構(gòu)通式I如下:
2.權(quán)利要求1所述的N-(2-(胺甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺衍生物的制備方法，包括如下步驟: (1)2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯(中間體I)的合成步驟 取5.0g 3-溴丙酮酸乙酯,加1.56g硫脲,于120°C回流反應(yīng)0.5h,薄層色譜監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全；將反應(yīng)液溶于乙酸乙酯，依次以蒸餾水、飽和食鹽水洗有機(jī)層；有機(jī)層以無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓蒸除溶劑，得到2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯； (2)2-乙酰氨基噻唑-4-甲酸乙酯(中間體2)的合成步驟 在圓底燒瓶中，將4.39g上步所得2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯溶于無水四氫呋喃，加.5.2g三乙胺，攪拌5min后，滴加2.0g乙酰氯，室溫下反應(yīng)20min，反應(yīng)結(jié)束后，加入乙酸乙酯，依次以蒸餾水、飽和食鹽水洗有機(jī)層，干燥，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，粗品以石油醚重結(jié)晶，得到中間體2 ； (3)2-乙酰氨基噻唑-4-甲酰氯(中間體4)的合成步驟 將1.9g中間體2溶于IOmL四氫呋喃=H2O =1:1的混合溶劑，加0.4g 一水合氫氧化鋰的水溶液20mL，室溫反應(yīng)過夜；薄層色譜監(jiān)測(cè)至反應(yīng)結(jié)束后，以lmol/L稀鹽酸調(diào)反應(yīng)液PH值為3-4，乙酸乙酯萃??；有機(jī)層干燥，過濾，蒸除溶劑，得中間體3 ;取1.0g中間體3加過量氯化亞砜，回流反應(yīng)3h,蒸除過量的氯化亞砜,得到中間體4 ； (4)單Boc選擇性保護(hù)的氨基芐胺(中間體5)的合成步驟 取6.0g 2-氨基芐胺溶于二氯甲烷，氮?dú)獗Ｗo(hù)、冰浴下攪拌，并逐滴滴加10.7g 二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液，滴畢升至室溫，攪拌反應(yīng)過夜，薄層色譜檢測(cè)至反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束后，依次以蒸餾水、飽和食鹽水洗反應(yīng)液，無水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓蒸除溶劑，得中間體5 ； (5)中間體7的合成步驟 取1.3g中間體5 ;于圓底燒瓶中，溶于30mL 二氯甲烷，加入2.2g碳酸鉀，攪拌20min，將1.1g中間體4的二氯甲烷溶液逐滴加入圓底燒瓶中，滴畢，于室溫下反應(yīng)20min，薄層色譜檢測(cè)至反應(yīng)完全后，依次以蒸餾水、飽和食鹽水洗反應(yīng)液；干燥，抽濾，減壓蒸除溶劑，得中間體6 ;將1.2g中間體6溶于15mL 二氯甲燒，加入7.5mL三氟乙酸，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5h，薄層色譜檢測(cè)至反應(yīng)完全后，蒸除溶劑和過量三氟乙酸，得中間體7粗品，石油醚重結(jié)晶得中間體7 ； (6)終產(chǎn)物I的合成 取1.0eq中間體7，溶于無水THF,滴加3.0eq三乙胺，攪拌5min后，加入1.0eq各種芳香酰氯，室溫反應(yīng)20min ;反應(yīng)結(jié)束后，加入乙酸乙酯，依次以蒸餾水、飽和食鹽水洗有機(jī)層；干燥，抽濾，濾液減壓蒸除溶劑，以石油醚重結(jié)晶得終產(chǎn)物I。
3.權(quán)利要求1所述的N-(2-(胺甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺衍生物作為FXa抑制劑在制備抗凝血藥物中的應(yīng)用。
4.一種抗凝血藥物組合物，包含權(quán)利要求1所述的N-(2-(胺甲基)苯基)噻唑-4-甲酰胺衍生物或 其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
【文檔編號(hào)】C07D277/56GK104016944SQ201410267280
【公開日】2014年9月3日 申請(qǐng)日期:2014年6月16日 優(yōu)先權(quán)日:2014年6月16日
【發(fā)明者】劉新泳, 陳洪飛 申請(qǐng)人:山東大學(xué)