一種阿普唑侖中間體苯并二氮雜硫酮的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種阿普唑侖中間體苯并二氮雜硫酮的制備方法，以2-氨基-5-氯-二苯酮（M2）為原料，經(jīng)過典型的?；磻?yīng)、環(huán)化反應(yīng)、硫化反應(yīng)，得到苯并二氮雜硫酮粗品（HPLC含量94%左右）。粗品在混合溶劑里常溫重結(jié)晶，得到HPLC含量在98.5%以上的精品，熔點(diǎn)238～242℃（熔程3℃以下）。本發(fā)明中制備方法合成步驟少，工藝條件溫和，精制方法易于控制，收率高，精品含量高，可控制較低生產(chǎn)成本和減少環(huán)境污染，利于工業(yè)化。
【專利說明】—種阿普唑侖中間體苯并二氮雜硫酮的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體的制備【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種阿普唑侖中間體苯并二氮雜硫酮的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002]阿普唑侖，俗稱甲基三唑安定，是1981年在美國上市的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，該藥常用于治療失眠、焦慮癥、抑郁癥等精神神經(jīng)癥。由于具有一個(gè)代謝穩(wěn)定的三唑環(huán)，其生理活性較一般的苯并二氮卓類藥物強(qiáng)，鎮(zhèn)靜和催眠作用分別是安定的25-30倍和3.5-11倍。并且還具有明顯的抗癲癇和抗抑郁作用。
[0003]苯并二氮雜硫酮，化學(xué)名7-氯-5-苯基-1，4-苯并二氮雜卓-2-硫酮，是制備阿普唑侖的關(guān)鍵中間體。關(guān)于苯并二氮雜硫酮的合成，《化學(xué)世界》1999年第2期《鎮(zhèn)靜催眠藥甲基三唑安定的合成》與《化學(xué)研究》1999年3月第10卷第I期《催眠鎮(zhèn)靜藥甲基三唑安定的合成》介紹了以對(duì)氯硝基苯為主原料，經(jīng)過五步合成苯并二氮雜硫酮的方法。
[0004]阿普唑侖的合成方法中以對(duì)氯硝基苯為原料，經(jīng)過2-氨基-5-氯二苯酮、7-氯-5-苯基-1，4-苯并二氮雜卓-2-硫酮等關(guān)鍵中間體6步合成法是合成路線最短，成本最低的合成方法?！舵?zhèn)靜催眠藥甲基三唑安定的合成》中以對(duì)氯硝基苯為主原料，經(jīng)過五步合成苯并二氮雜硫酮，六步合成阿普唑侖，但環(huán)化反應(yīng)中用到昂貴的碘化鈉，且用量較大，反應(yīng)條件為回流；硫化反應(yīng)得到苯并二氮雜硫酮為粗品，沒有精制，只檢測(cè)熔點(diǎn)，對(duì)下一步合成產(chǎn)生一定的雜質(zhì)影響。這些不利于工業(yè)化生產(chǎn)和提高產(chǎn)品質(zhì)量。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于提供一種阿普唑侖中間體苯并二氮雜硫酮的制備方法。
[0006]基于上述目的，本發(fā)明采取了如下技術(shù)方案:
一種阿普唑侖中間體苯并二氮雜硫酮的制備方法，包括如下步驟:

【權(quán)利要求】
1.一種阿普唑侖中間體苯并二氮雜硫酮的制備方法，包括如下步驟:
其特征在于，從M3到M4的環(huán)化反應(yīng)為:以乙醇為溶劑，向M3中加入六亞甲基四胺，攪拌，加熱至50— 60°C，分批加入碳酸氫銨，在40— 80°C反應(yīng)4一6h，后處理得^ ;從^到M5的硫化反應(yīng)為:在堿性溶劑中加入五硫化二磷，攪拌，再加入M475— 85 °C反應(yīng)4一8h，冷卻、干燥、過濾即得M5粗品，所述M5即為阿普唑侖中間體苯并二氮雜硫酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿普唑侖中間體苯并二氮雜硫酮的制備方法，其特征在于，六亞甲基四胺與M3的摩爾比為1.3 — 1.9:1，碳酸氫銨與M3的摩爾比為1.5—3:1ο
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿普唑侖中間體苯并二氮雜硫酮的制備方法，其特征在于，堿性溶劑為下述五組中的至少一種:(I)吡啶；(2)甲苯和三乙胺；(3)乙腈和三乙胺；(4)硝基苯和吡啶；(5)四氫呋喃和碳酸氫鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一所述的阿普唑侖中間體苯并二氮雜硫酮的制備方法，其特征在于，包括如下步驟:向M5粗品中加入N，N-二甲基甲酰胺至M5粗品全部溶解，攪拌，濾去殘?jiān)?，加水重結(jié)晶，抽濾，干燥即得阿普唑侖中間體苯并二氮雜硫酮精品。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的阿普唑侖中間體苯并二氮雜硫酮的制備方法，其特征在于:重結(jié)晶時(shí)，N, N- 二甲基甲酰胺和水的質(zhì)量比為I一6:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的阿普唑侖中間體苯并二氮雜硫酮的制備方法，其特征在于:所述重結(jié)晶溫度為20~30°C。
【文檔編號(hào)】C07D243/22GK104130201SQ201410332777
【公開日】2014年11月5日 申請(qǐng)日期:2014年7月14日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月14日
【發(fā)明者】路明, 郭學(xué)超, 石艷彩, 葉繼東, 岳曉凱 申請(qǐng)人:河南豫辰精細(xì)化工有限公司