專利名稱：新環(huán)丁烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明有關(guān)環(huán)丁烷衍生物，可用于諸如抗病毒劑、抗癌劑等藥劑。
已經(jīng)知道許多與核酸相關(guān)的物質(zhì)具有抗病毒或抗癌作用，其中的一些物質(zhì)在臨床上用作有效的藥劑。例如，已知的這種物質(zhì)的抗病毒劑包括Vidarabine[M.Privat de Garilhe and J.de Rubber，C.R.Acad.Soc.D(Paris)，259，2725(1964)]，無(wú)環(huán)維[G.B.Elion et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，74，5716(1977)]，疊氮化胸苷[H.Mitsuyaet al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，82，7096(1985)]及其它。至于這種物質(zhì)的抗病毒劑，已經(jīng)知道的有5-氟尿嘧啶、胞嘧啶、阿拉伯糖苷及其它。
此外，還知道核酸衍生物可用下面的化學(xué)式來(lái)表示，而且具有抗病毒作用[J.A.，Vol.XLII(No.12)，1989，PP1854-1859;Antimicrob.Agents Chemother.，Vol.32(No.7)，1988，pp1053-1056]
其中B′是腺嘌呤或尿嘌呤，X是氧原子禍碳原子。
本發(fā)明的目的是提供可利用其強(qiáng)抗病毒作用的新環(huán)丁烷衍生物。
本發(fā)明涉及以下列化學(xué)式(1)表示的新環(huán)丁烷衍生物，它的生理鹽、它的中間產(chǎn)物及其生產(chǎn)方法
(1)其中B是一個(gè)核酸堿衍生物，R1表示1至6碳原子的低碳烷基基團(tuán)，R2和R3分別表示氫原子和一個(gè)保護(hù)羥基的基團(tuán)。
例如，化學(xué)式(1)表示的核酸衍生物例子包括嘌呤堿、嘧啶堿及那些受保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的堿。至于所謂的嘌呤堿，可參見(jiàn)下列化學(xué)式表示的化合物
其中Y表示氫原子、一個(gè)氨基或一個(gè)鹵素原子，如氯、溴、氟等，R5表示1-20碳原子烷基，如甲基、乙基等，一個(gè)可取代或未取代芐基，如芐基和4-甲氧基芐基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，如甲氧乙基等，或一個(gè)芳香基團(tuán)，如苯基。
至于所謂的嘧啶堿見(jiàn)下面化學(xué)式所表示的化合物
其中R6表示氫原子，一個(gè)1-4碳原子低碳烷基，如甲基、乙基、丁基等，一個(gè)2-鹵代乙烯基團(tuán)，如2-溴乙烯基、2-碘乙烯基等，或一個(gè)鹵素原子，如碘、溴、氯和氟。
至于R2和R3中的保護(hù)羥基基團(tuán)，可為所有一般用作保護(hù)基團(tuán)的基團(tuán)，可以不受特別限制，包括酯類(lèi)保護(hù)基團(tuán)、醚類(lèi)保護(hù)基團(tuán)等。
作為酯類(lèi)保護(hù)基團(tuán)的例子，有?；鶊F(tuán)，如乙?；?、苯甲酰基等及可取代的氨基甲酰基基團(tuán)，如二甲氨基甲?；?。
作為醚類(lèi)保護(hù)基團(tuán)，有可取代甲硅烷基團(tuán)，如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基團(tuán)等，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基基團(tuán)，如甲氧甲基等，環(huán)縮醛基團(tuán)，如四氫吡喃基等，及可取代甲基，有一個(gè)或多個(gè)可取代或不可取代的苯基取代基，如芐基、4-甲氧芐基、三苯甲基等。
作為R1中的1-6碳原子的低碳烷基基團(tuán)例子，可能提到的有直鏈烷基基團(tuán)，如甲基、乙基、丁基等，以及支鏈烷基基團(tuán)，如異丙基、異丁基等。
所謂“生理鹽”包括堿金屬鹽，如鈉鹽、鋰鹽等，堿土金屬鹽，如鈣鹽、鎂鹽等，銨鹽，取代銨鹽，諸如鹽酸、硫酸、硝酸等無(wú)機(jī)酸的鹽，以及諸如乙酸、富馬酸、馬來(lái)酸、酒石酸、甲磺硫酸等有機(jī)酸。
化學(xué)式(1)中表示的化合物的特別例子在下面列出。下面列出的化合物包括所有異構(gòu)體，旋光性異構(gòu)體和由此產(chǎn)生的消旋變異體，這里不列出鹽的例子。
1.2，6-二氨基-9-[2-(1-羥乙基)-3-羥甲基-1-環(huán)丁基]嘌呤2.9-[2-(1-羥乙基)-3-羥甲基-1-環(huán)丁基]次黃嘌呤3.9-[2-(1-羥乙基)-3-羥甲基-1-環(huán)丁基]腺嘌呤4.9-[2-(1-羥乙基)-3-羥甲基-1-環(huán)丁基]鳥(niǎo)嘌呤5.2-氨基-6-氯-9-[2-(1-羥乙基)-3-羥甲基-1-環(huán)丁基]嘌呤
6.1-[2-(1-羥乙基)-3-羥甲基-1-環(huán)丁基]胞嘧啶7.1-[2-(1-羥乙基)-3-羥甲基-1-環(huán)丁基]胸腺嘧啶8.1-[2-(1-羥乙基)-3-羥甲基-1-環(huán)丁基]尿嘧啶9.5-(2-溴乙烯基)-1-[2-(2-羥乙基)-3-羥甲基-1-環(huán)丁基]尿嘧啶10.5-氟-1-[2-(1-羥乙基)-3-羥甲基-1-環(huán)丁基]尿嘧啶11.9-[2-(1-羥丙基)-3-羥甲基-1-環(huán)丁基]腺嘌呤12.9-[2-(1-羥丙基)-3-羥甲基-1-環(huán)丁基]鳥(niǎo)嘌呤13.2，6-二氨基-9-[2-(1-羥丙基)-3-羥甲基-1-環(huán)丁基]嘌呤14.9-[2-(1-羥丙基)-3-羥甲基-1-環(huán)丁基]次黃嘌呤15.2-氨基-6-氯-9-[2-(1-羥丙基)-3-羥甲基-1-環(huán)丁基]嘌呤16.1-[2-(1-羥丙基)-3-羥甲基-1-環(huán)丁基]胞嘧啶17.1-[2-(1-羥丙基)-3-羥甲基-1-環(huán)丁基]胸腺嘧啶18.1-[2-(1-羥丙基)-3-羥甲基-1-環(huán)丁基]尿嘧啶19.5-(2-溴乙烯基)-1-[2-(1-羥丙基)-3-羥甲基-1-環(huán)丁基]尿嘧啶20.5-氟-1-[2-(1-羥丙基)-3-羥甲基-1-環(huán)丁基]尿嘧啶21.9-[2-(1-羥丁基)-3-羥甲基-1-環(huán)丁基]腺嘌呤22.9-[2-(1-羥丁基)-3-羥甲基-1-環(huán)丁基]鳥(niǎo)嘌呤23.2，6-二氨基-9-[2-(1-羥丁基)-3-羥甲基-1-環(huán)丁基]嘌呤
24.9-[2-(1-羥丁基)-3-羥甲基-1-環(huán)丁基]次黃嘌呤25.2-氨基-6-氯-9-[2-(1-羥丁基)-3-羥甲基-1-環(huán)丁基]嘌呤26.1-[2-(1-羥丁基)-3-羥甲基-1-環(huán)丁基]胞嘧啶27.1-[2-(1-羥丁基)-3-羥甲基-1-環(huán)丁基]胞腺嘧啶28.1-[2-(1-羥丁基)-3-羥甲基-1-環(huán)丁基]尿嘧啶29.5-(2-溴乙烯基)-1-[2-(1-羥丁基)-3-羥甲基-1-環(huán)丁基]尿嘧啶30.5-氟-1-[2-(1-羥丁基)-3-羥甲基-1-環(huán)丁基]尿嘧啶例如，通過(guò)處理化學(xué)式(4)表示的化合物，可以獲得本發(fā)明的化學(xué)式(1)表示的化合物。
(4)其中R1表示取代或不取代的1-6碳原子的低碳烷基基團(tuán)，R2和R3分別表示氫原子或一個(gè)羥基保護(hù)基團(tuán)，例如，根據(jù)一種已經(jīng)知道的方法[D.T.Browne et al.，J.Am.Chem.Soc.，90，7302(1968);Y.F.Shealy et al.，J.Med.Chem.，30，1090(1987)]，通過(guò)化學(xué)式(5)和化學(xué)式(6)的中間產(chǎn)物，得出下面的反應(yīng)式(1)。
于是，化學(xué)式(4)的化合物在諸如甲醇、DMF，DMSO的惰性溶劑中，在存在一種叔胺-如三乙基胺的情況下，溫度從0℃到接近溶劑的沸點(diǎn)，最好是從20℃到150℃，經(jīng)過(guò)1至12小時(shí)，與2-氨基-6-鹵素-3，4-二氫-4-氧-5-硝基吡啶反應(yīng)，可得到化學(xué)式(5)中的化合物。
然后，用諸如鋅末等還原劑使化合物(5)的硝基在甲酸這樣的酸性溶劑中還原，可得到化學(xué)式(6)的化合物。
化學(xué)式(6)中的化合物同從甲酸，原甲酸三(C1-C4)烷基酯如甲酸三甲酯，二乙氧基甲氧乙酸酯，甲酰胺等挑選出的任何一種試劑發(fā)生反應(yīng)，可得到化學(xué)式(1)中的化合物。
上面所說(shuō)的試劑的使用量相對(duì)于化學(xué)式(6)中的化合物為1.0個(gè)當(dāng)量，更好的一些為1.1個(gè)當(dāng)量。通?？纱罅窟^(guò)量。
這些試劑可用作一種溶劑。在用原甲酸三(C1-C4)烷基酯時(shí)，如果反應(yīng)加一種酸性催化劑如鹽酸等，效果會(huì)更好。
如果要用不同于這些試劑的物質(zhì)作為溶劑，可選擇諸如DMF、DMSO、二甲基乙酰胺等惰性溶劑。
反應(yīng)的溫度是0℃到190℃，最好是從20℃到140℃，時(shí)間為1到48小時(shí)。
在反應(yīng)完成后，在這些反應(yīng)混合物中加水，如果必要的話，這些反應(yīng)混合物用氨水等進(jìn)行處理，結(jié)果可得到化學(xué)式(1)的化合物。
化學(xué)式(4)所表示的化合物是反應(yīng)過(guò)程(1)的初始材料，它們通過(guò)以下所示的反應(yīng)過(guò)程(2)得到
在反應(yīng)過(guò)程(2)中，化學(xué)式(7)中的R7為被取代的或未被取代的直鏈，支鏈的或環(huán)狀的烷氧基，R3為氫原子或羥基保護(hù)基團(tuán)，R4為氫原子或如式-C(＝X)-Y所表示的取代基，X為如氧、氮或硫原子，Y為例如，未被取代的或(C1-C6)烷基取代的氨基，1-10個(gè)碳原子的烷基，1-10個(gè)碳原子的烷氧基或1-10個(gè)碳原子的烷硫基。由化學(xué)式(7)所表示的化合物可用已知的方法得到。[M，Katagiri.et al.，Chem.Pharm.Bull.，38，288(1990)]。
由化學(xué)式(2)表示的化合物可由還原化學(xué)式(7)所表示的化合物而得到。在這個(gè)還原中，任何傳統(tǒng)的還原劑，如金屬氫化物，最好是二異丁鋁氫化物(DIBA1-H)，都可使用。還原劑的使用量相對(duì)于化學(xué)式(7)中的化合物為0.5到30個(gè)當(dāng)量，最好是1到10是當(dāng)量。反應(yīng)中的溶劑可用烴如苯、甲苯、己烷等，鹵代烴如，二氯甲烷、氯仿等，和醚如四氫呋喃、二噁烷。鹵代烴如二氯甲烷等的效果更好。反應(yīng)的溫度是-100℃到50℃，最好是-78℃到-30℃。反應(yīng)時(shí)間是1秒到10個(gè)小時(shí)，最好是1分鐘到1個(gè)小時(shí)。
化學(xué)式(3)表示的化合物(R2＝H)可由化學(xué)式(2)表示的化合物與一個(gè)醛基團(tuán)的烷基化劑，例如，象Grignard試劑那樣的(C1-C6)烷基金屬化合物等反應(yīng)而得?？梢岳玫?C1-C6)烷基金屬化合物的特殊例子包括1-6碳原子的低烷鎂溴化物等以及1-6碳原子的烷基鋰，如甲基鋰、乙基鋰等。這一反應(yīng)中可以使用的溶劑是那些對(duì)烷基化劑來(lái)說(shuō)是穩(wěn)定的溶劑，而用醚溶劑，如乙醚、二噁烷和其它可以得出好結(jié)果。這個(gè)實(shí)驗(yàn)在溫度-100℃至100℃，最好-78℃至50℃下進(jìn)行。
至于化學(xué)式(4)表示的化合物，當(dāng)化學(xué)式(3)表示的化合物中的R4是氫原子時(shí)，這個(gè)化合物與化學(xué)式(4)的化合物相同。當(dāng)R4是除氫原子以外的其它取代基時(shí)，根據(jù)不同的取代基，使用一種方法將R4換成氫原子，便可以得到化學(xué)式(4)的化合物。例如，當(dāng)R4是氨甲酰基基團(tuán)時(shí)，在10%鹽酸水溶液中用亞硝酸鈉處理，當(dāng)R4在叔丁氧羰基基團(tuán)時(shí)，用鹽酸處理，便可以得到化學(xué)式(4)的化合物。
例如，在下列方法中，可以制備化學(xué)式(1)表示的化合物的旋光異構(gòu)體。于是，化學(xué)式(4)表示的化合物-它是一種消旋性變異體，與不同的旋光酸混合，如旋光羧酸，得到兩種非對(duì)映異構(gòu)體鹽，利用層析、結(jié)晶化或其它合適的方法，可以分離其中的每一種非對(duì)映異構(gòu)體鹽。利用常規(guī)方法，這些非對(duì)映異構(gòu)體鹽可以轉(zhuǎn)化為化學(xué)式(4)表示的旋光性游離堿，例如可利用加一種堿分解這種鹽，或利用離子交換樹(shù)脂。作為選擇，在化學(xué)式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)或(7)表示的化合物中，將一種旋光性取代基移到R1、R2、R3、R4和R7的至少一個(gè)位子上，產(chǎn)生出非對(duì)映異構(gòu)體，然后，這些物質(zhì)經(jīng)過(guò)分解，產(chǎn)生出一種旋光性化合物。另一種方法包括在準(zhǔn)備過(guò)程中使用化學(xué)不對(duì)稱合成法，例如，在存在能產(chǎn)生不對(duì)稱配位體的情況下，使化學(xué)式(2)表示的化合物與有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，可以得到化學(xué)式(3)表示的旋光性化合物。
下列實(shí)驗(yàn)例子證明了本發(fā)明化合物的強(qiáng)抗病毒性。
實(shí)驗(yàn)例子利用下面的方法試驗(yàn)了抗皰疹1病毒(HSV-1)(這是一種DNA病毒)的抗病毒活性。
Vero細(xì)胞(源于非洲綠猴的腎細(xì)胞)在六個(gè)容器的培養(yǎng)片上涂上一層，與100-150空斑單位(PFU)的病毒感染。經(jīng)過(guò)一個(gè)小時(shí)37℃情況下的吸收時(shí)期，一個(gè)瓊脂培養(yǎng)基(Eagle最少基本培養(yǎng)基中包括1.5%的瓊脂)含有不同濃度的測(cè)試化合物(取自例子4)，翻轉(zhuǎn)容器，在5%(V/V)二氧化碳恒溫箱中，37℃條件下，培養(yǎng)72小時(shí)，計(jì)算空斑的數(shù)量，從中確定50%的抑制濃度(IC50)，下表中顯示了取得的結(jié)果。
測(cè)試化合物序號(hào) IC50(μg/ml)(HSV-1)4-1 45.24-2 0.163因?yàn)楸景l(fā)明的由化學(xué)式(1)表示的化合物表現(xiàn)出強(qiáng)的抗病毒性，它們可以有效地抑制唇皰疹、外生殖器皰疹、在免疫抑制時(shí)期引起單式皰疹的感染疾病的單式皰疹病毒1和2、在免疫抑制時(shí)期引起嚴(yán)重肺炎的細(xì)胞肥大病毒、作為雞痘和帶狀皰疹病原病毒的帶狀水痘病毒、A型、B型、C型肝炎病毒、AIDS病毒等。
使用以上述方法獲得的可用作抗病毒劑的本發(fā)明的化合物，可用口服、靜脈注射、皮下注射或其它合適的方法。它們的使用一般是0.01至500mg/kg/天，盡管非常依賴于感染的病毒、癥狀、測(cè)試哺乳動(dòng)物的年齡以及服用的方法，但本發(fā)明的化合物以將其與相應(yīng)媒介物混合產(chǎn)生的制劑形式服用。這些可以使用的制劑形式包括藥片、顆粒、精制顆粒、粉末、膠囊、注射劑、眼滴、opthalmic軟膏、軟膏和栓劑，這些制劑中的有效成分大約為0.01至99.99%。
通過(guò)以下的例子將更為詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明的化合物的制備。這里展示的所有化合物都是消旋變異性的。
例1(1β，2α，3β)-1-叔丁氧羰基氨-3-叔丁二甲甲硅氧甲基-2-甲?；h(huán)丁烷的制備(1β，2α，3β)-1-叔丁氧羰基氨-3-叔丁二甲甲硅氧甲基-2-甲氧羰基環(huán)丁烷(1.52g，4.07mmoles)的無(wú)水二氯甲烷溶液(30ml)用干冰丙酮冷卻至-70℃，然后點(diǎn)滴加入DIBAl-H(1克分子甲苯溶液，6.11ml，11mmoles)。攪拌6分鐘后，加入0.2N磷酸緩沖劑(PH7.0)，然后把產(chǎn)生的混合物放置于室溫處并充分?jǐn)嚢?。反?yīng)產(chǎn)生的混合物用乙醚提取3次，產(chǎn)生的提取物用水和飽和氯化鈉水溶液混合并沖洗，然后在無(wú)水的硫酸鈉上干燥并減壓蒸餾掉溶劑。對(duì)剩下的物質(zhì)使用硅膠柱色譜法(洗脫液∶己烷-乙酸乙酯，5∶1)，就可得到(1β，2α，3β)-1-叔丁氧羰基氨-3-叔丁二甲甲硅氧甲基-2-甲?；h(huán)丁烷(1.40g，100%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，TMS)δ(J值)
0.05(6H，s)，0.90(9H，s)，1.43(9H，s)1.78(1H，ddd，J＝8.7，8.7，8.7Hz)，2.30(1H，dd，J＝8.7，10.6Hz)，2.41(1H，m)，2.95(1H，dd，J＝7.9，2.0Hz)，3.58(2H，dd，J＝4.0，4.0Hz)，4.11(1H，m)，9.81(1H，d，J＝2.2Hz)，例2(1β，2α，3β)-1-叔丁氧羰基氨-3-叔丁二甲甲硅氧甲基-2-(1-羥乙基)環(huán)丁烷的制備(1β，2α，3β)-1-叔丁氧羰基氨-3-叔丁二甲甲硅氧甲基-2-甲酰基環(huán)丁烷(1.20g，3.49mmoles)減壓干燥，然后在無(wú)水四氫呋喃(15ml)中溶解，并用干冰丙酮冷卻至-70℃，在這些溶液中以0.94mole/l滴加入甲基鎂溴化物(8.90ml，8.38mmoles)。歷時(shí)6分鐘，反應(yīng)產(chǎn)生的混合物在-70℃攪拌30分鐘。加入0.2N磷酸緩沖劑(PH7.0)，并停止反應(yīng)后，反應(yīng)產(chǎn)生的混合物放回室溫條件并用乙醚提取3次，提取物用水和飽和氯化鈉水溶液混合并沖洗，然后用無(wú)水的硫酸鈉干燥，減壓蒸餾掉溶劑。對(duì)殘留物使用硅膠柱色譜法處理(洗脫液∶己烷-乙酸乙酯，5∶1)，初始材料(1β，2α，3β)-1-叔丁氧羰基氨-3-叔丁二甲甲硅氧甲基-2-甲?；h(huán)丁烷首先被洗提(386.1mg，32%)。然后兩種(1β，2α，3β)-1-叔丁氧羰基氨-3-叔丁二甲甲硅氧甲基-2-(1-羥乙基)環(huán)丁烷的非對(duì)映異構(gòu)體相繼洗提，就分別得到185.3mg(15.0%)和383.8mg(30.7%)非對(duì)映異構(gòu)體。較早洗提的非對(duì)映異構(gòu)體就定義為例2-1化合物，較晚洗提的非對(duì)映異構(gòu)體就定義為例2-2化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，TMS)δ(J值)(例2-1)0.05(6H，s)，0.90(9H，s)，1.10(3H，d，J＝6.2Hz)，1.44(9H，s)，1.89(2H，m)，2.24(2H，m)，3.55(2H，dd，J＝2.1，4.0Hz)，3.69(1H，m)，4.77(1H，寬，J＝6.2Hz)，(例2-2)0.03(6H，s)，0.87(9H，s)，1.12(3H，d，J＝6.2Hz)，1.41(9H，S)
1.81(2H，m)，2.07(1H，ddd，J＝7.3，7.3，7.3Hz)，2.28(1H，ddd，J＝3.3，7.7，18.6Hz)，3.54(2H，m)，3.74(1H，m)，4.72(1H，寬)，
例3(1β，2α，3β)-1-氨-2-(1-羥乙基)-3-羥甲基環(huán)丁烷的制備(3-1) 向(1β，2α，3β)-1-叔丁氧羰基氨-3-叔丁二甲甲硅氧甲基-2-(1-羥乙基)環(huán)丁烷(例2-1化合物，185.3mg，0.54mmoles)的無(wú)水甲醇(5ml)液中加入1ml的4N鹽酸(二惡烷溶液)，混合物在室溫下整夜攪拌。減壓從混合物中蒸餾掉溶劑。使剩下的物質(zhì)在少量的甲醇中溶解，并加碳酸氫鈉，使其中和。過(guò)濾掉沉淀物并減壓將溶劑蒸餾掉。對(duì)剩下的物質(zhì)使用硅膠柱色譜法處理(洗脫液∶二氯甲烷-甲醇，3∶1)，就可得到(1β，2α，3β)-1-氨-2-(1-羥乙基)-3-羥甲基環(huán)丁烷-(1)(例3-1化合物)(66.6mg，83%)。
1H-NMR(200MHz;CD3OD，TMS)δ(J值)1.16(3H，d，J＝6.3Hz)，1.75(1H，ddd，J＝8.7，8.7，8.7Hz)，2.11(2H，m)，2.33(1H，ddd，J＝11.0，7.7，7.7Hz)，3.48(1H，寬)，3.55(2H，d，J＝1.8Hz)，3.76(1H，q D，J＝6.54，6.5Hz)，(3-2) 以383.8mg(1.12mmol)的例2-2的化合物作為初始材料，按照(3-1)相同的方式可得到(1β，2α，3β)-1-氨-2-(1-羥乙基)-3-羥甲基環(huán)丁烷-(2)(例3-2化合物)[71.9mg(0.5mmol)，45%]。
例49-[(1β，2α，3β)-2-(1-羥乙基)-3-羥甲基-1-環(huán)丁基]-2-(化合物No.4)鳥(niǎo)嘌呤的制備。
(4-1)(1β，2α，3β)-1-氨-2-(1-羥乙基)-3-羥甲基環(huán)丁烷(例3-1化合物，66.6mg，0.46moles)在無(wú)水的DMF(1ml)中溶解然后加入三乙胺(55.7mg，0.55mmole)和2-氨基-6-氯-3，4-二氫-4-氧-5-硝基嘧啶(87.6mg，0.46moles)。所產(chǎn)生的混合物在50℃由浴4個(gè)小時(shí)加溫，溶劑減壓蒸餾，剩余的物質(zhì)在甲酸(3ml)中溶解，逐漸向溶液加入鋅粉(1.1g，18mmoles)，放置10分鐘，完成加料后，混合物通過(guò)Kiriyama濾紙過(guò)濾掉。鋅粉用甲醇沖洗，洗液同濾液結(jié)合，溶劑減壓從混合物中蒸餾掉，就得到264.0mg的粗(1β，2α，3β)-1-(2，5-二氨-3，4-二氫-4-氧-6-嘧啶基)-2-(1-羥乙基)-3-羥甲基環(huán)丁烷，粗產(chǎn)品的一半(132.0mg)在甲酸(2.0ml)中溶解并用油浴在180℃加熱10個(gè)小時(shí)，置于空氣中冷卻后，溶液懸浮于水中(2ml)，然后加入28%的氨水(2ml)，產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌2個(gè)半小時(shí)，減壓蒸餾掉溶劑，對(duì)剩下的物質(zhì)用HP-20柱色譜法(用100%水到包含50%甲醇的水的洗脫液梯度洗提)，就得到9-[(1β，2α，3β)-2-(1-羥乙基)-3-羥甲基-1-環(huán)丁基]鳥(niǎo)嘌呤-(1)(化合物No.4-1，5.0mg)。
HPLC;
滯餾時(shí)間7.03分1H-NMR(200MHz，CD3OD，TMS)δ(J值)1.08(3H，d，J＝6.4Hz)，2.18(1H，m)，2.34(1H，m)，2.47(1H，m)，2.67(1H，m)，3.67(2H，d，J＝5.1Hz)，3.86(1H，qd，J＝6.5，6.5Hz)，4.62(1H，ddd，J＝8.8，8.8，8.2Hz)，7.88(1H，寬)。
(4-2) 用例3-2化合物作為初始物質(zhì)，按照(4-1)相同的方式，可得到9-[(1β，2α，3β)-2-(1-羥乙基)-3-羥甲基-1-環(huán)丁基]鳥(niǎo)嘌呤-(2)(化合物No.4-2，15.1mg)。
HPLC;
滯餾時(shí)間4.77分[柱ODS-2，溶劑2%CH3CN-98%(1%磷酸緩沖劑)，流速1ml/min]1H-NMR(200MHz，CD3OD，TMS)δ(J值)1.01(3H，d，J＝6.3Hz)，2.19(1H，m)，2.32(1H，ddd，J＝9.9，9.9，9.9Hz)，
2.52(1H，ddd，J＝10.6，8.1，8.1Hz)，2.78(1H，m)，3.68(2H，d，J＝5.1Hz)，3.74(1H，m)，4.53(1H，ddd，J＝8.5，8.5，8.5Hz)，7.84(1H，寬)。
進(jìn)一步，以與本發(fā)明相同的方式，除了用原甲酸三甲酯，二乙氧甲氧基乙酸酯或甲醛代替甲酸外，也可得到例4-2的化合物No.4-2。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明提出化學(xué)式(1)表示的環(huán)丁烷衍生物的方法
(1)其中B表示鳥(niǎo)嘌呤-9-基，R1表示1-6碳原子的低碳烷基團(tuán)，R2和R3分別表示氫原子或一個(gè)羥基保護(hù)基團(tuán)，其中包括將化學(xué)式(6)表示的環(huán)丁烷衍生物
其中R1，R2和R3和上面定義的一樣，與選自甲酸、原甲酸三(C1-C4)烷基酯、二乙氧甲氧乙酸酯和甲酰胺反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中的R1是甲基基團(tuán)，R2和R3分別是一個(gè)氫原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中的試劑是甲酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中的反應(yīng)是在0℃-190℃溶劑中進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述方法，其中的溶劑是甲酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其中的反應(yīng)混合物在反應(yīng)完成后用氨水處理。
7.產(chǎn)生化學(xué)式(3)表示的環(huán)丁烷衍生物的方法
(3)其中R1表示1-6碳原子的低碳烷基團(tuán)，R3表示氫原子或羥基保護(hù)基團(tuán)，R4表示氫原子或一個(gè)取代基，其中包括將化學(xué)式(2)表示的環(huán)丁烷衍生物
(2)其中R3和R4與上述定義一樣，與一個(gè)醛基烷基化劑反應(yīng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述方法，其中的R1是甲基基團(tuán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述方法，其中的試劑是C1-C6甲基鎂溴化物或C1-C6烷基鋰。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述方法，其中的反應(yīng)是在-100℃至100℃溶劑中進(jìn)行。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述方法，其中的溶劑是醚溶劑。
全文摘要
本發(fā)明提出化學(xué)式(1)表示的環(huán)丁烷衍生物及其生理鹽
文檔編號(hào)C07C223/04GK1060842SQ91109619
公開(kāi)日1992年5月6日 申請(qǐng)日期1991年10月9日 優(yōu)先權(quán)日1990年10月9日
發(fā)明者永井昌史, 佐川征博, 池田龍治, 塩澤明 申請(qǐng)人:日本化藥株式會(huì)社