專利名稱：2,6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-苯乙氰的合成方法
技術領域：
本發(fā)明是關于2，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-苯乙氰的合成方法，標題化合物是合成奧美靈(Oxymetazoline Hydrochloride)的中間體，西班牙專利(Span 323，985 1966年12月16日和Span 335，641，1967年12月1日，以下簡稱專利)提出以1，3-二甲基-5-叔丁基苯(化合物1)為原料，經氯甲基化，氯甲基的酯化保護，硝化，氯甲基的去酯化保護和氰化共五步反應后得到標題產品(化合物4)，中間體包括2，6-二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯(化合物2)，乙酸(2，6-二甲基-4-叔丁基)芐酯(3-a)，乙酸(2，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基)芐酯(3-b)，2，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-1-氯甲基苯(化合物3)具體反應程序如下
該專利中，化合物1的氯甲基化反應用二氯化鋅作催化劑，這種三相反應的攪拌困難，轉化率很低，為70%，難以得到純凈的晶狀產物，加之二氯化鋅難以洗凈，在蒸餾中產物易聚合，使化合物2的得率低，為59%。
從化合物2到化合物3，為了防止副反應，采用酯化、硝化和氯化反應，總得率僅為57%，其反應操作復雜，周期長，反應很難控制，酯化和硝化產物的處理困難，都需要高真空蒸餾，化合物3-b中氯甲基的去保護反應需在濃鹽酸中回流，這不利于生產的工業(yè)化;化合物3的氰化反應在90°～160℃的溫度下與NaCN反應1-2小時，反應粗產品的純度低需真空減壓蒸餾，得率僅為61%，高溫和高真空均不利于生產的工業(yè)化，因此，現有技術中反應步驟多，操作困難，周期長，反應很難控制，各步反應的轉化率低，副反應大，中間體粗產品的純度低，處理困難，五步反應總得率低僅為20%，本發(fā)明的目的在于克服現有技術中反應步驟多，反應難于控制各步反應轉化率低的缺點而提供了一種用三步法制備2，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-苯乙氰的合成方法。
本發(fā)明的目的是通過以下步驟來實現。
以1，3二甲基-5-叔丁基苯(化合物1)為原料，經氯甲基化，硝化，氰化三步反應后，得到標題產品(化合物4)，中間體包括2，6-二甲基-4-叔丁基-1-氯甲基苯(化合物2)2，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-1-氯甲基苯(化合物3)，三步反應總得率為55-65%，具體反應程序如下
以1，3-二甲基-5-叔丁基苯(化合物1)為原料用濃硫酸為催化劑進行氯甲基化反應在反應瓶內分別加入化合物1，已碾成粉狀的多聚甲醛和濃硫酸，化合物1和硫酸的體積比為15∶1到1∶1，化合物1和多聚甲醛的克分子比在1∶1至1∶1.3，在室溫下通過攪拌，連續(xù)地通入足量的干燥氯化氫氣體進行氯甲基化反應，反應時間為30-50分鐘，轉化率為95-100%，無副反應，產品經乙醚萃取、洗滌、干燥，蒸餾后，得高純度的液體產物，在冰箱中靜止過夜后，成白色結晶，熔點為27-29℃，化合物2的得率為80-90%。由化合物2經硝化反應制得化合物3，將化合物2配成醋酸溶液，小心地滴加由硝酸和醋酸組成的混酸溶液，硝酸的濃度為50-95%，硝酸與醋酸體積比為1∶1，硝化反應時間為1-6小時，最佳反應時間為4小時。反應液在冰箱中靜止過夜后，其中60-70%的產品以晶體的形式從反應液中析出，過濾后得白色純化合物3。濾液用足夠量的水稀釋后，余下的30-40%淺黃色固體產品即從水相中析出，產品經乙醇重結晶，脫色后得白色晶體，精制得率為80-90%。化合物3與NaCN的氰化反應在二氯甲烷回流下進行，反應條件溫和，操作簡單，在本發(fā)明中，NaCN過量，化合物3與NaCN克分子比在1∶1到1∶1.8之間，反應時間為4-7小時，過量的NaCN可用亞鐵鹽除去，二氯甲烷用量，以在室溫時完全溶解化合物3為宜，量盡可能地少，本發(fā)明的氰化反應轉化率高達100%，無副反應，氰化產物極易處理，反應液經水洗(洗滌廢水必須經亞鐵鹽處理)，干燥后，蒸去二氯甲烷即得淺色的純產物，粗產品經乙醇重結晶脫色后，得白色晶體，精制得率為85-95%。
這樣，本發(fā)明的三步總精制得率為55-60%，為標題產品的合成，提供了一個反應步驟少操作簡單，周期短，反應條件溫和，無副反應，中間體純度高易處理，有工業(yè)意義的經濟簡便的新方法(表1)。
下面通過實施例進一步說明本發(fā)明2，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-苯乙氰的合成方法，該方法由下列三步反應組成。
1、化合物2的制備在100毫升圓底燒瓶中加入3.9克(CH2O)n，16.3克，1，3-二甲基-5-叔丁基苯，20毫升濃硫酸，在有效的攪拌下，不斷地通入干燥的HCl氣體，30分鐘后將反應物傾入冰水中，經乙醚萃取，洗滌，干燥，蒸餾，得產品白色晶體17克，bp.89-90℃/0.9mmHg，得率80%。HNMR(ppm)1.26[(CH3)3C-]，2，42(-CH3)，4.63(-CH2Cl).
2、化合物3的制備在500毫升圓底燒瓶中加入60毫升乙酸和17克化合物2，小心滴加由24毫升濃硝酸，24毫升乙酸組成的混酸，加畢后繼續(xù)攪拌1小時，反應液在冰箱中靜止過夜后，趁冷過濾，得12克純白色結晶，母液用水稀釋后抽濾，近于白色的固體經乙醇重結晶后，又得純白色結晶產物5.5克，m.P.99-99.5℃，得率85%，HNMR(ppm)，1.34[(CH3)3C-]，2.25，2.45(-CH3)，4.61(-CH2Cl).
3、化合物4的制備在150毫升圓底燒瓶中加入7.5克化合物3，2.0克NaCN，30毫升二氯甲烷，攪拌回流直到反應終點，冷卻后，二氯甲烷溶液用水洗滌多次，直到水層呈中性，蒸去二氯甲烷即得白色固體，重結晶后得6.6克產物，m.p.92-93℃，得率90%，HNMR(ppm)，1.37[(CH3)3C-]2.21，2.41(-CH3)，3.61(-CH2Cl).IR(厘米-1)，2220(-CN).
權利要求
1.一種2，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-苯乙氰的合成方法，以1，3-二甲基-5-叔丁基苯(化合物1)為原料，制備標題產品(化合物4)其特征在于由化合物1制備化合物2時加入多聚甲醛以濃硫酸為催化劑，通入氯化氫氣體進行氯甲基化反應，反應時間為30-50分鐘，化合物2的得率為80-90%，化合物3的制備是由化合物2在硝酸和醋酸組成的混酸溶液中進行硝化反應制得，硝化反應時間為1-6小時，精制得率為80-90%，化合物4的制備是由化合物3與NaCN在二氯甲烷回流下進行氰化反應，反應時間為4至7小時，反應轉化率為100%，精制得率為85-95%，具體反應程序如下
三步反應總得率為55-65%。
2.根據權利要求1所述的2，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-苯乙氰的合成方法，其特征在于化合物1和多聚甲醛的克分子比為1∶1～1∶1.3，化合物1和濃硫酸的體積比為15∶1～1∶1。
3.根據權利要求1所述的2，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-苯乙氰的合成方法，其特征在于硝酸和醋酸的體積比為1∶1，硝酸的濃度為50-95%，硝化反應最佳反應時間為4小時。
4.根據權利要求1所述的2，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-苯乙氰的合成方法，其特征在于化合物3與NaCN的克分子比為1∶1～1∶1.8。
全文摘要
一種2，6-二甲基-4-叔丁基-3-硝基-苯乙氰的合成方法，以1，3-二甲基-5-叔丁基苯為原料，經氯甲基化，硝化，氰化三步反應后，得標題產品。為標題產品的合成，提供了一個反應步驟少，反應條件溫和，中間體易處理，純度高，總得率為55—65％，有工業(yè)意義的經濟簡便的新方法。
文檔編號C07C253/00GK1088574SQ9211476
公開日1994年6月29日 申請日期1992年12月24日 優(yōu)先權日1992年12月24日
發(fā)明者虞忠衡 申請人:中國科學院化學研究所