專利名稱：苯并環(huán)庚烯、苯并氧雜和苯并硫雜的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的主題是具有激活鉀離子通道藥理活性的新的雜環(huán)化合物。
鉀離子通道活化劑或鉀離子激動劑具有通過開放鉀離子通道或延長其開放來激活細(xì)胞膜的鉀離子通道的特性。這就產(chǎn)生跨膜離子運(yùn)動，減少細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+離子，從而引起平滑肌纖維松馳。
這種治療潛力使人們可以寄很大希望于鉀離子激動劑。對研究最廣泛的領(lǐng)域，最常提到的有動脈高血壓、心絞痛和哮喘。已認(rèn)識到幾大類鉀離子通道激動劑的松馳作用特性。
一類苯并吡喃衍生物已成為本領(lǐng)域許多出版物的主題。
這些化合物相應(yīng)于下面的通式A EP-0,076,075描述了其中 代表吡咯烷酮的通式A的化合物。DE-3,726,261描述了其中 代表吡啶酮的通式A化合物。
另一類苯并吡喃化合物相應(yīng)于下式B；它們在EP-0,298,452中有述 WO-89/11477和EP-0,360,131是關(guān)于通式C的苯并氧雜(benzoxepines) 其中X代表通過氮原子與苯并氧雜5-位相連的含氮環(huán)，如第一篇中的2-氧代-1-吡咯烷酮基和2-氧代-1-吡啶基及第二篇中的2-氧代-1-吡啶基或4-氟-苯甲酰氨基。
R3、R4、R5和R6代表氫原子或低級烷基，R1和R2為氫原子或氰基、芳磺酰基或硝基。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了新的具有苯并環(huán)庚烯或苯并氧雜環(huán)系的化合物，它們顯示顯著的激活鉀離子通道的作用。
本發(fā)明的主題是通式I的化合物及它們的N-氧化物和藥用鹽
其中X代表O或CHR，R為氫原子或R與R1一起形成一個鍵，R1、R2、R3和R4，可相同或不同，代表氫原子或C1-C7烷基，R1可以與R另外形成一個鍵；R5代表氫原子、羥基，或R5與R7一起形成一個鍵或 基團(tuán)；R6代表下式基團(tuán) 其中R10和R11與它們所連碳原子一起形成任意3-11元含1-2個氮原子的芳香單或雙雜環(huán)，可在碳原子上被1-7個選自羥基、硝基、氰基、C1-C7烷基或C1-C7烷氧基的基團(tuán)任意取代，雜環(huán)的氮原子可以至少一個為N氧化的；R7代表氫原子或羥基、C1-C7烷氧基或C1-C7酰氧基或R5和R7一起形成一個鍵或 基團(tuán)；R8和R9，可相同或不同，代表氫或鹵原子、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、五氟乙基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷硫基、C1-C7酰硫基、C1-C7烷基磺?；駽1-C7烷基亞硫?；?、下式的基團(tuán) 或
其中R12和R13可相同或不同，代表氫原子或C1-C7烷基，或R8和R9代表被1-6個選自鹵原子、羥基、硝基、氰基、羧基、氨基甲?；⑷谆?、三氟甲氧基、五氟乙基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷硫基、C1-C7酰硫基、C1-C7烷磺酰基或C1-C7烷亞硫?；娜〈我馊〈?C6-C10)芳基、(C6-C10)芳磺酰基或(C6-C10)芳亞硫酰基，或R8和R9可相同或不同，代表被1-6個選自鹵原子、羥基、硝基、氰基、羧基、氨基甲?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、五氟乙基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷硫基、C1-C7酰硫基、C1-C7烷磺?；駽1-C7烷亞硫?；娜〈我馊〈暮?-4個相同或不同的選自O(shè)、S、N的雜原子的3-11元雜環(huán)，或R8和R9一起形成(CH2)n基團(tuán)，n為1-6的整數(shù)，或R8和R9一起形成一個被1-6個選自鹵原子、羥基、硝基、氰基、羧基、氨基甲?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、五氟乙基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷硫基、C1-C7酰硫基、C1-C7烷磺酰基或C1-C7烷亞硫?；娜〈我馊〈暮?-4個相同或不同的選自O(shè)、S、N的雜原子的3-11元雜環(huán)。
“C1-C7烷基”指含有C1-C7直鏈或支鏈的烷基，特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基及庚基。
“C1-C7烷氧基”指含有C1-C7直鏈或支鏈的烷氧基，特別是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基和庚氧基。
“C1-C7酰氧基”指含有C1-C7直鏈或支鏈的烷基與羰氧基相連，特別是乙酰氧基和丙酰氧基。
“C1-C7烷硫基”指含C1-C7直鏈或支鏈的烷基與硫原子相連，特別是甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基和庚硫基。
“C1-C7烷磺?；敝负珻1-C7直鏈或支鏈的烷基與-SO2-磺?；噙B，特別是甲磺酰基、乙磺?；⒈酋；?、丁磺?；?、戊磺?；?、己磺酰基和庚磺酰基。
“C1-C7烷基亞硫酰基”指含C1-C7直鏈或支鏈的烷基與-SO-亞硫?；噙B，特別是甲基亞硫酰基、乙基亞硫?；?、丙基亞硫?；?、丁基亞硫?；⑽旎鶃喠蝓；⒓夯鶃喠蝓；透鶃喠蝓；?。
“C6-C10芳基”指單-或雙環(huán)碳環(huán)芳香基團(tuán)，特別是苯基、萘基或茚基。
“鹵原子”指氟、氯、溴或碘原子。
含有3-11個原子包括1-4個選自O(shè)、S、N的雜原子的雜環(huán)，可以是芳香的或非芳香的，單環(huán)或雙環(huán)，特別是吡啶基、咪唑基、呋喃基、四氫呋喃基、呋咱基、噻吩基、吖丙啶基、環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、喹啉基、四氫喹啉基和四唑基。
當(dāng)R8和R9一起形成含有1-4相同或不同的選自O(shè)、S、N的雜原子的3-11元雜環(huán)時，它們特別是與它們所連苯基一起代表喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和苯并噁二唑基。
R6基團(tuán)為特別是碳原子上被1-3個選自羥基、硝基、氰基、C1-C7烷基和C1-C7烷氧基的取代基任意取代的2-吡啶基、N-氧化2-吡啶基、3-吡啶基、N-氧化3-吡啶基、4-吡啶基、3-羥基-4-吡啶基、2-嘧啶基、N-氧化2-嘧啶基、6-嘧啶基、N-氧化6-嘧啶基、2-喹啉基、N-氧化2-喹啉基、1-異喹啉基、和N-氧化1-異喹啉基。
式I化合物的生理用鹽包括與金屬如鈉、鉀、鈣和鎂所成鹽或與有機(jī)酸如酸、富馬酸、馬來酸、檸檬酸、甲磺酸和乳酸所成鹽。
式I的N-氧化物為其中R6的一個或多個氮原子被氧化的化合物。
用于環(huán)中具有對稱碳原子的化合物的“反”(“trans”)表示兩個取代基處于環(huán)中心面的兩邊，而“順”(“cis”)指兩取代基處于環(huán)中心面的同一邊。
通式I的優(yōu)選化合物為其中X代表氧原子的化合物。
優(yōu)選R1和R2代表氫原子和/或R5代表氫原子。
優(yōu)選R7選自氫原子或羥基、甲氧基和乙酰氧基。
本發(fā)明第一類優(yōu)選化合物為通式II相應(yīng)的化合物 其中X代表O或CH-R，及R、R5、R6、R7、R8和R9如上所定義。
式II的碳原子4和5可一起或各自為手性中心。衍生物如光學(xué)異構(gòu)體、外消旋物、順式或反式衍生物、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
式II的優(yōu)選化合物中，可能特別提及的有以下化合物3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇；7-氟-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇；7-溴-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇；8-溴-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇；7-溴-3，3-二甲基-5-(N-氧化3-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇；5-乙酰氧基-7-溴-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜??；7-溴-4，5-環(huán)氧-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜；7-溴-5-甲氧基-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜；7-乙基-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇；7-甲氧基-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇；3，3-二甲基-7-(1-甲基丙基)-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇；3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇；3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-7-三氟甲氧基-
2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇；3，3-二甲基-7-苯基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇；8-氯-7-氟-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇；3，3-二甲基-5-(N-氧化3-吡啶基)-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇；6，8-二氯-3，3-二甲基-5-(N-氧化-2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇；7，8-二氯-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇；7，8-二氯-3，3-二甲基-5-(N-氧化3-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇；7，8-二甲氧基-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇；7，9-二氯-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇；本發(fā)明的第二類優(yōu)選化合物為通式III相應(yīng)的化合物 其中X代表O或CHR，及R、R6、R8和R9如上所定義。
通式III的優(yōu)選化合物中，可能特別提及的有下列化合物
3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜??；7-氟-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜??；7-溴-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜??；7-氯-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜??；8-溴-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜?。?-溴-3，3-二甲基-5-(N-氧化3-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜??；3，3，7-三甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜??；7-乙基-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜??；3，3-二甲基-7-(1-甲基丙基)-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜??；7-異丙基-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜??；7-甲氧基-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜?。?，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-7-三氟甲基-2，3-二氫-1-苯并氧雜；
3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-8-三氟甲基-2，3-二氫-1-苯并氧雜；3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-7-三氟甲氧基-2，3-二氫-1-苯并氧雜??；3，3-二甲基-7-甲基亞硫?；?5-(2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜；3，3-二甲基-7-甲磺?；?5-(2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜?。?，3-二甲基-7-甲磺酰基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜；7-氰基-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜??；8-氰基-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜??；3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-7-五氟乙基-2，3-二氫-1-苯并氧雜??；3，3-二甲基-7-苯基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜??；3，3-二甲基-7-硝基-5-(N-氧化4-硝基-2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜??；7，8-二氯-3，3-二甲基-5-(N-氧化3-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜??；6，8-二氯-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜?。?br> 7，9-二氯-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜??；8，9-二氯-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜?。?，8-二氯-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜；7，8-二氟-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜；9-乙基-7-氟-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜??；8-氰基-3，3，7-三甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜??；7-氰基-3，3，8-三甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜?。?，8-二甲氧基-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜；8-氯-7-氟-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜??；3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3，7，8，9，10-六氫-1-萘并〔2，3-b〕氧雜；8-氰基-3，3-二甲基-1-(N-氧化2-吡啶基)-4，5-二氫-3H-苯并〔4，3-f〕環(huán)庚烯；3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜-7-甲酰胺；
3，3-二甲基-7-苯磺?；?5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜??；7-氯-8-乙基-3，3-二甲基-5-(N-氧化2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜??；8-溴-3，3-二甲基-1-(N-氧化2-吡啶基)-3H-苯并〔f〕-環(huán)庚-1，4-二烯。
本發(fā)明的化合物可用下述方法制備，包括a)通式IV的酮 其中X、R1、R2、R3和R4如上所定義，R5′、R8′和R9′分別代表被適當(dāng)保護(hù)的上述定義的R5、R8和R9，與式V的有機(jī)金屬化合物反應(yīng)R6′-RmV其中R6′代表下式基團(tuán) 其中R10和R11與它們所連碳原子一起形成含1或2個氮原子的含氮任意芳香單-或雙雜環(huán)，此雜環(huán)碳原子上被選自羥基、硝基、氰基、C1-C7烷基或C1-C7烷氧基的1-7個基團(tuán)任意取代，必要時任意保護(hù)；和
b)脫去保護(hù)基產(chǎn)生通式VI的化合物 其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8和R9如上所定義；及任選c1)所得通式VI的化合物與通式VII的反應(yīng)試劑反應(yīng)R14-Y VII其中R14代表C1-C7烷基或C1-C7?；琘代表離去基團(tuán)，產(chǎn)生通式I的化合物，其中R7分別代表C1-C7烷氧基或C1-C7酰氧基；或c2) b)中所得通式VI的化合物在酸或酰氯存在下脫水，產(chǎn)生下面通式I的化合物 其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8和R9如上所定義，及任選d)C2)中所得式I的化合物與過氧化物反應(yīng)，生成通式I的化合物，其中R5和R7一起形成一個氧；及任選e) b)中所得通式VI的化合物或c1)、c2)或d)中所得通式I的化合物與氧化劑反應(yīng)，形成相應(yīng)的N-氧化化合物；和/或任選f) b)中所得通式VI的化合物或c1)、c2)或d)中所得通式I的化合物與藥用無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)，形成相應(yīng)的鹽。
在a)階段的反應(yīng)中，如上定義的式IV化合物優(yōu)選與式LiR6′(R6′如上定義)的有機(jī)金屬化合物反應(yīng)。
式LiR6′的化合物可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，如式R6′Br(R6′如上所定義)與正丁基鋰在有機(jī)溶劑如乙醚或四氫呋喃中，可有六甲基磷酰胺或1，3-二甲基咪唑啉酮存在下，于-110℃和溶劑或混合溶劑回流溫度間反應(yīng)4-24小時。
當(dāng)式IV或V的化合物含有-OH基團(tuán)時，羥基用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的羥基保護(hù)基保護(hù)，如SiMe3或SiMe3tBu基團(tuán)。
a)階段反應(yīng)在惰性有機(jī)溶劑，特別是乙醚、THF或己烷中，在-78℃到-20℃的溫度下進(jìn)行，然后加入稀酸以從形成的烷氧化鋰復(fù)合物中釋放出醇。
b)階段的脫保護(hù)是在水溶液中用酸處理或在四氫呋喃中用氟鹽(如氟化四丁基銨)在-20℃到100℃間，優(yōu)選25℃下進(jìn)行。
在cl)中，離去基團(tuán)Y特別為鹵原子或烷磺酰氧基或芳磺酰氧基，尤其是甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。
優(yōu)選在路易斯(Lewis)堿存在下，在溶劑如二甲基甲酰胺中使用酰鹵或鹵代烷。
c)的脫水反應(yīng)優(yōu)選在酸性介質(zhì)中及在有機(jī)溶劑如苯、甲苯或二甲苯存在下進(jìn)行，酸特別地有對甲苯磺酸或硫酸。
此酸也可以以酰氯的形式如甲磺酰氯，在溶劑如氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷存在下使用。
反應(yīng)優(yōu)選在溶劑的回流溫度下進(jìn)行。
d)階段反應(yīng)在過氧化物存在下進(jìn)行，特別是過酸如過乙酸、過苯甲酸、過苯二甲酸或3-氯過苯甲酸。所用過氧化物的量根據(jù)要氧化的化合物可在1-4當(dāng)量間變化。溶劑優(yōu)選用水、乙酸或氯化溶劑如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷。有利的反應(yīng)溫度在-20℃到溶劑回流溫度之間。
e)階段反應(yīng)在氧化劑特別是上述過酸(如3-氯過苯甲酸)存在下，在溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行。
制備的酮具體為7-溴-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-酮B.P.(53.2Pa＝0.4mmHg)＝117-121℃7-氯-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-酮B.P.(66.5pa＝0.5mmHg)＝80-100℃7-氰基-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-酮M.P.＝114℃7-乙基-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-酮B.P.(39.9Pa＝0.3mmHg)＝97-104℃7-氟-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-酮B.P.(53.2Pa＝0.4mmHg)＝102-108℃7-異丙基-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-酮B.P.(53.2Pa＝0.4mmHg)＝112-122℃7-甲氧基-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-酮B.P.(33.25pa＝0.25mmHg)＝122-126℃
3，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-酮B.P.(103.4pa＝0.8mmHg)＝90℃3，3，7-三甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-酮B.P.(53.2pa＝0.4mmHg)＝90-104℃7-(1-甲基丙基)-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-酮B.P.(53.2pa＝0.4mmHg)＝115-120℃7-甲硫基-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-酮B.P(79.8pa＝0.6mmHg)＝125-135℃7-五氟乙基-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-酮7-苯基-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-酮B.P.(26.6pa＝0.2mmHg)＝135-140℃7-苯硫基-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-酮7-三氟甲氧基-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-酮B.P.(2128pa＝16mmHg)＝135-138℃7-三氟甲基-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-酮B.P.(133pa＝1mmHg)＝80-100℃8-溴-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并〔f〕環(huán)庚烯-1-酮M.P.＝94℃8-溴-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-酮B.P.(39.9Pa＝0.3mmHg)＝108-112℃8-三氟甲基-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-酮B.P.(39.9pa＝0.3mmHg)＝85-110℃
9-溴-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-酮M.P.＝86℃7-(2-甲基丙基)-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-酮B.P.(53.2pa＝0.4mmHg)＝128-138℃7-(2-甲基丙基)-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-酮B.P.128-136℃7-溴-8-甲基-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-酮B.P.(53.2pa＝0.4mmHg)＝120-130℃6，6-二氯-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-酮B.P.(106.4Pa＝0.8mmHg)＝120℃7，8-二氯-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-酮M.P.＝94℃7，9-二氯-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-酮B.P.(79.8pa＝0.6mmHg)＝120-130℃8，9-二氯-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-酮7-氯-8-乙基-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-酮B.P.(53.2pa＝0.4mmHg)＝108-112℃7-氯-3，3，8-三甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-酮B.P.(53.2pa＝0.4mmHg)＝115-122℃7，8-二氟-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-酮M.P.＝84℃7-氟-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-酮M.P.＝82℃
7-氟-9-乙基-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-酮B.P.(29.8pa＝0.6mmHg)＝102-106℃7，8-二甲氧基-3，3-二甲基-2，3，4.5-四氫-1-苯并氧雜-5-酮M.P.＝110℃7-甲基-8-溴-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-酮B.P.(66.5pa＝0.5mmHg)＝125-130℃7，8-二氯-3，3-二甲基-2，3，4.5-四氫-1-苯并氧雜-5-酮M.P.＝95℃3，3-二甲基-2，3，4，5，7，8，9，10-八氫-1-萘并〔2，3-b 〕氧雜-5-酮B.P.(53.2pa＝0.4mmHg)＝135-150℃7-(2-甲基-丙基)-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-酮B.P.＝128-136℃8-氯-3，3-二甲基-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-酮M.P.＝80℃7-溴-8-氯-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-酮M.P.＝94℃3.3-二甲基-8-苯硫基-2，3，4，5-四氫-1-苯并〔f〕環(huán)庚烯-1-酮7，8-二氯-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氯-1H-苯并〔f〕環(huán)庚烯-1-酮M.P.＝74℃8-溴-4，4-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并〔f〕環(huán)庚烯-1-酮8-溴-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1H-苯并〔f〕環(huán)庚烯-1-酮M.P.＝94℃式IV的酮可通過式VIII的酸環(huán)化得到 其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R8和R9如上所定義，按照Guy Fontaine(Annalen der Chemie，1986，Vol.3，No.3，p.180)描述的苯氧叔丁酸在磷酸單獨(dú)存在或與有機(jī)溶劑如二甲苯、甲苯或苯的混合物存在下環(huán)化制備苯并氧雜的方法，或通過三氯化鋁和4-苯氧基丁酸、4-苯硫基丁酸或5-苯基戊酸相應(yīng)的酰氯在溶劑如CS2或硝基苯中進(jìn)行格氏(Friedel-Crafts)反應(yīng)來環(huán)化。
其它合成路線也可以使用，特別是迪克曼(Dieckmann)縮合反應(yīng)。
當(dāng)X代表O時的式VIII的酸可用通式IX的化合物 其中R8和R9如上所定義，與通式X的化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5如上所定義，按照Reppe W0的方法(Annalen der Chemie，1955，book 596，P.158-224)反應(yīng)來制備。
反應(yīng)在NaOH存在下、在丁醇中加熱進(jìn)行。
通式VIII的酸也可以通過前邊定義的式IX的苯酚與式XI的化合物 其中R1、R2、R3、R4和R5如上所定義，A代表鹵原子，B代表低級烷基或苯基，在K2CO3存在下在溶劑如DMF中反應(yīng)或在K2CO3和KI存在下在丙酮中反應(yīng)來制備。
當(dāng)X代表CHR時，通式VIII的酸可以按照Mathur K.C.和Singh V.P.(proc.Natl.Acad.Sci.India.Sect.A，1981，51(2)，P.177和180)的方法來制備，或按照KlausMichael和Mohr Peter(EP-0,315,071)的方法通過下述方法制備a)式XII的化合物 與式XIII或XIV的化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5如上所定義，A代表鹵原子，B代表低級烷基或苯基，在AlCl3存在下、在溶劑如CS2或硝基苯中或無溶劑存在下反應(yīng)，產(chǎn)生通式XV的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9和B如上所定義；b)所得通式XV的化合物在如NaOH、KOH、NaHCO3在如水/醇中的堿性介質(zhì)中水解，或在酸性介質(zhì)中水解，產(chǎn)生式XVI的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R8和R9如上所定義，和c)按照Wolff-Kishner反應(yīng)還原式XVI化合物的羰基，反應(yīng)在過量肼和強(qiáng)堿如氫氧化鉀存在下，在乙二醇或聚乙二醇中高溫下進(jìn)行。
制得的式VIII的酸，特別地有
4-苯氧基-3，3-二甲基丁酸B.P.(13.3Pa＝0.1mmHg)＝130℃；4-(4-溴苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.(53.2pa＝0.4mmHg)＝154-162℃；4-(4-氯苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.(53.2Pa＝0.4mmHg)＝130-145℃；4-(4-氟苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.(53.2pa＝0.4mmHg)＝128-134℃；4-(4-甲基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.(53.2pa＝0.4mmHg)＝130-136℃；4-(4-乙基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.(53.2pa＝0.4mmHg)＝132-136℃；4-(4-異丙基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.(53.2pa＝0.4mmHg)＝130-142℃；4-〔4-(1-甲基丙基)苯氧基〕-3，3-二甲基丁酸B.P.(53.2pa＝0.4mmHg)＝155-165℃；4-(4-甲氧基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸M.P.＝69℃；4-(4-三氟甲氧基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.(53.2pa＝0.4mmHg)＝100-120℃4-(4-甲硫基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.(106.4Pa＝0.8mmHg)＝150-170℃4-(4-苯基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸M.P.＝124℃4-(3-溴苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.(106.4Pa＝0.8mmHg)＝140-160℃
4-(3，5-二氯苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.(53.2pa＝0.4mmHg)＝130-150℃4-(3，4-二氯苯氧基)-3，3-二甲基丁酸M.P.＝66℃4-(2，4-二氯苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.＝66.5pa＝0.5mmHg)＝150-160℃4-(2，3-二氯苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.＝66.5pa＝0.5mmHg)＝130-160℃4-(3，4-二氟苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.＝53.2pa＝0.4mmHg)＝110-134℃4-(3-氯-4-氟苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.＝53.2pa＝0.4mmHg)＝130-145℃4-(2-乙基-4-氟苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.＝53.2pa＝0.4mmHg)＝123-136℃4-(3，4-二甲氧基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.＝(53.2pa＝0.4mmHg)＝150-170℃4-(4-溴-3-甲基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.＝(53.2pa＝0.4mmHg)＝130-135℃4-(3-溴-4-甲基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.＝(53.2pa＝0.4mmHg)＝155-160℃4-(5，6，7，8-四氫-2-萘氧基)-3，3-二甲基丁酸M.P.＝85℃4-〔4-(2-甲基丙基)苯氧基〕-3，3-二甲基丁酸B.P.(665pa＝5mmHg)＝160-180℃4-(4-氯3-乙基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.＝(53.2pa＝0.4mmHg)＝160-166℃4-(4-氯3-甲基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.＝(53.2pa＝0.4mmHg)＝150-158℃4-(4-溴3-氯苯氧基)-3，3-二甲基丁酸B.P.＝(53.2pa＝0.4mmHg)＝150-170℃5-(4-溴苯氧基)-3，3-二甲基戊酸M.P.＝72℃5-(3，4-二氯苯氧基)-3，3-二甲基戊酸5-(4-溴苯氧基)-4，4-二甲基戊酸M.P.＝106-108℃本發(fā)明的化合物具優(yōu)異的激活鉀離子通道的特性，并對平滑肌具有有效的松馳作用。因此，它們可用作呼吸系通疾病，特別是治療氣喘和上呼吸道障礙中的支氣管擴(kuò)張藥。它們還有利于控制高血壓和胃腸道、子宮、泌尿道平滑肌收縮疾病和大小便失禁癥。它們在高血壓外的其它心血管疾病，特別是心機(jī)能不全、心絞痛、腦及外周血管病理性和肺性高血壓疾病中有用。另外這些化合物還在治療脫發(fā)中有效。
“激活鉀離子通道”活性按Allen，S.L，Br.J.Pharmac.，1986，87，P.117-127和89，P.395-405中描述的方法，用從氣管平滑肌細(xì)胞中銣-86的釋放率來測定。
體外豚鼠氣管中銣-86的釋放率將體重250g到600g的雄性豚鼠擊暈，切開頸動脈放血。迅速剝離氣管并現(xiàn)場洗凈。將取出物置于氧飽和的改進(jìn)Krebs-Henseleit(M.K.H.)溶液中保存。所有取出的氣管，每一個都富含平滑肌。將氣管置于含有M.K.H.的結(jié)晶皿中，37℃下通O2/CO2氣流。在平滑肌帶兩側(cè)距末端1mm處小心切開兩個縱向切口。然后將氣管在含有30ml M.K.H.的燒杯中平衡30分鐘，接著加入放射性銣-86原料。整個操作過程中保持氣流流速恒定。
然后用25ml氧飽和M.K.H.和125毫居的86Rb更換燒杯中溶液，作用3小時。將氣管在含約100ml的M.K.H.的燒杯中連續(xù)洗滌2次，每次3分鐘。
將氣管分別放入一系列10ml一次性試管中。30秒鐘內(nèi)用4ml氧飽和M.K.H.充滿試管并浸沒氣管。將氣管浸泡5分鐘，沖洗5次，每次10分鐘、然后放射釋放3分鐘。第一組試管用來測出基礎(chǔ)釋放量含10μl的純DMSO及4ml M.K.H.。第二組試管用來使樣品與某一濃度的欲測產(chǎn)品接觸，連續(xù)測定7次，每次3分鐘。產(chǎn)品以含40.1mmol的純DMSO母液的形式使用，然后用同一溶劑稀釋并以每4ml M.K.H。10μl的量加入。用Cerenkov效應(yīng)進(jìn)行計數(shù)。
測定增加基礎(chǔ)釋放量25％(EC25％)的產(chǎn)品有效濃度。
示蹤物釋放率用每分鐘釋放量占特定時間內(nèi)示蹤物總量的百分率表示。
EC25％用線性回歸法從下列關(guān)系中計算得到產(chǎn)品存在時最大釋放量(相對于基礎(chǔ)釋放量)是濃度的對數(shù)函數(shù)。
本發(fā)明的代表性化合物的實(shí)驗結(jié)果列于表I。
表I本發(fā)明化合物對鉀離子通道的激活活性的結(jié)果
體內(nèi)支氣管擴(kuò)張活性用Konzett H.和Rossler R.(Arch.Exp.pathol Pharmak.，1940，195，P.71-74)和DuhaultJ.等(Arzneim.Forsch./Drug.res.，1987，37，P.1353-1362)的方法測定。
支氣管擴(kuò)張活性測定用Konzett和Rossler描述的方法準(zhǔn)備Dukin-Hartley豚鼠(400-500g)。腹腔注射氨基甲酸乙酯(1.5g/kg)將動物麻醉，切開氣管進(jìn)行人工呼吸(45次/分；呼吸體積10ml/kg)。
將動物連結(jié)在呼吸機(jī)上，調(diào)節(jié)后者到輸送體積為每100g豚鼠體重1ml。呼吸機(jī)通過壓力傳感器與記錄儀相連。
將一導(dǎo)管插入頸靜脈，用于靜脈注射。
靜脈注射加拉明和心得安。穩(wěn)定肺壓力30分鐘后，每10分鐘靜脈注射組胺，直至取得重現(xiàn)性為止；此時在最后一次痙攣后10分鐘注射欲測試產(chǎn)品。注射產(chǎn)品后5分鐘和15分鐘測定組胺，計算50％抑制的有效劑量。
用本發(fā)明代表性化合物所得實(shí)驗結(jié)果列于表II中。
表II
本發(fā)明化合物支氣管擴(kuò)張活性結(jié)果 表II
本發(fā)明的化合物在人和動物體內(nèi)都有活性，特別是對哺乳動物，其中對狗、豚鼠、兔、大鼠和小鼠尤為有效。
本發(fā)明的化合物無毒性。
本發(fā)明的另一個主題為藥物組合物，以根據(jù)如上所述本發(fā)明的化合物為活性組份，與藥用載體結(jié)合構(gòu)成組合物。
這些藥物組合物用于口服、靜脈注射、動脈注射、表皮或腸道給藥或作為氣溶膠使用。另外，這些新產(chǎn)品無論何種給藥方式都有長效作用。
通式I的產(chǎn)品與賦形劑、香料和染料結(jié)合成為藥物形式，并適合形成如片劑，另外它可以形成脂質(zhì)體、微膠囊或纖膠囊形式、或包衣片劑、明膠囊、溶液、注射液、栓劑、氣溶膠或乳膏。所用賦形劑可為如微晶纖維素、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉甘醇酸鈉、滑石或硬脂酸鎂。脂質(zhì)體或微膠囊的賦形劑可為聚氰基丙烯酸烷基酯或磷脂。
片劑的包膜可用添加劑如羥丙基甲基纖維素、各種丙烯酸聚合物、丙二醇及二氧化鈦。
口服給藥的組合物可含有人造香料和甜味劑如糖或3-氨基-N-(2-羧苯乙基)琥珀酰胺酸N-甲基酯。
注射液組合物可用水制成，含有穩(wěn)定劑、助溶劑如氯化鈉、甘露糖醇和山梨糖醇、和/或注射液所需的緩沖液。
栓劑組合物可用賦形劑如半合成甘油酯。
乳膏組合物可加入特別是非離子表面活性劑來制得。
氣溶膠給藥的組合物可用微?；钚猿煞莺捅砻婊钚詣┤缑撍嚼?糖)醇三油酸酯在載氣如CFC-11和CFC-12或其它任何載氣中制成。
本發(fā)明的化合物也可以與其它任何治療物質(zhì)結(jié)合使用，如利尿劑、β-阻斷劑、PAF拮抗劑、TXA2拮抗劑、轉(zhuǎn)化酶抑制劑、β-腎上腺素能抑制劑和抗心律失常藥。
活性組份日劑量(給藥一次或數(shù)次)可在0.0001和100mg/kg體重之間，優(yōu)選在0.001到1mg/kg之間。但必要的情況下可以超過這些上下限值。
下面將給出本發(fā)明片劑或明膠囊的配方例子片劑配方舉例式91的化合物微晶纖維素乳糖淀粉甘醇酸鈉硬脂酸鎂5mg90mg144mg10mg1mg250mg
膠囊配方舉例<
>下列實(shí)施例用來非限定性地說明本發(fā)明。
在核磁共振氫譜(′HNMR)數(shù)據(jù)中，使用了下列縮寫ppm為百萬分之一；s為單峰；d為兩重峰；t為三重峰；q為四重峰；b為寬峰；J為偶合常數(shù)，用Hz表示；dd為兩個兩重峰。實(shí)施例17-溴-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇C17H18BrNO2MM＝348.239
式1將正丁基鋰(1.6mol/l)在己烷(93ml，0.15mol)中的溶液和無水乙醚(200ml)在干燥氮?dú)饬飨吕鋮s至-78℃。1小時內(nèi)加入2-溴吡啶(14.3ml，0.15mol)在乙醚(100ml)中的溶液，然后在-78℃再攪拌此混合物0.5小時。
-78℃下，1小時加入7-溴-3，3-二甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-酮(13.5g，0.05ml)在干燥苯(150ml)中的溶液。-78℃下繼續(xù)攪拌1.5小時，-15℃下攪拌1小時。通過滴液漏斗加入冰水(100ml)并用乙醚萃取。有機(jī)相用水洗、無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮該溶液(棕色油)?！颤S色固體；14g；M.P.＝124-128℃；己烷；80％〕IR cm-1.3340，2950，1595，15801H NMR(CDCl3) ppm8.50(1H，dd，J＝4.5Hz)，7.20(6H，m)，5.75(1H，s)，4.08(1H，d，J＝11Hz)，3.80(1H，d，J＝11Hz)，2.34(1H，d，J＝13.5Hz)，1.66(1H，d，J＝13.5Hz)，1.06(3H，s)，0.86(3H，s).元素分析C H Br N O％實(shí)測值 58.565.2822.954.02％理論值 58.635.2122.954.029.19用相同方法制備了下列化合物。7-氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇C17H18ClNO2MM＝303.788 式2
〔閃式層析CH2Cl2；M.P.＝118℃；己烷；83％〕IR cm-13340，2950，1595，1570.1H NMR(CDCl3) ppm8.54(1H，dd，J＝1.5Hz)，7.22(6H，m)，5.75(1H，s)，4.11(1H，d，J＝11Hz)，3.85(1H，d，J＝11Hz)，2.37(1H，d，J＝13.5Hz)，1.71(1H，d，J＝13.5Hz)，1.07(3H，s)，0.88(3H，s).7-氟-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇C17H18FNO2MM＝287.333 式3〔M.P.＝110℃；己烷；64％〕IR cm-13320，2960，1595，1580.1H NMR(CDCl3)ppm8.50(1H，dd，J＝4.5Hz)，7.05(6H，m)，5.65(1H，s)，4.05(1H，d，J＝12Hz)，3.80(1H，d，J＝12Hz)，2.42(1H，d，J＝14Hz)，1.75(1H，d，J＝14Hz)，1.09(3H，s)，0.88(3H，s).3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇
C17H19NO2MM＝269.343 式4〔硅膠層析，用CH2Cl2洗脫；油狀；87％〕IR cm-13360，2950，1595，15801H NMR(CDCl3) ppm8.46(1H，dd，J＝4.5Hz)，7.15(6H，m)，5.75(1H，m)，4.15(1H，d，J＝12Hz)，3.85(1H，d，J＝12Hz)，2.37(1H，d，J＝13.5Hz)，1.70(1H，d，J＝13.5Hz)，1.10(3H，s)，0.92(3H，s).3，3.7-三甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇C18H21NO2MM＝283.369 Formula 5〔M.P.＝126℃；己烷；66％〕IR cm-13310，2960，1595，1575，15001H NMR(CDCl3) ppm8.52(1H，dd，J＝4.5Hz)，7.05(6H，m)，5.63(1H，m)，4.07(1H，d，J＝11Hz)，3.85(1H，d，J＝11Hz)，2.41(1H，d，J＝13.5Hz)，2.10(3H，s)，1.74(1H，d，J＝13.5Hz)，1.09(3H，s)，0.88(3H，s).7-乙基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇C19H23NO2MM＝297.396 式6〔用二氯甲烷/甲醇98/2進(jìn)行硅膠層析；M.P.＝84℃；己烷；76％〕IR cm-13350，2970，1595，1565，15007-異丙基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇C20H25NO2MM＝311.423 式7〔M.P.＝72℃；從戊烷中結(jié)晶；72％〕
IR cm-13310，2960，1585，14951H NMR(CDCl3) ppm8.50(1H，m)，7.53(1H，m)，6.91(5H，m)，5.63(1H，s)，4.10(1H，d，J＝11Hz)，3.82(1H，d，J＝11Hz)，2.68(1H，m)，2.38(1H，d，13.5Hz)，1.70(1H，d，13.5Hz)，1.02(12H，m).3，3-二甲基-7-(1-甲基丙基)-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇C21H27NO2MM＝325.450 式8〔用二氯甲烷/庚烷80/20進(jìn)行硅膠層析；33％〕IR cm-13370，2970，1600，1580，15001H NMR(CDCl3) ppm8.46(1H，m)，7.05(6H，m)，5.65(1H，s)，4.09(1H，d，J＝11Hz)，3.79(1H，d，J＝11Hz)，2.35(1H，d，J＝13.5Hz)，2.22(1H，m)，1.65(1H，d，J＝13.5Hz)，1.06(14H，m).7-甲氧基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇
C18H21NO3MM＝299.369 式9〔用二氯甲烷/甲醇95/5進(jìn)行硅膠層析；M.P.＝98℃；己烷；68％〕IR cm-13270，2970，1595，1575，15001H NMR(CDCl3) ppm8.50(1H，dd，J＝4.5Hz)，7.05(6H，m)，5.53(1H，s)，3.89(2H，s)，3.55(3H，s)，2.42(1H，d，J＝13.5Hz)，1.76(1H，d，J＝13.5Hz)，1.04(3H，s)，0.80(3H，s).3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-7-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇C18H18F3NO3MM＝353.340 式10〔用二氯甲烷進(jìn)行硅膠層析；M.P.＝76℃；己烷；62％〕
IR cm-13290，2950，1590，14851H NMR(CDCl3) ppm8.52(1H，m)，7.13(6H，m)，5.78(1H，s)，4.16(1H，d，J＝11Hz)，3.84(1H，d，J＝11Hz)，2.39(1H，d，J＝13.5Hz)，1.73(1H，d，J＝13.5Hz)，1.10(3H，s)，0.90(3H，s).3，3-二甲基-7-甲硫基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇C18H21NO2S MM＝315.435 式11[B.p.0.2mmHg＝180℃；69％]IR cm-13340，2970，1595，15751H NMR(CDCl3) ppm8.53(1H，m)，7.23(6H，m)，5.70(1H，s)，4.10(1H，d，J＝11Hz)，3.81(1H，d，J＝11Hz)，2.36(1H，d，J＝14Hz)，2.25(3H，3)，1.71(1H，d，J＝14Hz)，1.09(3H，s)，0.89(3H，s).3，3-二甲基-7-苯基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇C23H23NO2MM＝345.440 式12
〔用二氯甲烷進(jìn)行硅膠層析；M.P.＝140-150℃；庚烷；95％〕IR cm-13290，2930，16001H NMR(CDCl3) ppm8.50(1H，m)，7.22(11H，m)，5.82(1H，m)，4.20(1H，d，J＝11Hz)，3.89(1H，d，J＝11Hz)，2.41(1H，d，J＝14Hz)，1.75(1H，d，J＝14Hz)，1.13(3H，s)，0.95(3H，s).8-溴-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇C17H18BrNO2MM＝348.239 式13〔二氯甲烷進(jìn)行硅膠層析；M.P.＝110℃；己烷中結(jié)晶；85％〕IR cm-13300，2950，1595，1565，14801H NMR(CDCl3) ppm8.55(1H，m)，7.55(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝7.5Hz)，7.07(4H，m)，6.57(1H，d，J＝8Hz)，5.87(1H，m)，4.20(1H，d，J＝11Hz)，3.90(1H，d，11Hz)，2.37(1H，d，J＝13.5Hz)，1.71(1H，d，J＝13.5Hz)，1.12(3H，s)，0.92(3H，s).6，8-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇
C17H17C12NO2MM＝338.233 式14[M.p.＝156℃；庚烷；76％]IR cm-13350，3060，2950，1585，15501H NMR(CDCl3) ppm8.49(1H，m)，7.12(5H，m)，5.81(1H，s)，4.16(1H，d，J＝10.5Hz)，3.92(1H，d，J＝10.5Hz)，2.12(1H，d，J＝14Hz)，1.52(1H，d，J＝14Hz)，1.19(3H，s)，0.98(3H，s).7，8-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇C17H17C12NO2MM＝338.233 式15[M.p.＝128℃；己烷；73％]IR cm-13350，2970，1595，1585，15501H NMR(CDCl3) ppm8.51(1H，m)，7.35(3H，m)，7.08(1H，s)，6.83(1H，s)，5.77(1H，s)，4.12(1H，d，J＝11Hz)，3.83(1H，d，J＝11Hz)，2.34(1H，d，J＝13.5Hz)，1.70(1H，d，J＝13.5Hz)，1.06(3H，s)，0.88(3H，s).
7，9-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇C17H17C12NO2MM＝338.233 式16〔用二氯甲烷進(jìn)行硅膠層析；83％〕IR cm-13300，2950，1590，1570，15601H NMR(CDCl3) ppm8.52(1H，m)，7.25(5H，m)，5.70(1H，s)，4.00(2H，s)，2.39(1H，d，J＝14Hz)，1.76(1H，d，J＝14Hz)，1.05(3H，s)，0.86(3H，s).8，9-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇C17H17Cl2NO2MM＝338.233 式17
〔黃色油；37％〕IR cm-13300，2960，1595，1585，15601H NMR(CDCl3) ppm8.52(1H，m)，7.15(5H，m)，5.76(1H，s)，4.07(2H，s)，2.37(1H，d，J＝13.5Hz)，1.72(1H，d，J＝13.5Hz)，1.10(3H，s)，0.90(3H，s).7，8-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇C17H17F2NO2MM＝305.324 式18〔M.P.＝93℃；庚烷中結(jié)晶；61％〕IR cm-13320，2990，1600，1575，15051H NMR(CDCl3) ppm8.52(1H，m)，7.61(1H，m)，6.84(4H，m)，5.71(1H，s)，4.08(1H，d，J＝11Hz)，3.83(1H，d，J＝11Hz)，2.35(1H，d，J＝13.5Hz)，1.70(1H，d，J＝13.5Hz)，1.06(3H，s)，0.87(3H，s).8-氯-7-氟-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇
C17H17ClFNO2MM＝321.778 式19[M.p.＝100℃；己烷；77％]IR cm-13310，2965，1595，1585，14851H NMR(CDCl3) ppm8.55(1H，m)，7.61(1H，m)，7.10(3H，m)，6.63(1H，d)，5.70(1H，s)，4.08(1H，d，J＝6Hz)，3.83(1H，d，J＝6Hz)，2.40(1H，d，J＝13.5Hz)，1.75(1H，d，J＝13.5Hz)，1.08(3H，s)，0.86(3H，s).9-乙基-7-氟-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇C19H22FNO2MM＝315.387 式20〔M.P.＝100℃；庚烷中結(jié)晶；68％〕
IR cm-13260，2965，15901H NMR(CDCl3)ppm8.53(1H，m)，7.04(5H，m)，5.45(1H，s)，3.85(2H，s)，2.70(2H，q)，2.40(1H，d，J＝13.5Hz)，1.75(1H，d，J＝13.5Hz)，1.19(3H，t)，1.02(3H，s)，0.78(3H，s).7，8-二甲氧基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇C19H23NO4MM＝329.395 式21〔用二氯甲烷/甲醇98/2進(jìn)行硅膠層析；M.P.＝90℃；庚烷中結(jié)晶；63％〕IR cm-13370，2950，1610，1590，15051H NMR(CDCl3)ppm8.52(1H，m)，7.56(1H，m)，7.06(3H，m)，6.54(1H，s)，6.31(1H，s)，5.50(1H，m)，4.08(1H，d，J＝10Hz)，3.81(3H，s)，3.80(1H，d，J＝10Hz)，3.55(3H，s)，2.38(1H，d，J＝13Hz)，1.73(1H，d，J＝13Hz)，1.08(3H，s)，0.85(3H，s).7-溴-3，3，8-三甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇
C18H20BrNO2MM＝362.266 式22〔用硅膠和二氯甲烷進(jìn)行層析；M.P.＝147℃；己烷中結(jié)晶；63％〕IR cm-13360，2970，1595，1570，15401H NMR(CDCl3) ppm8.54(1H，m)，7.60(1H，m)，7.05(4H，m)，5.70(1H，m)，4.10(1H，d，J＝11Hz)，3.81(1H，d，11Hz)，2.35(1H，d，J＝13.5Hz)，2.27(3H，s)，1.69(1H，d，J＝13.5Hz)，1.07(3H，s)，0.88(3H，s).8-溴-3.3，7-三甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇C18H20BrNO2MM＝362.266 式23
〔用二氯甲烷和硅膠層析；M.P.＝129℃；己烷中結(jié)晶；70％〕IR cm-13320，2950，1595，15601H NMR(CDCl3) ppm8.52(1H，m)，7.55(1H，m)，7.14(1H，s)，7.04(2H，m)，6.62(1H，s)，5.64(1H，s)，4.05(1H，d，J＝11Hz)，3.80(1H，d，J＝11Hz)，2.32(1H，d，J＝13.5Hz)，2.11(3H，s)，1.67(1H，d，J＝13.5Hz)，1.05(3H，s)，0.66(3H，s)3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5，7，8，9，10-八氫-1-萘并〔2，3-b〕氧雜-5-醇C21H25NO2MM＝323.434 式24〔用硅膠和二氯甲烷層析；M.P.＝134℃；67％〕IR cm-13330，3060，2930，1620，1595，1570，15001H NMR(CDCl3) ppm8.50(1H，m)，7.54(1H，m)，7.08(2H，m)，6.66(1H，s)，6.50(1H，s)，5.50(1H，s)，4.02(1H，d，J＝10.5Hz)，3.77(1H，d，J＝10.5Hz)，2.56(4H，m)，2.36(1H，d，J＝13.5Hz)，1.74(5H，m)，1.05(3H，s)，0.83(3H，s).3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇C18H18F3NO2MM＝337.341 式25〔用硅膠和二氯甲烷層析；M.P.＝116℃；異辛烷中結(jié)晶；29％〕IR cm-13330，2970，1625，1600，1580，15051H NMR(CDCl3) ppm8.50(1H，dd，J＝4.5Hz)，7.25(6H，m)，5.90(1H，s)，4.22(1H，d，J＝11Hz)，3.90(1H，d，J＝11Hz)，2.35(1H，d，J＝13.5Hz)，1.72(1H，d，J＝13.5Hz)，1.10(3H，s)，0.92(3H，s).3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇C18H18F3NO2MM＝337.341 式26
〔用二氯甲烷進(jìn)行硅膠層析；M.p.＝78℃；31％]IR cm-13330，2970，1595，1575，15001H NMR(CDCl3) ppm8.55(1H，dd，J＝4.5Hz)，7.25(6H，m)，5.94(1H，s)，4.22(1H，d，J＝11Hz)，3.90(1H，d，J＝11Hz)，2.40(1H，d，J＝14Hz)，1.72(1H，d，J＝14Hz)，1.12(3H，s)，0.95(3H，s).3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-7-五氟乙基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇C19H18F5NO2MM＝387.349 式27[用二氯甲烷進(jìn)行硅膠層析42％]IR cm-13330，2950，1620，1595，1575，15001H NMR(CDCl3) ppm8.55(1H，dd，J＝4.5Hz)，7.28(6H，m)，6.00(1H，s)，4.33(1H，d，J＝11Hz)，3.94(1H，d，J＝11Hz)，2.38(1H，d，J＝14Hz)，1.75(1H，d，J＝14Hz)，1.15(3H，s)，0.97(3H，s).
8-溴-3，3-二甲基-1-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1H-苯并〔f〕環(huán)庚烯-1-醇C18H20BrNOMM=246.266 式28〔用二氯甲烷進(jìn)行硅膠層析；油；78％]IR cm-13340，2960，1590，15701H NMR(CDCl3) ppm8.50(1H，m)，7.54(1H，m)，7.04(5H，m)，5.39(1H，s)，2.90(2H，m)，2.32(1H，d，J＝14Hz)，1.77(1H，d，J＝14Hz)，1.70(2H，m)，1.02(6H，m).7-溴-3，3-二甲基-5-(3-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇C17H18BrNO2MM=348.234 式29
用上述相同的方法，其中用3-溴吡啶代替2-溴吡啶〔M.P.＝170℃；乙酸乙酯；46％〕IR cm-13120，2950，1585，14751H NMR(CDCl3) ppm8.37(2H，m)，7.14(4H，m)，6.88(1H，d，J＝9Hz)，3.76(2H，s)，3.74(1H，m)，2.35(1H，d，J＝13.5Hz)，2.00(1H，d，J＝13.5Hz)，1.01(3H，s)，0.62(3H，s).7，8-二氯-3，3-二甲基-5-(3-吡啶)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇C17H17Cl2NO2MM＝338.233 式30[M.p.＝166℃；庚烷中結(jié)晶； 44％]IR cm-13100，2930，1595，15851H NMR(CDCl3) ppm8.41(2H，m)，7.34(4H，m)，3.76(3H，s)，2.35(1H，d，J＝13.5Hz)；2.00(1H，d，J＝13.5Hz)，1.00(3H，s)，0.61(3H，s).實(shí)施例27-溴-5-甲氧基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-1-苯并氧雜
C18H20BrNO2MM=262.265 式31將7-溴-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-1-苯并氧雜-5-醇(5g，0.014mol)在無水DMF(50ml)中的溶液滴加到氫化鈉(50％，分散于油中，0.8g，0.0168mol)在無水DNF(25ml)中的懸浮液中，溫度升至88℃，持續(xù)攪拌1小時，反應(yīng)混合物保持在80℃。然后25℃下，滴加碘甲烷(1.9g，0.014mo1)在無水DMF(10ml)中的溶液。
25℃下攪拌整個混合液16小時，然后用160ml冰水水解。將所得漿狀物溶于二氯甲烷中(250ml)。有機(jī)相用水洗、無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮?！矟{狀產(chǎn)品；5g；98％〕IR cm-12960，1590，15651H NMR(CDCl3) ppm8.55(1H，dd，J＝4.5Hz)，7.33(6H，m)，3.91(1H，s)，3.88(1H，s)，3.16(3H，s)，2.26(2H，s)，1.11(3H，s)，0.43(3H，s).實(shí)施例37-溴-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-基乙酸酯C19H20BrNO3MM＝390.276 式32將7-溴-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-1-苯并氧雜-5-醇(5g，0.014mol)在無水DMF(50ml)中的溶液，60℃下滴加到氫化鈉(50％，分散于油中，0.8g，0.0168mol)在無水DMF(5ml)中的懸浮液中。
將此懸液60℃下攪拌1小時，然后冷卻。25℃下滴加乙酰氯，25℃下繼續(xù)攪拌16小時。然后整個混合物在600ml冰水中水解。所得米色漿溶于200ml二氯甲烷中。有機(jī)相用水洗、無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮。所得油通過用硅膠和二氯甲烷/甲醇98/2進(jìn)行層析來純化?！睲.P.＝140℃；己烷；22％〕IR cm-12950，1745，1590，1570，14851H NMR(CDCl3) ppm8.50(1H，dd，J＝4.5Hz)，7.25(6H，m)，3.78(2H，s)，2.95(1H，d，J＝13.5Hz)，2.38(1H，d，J＝13.5Hz)，2.07(3H，s)，1.05(3H，s)，0.37(3H，s).實(shí)施例4
7-溴-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇C17H18BrNO3MM＝364.238 式337-溴-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇(3.5g，0.01mol)和3-氯過氧苯甲酸(2.8g，0.016mol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液25℃下攪拌16小時。
過濾生成的沉淀。濾液依次用5％亞硫酸氫鈉、5％碳酸氫鈉和水洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮(稠的黃色油)。產(chǎn)品在己烷中重結(jié)晶(2.6g)?！睲.P.＝139-140℃；己烷〕IR cm-13240，3050，2950，14801H NMR(CDCl3) ppm8.18(1H，m)，7.88(1H，d)，7.13(5H，m)，6.03(1H，m)，3.81(1H，m)，3.49(1H，m)，3.31(1H，m)，1.94(1H，d，J＝13.5Hz)，0.86(3H，s)，0.51(3H，s).元素分析CHBr N O％實(shí)測值56.07 5.023.7313.42
％計算值56.05 4.9821.943.8513.18用相同的方法制備了下列化合物。7-氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇C17H18ClNO3MM＝319.787 式34[M.p.＝138-140℃；乙酸乙酯；34％]IR cm-13250，3070，2950，14801H NMR(CDCl3) ppm8.23(1H，m)，7.77(1H，d)，7.11(5H，m)，6.05(1H，m)，3.82(1H，m)，3.50(1H，m)，3.32(1H，m)，1.93(1H，d，J＝14Hz)，0.85(3H，s)，0.56(3H，s).元素分析C HCl N O％實(shí)測值63.585.7111.04 4.47％理論值63.855.6711.09 4.3815.017-氟-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇
C17H18FNO3MM＝303.332 式35[M.p.＝110-112℃；己烷；78％]IR cm-13390，3110，2950，14851H NMR(CDCl3) ppm8.19(1H，m)，7.30(7H，m)，3.80(1H，m)，3.48(1H，m)，3.34(1H，m)，1.93(1H，d，J＝14Hz)，0.85(6H，s).
元素分析C H F N O％實(shí)測值 67.14 6.04 6.164.53％理論值 67.31 5.9 86.264.62 15.823，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇C17H19NO3MM＝285.342 式36
〔用硅膠和乙酸乙酯/氯仿/甲醇60/30/10進(jìn)行層析；M.P.127-128℃；環(huán)己烷；41％〕IR cm-13180，3070，2950，1605，1575，14801H NMR(CDCl3) ppm8.20(1H，m)，7.75(1H，m)，7.05(6H，m)，3.81(1H，m)，3.52(1H，m)，3.32(1H，m)，1.97(1H，d，J＝14Hz)，0.88(3H，s)，0.60(3H，s).
元素分析C HN O％實(shí)測值71.586.88 4.85％理論值71.566.71 4.9116.827-乙基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇C19H23NO3MM＝313.396 式37〔用硅膠和二氯甲烷/甲醇98/2層析；M.P.＝123-125℃；二異丙基醚；23％〕
IR cm-13230，3050，2950，1615，1580，15001H NMR(CDCl3) ppm8.20(1H，m)，7.60(1H，m)，7.11(5H，m)，6.50(1H，m)，3.80(1H，m)，3.50(1H，m)，3.30(1H，m)，2.64(2H，q)，1.93(1H，d，J＝13.5Hz)，1.21(3H，t)，0.83(3H，s)，0.54(3H，s).
元素分析C H N O％實(shí)測值73.037.494.57％理論值72.827.404.47 15.323，3-二甲基-7-(1-甲基丙基)-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇C21H27NO3MM＝341.449 式38〔用硅膠、二氯甲烷層析；M.P.＝131-133℃；二異丙基醚；39％〕IR cm-13150，2960，1610，14951H NMR(CDCl3) ppm8.20(1H，m)，7.20(7H，m)，3.77(1H，d，J＝11Hz)，3.48(1H，d，J＝11Hz)，3.28(1H，d，J＝14Hz)，2.58(1H，q)，1.92(1H，d，J＝14Hz)，1.10(14H，m).
元素分析C H NO％實(shí)測值73.667.97 4.39％理論值73.877.97 4.10 14.06
7-甲氧基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇C18H21NO4MM=315.368 式39〔用二氯甲烷/甲醇98/2進(jìn)行硅膠層析；M.P.＝109-110℃；異辛烷〕IR cm-13200，3080，2950，1605，14951H NMR(CDCl3) ppm8.19(1H，m)，7.15(7H，m)，3.74(3H，s)，3.58(3H，m)，1.90(1H，d，J＝13.5Hz)，0.82(3H，s)，0.55(3H，s).
元素分析C H N O％實(shí)測值68.526.554.48％理論值68.556.714.4420.293，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-7-三氟甲氧基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇
C18H18F3NO4MM＝370.348 式40[用硅膠二氯甲烷層析M.p.＝114-116℃；庚烷；50％]IR in cm-13400，3130，3060，2970，14901H NMR(CDCl3)in ppm8.21(1H，m)，7.64(1H，m)，7.01(6H，m)，3.80(1H，d，J＝11Hz)，3.49(1H，d，J＝11Hz)，3.30(1H，d，J＝14Hz)，1.91(1H，d，J＝14Hz)，0.84(3H，s)，0.52(3H，s).
元素分析C H F N O％實(shí)測值58.334.9515.313.86％理論值58.534.9115.433.7917.333，3-二甲基-7-苯基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇C23H23NO3MM＝361.440 式41
〔用甲醇進(jìn)行硅膠層析；M.P.＝175℃；二異丙基醚/乙酸乙酯50/50；25％〕IR cm-13200，2960，16101H NMR(CDCl3) ppm8.14(2H，m)，7.27(10H，m)，3.85(1H，d，J＝11Hz)，3.55(1H，d，J＝11Hz)，3.34(1H，d，J＝14Hz)，2.02(1H，d，J＝14Hz)，0.90(3H，s)，0.60(3H，s).
元素分析C H N O％實(shí)測值76.57 6.373.90％理論值76.43 6.413.8813.288-溴-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇C17H18BrNO3MM＝364.238 式42[M.p.＝137-138℃；乙酸乙酯；20％]IR cm-13090，2950，1590，1560，14751H NMR(CDCl3) ppm8.20(1H，m)，7.65(1H，m)，7.62(1H，d，J＝8Hz)，7.03(5H，m)，3.81(1H，d，J＝11Hz)，3.50(1H，d，J＝11Hz)，3.29(1H，d，J＝14Hz)，1.92(1H，d，J＝14Hz)，0.88(3H，s)，0.53(3H，s).
6，8-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇C17H17Cl2NO3MM＝354.232 式43[M.p.＝220℃；乙酸乙酯；35％]IR cm-13065，2970，1585，15501H NMR(CDCl3) ppm8.15(1H，m)，6.92(5H，m)，4.00(2H，s)，2.18(2H，s)，1.28(3H，s)，1.00(3H，s).
元素分析C H Cl N O％實(shí)測值57.544.8420.234.04％理論值57.644.8420.023.9513.557，8-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇C17H17Cl2NO3MM＝354.232 式44IR cm-13250，3050，2970，14801H NMR(CDCl3) ppm8.21(1H，m)，7.85(1H，s)，7.08(5H，m)，3.80(1H，d，J＝11Hz)，3.38(2H，m)，1.90(1H，d，J＝14Hz)，0.88(3H，s)，0.55(3H，s).
元素分析C HCl NO％實(shí)測值 57.80 4.70 19.734.02％理論值 57.64 4.84 20.023.95 13.557，9-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇
C17H17C12NO3MM＝354.232 式45[M.p.＝150.5℃；二異丙基醚；33％]IR cm-13230，3070，2970，15701H NMR(CDCl3) ppm8.20(1H，m)，7.70(1H，m)，7.09(4H，m)，3.89(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝11Hz)，3.40(1H，d，J＝11Hz)，3.31(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝13.5Hz)，1.82(1H，d，J＝13.5Hz)，0.81(3H，s)，0.59(3H，s).
元素分析C HCl NO％實(shí)測值57.384.89 20.02 3.99％理論值57.64 4.84 20.02 3.95 13.558-氯-7-氟-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇
C17H17ClFNO3MM＝337.777 式46[M.p.＝121-123-℃；二異丙基醚；24％]IR cm-13290，3070，14851H NMR(CDCl3) ppm8.23(1H，m)，7.87(1H，s)，7.60(1H，d)，7.08(4H，m)，3.58(3H，m)，1.90(1H，d，J＝14Hz)，0.84(3H，s)，0.55(3H，s).
元素分析C H ClFNO％實(shí)測值 60.445.30 10.56 5.69 4.16％理論值 60.455.07 10.50 5.63 4.15 14.217，8-二甲氧基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇
C17H17NO3MM＝345.394 式47〔用二氯甲烷/甲醇98/2進(jìn)行硅膠層析；M.p.＝174℃；乙酸乙酯〕IR cm-13220，3090，2970，1615，15101H NMR(CDCl3) ppm8.22(1H，m)，7.18(4H，m)，6.62(1H，s)，3.87(3H，s)，3.80(3H，s)，3.76(1H，d，J＝10Hz)，3.50(1H，d，J＝10Hz)，3.29(1H，d，J＝13Hz)，1.92(1H，d，J＝13Hz)，0.87(3H，s)，0.55(3H，s).
元素分析C HNO％實(shí)測值66.35 6.87 4.20％理論值66.07 6.71 4.06 23.163，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇
C18H18F3NO3MM＝353.340 式48[M.p.＝106-107℃；己烷；76％]IR cm-13400，3110，2950，1615，1590，1500，14801H NMR(CDCl3) ppm8.05(2H，m)，7.13(6H，m)，3.80(1H，m)，3.50(1H，m)，3.29(1H，m)，1.95(1H，d，J＝13.5Hz)，0.86(3H，s)，0.54(3H，s).
元素分析C H F NO％實(shí)測值 61.405.0816.014.01％理論值 61.185.1416.133.96 13.583，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-8-三氟甲基-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇
C18H18F3NO3MM＝353.340 式49〔用硅膠和二氯甲烷/甲醇98/2層析；M.p.＝102-105℃；環(huán)己烷；27％]IR in cm-13400，3050，2950，1585，14801H NMR(CDCl3) ppm8.20(1H，m)，7.37(7H，m)，3.86(1H，m)，3.55(1H，m)，3.32(1H，m)，1.95(1H，d，J＝14Hz)，0.88(3H，s)，0.56(3H，s).7-溴-5-甲氧基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜
C18H20BrNO3MM＝378.265 式50[M.p.＝178-180℃；乙酸乙酯；33％]IR cm-12960，1595，1560，14801H NMR(CDCl3) ppm8.06(1H，m)，7.14(6H，m)，3.98(1H，d，J＝11Hz)，3.70(1H，d，J＝11Hz)，3.33(1H，d，J＝14Hz)，3.05(3H，s)，1.61(1H，d，J＝14Hz)，1.11(3H，s)，0.95(3H，s).
元素分析C H Br N O％實(shí)測值56.965.5021.103.58％理論值57.I55.3321.133.7012.69實(shí)施例57-溴-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-基乙酸酯
C19H20BrNO4MM＝406.275 式51[M.p.＝145-147℃；異辛烷/乙酸乙酯80＝20/IR cm-12950，1730，1605，14801H NMR(CDCl3) ppm8.05(1H，m)，7.17(6H，m)，3.58(3H，m)，2.19(3H，s)，2.07(1H，d，J＝14Hz)，0.93(3H，s)，0.60(3H，s).
元素分析C HBrN O％實(shí)測值56.20 5.05 19.75 3.40％理論值56.17 4.96 19.67 3.45 15.757-溴-4，5-環(huán)氧-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C17H16BrNO3MM＝362.222 式52
〔用乙酸乙酯進(jìn)行硅膠層析；M.P.＝186-187℃；乙醇；20％〕IR cm-13060，2970，1560，14801H NMR(CDCl3) ppm8.05(1H，m)，7.22(6H，m)，3.75(2H，s)，2.98(1H，s)，1.46(3H，s)，1.17(3H，s).
元素分析C H Br N O％實(shí)測值 56.14 4.5122.273.76 13.07％理論值 56.37 4.4522.063.87 13.267-溴-3，3-二甲基-5-(3-吡啶基N-氧化)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇C17H18BrNO3MM＝364.233 式53[M.p.＝200℃；乙醇；38％]IR cm-13180，2950，1595，1560，14851H NMR(DMSO) ppm8.07(2H，m)，7.14(5H，m)，6.31(1H，s)，3.78(2H，s)，2.30(1H，d，J＝13.5Hz)，1.88(1H，d，J＝13Hz)，0.94(3H，s)，0.69(3H，s).
元素分析CHBrNO％實(shí)測值 56.03 5.03 21.71 3.85％理論值 56.05 4.98 21.94 3.85 13.187，8-二氯-3，3-二甲基-5-(3-吡啶基N-氧化)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇C17H17Cl2NO3MM＝354.232 式54[M.p.＝226-228℃；異丙醇；23％]IR cm-13160，2950，15901H NMR(DMSO) ppm8.05(2H，m)，7.17(4H，m)，6.32(1H，s)，3.81(2H，s)，2.30(1H，d，J＝14Hz)，1.86(1H，d，J＝14Hz)，0.96(3H，s)，0.71(3H，s).
元素分析C H ClNO％實(shí)測值 57.755.1219.84 4.06％理論值 57.644.8420.02 3.95 13.55實(shí)施例67-溴-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C17H16BrNO MM＝330.224
式55將170ml苯中含7-溴-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜-5-醇(13.9g，0.04mol)和濃硫酸(3.3ml市售溶液)加熱至沸騰計3小時，以除去水。
此溶液在25℃下依次用1％氫氧化鈉溶液和水洗滌。有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。[13.2g；M.p.＝113-114℃；己烷；70％]IR cm-12950，1580，1560，14801H NMR(CDCl3) ppm8.62(1H，m)，7.30(6H，m)，5.90(1H，s)，3.93(2H，s)，1.20(6H，s).
元素分析C HBr H O％實(shí)測值 61.614.9624.03 4.31％理論值 61.834.8824.20 4.24 4.85用相同方法制備了下列化合物。7-氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C17H16ClNO MM＝285.773 式56[M.p.＝100℃；己烷；79％]IR cm-12960，1585，1565，14901H NMR(CDCl3) ppm8.62(1H，m)，7.28(6H，m)，5.92(1H，s)，3.91(2H，s)，1.15(6H，s).7-氟-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C17H16FNO MM＝269.318 式57〔稠的黃色油；38％〕IR cm-12970，1590，1565，14951H NMR(CDCl3) ppm8.55(1H，m)，7.02(6H，m)，5.89(1H，s)，3.90(2H，s)，1.16(6H，s).
3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C17H17NO MM＝251.327 式58[油；98％]IR cm-12960，1590，1565，14951H NMR(CDCl3) ppm8.56(1H，m)，7.20(7H，m)，5.83(1H，s)，3.94(2H，s)，1.18(6H，s).3，3，7-三甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C18H19NO MM＝265.354 式59[油；98％]IR cm-12960，1590，1565，15001H NMR(CDCl3) ppm8.58(1H，m)，7.10(6H，m)，5.83(1H，s)，3.91(2H，s)，2.10(3H，s)，1.18(6H，s).
7-乙基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C19H21NO MM＝279.381 式60[黃色油；97％]IR cm-12960，1590，1565，15001H NMR(CDCl3) ppm8.58(1H，m)，7.14(6H，m)，5.84(1H，s)，3.91(2H，s)，2.40(2H，q)，1.16(6H，s)，1.03(3H，t).7-異丙基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C20H23NO MM＝293.408 式61[黃色油；98％]IR cm-12960，1585，14951H NMR(CDCl3) ppm8.59(1H，m)，7.64(1H，m)，6.90(5H，m)，5.84(1H，s)，3.91(2H，s)，2.68(1H，m)，1.10(12H，m).
3，3-二甲基-7-(1-甲基丙基)-5-(2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C21H25NOMM＝307.435 式62[黃色油；77％]IR cm-12965，1585，1565，15001H NMR(CDCl3) ppm8.59(1H，m)，7.29(5H，m)，6.54(1H，s)，5.86(1H，s)，3.92(2H，s)，2.31(1H，m)，1.09(14H，m).7-甲氧基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2.3-二氫-1-苯并氧雜C18H19NO2MM＝281.353 式63[M.p.＝80℃；78％]IR cm-12960，1585，1565，14951H NMR(CDCl3) ppm8.54(1H，m)，7.00(6H，m)，5.85(1H，s)，3.88(2H，s)，3.50(3H，s)，1.03(6H，s).
3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-7-三氟甲氧基-2，3-二氫-1-苯并氧雜C18H16F3NO2MM＝335.325 式64[M.p.＝112℃；環(huán)己烷；85％]IR cm-13070，3045，2960，1585，15601H NMR(CDCl3) ppm8.59(1H，m)，7.66(1H，m)，7.13(4H，m)，6.59(1H，s)，5.91(1H，s)，3.91(2H，s)，1.17(6H，s).3，3-二甲基-7-甲硫基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C18H19NOS MM＝297.420 式65[B.p.0.8mmHg＝140-160℃；60％]IR cm-12970，2870，1585，15601H NMR(CDCl3) ppm8.58(1H，m)，7.65(1H，m)，6.96(5H，m)，5.87(1H，s)，3.90(2H，s)，2.22(3H，s)，1.19(6H，s).
3，3-二甲基-7-苯基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C23H21NO MM＝327.425 式66[M.p.＝115-120℃；庚烷；42％]IR cm-13050，2950，16001H NMR(CDCl3) ppm8.60(1H，m)，7.30(11H，m)，5.91(1H，s)，3.99(2H，s)，1.21(6H，s).8-溴-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C17H16BrNO MM＝330.224 式67[黃色油；90％]IR cm-13060，2950，1585，1555，1485，14651H NMR(CDCl3) ppm8.59(1H，m)，7.62(1H，dd)，7.11(4H，m)，6.61(1H，d，J＝8Hz)，5.90(1H，s)，3.95(2H，s)，1.18(6H，s).
7-氰基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C18H16N2O MM＝276.337 式68〔用環(huán)己烷/氯仿/甲醇；56/33/11進(jìn)行硅膠層析；M.P.＝155-157℃，乙酸乙酯；57％〕IR cm-12960，2220，1590，1570，14951H NMR(CDCl3) ppm8.55(1H，m)，7.37(6H，m)，5.90(1H，s)，3.95(2H，s)，1.20(6H，s).
元素分析C HN O％實(shí)測值 78.06 5.94 10.14％理論值 78.23 5.84 10.14 5.798-氰基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜
C18H16N2OMM＝276.337 式69〔用硅膠、二氯甲烷層析；M.P.＝132℃；庚烷中結(jié)晶；30％〕IR cm-12950，2210，1585，1565，1540，15001H NMR(CDCl3) ppm8.56(1H，m)，7.66(1H，m)，7.16(4H，m)，6.83(1H，d，J＝8Hz)，6.01(1H，s)，3.95(2H，s)，1.19(6H，s).3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-7-三氟甲基-2，3-二氫-1-苯并氧雜C18H16F3NO MM＝319.326 式70[M.p.＝90℃；異辛烷；60％]IR cm-12960，1585，1565，1500
3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-8-三氟甲基-2，3-二氫-1-苯并氧雜C18H16F3NO MM＝319.326 式71[油；85％]IR cm-12960，1585，1565，15001H NMR(CDCl3) ppm8.60(1H，m)，7.34(6H，m)，6.00(1H，s)，3.98(2H，s)，1.19(6H，s).3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-7-五氟乙基-2，3-二氫-1-苯并氧雜C19H16F5NO MM＝369.334 式72[油；90％]IR cm-12960，1590，1565，15006，8-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C17H15Cl2NO MM＝320.218 式73[油]IR cm-12960，1585，15451H NMR(CDCl3) ppm8.47(1H，m)，7.22(5H，m)，6.50(1H，s)，4.05(2H，s)，1.10(6H，s).7，8-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C17H15Cl2NO MM＝320.218 式74[M.p.＝98℃；己烷；81％]IR cm-12960，1580，14751H NMR(CDCl3) ppm8.58(1H，m)，7.40(5H，m)，5.88(1H，s)，3.90(2H，s)，1.15(6H，s).7，9-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2.3-二氫-1-苯并氧雜C17H15Cl2NO MM＝320.218 式75[M.p.＝124℃；庚烷；66％]IR cm-12970，1585，14701H NMR(CDCl3) ppm8.59(1H，m)，7.45(4H，m)，6.62(1H，d，J＝1.5Hz)，5.95(1H，s)，4.00(2H，s)，1.21(6H，s).8，9-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C17H15Cl2NO MM＝320.218 式76[M.p.＝112℃；庚烷；55％]IR cm-12970，1580，14751H NMR(CDCl3) ppm8.62(1H，m)，7.67(1H，m)，7.15(2H，m)，6.92(1H，d，J＝8 Hz)，6.57(1H，d，J＝8Hz)，5.92(1H，s)，4.02(2H，s)，1.22(6H，s).
7，8-二氟-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C17H15F2NO MM＝287.308 式77[M.p.＝86℃；從戊烷中結(jié)晶；；86％]IR in cm-13070，2970，1585，15101H NMR(CDCl3)in ppm8.58(1H，m)，7.68(1H，m)，6.85(4H，m)，5.85(1H，s)，3.93(2H，s)，1.20(6H，s).8-氯-7-氟-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C17H15ClFNOMM＝303.763 式78[M.p.＝86℃；94％]IR in cm-12950，1585，1560，14851H NMR(CDCl3)in ppm8.63(1H，m)，7.68(1H，m)，7.18(3H，m)，6.55(1H，d)，5.90(1H，s)，3.92(2H，s)，1.15(6H，s).
9-乙基-7-氟-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C19H20NFOMM=297.372 式79〔用二氯甲烷進(jìn)行硅膠層析；95％]IR in cm-12950，15851H NMR(CDCl3)in ppm8.60(1H，m)，7.64(1H，m)，7.15(2H，m)，6.70(1H，dd，J＝2Hz，J＝8Hz)，6.30(1H，dd，J＝2Hz，J＝10Hz)，5.90(1H，s)，3.90(2H，s)，2.69(2H，q)，1.20(9H，m).7，8-二甲氧基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜
C19H21NO3MM＝311.380 式80[M.p.＝86℃；57％]IR in cm-12950，1605，1580，15151H NMR(CDCl3)in ppm8.61(1H，m)，7.63(1H，m)，7.17(2H，m)，6.59(1H，s)，6.25(1H，s)，5.76(1H，s)，3.92(2H，s)，3.56(3H，s)，3.50(3H，s)，1.16(6H，s).7-氰基-3，3，8-三甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C19H18N2O MM=290.364 式8l[用二氯甲烷進(jìn)行硅膠層析M.p.＝171℃，甲苯；32％]IR in cm-13060，2970，2220，1610，1585，1560，14951H NMR(CDCl3)in ppm8.59(1H，m)，7.69(1H，m)，7.19(2H，m)，7.00(1H，s)，6.90(1H，s)，5.85(1H，s)，3.95(2H，s)，2.41(3H，s)，1.19(6H，s).
8-氰基-3，3，7-三甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C19H18N2O MM＝290.364 式82[M.p.＝136℃；己烷；40％]IR in cm-13070，2980，2230，1590，15001H NMR(CDCl3)in ppm8.56(1H，m)，7.66(1H，m)，7.17(1H，s)，7.14(2H，m)，6.62(1H，s)，5.96(1H，s)，3.90(2H，s)，2.27(3H，s)，1.18(6H，s).3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，7，8，9，10-六氧-1-萘并〔2，3-b〕氧雜C21H23NO MM＝305.419
式83[M.p.＝75℃；己烷中結(jié)晶 88％]IR in cm-12930，1610，1580，1560，15001H NMR(CDCl3)in ppm8.56(1H，m)，7.60(1H，m)，7.17(2H，m)，6.71(1H，s)，6.40(1H，s)，5.75(1H，s)，3.90(2H，s)，2.56(4H，m)，1.70(4H，m)，1.14(6H，s).8-氰基-3，3-二甲基-1-(2-吡啶基)-4，5-二氫-3H-苯并〔f〕環(huán)庚烯C19H18N2MM＝274.365 式84〔用乙酸乙酯/己烷25/75進(jìn)行硅膠層析；M.P.＝120℃；二異丙基醚；31％〕
IR in cm-12960，2915，2230，1585，15601H NMR(CDCl3)in ppm8.55(1H，m)，7.62(1H，m)，7.20(5H，m)，6.30(1H，s)，2.80(2H，m)，1.88(2H，m)，0.95(6H，m).7-溴-3，3-二甲基-5-(3-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C17H16BrNO MM＝330.224 式85[M.p.＝116℃；庚烷；73％]IR in cm-12950，1560，1485，14651H NMR(CDCl3)in ppm8.51(2H，m)，7.35(3H，m)，6.88(2H，m)，5.74(1H，s)，3.91(2H，s)，1.17(6H，s).7-氰基-3，3-二甲基-5-(3-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C18H16N2O MM＝276.237 式86
〔用環(huán)己烷/氯仿/甲醇56/33/11進(jìn)行硅膠層析；M.P.＝150℃；庚烷；38％〕IR in cm-13090，2980，2250，1600，1570，15001H NMR(CDCl3)in ppm8.46(2H，m)，7.18(5H，m)，5.79(1H，s)，3.95(2H，s)，1.18(6H，s).7，8-二氯-3，3-二甲基-5-(3-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C17H15Cl2NO MM＝320.218 式87[M.p.＝112℃；二異丙基醚 ；36％]IR in cm-13020，2970，1590，1565，15401H NMR(CDCl3)in ppm8.54(2H，m)，7.35(2H，m)，7.10(1H，s)，6.77(1H，s)，5.72(1H，s)，3.92(2H，s)，1.17(6H，s).實(shí)施例77-乙基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜
C19H23NO MM＝281.386 式88將7-乙基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜(75g，0.26mol)在96％乙醇(95ml)中的溶液置于一個125ml的高壓釜中。加入含50％水分的鈀(0.3g，在活性炭中占10％)。
通過壓力為180巴的氫氣。
在80℃下攪拌混合物4小時。
將此懸浮液過濾并減壓濃縮。
〔黃色油；78％〕IR in cm-12960，1590，1570，14951H NMR(CDCl3)in ppm8.63(1H，m)，7.30(5H，m)，6.19(1H，s)，4.54(1H，dd，J＝2Hz，J＝9Hz)，3.89(1H，d，J＝12Hz)，3.48(1H，d，J＝12Hz)，2.42(3H，m)，1.67(1H，m)，1.20(3H，s)，1.03(3H，t)，0.85(3H，s).實(shí)施例83，3-二甲基-7-硝基-5-(4-硝基-2-吡啶基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜
C17H15N3O5MM＝341.323 式89將3，3-二甲基-5-(2-吡啶基)-1-苯并氧雜-5-醇(5g，0.018mol)和市售濃硫酸溶液(32ml)的混合物冷卻至0℃。0℃攪拌下2小時內(nèi)分批加入硝酸鈉(1.8g，0.02mol)。然后將反應(yīng)混合物傾入冰水(100ml)中，并用二氯甲烷提取。
有機(jī)相用水洗、無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮?！?.4g；M.P.＝180℃；乙酸乙酯；25％〕IR in cm-13100，2970，1545，1530，14801H NMR(CDCl3)in ppm8.56(1H，m)，8.34(1H，d，J＝2.50Hz)，7.90(1H，d，J＝2.50Hz)，7.48(3H，m)，6.15(1H，s)，4.15(2H，s)，1.25(6H，s).
用實(shí)施例4中描述的方法制備了下列化合物。7-溴-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C17H16BrNO2MM＝346.223
式90[用硅膠和乙酸乙酯進(jìn)行層析；M.p.＝158-160℃；乙酸乙酯 ；29％]IR in cm-13040，2960，14801H NMR(CDCl3)in ppm8.25(1H，m)，6.98(6H，m)，5.82(1H，s)，3.95(2H，s)，1.19(6H，s).
元素分析C H Br N O％實(shí)測值 59.24 4.6823.093.91％理論值 58.97 4.6623.084.059.247-氯-3，3-二甲基-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C17H16ClNO2MM＝301.772 式91[M.p.＝168-170℃；丙酮；15％]IR in cm-12960，1480
1H NMR(CDCl3)in ppm8.25(1H，m)，6.93(6H，m)，5.84(1H，s)，3.95(2H，s)，1.19(6H，s).
元素分析C HClN O％實(shí)測值 67.85 5.19 11.91 4.51％理論值 67.66 5.34 11.75 4.64 10.607-氟-3.3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C17H16FNO2MM＝269.318 式92[M.p.＝184-185℃；乙酸乙酯；28％]IR in cm-13050，2950，14901H NMR(CDCl3)in ppm8.23(1H，m)，6.75(6H，m)，5.83(1H，s)，3.96(2H，s)，1.19(6H，s).
元素分析C H FN O％實(shí)測值71.625.576.91 4.81％理論值71.565.656.66 4.9111.22
3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C17H17NO2MM=265.372 式93[M.p.＝188-189℃；異丙醇；19％]IR in cm-13050，3010，2960，2870，1605，1570，14901H NMR(CDCl3)in ppm8.20(1H，m)，6.91(7H，m)，5.80(1H，s)，4.00(2H，s)，1.21(6H，s).
元素分析C H NO％實(shí)測值76.536.455.05％理論值76.386.415.24 11.973，3，7-三甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C18H19NO2MM＝281.354 式94IR in cm-13030，2960，2930，2870，1605，1570，14901H NMR(CDCl3)in ppm8.23(1H，m)，7.21(3H，m)，6.89(2H，m)，6.34(1H，m)，5.75(1H，s)，3.95(2H，s)，2.11(3H，s)，2.11(3H，s)，1.16(6H，s)元素分析C H N O％實(shí)測值77.046.755.07％理論值76.846.814.98 11.377-乙基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C19H21NO2MM＝295.369 式95
〔M.P.＝126-129℃；乙酸乙酯/二異丙基醚2/1；20％〕IR in cm-13030，2960，2930，2870，1610，1575，15001H NMR(CDCl3)in ppm8.28(1H，m)，7.23(3H，m)，6.94(2H，m)，6.38(1H，m)，5.78(1H，s)，3.96(2H，s)，2.43(2H，q)，1.18(6H，s)，1.04(3H，t).
元素分析 isC HN O％實(shí)測值77.487.26 4.79％理論值77.267.17 4.7410.837-異丙基-2，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氫雜C20H23NO2MM=309.407 式96[M.p.＝162-164℃；乙酸乙酯]IR in cm-13025，2950，15001H NMR(CDCl3)in ppm8.26(1H，m)，7.08(5H，m)，6.38(1H，s)，5.75(1H，s)，3.95(2H，s)，2.65(1H，m)，1.10(12H，m)元素分析C H N O％實(shí)測值77.437.50 4.49％理論值77.647.49 4.53 10.34
3，3-二甲基-7-(1-甲基丙基)-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C21H25NO2MM＝323.434 式97〔用二氯乙烷/甲醇99/1進(jìn)行硅膠層析；M.P.＝110-112℃；環(huán)己烷〕IR in cm-13030，2950，1605，1500，14801H NMR(CDCl3)in ppm8.28(1H，m)，7.20(3H，m)，6.91(2H，m)，6.33(1H，s)，5.77(1H，s)，3.98(2H，s)，2.32(1H，m)，1.18(6H，s)，1.05(8H，m)元素分析C HN O％實(shí)測值 77.937.81 4.24％理論值 77.987.79 4.339.897-甲氧基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜
C18H19NO3MM＝297.353 式98[M.p.＝164-166℃；乙酸乙酯]IR in cm-13050，2960，1615，1580，1510，14951H NMR(CDCl3)in ppm8.20(1H，m)，6.93(5H，m)，6.14(1H，m)，5.79(1H，s)，3.93(2H，s)，3.56(3H，s)，1.15(6H，s)元素分析C HNO％實(shí)測值73.00 6.49 4.71％理論值72.70 6.44 4.71 16.143，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-7-三氟甲氧基-2，3-二氫-1-苯并氧雜C18H16F3NO3MM＝351.325 式99IR in cm-13070，2970，14951H NMR(CDCl3)in ppm8.24(1H，m)，7.14(5H，m)，6.39(1H，s)，5.85(1H，s)，3.96(2H，s)，1.19(6H，s).
元素分析C H F N O％實(shí)測值61.794.7716.383.91％理論值61.534.5916.223.9913.663，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-7-三氟甲基-2，3-二氫-1-苯并氫雜C19H16F3NO2MM=335.325 式100[M.p.＝152-153℃；乙酸乙酯/己烷1/2]IR in cm-13060，2970，1610，14951H NMR(CDCl3)in ppm8.20(1H，m)，7.13(6H，m)，5.89(1H，s)，4.00(2H，s)，1.18(6H，s)元素分析C H F N O％實(shí)測值 64.554.7617.554.10％理論值 64.474.8117.004.189.543.3-二甲基-7-甲硫?；?5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氯-1-苯并氧雜
C18H19NO4S MM＝345.418 式.101〔用丙酮進(jìn)行硅膠層析；M.P.＝200℃；二異丙基醚〕IR in cm-12970，1600，1565，14901H NMR(CDCl3)in ppm8.23(1H，m)，7.65(1H，m)，7.19(5H，m)，5.97(1H，s)，4.04(2H，s)，2.91(3H，s)，1.22(6H，s)元素分析C H NOS％實(shí)測值62.865.643.95 18.25 9.25％理論值62.595.544.06 18.53 9.283，3-二甲基-7-苯基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜 C23H23NO2MM=343.424 式102
〔用乙酸乙酯/氯仿/甲醇60/30/10進(jìn)行硅膠層析；M.P.＝165-168℃；35％〕IR in cm-13050，2960，16051H NMR(CDCl3)in ppm8.24(1H，m)，7.08(11H，m)，5.82(1H，s)，3.98(2H，s)，1.16(6H，s)元素分析C H N O％實(shí)測值80.046.204.01％理論值80.446.164.089.328-溴-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C17H16BrNO2MM＝346.223 式103〔用二氯甲烷/甲醇98/2進(jìn)行硅膠層析；M.P.＝135-137℃；二異丙基醚/乙酸乙酯；60/40〕
IR in cm-13080，2970，1590，1550，14801H NMR(CDCl3)in ppm8.21(1H，m)，7.09(5H，m)，6.40(1H，d，J＝8Hz)，5.81(1H，s)，3.95(2H，s)，1.17(6H，s)元素分析C H Br N O％實(shí)測值59.234.7022.94 3.97％理論值58.974.6623.08 4.059.247-氰基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C18H16N2O2MM＝292.337 式104[M.p.＝206-207℃；乙酸乙酯；33％]IR in cm-12985，2220，1595，1560，14901H NMR(CF3COOD)in ppm8.79(1H，m)，8.05(4H，m)，7.25(1H，d，J＝8Hz)，6.88(1H，d，J＝2Hz)，6.22(1H，s)，4.15(2H，s)，1.30(6H，s)元素分析C H N O％實(shí)測值74.095.579.40％理論值73.955.529.5810.95
8-氰基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C18H16N2O2MM＝292.337 式105〔用二氯甲烷/甲醇98/2進(jìn)行硅膠層析；M.P.＝195-7℃；乙醇〕IR in cm-13090，2970，2230，15501H NMR(CDCl3)in ppm8.20(1H，m)，7.18(5H，m)，6.64(1H，d，J＝8Hz)，5.95(1H，s)，3.96(2H，s)，1.20(6H，s).
元素分析CH N O％實(shí)測值74.21 5.61 9.77％理論值73.95 5.52 9.58 10.953，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-8-三氟甲基-2，3-二氫-1-苯并氧雜C19H16F3NO2MM＝335.325
式106[M.p.＝130-131℃；己烷；25％]IR in cm-13060，2960，1570，14851H NMR(CDCl3)in ppm8.25(1H，m)，7.03(6H，s)，5.95(1H，s)，4.01(2H，s)，1.19(6H，s)元素分析C H F N O％實(shí)測值 64.74 4.9317.00 4.18％理論值 64.47 4.8117.00 4.189.543，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-7-五氟乙基-2，3-二氫-1-苯并氧雜
C19H16F5NO2MM＝385.333 式107[M.p.＝161-162℃；乙酸乙酯]IR in cm-13070，2970，1610，1585，1600，15901H NMR(CDCl3)in ppm8.25(1H，m)，7.98(6H，m)，5.93(1H，s)，4.03(2H，s)，1.20(6H，s)元素分析C H F N O％實(shí)測值 59.52 4.3124.273.62％理論值 59.22 4.1924.653.648.303，3-二甲基-7-硝基-5-(4-硝基-2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C17H15N3O6MM＝357.322 式108
( 用乙酸乙酯/氯仿/甲醇60/30/10進(jìn)行硅膠層析；M.P.＝228℃；甲醇〕IR in cm-13100，2970，1545，1530，14801H NMR(CDCl3)in ppm8.37(1H，d，J＝2.70Hz)，8.25(1H，m，J＝2.50Hz)，7.65(1H，d，J＝2.70Hz)，7.38(3H，m，J＝2.50Hz)，6.17(1H，s)，4.21(2H，s)，1.28(6H，s)元素分析C H N O％實(shí)測值 57.35 4.2511.49％理論值 57.14 4.2311.7626.867-氰基-3，3-二甲基-1-(2-吡啶基N-氧化)-4，5-二氫-3H-苯并〔f〕環(huán)庚烯C19H18N2O. MM＝290.364 式109〔用環(huán)己烷/氯仿/甲醇70/20/10進(jìn)行硅膠層析；M.P.＝189℃，甲苯；92％〕
IR in cm-12950，2225，15951H NMR(CDCl3)in ppm8.08(1H，m)，7.27(5H，m)，6.85(1H，s)，5.92(1H，s)，2.93(2H，m)，1.88(2H，m)，0.95(6H，m)元素分析C H N O％實(shí)測值 78.305.909.39％理論值 78.596.259.655.516，8-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C17H15Cl2NO2MM＝336.217 式110[M.p.＝163-164℃ ；乙酸乙酯]IR in cm-13050，2970，1590，15501H NMR(CDCl3)in ppm8.09(1H，m)，7.47(5H，m)，6.21(1H，s)，4.00(2H，s)，1.15(6H，s)元素分析CH Cl N O％實(shí)測值60.75 4.70 21.264.12％理論值60.73 4.50 21.094.179.527，8-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜
C17H15Cl2NO2MM＝336.217 式111[M.p.＝173-174℃；乙酸乙酯；37％]IR in cm-13070，2960，14751H NMR(CDCl3)in ppm8.20(1H，m)，7.20(4H，m)，6.60(1H，s)，5.85(1H，s)，3.95(2H，s)，1.15(6H，s)元素分析C HClN O％實(shí)測值60.47 4.46 21.11 4.12％理論值60.73 4.50 21.09 4.179.527，9-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C17H15Cl2NO2MM＝336.217 式112
〔M.P.＝155-157℃；二異丙基醚/乙酸乙酯70/30；30％〕IR in cm-13035，1470，14191H NMR(CDCl3)in ppm8.22(1H，m)，7.34(4H，m)，6.42(1H，d，J＝2Hz)，5.88(1H，s)，4.02(2H，s)，1.21(6H，s)元素分析C H Cl N O％實(shí)測值 60.834.5520.82 4.16％理論值 60.734.5021.09 4.17 9.528，9-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C17H15Cl2NO2MM＝336.217 式113[M.p.＝168℃；乙酸乙酯；26％]IR in cm-12960，1470，14221H NMR(CDCl3)in ppm8.20(1H，m)，7.25(3H，m)，6.95(1H，d，J＝8Hz)，6.42(1H，d，J＝8Hz)，5.85(1H，s)，4.07(2H，s)，1.24(6H，s).
元素分析C HCl N O％實(shí)測值 61.144.71 21.214.07％理論值 60.734.50 21.094.179.52
7，8-二氟-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C17H15F2NO2MM＝303.308 式114[M.p.＝163-165℃；乙酸乙酯]IR in cm-13060，2965，1600，15151H NMR(CDCl3)in ppm8.23(1H，m)，7.28(3H，m)，6.80(1H，dd，J＝7.0Hz)，6.35(1H，dd，J＝8.0Hz)，5.8((1H，s)，3.95(2H，s)，1.18(6H，s)元素分析C H F NO％實(shí)測值67.36 4.5612.73 4.95％理論值67.32 4.9912.53 4.62 10.558-氯-7-氟-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜
C17H15ClFNO2MM＝319.762 式115[M.p.＝149-151℃；乙酸乙酯]IR in cm-13050，2970，14851H NMR(CDCl3)in ppm8.20(1H，m)，7.15(4H，m)，6.35(1H，d)，5.85(1H，s)，3.93(2H，s)，1.14(6H，s)元素分析C HClFN O％實(shí)測值64.04 4.82 11.16 5.91 4.41％理論值63.85 4.73 11.09 5.94 4.38 10.019-乙基-7-氟-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C19H20NFO2MM＝313.371 式116
〔用丙酮/乙酸乙酯50/50進(jìn)行硅膠層析；M.P.＝120-2℃；二異丙基醚〕IR in cm-12960，2940，1610，15901H NMR(CDCl3)in ppm8.20(1H，m)，7.20(3H，m)，6.69(1H，dd，J＝2Hz，J＝8Hz)，6.25(1H，dd，J＝2Hz，J＝10Hz)，5.79(1H，s)，3.94(2H，s)，2.66(2H，q)，1.19(6H，s)，1.16(3H，t).
元素分析C H F NO％實(shí)測值73.12 6.54 6.184.58％理論值72.82 6.43 6.064.47 10.217，8-二甲氧基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C19H21NO4MM＝327.379 式117〔用二氯甲烷/甲醇98/2進(jìn)行硅膠層析；M.P.＝146℃；乙酸乙酯〕
IR in cm-13110，2950，1615，1520，14901H NMR(CDCl3)in ppm8.26(1H，m)，7.25(3H，m)，6.57(1H，s)，6.08(1H，s)，5.70(1H，s)，3.99(2H，s)，3.81(3H，s)，3.56(3H，s)，1.19(6H，s).
元素分析C HNO％實(shí)測值69.866.70 4.12％理論值69.706.47 4.28 19.557-氰基-3，3，8-三甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C19H18N2O2MM＝306.363 式118〔用氯仿/甲醇98/2進(jìn)行硅膠層析；M.P.＝230-235℃；甲苯/二異丙基醚〕IR in cm-13060，2950，2210，1605，1495元素分析C H N O％實(shí)測值 74.39 6.008.93％理論值 74.49 5.929.15 10.45
8-氰基-3，3，7-三甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C19H18N2O2MM＝306.363 式119[M.p.＝182℃；toluene；30％]IR in cm-13070，2960，2225，1605，1545，14901H NMR(CDCl3)in ppm8.20(1H，m)，7.22(4H，m)，6.44(1H，s)，5.90(1H，s)，3.92(2H，s)，2.26(3H，s)，1.18(6H，s)元素分析C H N O％實(shí)測值 74.705.919.04％理論值 74.495.929.1510.453，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3，7，8，9，10-六氫-1-萘并〔2，3-b〕氧雜C21H23NO2MM＝321.418 式120
〔用二氯甲烷/甲醇98/2進(jìn)行硅膠層析；M.P.＝184℃；甲苯〕IR in cm-12930，1610，1550，15001H NMR(CDCl3)in ppm8.22(1H，m)，7.22(3H，m)，6.72(1H，s)，6.24(1H，s)，5.69(1H，s)，3.95(2H，s)，2.58(4H，m)，1.70(4H，m)，1.16(6H，s).
元素分析C H N O％實(shí)測值78.30 7.394.48％理論值78.47 7.214.36 9.967-乙基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3，4，5-四氫-1-苯并氧雜C19H23NO2MM＝297.385 式121[m.p.＝88-89℃；二異丙基醚]IR in cm-13060，3020，2960，2930，2870，1610，14901H NMR(CDCl3)in ppm8.28(1H，m)，7.16(3H，m)，6.96(2H，m)，6.45(1H，m)，5.20(1H，dd，J＝2Hz，J＝9Hz)，3.71(2H，s)，2.50(3H，m)，1.70(1H，dd，J＝2Hz，J＝13.5Hz)，1.07(3H，s)，1.06(3H，t)，0.80(3H，s)元素分析C H N O％實(shí)測值 76.63 7.754.62％理論值 76.73 7.804.7110.7 6
7-溴-3，3-二甲基-5-(3-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C17H16BrNo2MM＝346.223 式122[M.p.＝161-162℃；乙酸乙酯；50％]IR in cm-13090，2950，1580，1540，14601H NMR(CDCl3)in ppm8.19(2H，m)，7.23′(3H，m)，6.90(2H，m)，5.77(1H，s)，3.90(2H，s)，1.17(6H，s)元素分析C HBrNO％實(shí)測值59.07 4.72 22.99 4.13％理論值58.97 4.66 23.06 4.05 9.267-氰基-3，3-二甲基-5-(3-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜
C18H16N2O2MM＝292.337 式123[M.p.＝162-164℃；乙酸乙酯；45％]IR in cm-13070，2960，2230，16001H NMR(CDCl3)in ppm8.17(2H，m)，7.25(5H，m)，5.85(1H，s)，3.92(2H，s)，1.15(6H，s)元素分析C H N O％實(shí)測值 73.895.529.68％理論值 73.955.529.58 10.957.8-二氯-3，3-二甲基-5-(3-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C17H15Cl2NO2MM＝336.217 式124
〔137-139℃；異辛烷/二異丙基醚50/50；46％〕IR in cm-13120，3030，2950，1590，15401H NMR(CDCl3)in ppm8.20(2H，m)，7.16(3H，m)，6.80(1H，s)，5.79(1H，s)，3.90(2H，s)，1.19(6H，s)元素分析C H Cl N O％實(shí)測值60.704.5421.244.05％理論值60.734.5021.094.179.523，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜-7-甲酰胺C18H18N2O3MM＝310.352 式125[M.p.＝215-217℃；甲醇；28％]IR in cm-13400，3200，2970，1665，16051H NMR(DMSO)in ppm8.16(1H，m)，7.35(6H，m)，5.85(1H，s)，3.93(2H，s)，1.13(6H，s).
元素分析C H N O％實(shí)測值69.49 5.848.80％理論值69.66 5.859.0315.47
3，3-二甲基-7-苯磺?；?5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C23H21NO4SMM＝407.490 式126[M.p.＝167-169℃；二異丙基醚；19％]IR in cm-13060，2950，1600，1560，14901H NMR(CDCl3)in ppm8.20(1H，m)，7.38(11H，m)，5.93(1H，s)，3.99(2H，s)，1.19(6H，s)元素分析CHN OS％實(shí)測值 67.84 5.34 3.42 15.57 7.83％理論值 67.79 5.20 3.44 15.71 7.877-氯-8-乙基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜
C19H20ClNO2MM＝329.829 式127[M.p.＝144-146℃；乙酸乙酯；34％]IR in cm-13070，2950，14851H NMR(CDCl3)in ppm8.23(1H，m)，7.20(3H，m)，6.87(1H，s)，6.50(1H，s)，5.78(1H，s)，3.95(2H，s)，2.62(2H，q)，1.18(3H，t)，1.15(6H，s)元素分析C H ClN O％實(shí)測值69.256.0110.89 4.26％理論值69.196.1110.75 4.25 9.708-溴-3，3-二甲基-1-(2-吡啶基N-氧化)-3H-苯并〔f〕-環(huán)庚-1，4-二烯C18H16BrNO MM＝342.235 式128[M.p.＝167℃；二異丙基醚；10％]IR in cm-13080，2980，1485
1H NMR(CDCl3)in ppm8.11(1H，m)，7.15(6H，m)，6.52(1H，d，J＝10Hz)，5.88(1H，s)，5.75(1H，d，J＝10Hz)，1.11(6H，s).
元素分析C HBrN O％實(shí)測值63.16 4.56 23.05 4.09％理論值63.17 4.71 23.35 4.094.683，3-二甲基-7-(2-甲基丙基)-5-(2-吡啶基-N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C21H25NO2MM＝323.434 式130[M.p.＝114-116℃；二異丙基醚； 25％]IR in cm-13060；29601500；14901H NMR(CDCl3)in ppm8.20(1H，m)；7.20(3H，m)；6.86(2H，m)；6.30(1H，s)；5.76(1H，s)；3.95(2H，s)；2.22(2H，d)；1.68(1H，m)；1.16(6H，s)；0.8(3H，s)；0.58(3H，s).
元素分析C H N O％實(shí)測值 77.927.554.42％理論值 77.987.794.339.897-氯-3，3，8-三甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C18H18ClNO2MM＝315.803
式131[M.p.＝178-180℃；乙酸乙酯；20％IR in cm-13060；2960；1610；14901H NMR(CDCl3)in ppm8.19(1H.m)；7.20(3H，m)；6.85(1H，s)；6.49(1H，s)；5.75(1H，s)；3.92(2H，s)；2.22(3H，s)；1.15(6H，s).
元素分析C H Cl N O％實(shí)測值 68.745.7311.484.42％理論值 68.485.7511.234.4410.137-溴-8-氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C17H15BrClNO2MM＝380.672 式132[M.p.＝182-183℃；乙酸乙酯；44％]IR in cm-13060；2950；1580；1540；14701H NMR(CDCl3)in ppm8.22(1H，m)；7.22(3H，m)；7.08(1H，s)；6.72(1H，s)；5.83(1H，s)；3.95(2H，s)；1.17(6H，s).
元素分析C H Br Cl NO％實(shí)測值 53.72 3.87 20.899.46 3.75％理論值 53.63 3.97 20.999.31 3.68 8.41
8-氯-7-氰基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜C18H15ClN2O2MM＝326.786 式133[M.p.＝206-207℃；乙酸乙酯； 53％IR in cm-13080；2990；2240；1600；155014901H NMR(CDCl3)in ppm8.20(1H，m)；7.23(3H，m)；7.13(1H，s)；6.83(1H，s)；5.93(1H，s)，4.02(2H，s)；1.20(6H，s)元素分析 C H ClN O％實(shí)測值 65.51 4.5610.89 8.48％理論值 66.16 4.6310.85 8.579.798-氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-7-三氟甲基-2，3-二氫-1-苯并氧雜
C18H15ClF3NO2MM＝369.774 式134[M.p.＝158-161℃]IR in cm-13080；2980；1610；1565；14951H NMR(CDCl3)in ppm8.18(1H，m)；7.58(4H，m)；6.80(1H，s)；5.88(1H，s)；3.98(2H，s)；1.15(6H，s).
元素分析C H Cl F N O％實(shí)測值 58.42 4.249.9914.793.83％理論值 58.46 4.099.5915.423.79 8.658-溴-3，3-二甲基-1-(2-吡啶基-N-氧化)-4，5-二氫-3H-苯并〔f〕環(huán)庚-1-烯C18H18BrNO MM＝344.250 式135IR in cm-13070；2960；1590；14901H NMR(CDCl3)in ppm8.11(1H，m)；7.18(5H.m)；6.73(1H，d)；5.90(1H，s)；2.59(2H，m)；1.85(2H，m)；1.09(6H，s).
元素分析 C H Br NO％實(shí)測值 62.805.2523.263.93％理論值 62.805.2723.214.07 4.653，3-二甲基-7-苯磺?；?1-(2-吡啶基N-氧化)-4，5-二氫-3H-苯并〔f〕環(huán)庚-1-烯C24H23NO3SMM＝405.517 式136[M.p.＝191-192℃；異丙醇；45％]IR in cm-13060；2950；1595；1585；1560；14851H NMR(CDCl3)in ppm8.08(1H，m)；7.45(11H，m)；5.95(1H，s)；2.92(2H，m)；1.88(2H，m)；1.10(6H，s).
元素分析C H N O S％實(shí)測值 70.865.82 3.34 7.83％理論值 71.085.72 3.4511.84 7.917，8-二氯-3，3-二甲基-1-(2-吡啶基N-氧化)-4，5-二氫-3 H-苯并〔f〕環(huán)庚-1-烯
C18H17Cl2NO MM＝334.252 式137M.p.＝195-196℃；甲苯；25％)IR in cm-13070；2970；1550；14801H NMR(CDCl3)in ppm8.12(1H，m)；7.25(4H，m)；6.68(1H，s)；5.92(1H，s)；2.61(2H，m)；1.85(2H，m)；1.11(6H，s).
元素分析C H ClNO％實(shí)測值 64.325.1721.10 4.31％理論值 64.385.1321.22 4.19 4.798-溴-4，4-二甲基-1-(2-吡啶基N-氧化)-3，4-二氫-3H-苯并〔f〕環(huán)庚-1-烯C18H18BrNO MM＝344.250 式138[M.p.＝137-139℃；二異丙基醚；20％]IR in cm-12960；2930；1610；1590；1550；14901H NMR(CDCl3)in ppm；8.12(1H，m)；7.12(6H，m)；6.51(1H，d)；2.58(2H，s)；1.74(2H，d)1.05(6H，s).
元素分析 C H BrNO％實(shí)測值 62.805.1423.27 4.04％理論值 62.805.2723.21 4.07 4.657-氟-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜半硫酸鹽C17H17FNO4S0.5MM＝334.357 式139[M.p.＝198-199℃；乙醇；33％]IR in cm-13090；2970；1620；1580；15001H NMR(CDCl3)in ppm；10.28(1H，s)；8.36(1H，m)；7.55(3H，m)；6.99(2H，m)；6.07(2H.m)；3.90(2H，s)；1.14(6H，s)元素分析 C H FN O S％實(shí)測值 61.065.455.46 4.195.01％理論值 61.075.125.68 4.1919.14 4.807，8-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜鹽酸鹽
C17H16Cl3NO2MM＝372.690 式140[M.p.＝182-186°；丙酮；60％]IR in cm-13090；2970；2270；1700；1605；15251H NMR(CDCl3)in ppm11.78(1H，s)；8.43(1H，m)；7.63(3H，m)；7.26(1H，s)；6.55(1H，s)；6.00(1H，s)；3.95(2H，s)；1.15(6H，s).
元素分析C H Cl N O％實(shí)測值 54.74 4.24 27.893.90％理論值 54.78 4.33 28.543.76 8.59實(shí)施例94-(4-氟苯氧基)-3，3-二甲基-丁酸C12H15FO3MM＝226.247 式1414-氟苯酚(21.3g；0.19mol)和氫氧化鈉(7.6g；0.19mol)在正丁醇中的懸浮液，在干燥氮?dú)饬飨?0分鐘內(nèi)用油浴加熱至190℃。反應(yīng)器上裝有蒸餾系統(tǒng)，用于共沸除去生成的水。繼續(xù)加熱，蒸餾出所有正丁醇。然后加入3，3-二甲基丁內(nèi)酯(22.8g；0.20mol)。加熱反應(yīng)液160℃(反應(yīng)液內(nèi)部溫度)計10個小時，然后加水(65ml)冷卻至80℃。所得溶液用二氯甲烷洗滌，傾析。水相用適當(dāng)?shù)乃崴峄儆枚燃淄檩腿?。用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，減壓濃縮，殘余的油進(jìn)行蒸餾。[B.p.(53.2Pa＝0.4mmHg)＝130-134℃；75％]IR in cm-13480；2200；1705；160015051H NMR(CDCl3)in ppm10.75(1H，m)；6.82(4H，m)；3.66(2H，s)；2.40(2H，s)；1.11(6H，s).
權(quán)利要求
1.通式I的化合物和它們的N-氧化物及藥用鹽 其中X代表O或CHR，R為氫原子或R與R1一起形成一個鍵，R1、R2、R3和R4、可相同或不同，代表氫原子或C1-C7烷基，R1可以與R另外形成一個鍵；R5代表氫原子、羥基，或R5與R7一起形成一個鍵或 基團(tuán)；R6代表下式基團(tuán) 其中R10和R11與它們所連碳原子一起形成任意3-11元含1-2個氮原子的芳香單或雙雜環(huán)，可在碳原子上被1-7個選自羥基、硝基、氰基、C1-C7烷基或C1-C7烷氧基的基團(tuán)任意取代，雜環(huán)的氮原子可以至少一個為N氧化的；R7代表氫原子或羥基、C1-C7烷氧基或C1-C7芳氧基或R5和R7一起形成一個鍵或 基團(tuán)；R8和R9，可相同或不同，代表氫或鹵原子、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、五氟乙基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷硫基、C1-C7酰硫基、C1-C7烷基磺?；駽1-C7烷基亞硫?；⑾率降幕鶊F(tuán) 或 其中R12和R13可相同或不同，代表氫原子或C1-C7烷基，或R8和R9代表被1-6個選自鹵原子、羥基、硝基、氰基、羧基、氨基甲?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、五氟乙基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷硫基、C1-C7酰硫基、C1-C7烷磺?；駽1-C7烷亞硫酰基的取代基任意取代的(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳磺?；?C6-C10)芳亞硫?；?，或R8和R9可相同或不同，代表被1-6個選自鹵原子、羥基、硝基、氰基、羧基、氨基甲?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、五氟乙基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷硫基、C1-C7酰硫基、C1-C7烷磺?；駽1-C7烷亞硫?；娜〈我馊〈暮?-4個相同或不同的選自O(shè)、S、N的雜原子的3-11元雜環(huán)，或R8和R9一起形成(CH2)n基團(tuán)，n為1-6的整數(shù)、或R8和R9一起形成一個被1-6個選自鹵原子、羥基、硝基、氰基、羧基、氨基甲?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、五氟乙基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷硫基、C1-C7酰硫基、C1-C7烷磺酰基或C1-C7烷亞硫?；娜〈我馊〈暮?-4個相同或不同的選自O(shè)、S、N的雜原子的3-11元雜環(huán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I的化合物，其特征在于X代表氧原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I的化合物，其特征在于R1和R2代表氫原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I的化合物，其特征在于R5代表氫原子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I的化合物，其特征在于R6選自碳原子上被1-3個選自羥基、硝基、氰基、C1-C7烷基和C1-C7烷氧基的取代基取代的2-吡啶基、N-氧化2-吡啶基、3-吡啶基、N-氧化3-吡啶基、4-吡啶基、3-羥基-4-吡啶基、2-嘧啶基、N-氧化2-嘧啶基、6-嘧啶基、N-氧化6-嘧啶基、2-喹啉基、N-氧化2-喹啉基、1-異喹啉基和N-氧化1-異喹啉基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I的化合物，其特征在于R7代表氫原子或羥基、甲氧基或乙酰氧基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的通式II的化合物 其中X代表O或CHR，R、R5、R6、R7、R8和R9如權(quán)利要求1所定義。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的通式III的化合物 其中X代表O或CHR，R、R6、R8和R9如權(quán)利要求1所定義。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它們選自3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-7-三氟甲氧基-2，3-二氫-1-苯并氧雜?。?，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜??；7-氟-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜??；7-溴-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜；8-溴-3，3，7-三甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜??；7-乙基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜；3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-7-(1-甲基丙基)-2，3-二氫-1-苯并氧雜?。?-異丙基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜??；7-甲氧基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜??；3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-7-甲基亞硫?；?2，3-二氫-1-苯并氧雜?。?，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-7-甲磺?；?2，3-二氫-1-苯并氧雜??；3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-7-五氟乙基-2，3-二氫-1-苯并氧雜?。?，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-7-三氟甲基-2，3-二氫-1-苯并氧雜?。?-溴-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜?。?-溴-3，3-二甲基-5-(3-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜??；3，3-二甲基-7-硝基-5-(4-硝基-2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜；3，3-二甲基-7-苯基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜??；8-氰基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜??；6，8-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜??；7，9-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜；8，9-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜??；7，8-二甲氧基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜??；9-乙基-7-氟-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜??；7-氯-8-氟-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜；3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3，7，8，9，10，-六氫-1-萘并〔2，3-b〕氧雜；7，8-二氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜-5-醇；7-氯-8-乙基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜，及8-溴-3，3-二甲基-1-(2-吡啶基N-氧化)-3H-苯并〔f〕環(huán)庚-1，4-二烯。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于它們選自7-氯-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-7-三氟甲基-2，3-二氫-1-苯并氧雜；7-氰基-3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜??；8-氰基-3，3-二甲基-1-(2-吡啶基N-氧化)-4，5-二氫-3H-苯并〔f〕環(huán)庚烯7，8-二氯-3，3-二甲基-1-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜?。?，8-二氟-3，3-二甲基-1-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜?。?-氰基-3，3，8-三甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜；8-氰基-3，3，7-三甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜??；3，3-二甲基-5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜-7-甲酰胺；和3，3-二甲基-7-苯磺?；?5-(2-吡啶基N-氧化)-2，3-二氫-1-苯并氧雜。
11.制備通式I化合物及其藥用鹽和N-氧化物的方法 其中X代表O或CHR，R為氫原子或R與R1一起形成一個鍵，R1、R2、R3和R4，可相同或不同，代表氫原子或C1-C7烷基，R1可以與R另外形成一個鍵；R5代表氫原子、羥基，或R5與R7一起形成個鍵或 基團(tuán)；R6代表下式基團(tuán) 其中R10和R11與它們所連碳原子一起形成任意3-11元含1-2個氮原子的芳香單或雙雜環(huán)，可在碳原子上被1-7個選自羥基、硝基、氰基、C1-C7烷基或C1-C7烷氧基的基團(tuán)任意取代，雜環(huán)的氮原子可以至少一個為N氧化的；R7代表氫原子或羥基、C1-C7烷氧基或C1-C7芳氧基或R5和R7一起形成一個鍵或 基團(tuán)；R8和R9，可相同或不同，代表氫或鹵原子、羥基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、五氟乙基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷硫基、C1-C7酰硫基、C1-C7烷基磺?；駽1-C7烷基亞硫酰基、下式的基團(tuán) 或 其中R12和R13可相同或不同，代表氫原子或C1-C7烷基，或R8和R9代表被1-6個選自鹵原子、羥基、硝基、氰基、羧基、氨基甲?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、五氟乙基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷硫基、C1-C7酰硫基、C1-C7烷磺?；駽1-C7烷亞硫酰基的取代基任意取代的(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳磺?；?C6-C10)芳亞硫酰基，或R8和R9可相同或不同，代表被1-6個選自鹵原子、羥基、硝基、氰基、羧基、氨基甲?；?、三氟甲基、三氟甲氧基、五氟乙基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷硫基、C1-C7酰硫基、C1-C7烷磺?；駽1-C7烷亞硫酰基的取代基任意取代的含1-4個相同或不同的選自O(shè)、S、N的雜原子的3-11元雜環(huán)，或R8和R9一起形成(CH2)n基團(tuán)，n為1-6的整數(shù)、或R8和R9一起形成一個被1-6個選自鹵原子、羥基、硝基、氰基、羧基、氨基甲?；⑷谆?、三氟甲氧基、五氟乙基、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、C1-C7烷硫基、C1-C7酰硫基、C1-C7烷磺?；駽1-C7烷亞硫酰基的取代基任意取代的含1-4個相同或不同的選自O(shè)、S、N的雜原子的3-11元雜環(huán)，其特征在于它包括a)通式IV的酮 其中X、R1、R2、R3和R4如上所定義，R5′、R8′和R9′分別代表被適當(dāng)保護(hù)的上述定義的R5、R8和R9，與式V的有機(jī)金屬化合物反應(yīng)R6′-RmV其中R6′代表下式基團(tuán) 其中R10和R11與它們所連碳原子一起形成包含1或2個氮原子的含氮任意芳香單-或雙雜環(huán)，此雜環(huán)碳原子上被選自羥基、硝基、氰基、C1-C7烷基或C1-C7烷氧基的1-7個基團(tuán)任意取代，必要時任意保護(hù)；和b)脫去保護(hù)基產(chǎn)生通式VI的化合物 其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8和R9如上定義；及任選c1)所得通式VI的化合物與通式VII的反應(yīng)試劑反應(yīng)R14-YVII其中R14代表C1-C7烷基或C1-C7酰基，y代表離去集團(tuán)，產(chǎn)生通式I的化合物，其中R7分別代表C1-C7烷氧基或C1-C7酰氧基；或c2)b)中所得通式VI的化合物在酸或酰氯存在下脫水，產(chǎn)生下面通式I的化合物 其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8和R9如上所定義；及任選d)c2)中所得式I的化合物與過氧化物反應(yīng)，生成通式I的化合物，其中R5和R7一起形成一個氧；及任選e)b)中所得通式VI的化合物或c1)、c2)或d)中所得通式I的化合物與氧化劑反應(yīng)，形成相應(yīng)的N-氧化化合物；和/或任選f)b)中所得通式VI的化合物或C1)、C2)或d)中所得通式I的化合物與藥用無機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)，形成相應(yīng)的鹽。
12.以權(quán)利要求1-10的任一化合物為活性成分的藥物組合物。
13.式VIII的化合物 其中X、R1、R2、R3、R4、R8和R9如權(quán)利要求1所定義。
14.下列化合物4-苯氧基-3，3-二甲基丁酸；4-(4-溴苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(4-氯苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(4-氟苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(4-甲基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(4-乙基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(4-異丙基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-〔4-(1-甲基丙基)苯氧基〕-3，3-二甲基丁酸；4-(4-三氟甲氧基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(4-甲硫基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(4-苯基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(3-溴苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(3，5-二氯苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(3，4-二氯苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(2，4-二氯苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(2，3-二氯苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(3，4-二氟苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(3-氯-4-氟苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(2-乙基-4-氟苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(3，4-二甲氧基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(4-溴-3-甲基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(3-溴-4-甲基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(5，6，7，8-四氫萘氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-〔4-(2-甲基丙基)苯氧基〕-3，3-二甲基丁酸；4-(4-氯-3-乙基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(4-氯-3-甲基苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；4-(4-溴-3-氯苯氧基)-3，3-二甲基丁酸；5-(4-溴苯基)-3，3-二甲基戊酸；5-(3，4-二氯苯基)-3，3-二甲基戊酸；5-(4-溴苯基)-4，4-二甲基戊酸。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于式I的化合物和它們的N-氧化物及藥用鹽，這些化合物為有效的鉀離子通道激活劑。其中X代表O或CHR，R
文檔編號C07D213/57GK1097752SQ9312013
公開日1995年1月25日 申請日期1993年12月6日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月7日
發(fā)明者J·J·博瑟朗, M·布魯耐特, M·諾布萊特, P·杜爾賓, D·古爾里爾, T·N·魯昂格 申請人:默克專利股份有限公司