專利名稱：二甲酰胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的制備式I的二甲酰胺的方法， 其中A是—S(O)2R1，—S(O)2N(R2，R3)或—C(O)R4，R1是芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基或環(huán)烷基，R2和R3是H，低級烷基或芳基低級烷基或R2和R3與N原子一起構(gòu)成可被O或S選擇性間斷開的—N(CH2)4—9，R4是R40，—OR40或NHR40，而R40是可被芳基、雜芳基或環(huán)烷基選擇性取代的低級烷基，或R4是可被低級烷氧羰基、—O—(芳基、雜芳基或環(huán)烷基)或—S—(芳基、雜芳基或環(huán)烷基)取代的低級烷基，G是H、低級烷基、低級鏈烯基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、芳基
—低級烷基、雜芳基—低級烷基或環(huán)烷基—低級烷基，X 是H、低級烷基、芳基、環(huán)烷基、芳基—低級烷基或環(huán)烷基—低級烷基，或G和X，與所連接的N原子和C原子一起，形成芐氨基或環(huán)狀基團(tuán)—N(CH2)4—9，后者可被O或S選擇性地間隔開并且可被選自低級烷基、—C(O)O—低級烷基和—CH2O—芐基的至多2個取代基選擇性地取代，Y 是H、低級烷基或通過低級亞烷基選擇性鍵合的Y1基，Y1是COOH、COO—低級烷基、低級烷酰基、低級烷酰氧基、低級烷氧基、芳基—低級烷氧基、CONH2、CONHOCH3、CONHO—芐基、CONHSO2—低級烷基、CONHCH2CH2—芳基、CONH—環(huán)烷基、CONHCH2—雜芳基、雜芳基或C(O)N(CH2)4—9，后者可被O或S選擇性地間隔開并且可被選自低級烷基、COO—低級烷基和CH2O—芐基的至多2個取代基選擇性地取代，Ra和Rb是H、低級烷基或苯基，L 是H、低級烷基或低級烷氧基羰基—低級烷基，Q 是Q1或Q2 或 T是CH2或O，該方法包括a)使天冬氨酸與式A—Cl的化合物反應(yīng)，b)使得到的式II酸二酸 與甲醛反應(yīng)，c)使得到的式III的噁唑烷酮 與式IV的胺反應(yīng) 其中Y是H，低級烷基或可通過低級亞烷基選擇性鍵合的Y1基，而G，X和Y1如上，限制性條件是Y1不是COOH，d)使得到的式V的酸 與式H2NCH2—Q的胺反應(yīng)，和e)若需要式I的酸(其中Y是可通過低級亞烷基選擇性鍵合的COOH基)，則使得到的式I的低級烷基酯水解。
式I的化合物是EP0468231A3和EP0559046A1中記載的已知化合物。它們具有有價值的藥理學(xué)特性，能夠用于防治疾病。
本說明書中所用的術(shù)語“低級”是指含有1～6個，優(yōu)選1～4個C原子的基團(tuán)。因此，低級烷基(單元或結(jié)合)表示含有1—6個，優(yōu)選1—4個C原子的直鏈或支鏈基團(tuán)如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、2—丁基和戊基。優(yōu)選的低級烷基是烷基R1。鏈烯基的實例是烯丙基?！胺蓟北硎具x擇性地具有1個或多個取代基如鹵素，例如氯，或低級烷基或烷氧基，例如CH3，叔丁基，OCH3，苯基，CF3，OCF3，環(huán)戊基，COOCH3，COOC2H5，CONH2或四唑基的基團(tuán)如苯基和1—或2—萘基?！半s芳基”是由1或2個環(huán)構(gòu)成的并且含有1個或多個N和/或O原子的5元或10元芳基。其實例是2—，3—或4—吡啶基，也可以其N—氧化物、四唑基、噁唑基、吡嗪基和喹啉基的形式存在。它們可被例如低級烷基如CH3或鹵素如氯所取代。“環(huán)烷基”含有3—8個C原子。其實例是環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基?？杀籓選擇性間隔開的四至五亞甲基亞氨基N(CH2)4—9的實例是六氫氮雜草代和嗎啉代。
在步驟a)中，在對甲苯磺酸存在下，使天冬氨酸，優(yōu)選L—天冬氨酸的水溶液(在堿如堿金屬氫氧化物，優(yōu)選NaOH中)與磺酰氯或式A—Cl的酰氯反應(yīng)，方便的是在水和非極性溶劑如乙酸乙酯、己烷或甲苯中，在至60℃的溫度下進(jìn)行。
磺酰胺或甲酰胺II環(huán)化為噁唑烷酮III的步驟b)方便的是在酸，優(yōu)選對甲苯磺酸存在下，在非極性溶劑如甲苯中，在低于回流的溫度下用仲甲醛進(jìn)行的，隨后進(jìn)行H2O分離。
步驟c)中所用的胺IV可通過使胺G—NH2與溴化物BrCH(X，Y)反應(yīng)來制備。方便的是在堿如三乙胺存在下，在非質(zhì)子傳遞溶劑如己烷中，在低于回流的溫度下進(jìn)行制備。
步驟c)可在非質(zhì)子傳遞溶劑如乙酸乙酯中，在不高于80℃的溫度下，優(yōu)選在60℃下進(jìn)行。
步驟d)中所用的胺H2NCH2—Q可按照EP0468231A3中所述的方法進(jìn)行制備。其中Q是N—脒基哌啶基Q1(T＝CH2)的胺也可通過3—氨基甲基—哌啶由3—吡啶甲基胺如下制備例如在水中，用銠/氧化鋁催化劑可催化氫化3—吡啶甲基胺?？蓪⒌玫降?—氨基甲基—哌啶溶于水和低級鏈烷醇如2—丙醇(含有(L)—O，O—二苯甲酰酒石酸)。然后使生成的3—氨基甲基—哌啶—(L)—O，O—二苯甲酰酒石酸酯轉(zhuǎn)化成二鹽酸鹽(例如加入鹽酸)。為了選擇性保護(hù)伯氨基，可在三丁胺存在下，在甲醇中使得到的3—氨基甲基—哌啶—二鹽酸鹽與乙酰乙酸甲酯反應(yīng)。生成的3—(3—哌啶基—甲基氨基)—2—丁烯酸甲酯然后可在三丁基胺存在下，在非質(zhì)子傳遞或質(zhì)子傳遞溶劑中，優(yōu)選的是在低級鏈烷醇，例如甲醇或乙醇中，或在DMF或DMSO中，在不高于回流溫度的溫度下，優(yōu)選的是在室溫下與1—脒基—1，2，4—三唑鹽酸鹽進(jìn)行N—脒化反應(yīng)。脒化中所用的脒基三唑鹽可通過在鹽酸存在下在非極性溶劑如二噁烷中使1，2，4—三唑與氨基氰反應(yīng)而制得。
酰胺形成步驟d)可用肽合成中已知的偶聯(lián)試劑，特別是二環(huán)己基碳化二亞胺(單獨(dú)或在催化量的例如N—羥基琥珀酰亞胺存在下)進(jìn)行。
選擇性水解步驟e)可在質(zhì)子傳遞溶劑，例如乙醇中，用堿，例如NaOH進(jìn)行。實施例A)起始材料的制備A)1.a)在0.51高壓釜中加入100g 3—吡啶甲基胺，100ml水和5g5％銠/氧化鋁。脫氣并建立40巴的內(nèi)部氫壓之后，在50℃下加熱并攪拌反應(yīng)混合物4小時。冷卻至室溫并用惰性氣氛沖洗之后，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)入21燒瓶中并用水沖洗高壓釜。在減壓下將得到的3—氨基甲基—哌啶水溶液蒸發(fā)至525g的重量，用198.9g(L)—O，O—二苯甲酰酒石酸處理后冷卻至28℃。A)1.b)為了結(jié)晶得到的(L)—O，O—二苯甲酰酒石酸酯，在攪拌下慢慢加入112—丙醇。攪拌18小時后，濾集結(jié)晶，用2—丙醇洗滌，最后在高真空、45℃下干燥。在75℃、攪拌下將殘余物溶于400ml水。將此溶液冷卻至28℃，然后用112—丙醇在攪拌下處理3小時。在室溫下攪拌過夜后，濾集結(jié)晶，用2—丙醇洗滌，最后在高真空、45℃下干燥，得到193.9g(44.4％)(S)—3—氨基甲基—哌啶—(L)—O，O二苯甲酰酒石酸酯，m.p.146—148℃(分解)，[α]D25＝-86.2℃(C＝1，水)。A)2.在1.51燒瓶中加入41.4g 1，2，4—三唑，25.3g氨基氰和600ml二噁烷。攪拌所得溶液并加熱至回流。在1小時內(nèi)加入150ml4.15N HCl二噁烷溶液之后，將反應(yīng)混合物在回流下進(jìn)一步攪拌1.5小時。將懸浮液緩慢冷卻至室溫，然后攪拌1小時。將產(chǎn)物過濾，用二惡烷洗滌并在40℃、高真空下干燥，得到85.9g 1—脒基—1，2，3—三唑鹽酸鹽，m.p.198—199℃。A)3.a)在2.51燒瓶中加入100g A)1.b)的L—O，O—二苯甲酰酒石酸酯產(chǎn)物，500ml水和11乙酸乙酯。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物并用80ml 25％HCl處理。攪拌15分鐘后，分離有機(jī)相并用水萃取。合并水相，用乙酸乙酯反萃取，然后減壓蒸發(fā)。將殘余物溶于乙醇和甲苯的混合物并在減壓下再次蒸發(fā)。為了除去剩余的痕量水，重復(fù)此溶解和蒸發(fā)步驟，得到36.6g(92.4％)(S)—3—氨基甲基—哌啶二鹽酸鹽。[α]D25＝—3.6℃(C＝1，水)。A)3.b)在1.51燒瓶中加入36.6g A)3.a)的二鹽酸鹽，300ml甲醇，93.3ml三丁基胺和23.2ml乙酰乙酸甲酯。將懸浮液在室溫下攪拌5小時。隨著反應(yīng)的進(jìn)行，二鹽酸鹽緩慢溶解，得到清澈的溶液。加入46.7ml三丁基胺和28.9g1—脒基—1，2，4—三唑鹽酸鹽之后，將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌18小時，然后在室溫下，在15分鐘內(nèi)用65.2ml濃鹽酸處理，隨后再攪拌45分鐘。減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物。向殘余物中加入300ml乙醇，將懸浮液在回流下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌過夜。將懸浮液冷卻至0℃，攪拌2小時后，濾集結(jié)晶，用乙醇洗滌并在室溫下真空干燥。將粗物料懸溶于乙醇中，將混合物回流并攪拌30分鐘，然后冷卻至室溫并攪拌1小時。濾集結(jié)晶，用乙醇洗滌，在室溫下真空干燥，得到31.94g(70％)(S)—1—脒基—3—氨基甲基—哌啶二鹽酸鹽的無色結(jié)晶，m.p.245—247℃，[α]D25＝-17.4℃(C＝1，水)。A)4.在室溫下向137ml環(huán)丙基胺和456ml三乙胺的21己烷混合物中慢慢加入180ml溴代乙酸乙酯。在回流下加熱所得懸浮液2小時。冷卻至室溫后，過濾沉淀物(三乙胺鹽酸鹽)用己烷洗滌結(jié)晶并蒸發(fā)濾液。隨后蒸餾油狀殘余物，得到191.3gN—環(huán)丙基—乙基甘氨酸酯(81％，純度96.GC)。B)方法C)1.將140g(L)—天冬氨酸和14g對甲苯磺酸溶于525ml4N NaOH并將溶液冷卻至室溫。在室溫下將227g 2—萘磺酰氯的500ml乙酸乙酯溶液滴加到反應(yīng)混合物中。將此混合物溫?zé)嶂?3—44℃并攪拌過夜，通過加入410ml 4N NaOH維持PH10。冷卻至室溫后，進(jìn)行相分離，用4N NaOH洗滌有機(jī)相。合并水相，用乙酸乙酯洗滌，然后用230ml濃HCl酸化至PH1并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。乙酸乙酯相用1/10飽和NaCl溶液洗滌，然后干燥并過濾。減壓蒸發(fā)濾液，在40℃、高真空下干燥殘余物，得到達(dá)352.7g(S)—N—(2—萘磺酰)—天冬氨酸粘稠的油狀物。此物料直接用于下一步驟。為了分析的目的，用二氯甲烷結(jié)晶粗物料，m.p.94—96℃，無色結(jié)晶。B)2.將330gB)1.的磺酰胺產(chǎn)物，60g仲甲醛和10.9g對甲苯磺酸溶于51甲苯?；亓骷訜岱磻?yīng)混合物并分離水，歷時80分鐘。冷卻至室溫后，攪拌懸浮液2小時，濾集沉淀物，用甲苯和己烷洗滌。在40℃、高真空下干燥產(chǎn)物，得到287mg(91％，由L—天冬氨酸)(R)—4—羧甲基—3—(2—萘磺酰)—5—噁唑烷酮無色結(jié)晶，m.p.143—144℃。此物料直接用于下一步驟。B)3.將50g B)2.的噁唑烷酮產(chǎn)物，107.5g A)4.的N—環(huán)丙基—乙基甘氨酸酯和200ml乙酸乙酯在60℃攪拌7.5小時，然后冷卻至室溫并倒入200ml飽和NaHCO3溶液中。使兩相分開，用乙酸乙酯萃取水相。合并有機(jī)相，用飽和NaHCO3溶液洗滌，干燥，然后進(jìn)行蒸餾以回收過量的N—環(huán)丙基—乙基甘氨酸酯。合并水相，用濃HCl使之酸化至PH1，攪拌15分鐘并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌，干燥并過濾。減壓蒸發(fā)濾液。在40℃、高真空下干燥殘余物，得到55.8g(S)—N—環(huán)丙基—N—乙氧羰基甲基—3—(2—萘磺酰氨基)—琥珀酸(83％，白色泡沫)，根據(jù)HPLC的純度96.2％，[α]D25＝—26.9°(C＝1，甲醇)。
為了分析的目的，將粗產(chǎn)物溶于丙酮并用1當(dāng)量二環(huán)己胺處理。所得二環(huán)己基銨鹽用乙醚/己烷結(jié)晶，m.p.142.5—143.5℃。B)4.將54.94g(S)—1—脒基—3—氨基甲基—哌啶二鹽酸鹽(A)3.b)溶于239.8ml 1N NaOH溶液，向此攪拌溶液中，緩慢地加入溶于450ml THF的102.5g B)3的天冬酰胺產(chǎn)物。加入期間，反應(yīng)溫度升至30℃并且溶液的PH變?yōu)?.4。加入2.63gN—羥基琥珀酰亞胺并冷卻至14℃(PH＝6.92)之后，在保持同樣的溫度下緩慢地加入65.9g二環(huán)己基碳化二亞胺(PH＝7.3)。加畢，將反應(yīng)混合物攪拌1小時，溫?zé)嶂潦覝?，并繼續(xù)攪拌過夜。濾出沉淀的脲，用含水THF洗滌，然后用THF洗滌。濾液用水稀釋并用乙酸乙酯草取。合并有機(jī)相，用水洗滌并棄去。將二氯甲烷加入到合并的水相中，形成三相。分離下面的兩相，用二氯甲烷萃取水相。減壓蒸發(fā)合并的有機(jī)相，得到140.6g(98％產(chǎn)率)粗產(chǎn)物N—[N4—[[(S)—1—脒基—3—哌啶基]甲基]—N2—(2—萘磺酰)—L—天冬氨酰]—N—環(huán)丙基甘氨酸乙酯，其不必純化用于下一步驟。NMR(DMSO—d6)O.82(m，4H)，1.41(t，3H)，1.1—1.78(m，6H)，2.16(dxd，1H)，2.50(s，1H)，2.50—2.80(m，1H)，2.75—2.90(m，4H)，3.50—4.05(m，6H)，5.26(q，1H)，7.38(bs，4H)，7.65—8.43(m，9H)。B)5.a)在室溫下，用5分鐘將564ml 1N NaOH溶液加入到140.5gB)4.的乙酯產(chǎn)物的700ml乙醇溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物90分鐘。用1N HCl酸化至PH＝7.0后，減壓蒸發(fā)溶液。B)5.b)在回流下將B)5.a)的產(chǎn)物懸浮于21乙醇和10ml水中。加熱懸浮液，濾集固體沉淀物(NaCl)并用乙醇洗滌。減壓蒸發(fā)濾液。將粗產(chǎn)物溶于1.41乙醇，在回流下攪拌溶液，然后使之慢慢地冷卻至室溫。向此懸浮液中加入11乙酸乙酯。攪拌懸浮液2小時，濾集所得結(jié)晶，用乙酸乙酯洗滌，最后在40℃下真空干燥，再于室溫、高真空下干燥，得到109.7gN—[N4—[[(S)—1—脒基—3—吡啶基]甲基]—N2—(2—萘磺酰)—L—天冬氨酰]—N—環(huán)丙基甘氨酸(純度88.6％，HPLC)。B)5.c)將108.7g B)5.b)的產(chǎn)物懸浮于31乙醇和42ml水中。在回流下攪拌30分鐘，并進(jìn)行熱過濾。用乙醇洗滌濾器，使濾液冷卻至室溫并攪拌過夜。濾集結(jié)晶，用乙醇洗滌并在40℃、高真空下干燥，得到72.5g無色結(jié)晶，純度(HPLC)為98.7％；m.p.220—221℃。B)5.d)真空蒸發(fā)母液。將殘余物懸浮于500ml乙醇和8ml水中并回流懸浮液30分鐘。過濾熱溶液并用乙醇洗滌后，使濾液冷卻至室溫并攪拌16小時。過濾沉淀物并用乙醇洗滌。得到的結(jié)晶在40℃、高真空下干燥，得到14.9g無色結(jié)晶，純度(HPLC)為94.8％；m.p.220—223℃。B)5.e)將得自B)5.b)和B)5.d)的母液的蒸發(fā)殘余物合并，溶于90ml乙醇和10ml水。通過硅膠過濾溶液。用90％(體積)含水乙醇洗脫后，將級分3～5合并，在40℃、減壓下蒸發(fā)。將殘余物溶于煮沸的乙醇。過濾混濁的熱溶液，冷卻至室溫并攪拌過夜。過濾沉淀物，用乙醇洗滌并在40℃、高真空下干燥。用200ml煮沸的乙醇和3ml水重結(jié)晶產(chǎn)物，得到4.27g產(chǎn)物(純度99％，HPLC)；m.p.220—223℃。
權(quán)利要求
1.一種制備式I的二甲酰胺的方法， 其中A是—S(O)2R1，—S(O)2N(R2，R3)或—C(O)R4，R1是芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基或環(huán)烷基，R2和R3是H，低級烷基或芳基—低級烷基或R2和R3與N原子一起構(gòu)成可被O或S選擇性間斷開的—N(CH2)4—9，R4是R40，—OR40或NHR40，而R40是可被芳基、雜芳基或環(huán)烷基選擇性取代的低級烷基，或R4是可被低級烷氧羰基、—O—(芳基、雜芳基或環(huán)烷基)或—S—(芳基、雜芳基或環(huán)烷基)取代的低級烷基，G 是H、低級烷基、低級鏈烯基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、芳基—低級烷基、雜芳基—低級烷基或環(huán)烷基—低級烷基，X 是H、低級烷基、芳基、環(huán)烷基、芳基—低級烷基或環(huán)烷基—低級烷基，或G和X，與所連接的N原子和C原子一起，形成芐氨基或環(huán)狀基團(tuán)—N(CH2)4—9，后者可被O或S選擇性地間隔開并且可被選自低級烷基、—C(O)O—低級烷基和—CH2O—芐基的至多2個取代基選擇性地取代，Y 是H、低級烷基或通過低級亞烷基選擇性鍵合的Y1基，Y1是COOH、COO—低級烷基、低級烷?；?、低級烷酰氧基、低級烷氧基、芳基—低級烷氧基、CONH2、CONHOCH3、CONHO—芐基、CONHSO2—低級烷基、CONHCH2CH2—芳基、CONH—環(huán)烷基、CONHCH2—雜芳基、雜芳基或C(O)N(CH2)4—9，后者可被O或S選擇性地間隔開并且可被選自低級烷基、COO—低級烷基和CH2O—芐基的至多2個取代基選擇性地取代，Ra和Rb是H、低級烷基或苯基，L 是H、低級烷基或低級烷氧基羰基—低級烷基，Q 是Q1或Q2 或 T 是CH2或O，該方法包括a)使天冬氨酸與式A—Cl的化合物反應(yīng)，b)使得到的式II的二酸 與甲醛反應(yīng)，c)使得到的式III的噁唑烷酮 與式IV的胺反應(yīng) 其中Y是H，低級烷基或可通過低級亞烷基選擇性鍵合的Y1基，而G，X和Y1如上，限制性條件是Y1不是COOH，d)使得到的式V的酸 與式H2NCH2—Q的胺反應(yīng)，和e)若需要式I的酸(其中Y是可通過低級亞烷基選擇性鍵合的COOH基)，則使得到的式I的低級烷基酯水解。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備式I的二甲酰胺的方法，其中A是—SO2—芳基；G是環(huán)烷基；L是X或H；Y是COOH或COO—低級烷基；Q是Q1，而T(Q1中)是CH2或O，該方法包括a)使天冬氨酸與芳基磺酰氯A—Cl反應(yīng)，b)使得到的式II的二酸 與甲醛反應(yīng)，c)使得到的式III的噁唑烷酮 與下式的N—環(huán)烷基—低級烷基甘氨酸酯反應(yīng)G—NHCH2COO—低級烷基d)使得到的式V的酸 其中A，G，L，X和Y如上，與胺H2NCH2—Q反應(yīng)和e)若需要式I的酸(其中Y是COOH)，則使得到的式I的低級烷基酯水解。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中A是2—萘磺酰；G是環(huán)丙基；L和X是H；Y是COOH或COOC2H5；Q是1—脒基—3—哌啶基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中制備N—[N4—[[(S)—1—脒基—3—哌啶基]甲基]—N2—(2—萘磺酰)—L—天冬氨酰]—N—環(huán)丙基甘氨酸。
5.式V的酸 其中Y是H、低級烷基或可通過低級亞烷基選擇性鍵合的Y1，A，G，X和Y1同權(quán)利要求1，限制性條件是Y1不是COOH，特別是(S)—N—環(huán)丙基—N—乙氧羰基甲基—3—(2—萘磺酰氨基)—琥珀酸。
6.式III的噁唑烷酮 其中A同權(quán)利要求1。特別是(R)—4—羧甲基—3—(2—萘磺酰)—5—噁唑烷酮。
7.(S)—N—(2—萘磺酰)—天冬氨酸。
全文摘要
從相應(yīng)的N-取代的天冬氨酸和相應(yīng)的胺G-NHCH(X，Y)開始，通過相應(yīng)的N-取代的∴唑烷酮和N，N-取代的天冬氨酸酯制備式I的二甲酰胺的方法，式I中A，G，L，Q，X和Y具有說明書中給出的含意。
文檔編號C07D211/26GK1117488SQ9510424
公開日1996年2月28日 申請日期1995年4月26日 優(yōu)先權(quán)日1994年4月27日
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